專利名稱：評估記憶藥劑的方法和系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及評估、鑒別或評價向個體給藥的記憶藥劑和/或訓(xùn)練方案的有效性的 方法和系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
記憶是對過往經(jīng)驗的回憶。人們能夠記錄新信息、將其存儲并在隨后某日對其回 憶。事實和事件的回憶表示有意識的、外顯(explicit)的記憶形式。人們也可以記住意識 性較低的技能，例如騎自行車、演奏樂器或者關(guān)于獎勵或懲罰簡單線索的聯(lián)想，這代表記憶 的更為隱蔽的形式。對于這兩種情況，記憶形成的過程似乎經(jīng)歷三個一般階段。獲取(學(xué) 習(xí))包括新經(jīng)驗的最初感知。然后這一新獲取經(jīng)驗的短期記憶顯得短暫和不穩(wěn)定。在合適 的條件下，經(jīng)常需要重復(fù)和休息，然后經(jīng)驗的短期記憶可以"鞏固"為更持久的長期記憶。這一記憶過程的日常實例包括使用電話號碼。當(dāng)人們第一次查到新的電話號碼 時，他們對自己背誦幾次以學(xué)習(xí)它(學(xué)習(xí))。如果沒有被分心，則人們可以隨后在幾秒至幾 分鐘內(nèi)成功撥打該號碼。另一方面，中斷幾乎總是導(dǎo)致人們忘記該號碼。在撥打號碼后的 幾分鐘至幾小時里，人們很可能將不再記得該號碼(短期記憶)。然而，如果該電話號碼對 應(yīng)于朋友的新手機(jī)，那么人們可能會發(fā)現(xiàn)他們大約每天都會重復(fù)撥打它。經(jīng)過足夠的重復(fù)， 人們最終可以通過長期記憶回憶起該電話號碼。人類大腦進(jìn)化為感應(yīng)它的內(nèi)外部環(huán)境，以感知刺激之間的因果關(guān)系并適應(yīng)性地改 變它的應(yīng)答。為了完成這一難以置信的任務(wù)，4萬個基因的自調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)指揮上千億個神經(jīng)元 (其間具有100萬億個聯(lián)接)的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育。這樣的復(fù)雜性是驚人的。然而神經(jīng)生物 學(xué)家已經(jīng)開始通過研究其它動物中的大腦功能來部分地了解人類大腦是如何工作的。新經(jīng)驗顯然可以是很復(fù)雜的，但是當(dāng)在實驗室中將其簡化為兩個經(jīng)鑒定的刺激 (例如名稱學(xué)習(xí)(Pavlovian learning))之間“關(guān)聯(lián)”的簡單可控研究時，可以在從昆蟲到 哺乳動物的多種不同動物中研究記憶形成的過程。這些動物研究已有助于我們對記憶形成 如何進(jìn)行的現(xiàn)有理解，揭示了大腦的神經(jīng)解剖學(xué)和生物化學(xué)的方面。值得注意的是，這些研 究已經(jīng)確認(rèn)，即使物種間的神經(jīng)解剖學(xué)略有不同，但記憶形成的許多基本生物化學(xué)和行為 現(xiàn)象學(xué)已通過進(jìn)化保存在整個動物王國中。這些動物研究已經(jīng)表明，記憶形成一般通過幾個功能上不同的暫時階段得以進(jìn) 行。獲取(LRN)通常需要重復(fù)，并被認(rèn)為是恢復(fù)正常記錄這樣的經(jīng)驗的潛在神經(jīng)回路的最 大參與。一旦發(fā)生學(xué)習(xí)，早期記憶往往快速消退，并且對分心和麻痹(anesthesia)引起的 破壞敏感(即麻痹敏感性記憶(anesthesia-sensitive memory) ；ASM)。果蠅中的ASM的 遺傳解剖已經(jīng)表明，ASM可以進(jìn)一步分解為短期記憶(STM)和中期記憶(ITM)。與之相比，持久記憶(long-lasting memory)對破壞變得耐受(即耐麻痹記憶
18(anesthesia-resistant memory) ；ARM)并持續(xù)很長時間。重要的是，這些動物研究普遍已 經(jīng)顯示蛋白質(zhì)合成對于長期記憶(LTM)的出現(xiàn)是必需的。再一次，果蠅研究已經(jīng)揭示(i) LTM而非ARM需要蛋白質(zhì)合成，以及(ii) ARM和LTM可以被遺傳解剖為幾個功能上獨立的記 憶階段。動物研究也已揭示在發(fā)育過程中出現(xiàn)的大腦的基本接線圖(wiring diagram)。然 而，神經(jīng)元中的大部分連接(突觸)是天然且無功能的。需要隨后的經(jīng)驗以精煉(refine) 這些突觸連接，由此微調(diào)各種回路的功能。成人大腦中也在持續(xù)活動依賴性突觸重組。新 經(jīng)驗的學(xué)習(xí)引發(fā)神經(jīng)活動，其最終在相關(guān)回路的神經(jīng)元中產(chǎn)生突觸重組。這些分布在神經(jīng) 回路各處的突觸變化(突觸可塑性)被認(rèn)為是長期記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)。神經(jīng)活動中的經(jīng)驗依賴性改變在神經(jīng)元內(nèi)引發(fā)復(fù)雜的生化反應(yīng)。該生物化學(xué)的最 終效應(yīng)是產(chǎn)生短期(短暫)和長期(持久)突觸可塑性。繼續(xù)進(jìn)行基礎(chǔ)研究以鑒別越來越 多的信號途徑以及其它成為該突觸可塑性基礎(chǔ)的細(xì)胞生物學(xué)。這些途徑當(dāng)中第一個被發(fā)現(xiàn) 的是cAMP途徑，其為在許多蛋白質(zhì)的功能性狀態(tài)中將胞外神經(jīng)遞質(zhì)釋放轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)變化 的酶反應(yīng)級聯(lián)。神經(jīng)遞質(zhì)、它們的相應(yīng)受體以及細(xì)胞質(zhì)PKA似乎調(diào)節(jié)短期可塑性，而產(chǎn)生長 期可塑性則需要轉(zhuǎn)錄因子CREB(cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白)的激活。在迄今為止所有物種的研究中，CREB基因以兩種相反的形式進(jìn)行表達(dá)下游區(qū)的 激活劑或阻抑物、CRE-介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄。果蠅(Drosophila)中的關(guān)鍵行為實驗最初確定 了 CREB在長期記憶形成中的關(guān)鍵作用。正常果蠅能夠?qū)W習(xí)特定氣味與足部電擊懲罰之間 的關(guān)聯(lián)。在一個訓(xùn)練期后，當(dāng)在T型迷宮中在它與中性氣味之間給出選擇時，大部分蠅會回 避先前與電擊配對的氣味。雖然這樣的學(xué)習(xí)最初是很穩(wěn)定的，但是其后的記憶是短暫的，在 一天之內(nèi)就會消退。相反地，當(dāng)經(jīng)歷十個訓(xùn)練期(其間有15分鐘的休息間隔)時，可以在 正常蠅中產(chǎn)生持續(xù)超過一周的真正的蛋白質(zhì)合成依賴性LTM。在遺傳工程學(xué)上產(chǎn)生高水平 CREB阻抑物的蠅中，LTM被特異性地阻斷而對學(xué)習(xí)或早期記憶沒有影響。在遺傳工程學(xué)上 產(chǎn)生高水平CREB阻抑物的蠅中，間隔訓(xùn)練后的LTM不受影響，但令人驚訝的是，其僅在一個 訓(xùn)練期后就被誘導(dǎo)。簡言之，CREB激活劑的過表達(dá)通過減少誘導(dǎo)LTM(照相機(jī)般記憶的功 能上等同物)形成所需訓(xùn)練期的數(shù)量來增強(qiáng)記憶。已經(jīng)開始在數(shù)種動物模型中進(jìn)行分子研 究來進(jìn)一步闡釋可塑性的生物化學(xué)并將突觸可塑性與記憶力形成的各方面相聯(lián)系，從而產(chǎn) 生下列腦可塑性的一般觀點在特定神經(jīng)回路中以神經(jīng)活動的改變來記錄新經(jīng)驗。仍然在 探索該神經(jīng)活動引起的復(fù)雜胞內(nèi)外生化反應(yīng)。然而迄今為止，該過程的一些關(guān)鍵方面似乎 是進(jìn)化保守的。NMDA受體的刺激對于突觸中局部短暫的生化反應(yīng)和細(xì)胞核中持久生化反應(yīng) (CREB的磷酸化)的兩種誘導(dǎo)都顯得至關(guān)重要。若干胞內(nèi)信號通道似乎是最初通過神經(jīng)活 動進(jìn)行誘導(dǎo)的，但是CREB似乎是主要的“下游區(qū)”目標(biāo)，調(diào)節(jié)早期記憶向持久記憶的轉(zhuǎn)化。 CREB下調(diào)抑制而CREB上調(diào)增強(qiáng)在突觸生長過程中潛在的基因轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，其在突觸上產(chǎn)生 持續(xù)的功能和結(jié)構(gòu)可塑性。實質(zhì)上，CREB似乎充當(dāng)總開關(guān)的角色，以決定何時神經(jīng)活動會 在回路中產(chǎn)生持久的、結(jié)構(gòu)性的改變。影響這一開關(guān)的關(guān)鍵因素為重復(fù)；當(dāng)CREB途徑被上 調(diào)時，形成長期記憶所需訓(xùn)練期的數(shù)量得以減少。四個基本目標(biāo)引導(dǎo)篩選調(diào)節(jié)“CREB途徑”藥物的方法。首先對效率而言，篩選必須 是高通量的，能夠在96孔板中進(jìn)行機(jī)器操作。其次，由于所有鑒別的藥物最終用于人類，優(yōu) 選的靶點為人類CREB的內(nèi)源性(神經(jīng)元)形式。第三，當(dāng)設(shè)計該篩選時，所有在記憶形成過程中可能破壞CREB功能的相關(guān)上游區(qū)信號通道仍是未知的。因此，監(jiān)測作為CREB途徑 的功能性讀數(shù)的CREB依賴性基因表達(dá)的廣泛基礎(chǔ)的篩選似乎更能包括任何缺少的、但仍 可能是重要的生化信號。最后，該篩選需要鑒別單獨對CREB功能沒有作用但是與cAMP信 號的公激活具有協(xié)同作用的藥物。設(shè)計該需要以模擬原始行為實驗。在蠅中，單獨的CREB 的過表達(dá)對果蠅的行為毫無作用。恰恰相反，由于經(jīng)驗誘導(dǎo)的神經(jīng)活動的增加激活cAMP途 徑，所以需要訓(xùn)練本身來產(chǎn)生增強(qiáng)的記憶。這些考慮均被納入在所培養(yǎng)的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染CRE-螢光素酶報道基因的人神經(jīng)母細(xì)胞 瘤細(xì)胞的高通量篩選(HTQ。以這種方式，可以通過熒光監(jiān)測螢光素酶的CREB依賴性轉(zhuǎn)錄 的改變。為模擬(在生化水平下)記憶形成的相關(guān)必要條件，尋找單獨使用時螢光素酶活 性不發(fā)生改變，但是與亞適量激活cAMP途徑的福司柯林產(chǎn)生協(xié)同作用(> 2倍)(如對體 內(nèi)神經(jīng)活動的作用)的藥物。使用自動系統(tǒng)在96-孔板中篩選這些細(xì)胞，大量的藥物化合 物已經(jīng)被有效地篩選，產(chǎn)生大量的“活性物(active hit)”。為了確證，隨后在有或沒有福 司柯林的情況下在四種不同的濃度下評價這些活性物。從這一篩選過程中出現(xiàn)幾種經(jīng)確認(rèn) 的活性物。令人感興趣的是，發(fā)現(xiàn)的有效的分子靶點為磷酸二酯酶_4(PDE4)。在通常以及特 定情況下，這一發(fā)現(xiàn)均有意義。大部分生物化學(xué)途徑在適當(dāng)調(diào)節(jié)的最佳條件下發(fā)揮作用，其 中一些分子組分(正調(diào)節(jié)物)加速信號傳播，而其它組分(負(fù)調(diào)節(jié)物)則阻止信號傳播。 考慮到CREB激活劑和阻抑物亞形的相反功能，這一概念適用于在長期記憶形成過程中的 CREB開關(guān)調(diào)節(jié)。如同基因突變，大部分藥物化合物實際上作為目標(biāo)功能的抑制劑(藥物 的"拮抗劑"以及突變的"亞效等位基因")。因此，發(fā)現(xiàn)拮抗途徑的負(fù)調(diào)控物的藥物化合 物通常來自可能預(yù)期用于增強(qiáng)功能的篩選。這當(dāng)然是PDE抑制劑的情況；降低PDE活性導(dǎo) 致通過腺苷酸環(huán)化酶(AC)正常合成的cAMP的增加，并且升高的cAMP通過PKA導(dǎo)致CREB 激活。然而，在沒有福司柯林誘導(dǎo)的AC激活(或神經(jīng)活動誘導(dǎo)的AC體內(nèi)激活)的條件下， 單獨使用PDE抑制劑可能預(yù)期具有最小的作用。已證明在前的PDE-4抑制劑HT-0712以及除HT-0712外的其它幾種CREB途徑增 強(qiáng)劑為用于臨床開發(fā)的獲批化合物。迄今為止，記憶形成以及生化實驗的嚙齒類動物模型 中的行為評價已表明這些化合物有效增強(qiáng)記憶。開發(fā)、鑒別和評估這樣的化合物以及療法是很重要的。這樣的治療可能包括具 體訓(xùn)練方案和/或給藥這樣的化合物或者包括作為記憶藥劑的化合物在內(nèi)的多種化合 物，所述記憶藥劑可以是特異性地上調(diào)CREB途徑的記憶增強(qiáng)劑以及記憶損傷劑(memory impairer)。發(fā)明概述本發(fā)明包括方法，所述方法包括評價向個體給藥的記憶藥劑的有效性的步驟，其 中所述評價包括向所述個體提供多組刺激(sets of stimuli)并評估所述個體對所述刺激 的反應(yīng)。所述評價可包括第一階段，其包括向所述個體提供關(guān)聯(lián)成組(associated into sets)的刺激并評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)以建立標(biāo)準(zhǔn)；以及第二階段，其包括向所 述個體提供關(guān)聯(lián)成組的刺激并評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)以建立長期成功測量。在一 些實施方案中，第二階段開始于第一階段完成后至少約一天。個體反應(yīng)的評估可以包括將 所述標(biāo)準(zhǔn)和所述長期成功測量進(jìn)行比較。所述多組刺激可以包括多個成對刺激。在一些實施方案中，所述多個成對刺激可以各自包括正單元(element)和/或負(fù)單元。在其它實施方 案中，所述多個成對刺激可以各自包括一個單元，其與所述對的另一單元具有可識別關(guān)聯(lián)。 在一些實施方案中，所述可識別關(guān)聯(lián)可以是面部-名稱關(guān)聯(lián)或單詞-單詞關(guān)聯(lián)。所述個體可 以是動物。在某些實施方案中，所述動物可以是靈長類動物、哺乳動物、小鼠或大鼠。在一些 實施方案中，所述靈長類動物可以是人類、猴子、狐猴、短尾猴或猿。在一些實施方案中，第 一階段可以是約一至約十天。在一些實施方案中，第二階段可以是約一天。在一些實施方 案中，可以有多個個體，其可以包括對照組和實驗組。在某些實施方案中，所述評價可以包 括比較所述對照組與所述實驗組。在一些實施方案中，個體反應(yīng)的評估包括計算和/或測 量一個或多個方面，所述方面選自長期成功測量與標(biāo)準(zhǔn)的比率、長期記憶保持、欲達(dá)到特 定標(biāo)準(zhǔn)所需的時間量，和/或當(dāng)保持長期成功測量與標(biāo)準(zhǔn)的恒定、準(zhǔn)恒定(near-constant) 或改善的比率時，第一階段與第二階段之間的時間量。在其它實施方案中，本發(fā)明可以涉及方法，所述方法包括選擇作為候選藥物的記 憶藥劑，其中所述選擇包括以下步驟向個體給藥記憶藥劑；以及向所述個體提供多組刺 激并評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)。所述評價可以進(jìn)一步包括第一階段，其包括向所述 個體提供關(guān)聯(lián)成組的刺激并評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)以建立標(biāo)準(zhǔn)；以及第二階段， 其包括向所述個體提供關(guān)聯(lián)成組的刺激并評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)以建立長期成 功測量。在一些實施方案中，第二階段開始于第一階段完成后至少約一天。在某些實施方 案中，個體反應(yīng)的評估包括計算和/或測量一個或多個方面，所述方面選自長期成功測量 與標(biāo)準(zhǔn)的比率、長期記憶保持、欲達(dá)到特定標(biāo)準(zhǔn)所需的時間量，和/或當(dāng)保持長期成功測量 與標(biāo)準(zhǔn)的恒定、準(zhǔn)恒定或改善的比率時，第一階段與第二階段之間的時間量。在一些實施方 案中，所述多組刺激包括多個成對刺激。在一些實施方案中，所述個體可以是動物，包括哺 乳動物，例如靈長類動物、小鼠和大鼠。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及方法，所述方法包括測試作為長期記憶增強(qiáng)劑的 記憶藥劑，其中所述測試包括以下步驟向個體給藥記憶藥劑；以及向所述個體提供多組 刺激并評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)。在某些實施方案中，所述評價進(jìn)一步包括第一 階段，其包括向所述個體提供關(guān)聯(lián)成組的刺激并評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)以建立標(biāo) 準(zhǔn)；以及第二階段，其包括向所述個體提供關(guān)聯(lián)成組的刺激并評估所述個體對所述刺激的 反應(yīng)以建立長期成功測量。在一些實施方案中，第二階段開始于第一階段完成后至少約一 天。在一些實施方案中，個體反應(yīng)的評估包括計算和/或測量一個或多個方面，所述方面選 自長期成功測量與標(biāo)準(zhǔn)的比率、長期記憶保持、欲達(dá)到特定標(biāo)準(zhǔn)所需的時間量，和/或當(dāng) 保持長期成功測量與標(biāo)準(zhǔn)的恒定、準(zhǔn)恒定或改善的比率時，第一階段與第二階段之間的時 間量。在某些實施方案中，所述多組刺激包括多個成對刺激。在一些實施方案中，所述個體 可以是動物，包括選自靈長類動物、哺乳動物、小鼠和大鼠的動物。在其它實施方案中，本發(fā)明可以是方法，所述方法包括評價記憶藥劑的有效性， 其中所述評價包括以下步驟提供第一個體和第二個體，其中所述第一個體和所述第二個 體為相同的物種；向所述第一個體給藥記憶藥劑；在第一階段期間向所述第一個體和所述 第二個體提供多個成對刺激并評估所述第一個體和所述第二個體對所述刺激的反應(yīng)，以建 立所述第一個體和所述第二個體各自的標(biāo)準(zhǔn)；在第二階段期間向所述第一個體和所述第二 個體提供多個成對刺激并評估所述第一個體和所述第二個體對所述刺激的反應(yīng)，以建立所述第一個體和所述第二個體各自的長期成功測量；比較所述第一個體和所述第二個體的標(biāo) 準(zhǔn)與它們各自的長期成功測量。在一些實施方案中，第二階段開始于第一階段完成后至少 約一天。在一些實施方案中，第二階段開始于第一階段完成后約1至約10天。在某些實施 方案中，標(biāo)準(zhǔn)與長期成功測量的比較包括確定所述第一個體的長期成功測量與所述第一 個體的標(biāo)準(zhǔn)的第一比率；確定所述第二個體的長期成功測量與所述第二個體的標(biāo)準(zhǔn)的第二 比率；以及比較所述第一比率與所述第二比率。在某些實施方案中，所述多組刺激包括多個 成對刺激。在一些實施方案中，所述多個成對刺激包括正單元和/或負(fù)單元。在其它實施 方案中，所述多個成對刺激各自包括一個單元，其與所述對的另一單元具有可識別關(guān)聯(lián)。在 一些實施方案中，所述可識別關(guān)聯(lián)選自面部-名稱關(guān)聯(lián)和單詞-單詞關(guān)聯(lián)。在一些實施方 案中，所述第一個體和所述第二個體各自為動物，包括選自靈長類動物(包括人類、猴子、 狐猴、短尾猴和猿)、哺乳動物、小鼠和大鼠的動物。在某些實施方案中，第一階段包括約一 至約十天。在一些實施方案中，第二階段包括約一天。在一些實施方案中，所述第一個體和 所述第二個體各自為多個個體。在一些實施方案中，本發(fā)明包括與上述的那些方法類似的方法，但是其著重于評 估訓(xùn)練方案而非記憶藥劑或者除記憶藥劑之外。一些實施方案涉及方法，所述方法包括以 下步驟評價向個體施予的訓(xùn)練方案的有效性，其中所述評價包括向所述個體提供多組刺 激并評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)。其它實施方案涉及方法，所述方法包括測試作為長 期記憶增強(qiáng)劑的訓(xùn)練方案，其中所述測試包括以下步驟向個體施予訓(xùn)練方案；以及向所 述個體提供多組刺激并評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)。其它實施方案涉及方法，所述方 法包括評價訓(xùn)練方案的有效性，其中所述評價包括以下步驟提供第一個體和第二個體， 其中所述第一個體和所述第二個體為相同的物種；向所述第一個體施予訓(xùn)練方案；在第一 階段期間向所述第一個體和所述第二個體提供多個成對刺激并評估它們對所述刺激的反 應(yīng)，以建立所述第一個體和所述第二個體各自的標(biāo)準(zhǔn)；在第二階段期間向所述第一個體和 所述第二個體提供多個成對刺激并評估它們對所述刺激的反應(yīng)，以建立所述第一個體和所 述第二個體各自的長期成功測量；比較所述第一個體和所述第二個體的標(biāo)準(zhǔn)與它們各自的 長期成功測量。本發(fā)明還包括系統(tǒng)，包括與本文公開的方法一起使用的系統(tǒng)。例如，在一些實施方 案中，所述系統(tǒng)可以包括實施本發(fā)明方法的實施方案所必需的所有要素。本發(fā)明的系統(tǒng)可 用于選擇作為候選藥物的記憶藥劑，評價記憶藥劑的有效性，評價訓(xùn)練方案的有效性，和/ 或測試作為長期記憶增強(qiáng)劑的記憶藥劑，和/或測試與訓(xùn)練方案一起作為長期記憶增強(qiáng)劑 的記憶藥劑。在一些實施方案中，本發(fā)明的系統(tǒng)包括多組刺激，其中所述多組刺激被設(shè)置為使 得能夠評估個體對所述多組刺激的反應(yīng)并由此評價向所述個體施予的訓(xùn)練方案的有效性。 在一些實施方案中，所述多組刺激包括多個成對刺激。在某些實施方案中，所述多個成對刺 激各自包括正單元和/或負(fù)單元。在一些實施方案中，所述多個成對刺激各自包括一個單 元，其與所述配對的另一單元具有可識別關(guān)聯(lián)。在其它實施方案中，所述可識別關(guān)聯(lián)選自面 部-名稱關(guān)聯(lián)和單詞-單詞關(guān)聯(lián)。在其它實施方案中，所述系統(tǒng)還可以包括測試方案、測試 計劃表和/或記憶藥劑的劑量以及給藥計劃表。在其它實施方案中，本發(fā)明的系統(tǒng)包括多組刺激，其中所述多組刺激被設(shè)置為使得能夠評估個體對所述多組刺激的反應(yīng)并由此評價向所述個體給藥的記憶藥劑的有效性。 在一些實施方案中，所述多組刺激包括多個成對刺激。在多種實施方案中，所述多個成對刺 激各自包括正單元和/或負(fù)單元。在其它實施方案中，所述多個成對刺激各自包括一個單 元，其與所述配對的另一單元具有可識別關(guān)聯(lián)。在某些實施方案中，所述可識別關(guān)聯(lián)選自面 部-名稱關(guān)聯(lián)和單詞-單詞關(guān)聯(lián)。在其它實施方案中，所述系統(tǒng)還可以包括測試方案、測試 計劃表和/或記憶藥劑的劑量以及給藥計劃表。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法和系統(tǒng)使用記憶藥劑，其為選自具有如下結(jié)構(gòu) 的化合物的一種或多種化合物
權(quán)利要求
1.方法，其包括以下步驟評價向個體給藥的記憶藥劑的有效性，其中所述評價包括向所述個體提供多組刺激；以及評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述刺激影響CREB途徑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述刺激影響所述個體的長期記憶。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述評價還包括選擇表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)并評估所述個體欲達(dá)到所述 表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)所需的訓(xùn)練天數(shù)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述多組刺激包括多個成對刺激。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述多個成對刺激各自包括一個單元，其與所述配對的另 一單元具有可識別關(guān)聯(lián)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述可識別關(guān)聯(lián)選自面部-名稱關(guān)聯(lián)和單詞-單詞關(guān)聯(lián)。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述個體為動物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述動物為哺乳動物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述哺乳動物選自靈長類動物、小鼠和大鼠。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述靈長類動物選自人類、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述靈長類動物為人類。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述個體為多個個體。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述多個個體包括對照組和實驗組。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述評價包括比較所述對照組與所述實驗組。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述記憶藥劑為選自具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的一種或多種化合物
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述記憶藥劑為選自具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的一種或多 種化合物
18.方法，其包括評價向個體給藥的記憶藥劑的有效性的步驟，其中所述評價包括選 擇表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，通過向所述個體提供多組刺激來訓(xùn)練所述個體，評估所述個體對所述刺激的 反應(yīng)以測定所述個體是否已經(jīng)達(dá)到所述表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，以及測定欲達(dá)到所述表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)所需的訓(xùn)練天數(shù)。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述多組刺激包括多個成對刺激。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述多個成對刺激各自包括一個單元，其與所述配對的 另一單元具有可識別關(guān)聯(lián)。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述可識別關(guān)聯(lián)選自面部-名稱關(guān)聯(lián)和單詞-單詞關(guān)聯(lián)。
22.權(quán)利要求18的方法，其中所述刺激影響CREB途徑。
23.權(quán)利要求18的方法，其中所述刺激影響所述個體的長期記憶。
24.權(quán)利要求18的方法，其中所述表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)為表示所述個體對所述刺激的反應(yīng)的質(zhì)量 的百分比。
25.權(quán)利要求18的方法，其中所述表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)表示所述個體長期記憶的獲取。
26.權(quán)利要求18的方法，其中所述個體為動物。
27.權(quán)利要求沈的方法，其中所述動物為哺乳動物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述哺乳動物選自靈長類動物、小鼠和大鼠。
29.權(quán)利要求觀的方法，其中所述靈長類動物選自人類、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
30.權(quán)利要求四的方法，其中所述靈長類動物為人類。
31.權(quán)利要求18的方法，其中所述個體為多個個體。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述多個個體包括對照組和實驗組。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述評價包括比較所述對照組與所述實驗組。
34.權(quán)利要求18的方法，其中所述記憶藥劑為選自具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的一種或多種化合物
35.權(quán)利要求18的方法，其中所述記憶藥劑為選自具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的一種或多 種化合物
36.方法，其包括評價向個體給藥的記憶藥劑的有效性的步驟，其中所述評價包括選 擇表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，通過向所述個體提供多組刺激來訓(xùn)練所述個體，評估所述個體對所述刺激的 反應(yīng)以測定所述個體是否已經(jīng)達(dá)到所述表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，重復(fù)所述提供和評估直至所述個體達(dá)到 所述表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，以及測定所述個體欲達(dá)到所述表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)所需的訓(xùn)練天數(shù)。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述刺激影響CREB途徑。
38.權(quán)利要求36的方法，其中所述刺激影響所述個體的長期記憶。
39.權(quán)利要求36的方法，其中所述多組刺激包括多個成對刺激。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述多個成對刺激各自包括一個單元，其與所述配對的另一單元具有可識別關(guān)聯(lián)。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述可識別關(guān)聯(lián)選自面部-名稱關(guān)聯(lián)和單詞-單詞關(guān)聯(lián)。
42.權(quán)利要求36的方法，其中所述個體為動物。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述動物為哺乳動物。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述哺乳動物選自靈長類動物、小鼠和大鼠。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述靈長類動物選自人類、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述靈長類動物為人類。
47.權(quán)利要求36的方法，其中所述個體為多個個體。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述多個個體包括對照組和實驗組。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述評價包括比較所述對照組與所述實驗組。
50.權(quán)利要求36的方法，其中所述記憶藥劑為選自具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的一種或多 種化合物
51.權(quán)利要求36的方法，其中所述記憶藥劑為選自具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的一種或多 種化合物
52.方法，其包括選擇作為候選藥物的記憶藥劑，其中所述選擇包括以下步驟向個 體給藥所述記憶藥劑來評價所述記憶藥劑；以及向所述個體提供多組刺激并評估所述個體 對所述刺激的反應(yīng)。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述多組刺激包括多個成對刺激。OH 或
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述多個成對刺激各自包括一個單元，其與所述配對的 另一單元具有可識別關(guān)聯(lián)。
55.權(quán)利要求M的方法，其中所述可識別關(guān)聯(lián)選自面部-名稱關(guān)聯(lián)和單詞-單詞關(guān)聯(lián)。
56.權(quán)利要求52的方法，其中所述刺激影響CREB途徑。
57.權(quán)利要求52的方法，其中所述刺激影響所述個體的長期記憶。
58.權(quán)利要求52的方法，其中所述評價還包括選擇表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，并且所述評估包括測定 所述個體欲達(dá)到所述表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)所需的刺激量。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)為表示所述個體對所述刺激的反應(yīng)的質(zhì)量 的百分比。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)表示所述個體長期記憶的獲取。
61.權(quán)利要求52的方法，其中所述個體為動物。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述動物為哺乳動物。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述哺乳動物選自靈長類動物、小鼠和大鼠。
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述靈長類動物選自人類、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
65.權(quán)利要求64的方法，其中所述靈長類動物為人類。
66.權(quán)利要求52的方法，其中所述個體為多個個體。
67.權(quán)利要求66的方法，其中所述多個個體包括對照組和實驗組。
68.權(quán)利要求67的方法，其中所述評價包括比較所述對照組與所述實驗組。
69.權(quán)利要求52的方法，其中所述記憶藥劑為選自具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的一種或多 種化合物其中U2、Y3和Y4各自獨立地為-H ；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直 鏈或支鏈C2-C7烯基或炔基；C3-C7環(huán)烷基或C5-C7環(huán)烯基；-F、-Cl、-Br或-I ；-NO2 ；-N3 ；-CN ；-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N (R4) 2、-CON (R4) 2 或-COOR4 ；芳基或雜芳基；或者存在于相 鄰碳原子上的Α、\、Y3和Y4中的任意兩個可以構(gòu)成亞甲二氧基基團(tuán)；其中每個R4獨立地 為-H ；直鏈或支鏈C1-C7烷基、單氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7烯基或炔基《3-(7環(huán) 烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基或芳基(C1-C6)烷基；其中k為k’、直鏈或支鏈C1-C7烷基、芳基、雜 芳基、芳基(C1-C6)烷基或雜芳基(C1-C6)烷基；其中A’為
70.權(quán)利要求52的方法，其中所述記憶藥劑為選自具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的一種或多 種化合物
71.方法，其包括測試作為長期記憶增強(qiáng)劑的記憶藥劑，其中所述測試包括以下步驟 向個體給藥所述記憶藥劑； 向所述個體提供多組刺激；以及 評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)。
72.權(quán)利要求71的方法，其中所述多組刺激包括多個成對刺激。
73.權(quán)利要求72的方法，其中所述多個成對刺激各自包括一個單元，其與所述配對的 另一單元具有可識別關(guān)聯(lián)。
74.權(quán)利要求73的方法，其中所述可識別關(guān)聯(lián)選自面部-名稱關(guān)聯(lián)和單詞-單詞關(guān)聯(lián)。
75.權(quán)利要求71的方法，其中所述第二個體為動物。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述動物為哺乳動物。
77.權(quán)利要求76的方法，其中所述哺乳動物選自靈長類動物、小鼠和大鼠。
78.權(quán)利要求77的方法，其中所述靈長類動物選自人類、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
79.權(quán)利要求78的方法，其中所述靈長類動物為人類。
80.權(quán)利要求71的方法，其中所述個體為多個個體。
81.權(quán)利要求80的方法，其中所述多個個體包括對照組和實驗組。
82.權(quán)利要求81的方法，其中所述評價包括比較所述對照組與所述實驗組。
83.權(quán)利要求71的方法，其中所述記憶藥劑為選自具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的一種或多 種化合物
84.權(quán)利要求71的方法，其中所述記憶藥劑為選自具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的一種或多 種化合物
85.系統(tǒng)，其包括多組刺激，其中所述多組刺激被設(shè)置為使得能夠評估個體對所述多 組刺激的反應(yīng)并由此評價向所述個體給藥的記憶藥劑的有效性。
86.權(quán)利要求85的系統(tǒng)，其中所述多組刺激包括多個成對刺激。
87.權(quán)利要求86的系統(tǒng)，其中所述多個成對刺激各自包括正單元或負(fù)單元。
88.權(quán)利要求86的系統(tǒng)，其中所述多個成對刺激各自包括一個單元，其與所述配對的 另一單元具有可識別關(guān)聯(lián)。
89.權(quán)利要求88的系統(tǒng)，其中所述可識別關(guān)聯(lián)選自面部-名稱關(guān)聯(lián)和單詞-單詞關(guān)聯(lián)。
90.權(quán)利要求85的系統(tǒng)，其中所述個體為動物。
91.權(quán)利要求90的系統(tǒng)，其中所述動物為哺乳動物。
92.權(quán)利要求91的系統(tǒng)，其中所述哺乳動物選自靈長類動物、小鼠和大鼠。
93.權(quán)利要求92的方法，其中所述靈長類動物選自人類、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
94.權(quán)利要求93的方法，其中所述靈長類動物為人類。
95.權(quán)利要求85的系統(tǒng)，其中所述個體為多個個體。
96.權(quán)利要求95的系統(tǒng)，其中所述多個個體包括對照組和實驗組。
97.權(quán)利要求96的系統(tǒng)，其中所述評價包括比較所述對照組與所述實驗組。
98.權(quán)利要求85的系統(tǒng)，其中所述記憶藥劑為選自具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的一種或多
99.權(quán)利要求85的系統(tǒng)，其中所述記憶藥劑為選自具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的一種或多 種化合物
100.方法，其包括以下步驟評價向個體施予的訓(xùn)練方案的有效性，其中所述評價包括向所述個體提供多組刺激并 評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)。
101.方法，其包括測試作為長期記憶增強(qiáng)劑的訓(xùn)練方案，其中所述測試包括以下步驟 向個體施予訓(xùn)練方案；以及向所述個體提供多組刺激并評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)。
102.系統(tǒng)，其包括多組刺激，其中所述多組刺激被設(shè)置為使得能夠評估個體對所述 多組刺激的反應(yīng)并由此評價向所述個體施予的訓(xùn)練方案的有效性。
103.權(quán)利要求102的系統(tǒng)，其中所述多組刺激包括多個成對刺激。
104.權(quán)利要求103的系統(tǒng)，其中所述多個成對刺激各自包括正單元或負(fù)單元。
105.權(quán)利要求103的系統(tǒng)，其中所述多個成對刺激各自包括一個單元，其與所述配對 的另一單元具有可識別關(guān)聯(lián)。
106.權(quán)利要求105的系統(tǒng)，其中所述可識別關(guān)聯(lián)選自面部-名稱關(guān)聯(lián)和單詞-單詞關(guān)OH 或
107.方法，其包括以下步驟評價向個體給藥的記憶損傷劑的有效性，其中所述評價包括向所述個體提供多組刺激 并評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)。
108.權(quán)利要求107的方法，其中所述多組刺激包括多個成對刺激。
109.權(quán)利要求108的方法，其中所述多個成對刺激各自包括正單元或負(fù)單元。
110.權(quán)利要求108的方法，其中所述多個成對刺激各自包括一個單元，其與所述配對 的另一單元具有可識別關(guān)聯(lián)。
111.權(quán)利要求110的方法，其中所述可識別關(guān)聯(lián)選自面部-名稱關(guān)聯(lián)和單詞-單詞關(guān)聯(lián)。
112.權(quán)利要求107的方法，其中所述個體為動物。
113.權(quán)利要求112的方法，其中所述動物為哺乳動物。
114.權(quán)利要求113的方法，其中所述哺乳動物選自靈長類動物、小鼠和大鼠。
115.權(quán)利要求114的方法，其中所述靈長類動物選自人類、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
116.權(quán)利要求115的方法，其中所述靈長類動物為人類。
117.權(quán)利要求107的方法，其中所述個體為多個個體。
118.權(quán)利要求117的方法，其中所述多個個體包括對照組和實驗組。
119.權(quán)利要求118的方法，其中所述評價包括比較所述對照組與所述實驗組。
120.方法，其包括選擇作為候選藥物的記憶損傷劑，其中所述選擇包括以下步驟 通過向個體給藥所述記憶損傷劑來評價所述記憶損傷劑；以及 向所述個體提供多組刺激并評估所述個體對所述刺激的反應(yīng)。
121.權(quán)利要求120的方法，其中所述多組刺激包括多個成對刺激。
122.權(quán)利要求121的方法，其中所述多個成對刺激各自包括正單元或負(fù)單元。
123.權(quán)利要求121的方法，其中所述多個成對刺激各自包括一個單元，其與所述配對 的另一單元具有可識別關(guān)聯(lián)。
124.權(quán)利要求123的方法，其中所述可識別關(guān)聯(lián)選自面部-名稱關(guān)聯(lián)和單詞-單詞關(guān)聯(lián)。
125.權(quán)利要求120的方法，其中所述個體為動物。
126.權(quán)利要求125的方法，其中所述動物為哺乳動物。
127.權(quán)利要求126的方法，其中所述哺乳動物選自靈長類動物、小鼠和大鼠。
128.權(quán)利要求127的方法，其中所述靈長類動物選自人類、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
129.權(quán)利要求128的方法，其中所述靈長類動物為人類。
130.權(quán)利要求120的方法，其中所述個體為多個個體。
131.權(quán)利要求130的方法，其中所述多個個體包括對照組和實驗組。
132.權(quán)利要求131的方法，其中所述評價包括比較所述對照組與所述實驗組。
133.系統(tǒng)，其包括多組刺激，其中所述多組刺激被設(shè)置為使得能夠評估個體對所述 多組刺激的反應(yīng)并由此評價向所述個體給藥的記憶損傷劑的有效性。
134.權(quán)利要求133的系統(tǒng)，其中所述多組刺激包括多個成對刺激。
135.權(quán)利要求134的系統(tǒng)，其中所述多個成對刺激各自包括正單元或負(fù)單元。
136.權(quán)利要求134的系統(tǒng)，其中所述多個成對刺激各自包括一個單元，其與所述配對 的另一單元具有可識別關(guān)聯(lián)。
137.權(quán)利要求136的系統(tǒng)，其中所述可識別關(guān)聯(lián)選自面部-名稱關(guān)聯(lián)和單詞-單詞關(guān)聯(lián)。
138.權(quán)利要求133的系統(tǒng)，其中所述個體為動物。
139.權(quán)利要求138的系統(tǒng)，其中所述動物為哺乳動物。
140.權(quán)利要求139的系統(tǒng)，其中所述哺乳動物選自靈長類動物、小鼠和大鼠。
141.權(quán)利要求140的系統(tǒng)，其中所述靈長類動物選自人類、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
142.權(quán)利要求141的系統(tǒng)，其中所述靈長類動物為人類。
143.權(quán)利要求133的系統(tǒng)，其中所述個體為多個個體。
144.權(quán)利要求143的系統(tǒng)，其中所述多個個體包括對照組和實驗組。
145.權(quán)利要求144的系統(tǒng)，其中所述評價包括比較所述對照組與所述實驗組。
全文摘要
本發(fā)明提供鑒別、評估或測試多種作為記憶藥劑的化合物以及作為與記憶增強(qiáng)和/或損傷相關(guān)的訓(xùn)練方案的計劃的方法和系統(tǒng)。這樣的方法和系統(tǒng)可以測試任何化合物或方案，包括本文描述的記憶藥劑和訓(xùn)練方案。所述方法可以包括將訓(xùn)練方案與記憶藥劑的一般給藥相結(jié)合。在一些實施方案中，本發(fā)明可以包括鑒別、選擇、測試、評估或評價作為記憶藥劑候選藥物(例如作為有效增強(qiáng)或者損傷記憶的藥物)的化合物。
文檔編號A61K31/40GK102143749SQ200980134727
公開日2011年8月3日 申請日期2009年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日
發(fā)明者L·達(dá)瓦契, T·圖利 申請人:達(dá)特神經(jīng)科學(xué)有限責(zé)任公司