專利名稱：基質(zhì)涂層支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種支架，尤其涉及血管、膽管和神經(jīng)支架(neural stents)，能通過 使用或不使用藥物來促進(jìn)內(nèi)皮化的表面治療來改善療效和安全性。所述支架還可以包含藥 物或者其它能治療關(guān)節(jié)硬化或其它脈管炎(如形成血栓)的生物制劑。
背景技術(shù)：
支架療法相當(dāng)?shù)仄毡?，各種類型的支架已被開發(fā)并使用。這些腔內(nèi)支架 (endoprosthesis)的幾種類型是已知的，包括球囊擴(kuò)張式、自展式和由具生物穩(wěn)定性的彈 簧或管體構(gòu)成的管腔內(nèi)支架。不同類型的支架，包括血管移植物(vascular grafts)和移 植物-支架組合(graft-stent combinations)，可設(shè)有生物活性藥劑，用于體管道(body conduits)白勺微倉ll治療(minimally invasive procedures)。支架不僅被用做為血管狀態(tài)(condition)的機(jī)械干預(yù)，還被用做為生物療法的載 體。作為機(jī)械干預(yù)，支架充當(dāng)鷹架，起到了物理上保持管道壁開啟狀態(tài)的作用，如果有必要， 還能起到擴(kuò)張管道壁的作用。通常，支架能夠被壓縮，因此，它們能經(jīng)由導(dǎo)管被完全植入細(xì) 小血管內(nèi)，一旦它們到達(dá)預(yù)期的位置后，就能擴(kuò)張出一個(gè)較大的直徑。公開應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀 動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)的支架的專利文獻(xiàn)中的實(shí)施例，包括頒給帕爾馬滋(Palmaz) 的美國專利US4，733，665，頒給詹圖爾科(Gianturco)的美國專利US 4，800，882，以及頒給 維克托(Wiktor)的美國專利US 4，886，062的支架。這些及其它所有參考專利均被完整地 包括在此做為參考。此外，當(dāng)包括在此做為參考的參考文獻(xiàn)中術(shù)語的定義或使用與此處規(guī) 定的術(shù)語的定義不一致或相反時(shí)，適用此處規(guī)定的術(shù)語的定義，而不適用參考文獻(xiàn)中的術(shù) 語的定義。然而，將支架放置在血管中可能會(huì)傷害血管，并導(dǎo)致血管壁的損傷。由支架植入 引起的機(jī)械性損傷會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮變性(endothelial denudation)，這與血管壁損傷的形成 有直接聯(lián)系。形成的血管壁損傷會(huì)在脈管系統(tǒng)的血管壁內(nèi)引發(fā)炎癥反應(yīng)(inflammatory response)。這樣，會(huì)導(dǎo)致激化血小板循環(huán)、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤、以及前炎癥細(xì)胞因 子(pro-inflammatory cytokines)和生長因子的釋放。炎癥是平滑肌細(xì)胞表型(smooth muscle cell phenotype)改變的主要刺激源，并且會(huì)導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞激化(activation)、 增殖(proliferation)和遷移至新內(nèi)膜，引發(fā)再狹窄。而且，最近的研究表明，這種平滑肌 細(xì)胞表型的改變是平滑肌細(xì)胞分化為肌纖維母細(xì)胞表型(myofibroblast)的結(jié)果。因此， 對(duì)于由支架引起的機(jī)械性損傷的生理反應(yīng)會(huì)引發(fā)再狹窄化(restenosis)。另外，支架引發(fā)的機(jī)械性損傷也可能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。血管內(nèi)皮 細(xì)胞的增殖和遷移會(huì)引發(fā)帶支架血管的再內(nèi)皮化(re-endothelialization)，以減少損傷 性血栓形成。在血管壁損傷沒有再內(nèi)皮化的情況下，就會(huì)發(fā)生損傷性血栓形成，這是有問題 的。這樣，在支架植入術(shù)后，有減少再狹窄和血栓形成的需要。為了降低再狹窄的可能性和實(shí)現(xiàn)將生物活性物質(zhì)局部傳送到病人內(nèi)腔(lumen) 中，已提出不同類型的生物活性物質(zhì)涂層支架。例如，頒給楊(Yang)等人的美國專利US6，258，121公開了一種有聚合物涂層的支架，能可控制地釋放所含活性劑(例如紫杉醇)， 來抑制血管成形術(shù)后的再狹窄。通過加藥于支架，能實(shí)現(xiàn)生物療法。這種支架被稱為藥物洗脫支架(DrugEluting Stents,DES) 0 DES能在患病處局部投給治療物質(zhì)。在投藥量總體水平較小的情況下，與全 身性劑量相比，局部傳遞(local delivery)是一種更好的治療方法，但是要集中在一特定 位置上。因此，局部傳遞產(chǎn)生較少的副作用，并達(dá)到更有利的結(jié)果。在介入性心臟學(xué)領(lǐng)域，將DES在新世紀(jì)一開始時(shí)引進(jìn)臨床心臟病學(xué)被視為是開啟 新時(shí)代大門的成功事跡。內(nèi)膜增生是支架內(nèi)再狹窄的最終原因，全面理解內(nèi)膜增生的分子 及細(xì)胞基礎(chǔ)，可以確定哪些化合物能有效地抑制分裂素(mitogen)誘發(fā)平滑肌細(xì)胞增殖， 其導(dǎo)致支架內(nèi)的內(nèi)膜增生及由此產(chǎn)生的再狹窄的主要原因?，F(xiàn)在，在市場上有售的，有經(jīng) 美國食品及藥物管理局批準(zhǔn)的4個(gè)DES平臺(tái)(platform)為紫杉醇洗脫支架(Taxus)(波 士頓科技公司，波士頓，馬薩諸塞州)、雷帕霉素支架(Cypher )(考迪斯，強(qiáng)生公司，邁阿 密，佛羅里達(dá)州)，Endeavor (美敦力公司，圣羅莎，加利福尼亞州)以及依維莫司洗脫支架 (Xience) (Abbott Vascular公司，圣克拉拉，加利福尼亞州)。各種研究而表明，與裸金屬支 架相比，上述DES有效地防止血管造影的(angiographic)和臨床上的再狹窄。用于上述特 定DES平臺(tái)的化合物是不同的雷帕霉素支架(Cypher )洗脫西羅莫司(sirolimus，SRL)， 紫杉醇洗脫支架CTaxus)釋放紫杉醇(PTX) ,Endeavor支架洗脫ABT 578，同時(shí)依維莫司洗 脫支架(Xience)釋放依維莫司。需要注意的是，ABT 578和依維莫司是西羅莫司的衍生物。 西羅莫司在商業(yè)上也稱為雷帕霉素(rapamycin)。此外，與裸金屬(BM)支架相比，盡管DES冠狀動(dòng)脈支架在低新生血管形成 (neovascularization)率中顯示了出眾的短期結(jié)果和中期結(jié)果，但在3年后期程序 (post-procedure)中，由于“遲發(fā)血栓形成”，長期結(jié)果(彡2年)的再狹窄率超過5-15%， 在特定病人組中也沒有顯著地顯示出比裸金屬支架的效果更好。而且，在糖尿病患者組中， DES的再狹窄率高達(dá)20-30%，這比同組的裸金屬支架的再狹窄率還高。例如，高分子材料常用作DSE中的基質(zhì)，用于保存治療劑。這些高分子材料通 常作為涂層應(yīng)用在支架上，引發(fā)了關(guān)于涂層的附著力(coating adhesion)、機(jī)械特性 (mechanical properties)(cracking) > (delamination)
性等問題。此外，當(dāng)機(jī)械力在制造過程中(如卷曲、支架保留程序(stenting retention procedures)及包裝等)及實(shí)際使用過程中(如拔出、導(dǎo)管準(zhǔn)備及通過導(dǎo)管及脈管系統(tǒng)推進(jìn) 等)被應(yīng)用在支架上時(shí)就會(huì)產(chǎn)生額外問題，這會(huì)損害聚合物材料涂層。而且，很多具有良好 受控釋放屬性的聚合物，例如基于多乳酸化合物的生物降解聚合物族、聚乙醇酸交酯及其 共聚物，因?yàn)槠涞透街?/或)低延伸性以及易碎性，而很難作為化合物內(nèi)假體的涂層 候選物。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將雷帕霉素涂層支架可通過抑制與內(nèi)皮剝脫術(shù)相關(guān)的增殖反應(yīng)， 以減少由支架導(dǎo)致的再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。而DES，如裝載有雷帕霉素的支架，能對(duì)抑制再狹窄提 供良好的響應(yīng)，但從支架上洗脫的藥物和(/或)聚合物會(huì)造成血栓形成。部分地，這可能 是由于藥物/聚合物的組合抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，這依序抑制了損傷部位的再內(nèi)皮化， 導(dǎo)致了血栓形成。這樣，需要一種DES，能不抑制因支架的植入所引起的損傷的再內(nèi)皮化。 因此，需要一種DES，能在抑制再狹窄和允許損傷部位再內(nèi)皮化之間取得平衡，從而抑制血栓形成。因此，如果有一種能抑制再狹窄和血栓形成的支架和其使用方法，將具有更為有 利。同時(shí)，如果有一種支架和其使用方法，它能抑制磷酸化，從而抑制細(xì)胞增殖，但允許內(nèi)皮 細(xì)胞遷移用以對(duì)血管壁的損傷進(jìn)行再內(nèi)皮化，以便抑制早期或晚期血栓形成，這將具有更 為有利。這就形成了一種對(duì)DES工藝的需要，所述DES能在支架內(nèi)保留治療劑，以便藥物 能從支架上以一種不使用聚合物的受控方式通過表面基質(zhì)洗脫至血管的局部區(qū)域。此外， 一種理想的DES是將藥劑以保護(hù)的實(shí)施方式封裝在基質(zhì)內(nèi)，以降低或除去目前侵略性的 (aggressive)制造方法或?qū)嶋H使用的問題，以防止對(duì)支架造成物理損傷。然而，為了消除 聚合物，結(jié)構(gòu)必須進(jìn)行修改，以營造一個(gè)允許細(xì)胞生長的空間。一些技術(shù)已經(jīng)提出，不斷地 嘗試將一個(gè)適當(dāng)?shù)膶诱掣接诘撞?substrate)上，例如在美國專利US 3,605, 123中，Hahn 提出在高密度基底金屬上包裹一層同樣材料的多孔薄膜。同樣，美國專利US 3，855，638， US4, 038，713，US 4，101，984和US 4，524，539均通過火焰等離子工藝，將單一尺寸的金屬 粒子制成多孔涂層。其它支架設(shè)計(jì)出合適的DES包括，例如，如自脹式(self-expanding)支架和球囊 擴(kuò)張型(balloon expandable)支架等的血管支架。自脹式支架的例子為頒給Wallsten的 美國專利US 4，655，771、US 5，061，275以及US 4，954，126。適當(dāng)?shù)那蚰覕U(kuò)張型支架的例 子為頒給Pinchasik的美國專利US 5，449，373。盡管各種支架工藝在本領(lǐng)域是已知的，但是這些工藝的全部或大部分都存在一個(gè) 或多個(gè)缺點(diǎn)。因此，需要提供一種改進(jìn)的DES基質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種手段，用于克服如上所簡述的當(dāng)前所使用的方法和裝置 的難題。此外，保持基質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法和修改確保了活性治療劑能到達(dá)靶位(target site)。 為了使冠狀動(dòng)脈支架具有承載和洗脫治療劑的功能和促進(jìn)血管內(nèi)層膜內(nèi)皮化的功能，也有 需要對(duì)其表面進(jìn)行修改。本發(fā)明的另一實(shí)施方式(embodiment)涉及金屬表面改性，這是另一種實(shí)現(xiàn)使治 療劑從治療裝置傳遞到靶位的方式。所述表面改性導(dǎo)致一層或多層在支架表面的金屬基質(zhì) 上的蜂窩狀微球結(jié)構(gòu)(microspherical structure) 0所述基質(zhì)裝載有所選的治療劑，或者 是這些治療劑的組合。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是導(dǎo)向生產(chǎn)一種強(qiáng)黏附性及機(jī)械性耐用的金屬基質(zhì)，同時(shí) 簡化裝置的制造及治療劑的裝載。所述金屬基質(zhì)是由微球金屬燒結(jié)工藝來產(chǎn)生。本發(fā)明的另一實(shí)施方式包含一種獨(dú)特的裝載方法，所述方法能獨(dú)立地，或通過改 變形態(tài)的能力，使得一種或多種治療劑能裝載在基質(zhì)中，以達(dá)到所需的洗脫構(gòu)形(profile) 上。必需理解的是，前述的一般說明和下述的詳細(xì)說明僅為示范和說明，而不是如主 張權(quán)利般對(duì)本發(fā)明所作的限制。此外，通過下述對(duì)于附圖和所附權(quán)利要求中概要公開的揭 露實(shí)施方式的詳細(xì)說明，本發(fā)明的優(yōu)勢是明顯的。


下面，根據(jù)附圖詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方式，其中圖1為根據(jù)本發(fā)明一實(shí)施方式的支架截面的等比例放大圖。圖2A為本發(fā)明所述實(shí)施方式中具有膨脹支柱的DES的掃描式電子顯微鏡視圖。圖2B為圖2A的掃描式電子顯微鏡放大圖。圖2C為本發(fā)明一實(shí)施方式中DES上的球狀基質(zhì)的掃描式電子顯微鏡放大圖。圖3A為本發(fā)明一實(shí)施方式中DES的掃描式電子顯微鏡視圖。圖;3B為本發(fā)明圖3A所述實(shí)施方式中的掃描式電子顯微鏡放大圖。圖3C為本發(fā)明另一實(shí)施方式中支架的等比例放大圖。圖3D為一理想化支架支柱的透視圖、側(cè)視圖和截面圖。圖3E為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方式中用于計(jì)算(calculation)的支架支柱表面的透 視圖。圖4A為現(xiàn)有技術(shù)中聚合物剝脫(delamination)的掃描式電子顯微鏡視圖。圖4B為現(xiàn)有技術(shù)中聚合物剝脫的掃描式電子顯微鏡視圖。圖5為現(xiàn)有技術(shù)中，7天DES兔子內(nèi)皮層組織研究的掃描式電子顯微鏡視圖。
具體實(shí)施例方式圖1所示的是一優(yōu)選實(shí)施方式，其中在支架支柱的整個(gè)裸露面上均涂覆有基質(zhì) (matrix) 0所述基質(zhì)的通常厚度為50-150微米。所述基質(zhì)可以與其下支架相似或不同， 可以由下列的任一物質(zhì)或其組合物制造鈷鉻合金(例如耐蝕游絲合金ELGIL0Y)、不銹 鋼(316L)、“MP35N”、“MP20N”、Elastinite鎳鈦合金(鎳鈦諾Nitinol)、鉭、鉭基合金、鎳鈦 合金、白金、鉬基合金(例如鉬-銥合金)、銥、金、鎂、鈦、鈦基合金、鋯基合金?！癕P35N”和 “MP20N”是一種鈷-鎳-鉻-鉬合金的商品名稱，由標(biāo)準(zhǔn)壓制鋼鐵公司(Mandard Press Steel Co.)(詹金敦市，賓夕法尼亞州)取得?！癕P35N”由35%鈷、35%鎳、20%鉻和10% 鉬組成?！癕P20N”由50%鈷、20%鎳、20%鉻禾口 10%鉬組成。另一實(shí)施例中，基質(zhì)涂于支架支柱(strut)任意側(cè)面的組合。例如，管腔表面 (abluminal surface)和側(cè)表面可能與創(chuàng)傷和血管組織有直接的接觸，而支架的內(nèi)腔表面 (luminal side)可能暴露在血流中。這種設(shè)計(jì)有可能減少被納入基質(zhì)的藥物的總量。適合本發(fā)明的支架包括，但不限于，具有類似于管狀或圓柱狀部分的支架。例如， 醫(yī)療裝置的管狀部分不需完全是圓柱形的。所述管狀部分的截面可以是任何形狀，例如矩 形、三角形等，而不僅是圓形。適合本發(fā)明支架的底材可以由金屬材料、陶瓷材料、聚合物材 料或非聚合物材料中的一種或其組合物制成。更好地，材料為生物兼容性金屬材料。材料 可以是多孔的或無孔的，多孔結(jié)構(gòu)可以是微孔結(jié)構(gòu)、顯微結(jié)構(gòu)或是納米孔結(jié)構(gòu)。燒結(jié)過程可能會(huì)受到熱影響，燒結(jié)方法在此描述。涂層的形態(tài)，例如球面尺寸、厚 度和曲折度，可以在制造過程中調(diào)節(jié)，以適應(yīng)不同洗脫構(gòu)形在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用的需要。在相同的 醫(yī)學(xué)應(yīng)用里，例如在冠狀動(dòng)脈再狹窄的治療中，因不同的治療劑，需要不同形態(tài)以適應(yīng)不同 的洗脫構(gòu)形。一些裝載方法允許在結(jié)構(gòu)內(nèi)沉積稀釋劑或者高密度治療劑晶形(crystalline form)，從而獲得對(duì)初始有效載荷的廣泛控制。這種支架可包含以下內(nèi)容一支撐結(jié)構(gòu)，其 配置和尺寸適用于動(dòng)物體內(nèi)；一設(shè)置于支架上的基質(zhì)體，其至少有一部分覆蓋在支撐結(jié)構(gòu)上，所述基質(zhì)體有多個(gè)腔體；一治療劑的有效治療劑量，設(shè)置于結(jié)構(gòu)的至少一部分中，所述 治療劑的有效治療劑量能治療和/或預(yù)防疾??；及一洗脫率控制基質(zhì)，設(shè)于基質(zhì)體的至少 一個(gè)表面上，以便在空隙的至少一部分中包含所述活性劑，所述基質(zhì)材料控制活性劑從空 隙中洗脫的洗脫率。在一些實(shí)施例中，基質(zhì)的空隙體積的調(diào)節(jié)范圍可以為基質(zhì)總體積的 10-80 %，具體的在下述具體細(xì)節(jié)中限定。此外，可以對(duì)所述體積進(jìn)行調(diào)節(jié)以適應(yīng)治療劑型。 例如，在一個(gè)更好的實(shí)施方案中，治療劑型是雷帕霉素，濃度為5-10 μ g/毫米(支架長度)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，制造方法可包含以下內(nèi)容制作一支撐結(jié)構(gòu)，所述過 程可以包括將支撐結(jié)構(gòu)塑形成為支架；以及將一基質(zhì)結(jié)構(gòu)制作在支撐結(jié)構(gòu)上。在這一實(shí) 施方式中，基質(zhì)可選擇性地涂覆于管腔(abluminal)表面或內(nèi)腔(luminal)表面，或兩者都 涂。然后，從沒有基質(zhì)涂層的支撐結(jié)構(gòu)的側(cè)邊開始，切割出支架。在基質(zhì)制造好后，隨時(shí)可 以引入治療劑和/或控制洗脫用聚合物。各種不同的控制洗脫用聚合物可以由下列物質(zhì)構(gòu)成磷酰膽 堿(phosphorylcholines)、連接磷酸膽堿的大分子、聚烯烴、聚甲基丙烯酸 酯(poly(meth)acrylates),聚氨酯、聚酯、聚酸酐(polyanhydrides),含磷氮 鏈聚合物(polyphosphazenes)、聚丙烯酸酯、丙烯酸聚合物、聚乳酸-羥基乙 酸共聚物(polydactide-coglycolides)，PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚羥基 丁酸酯 (poly (hydroxybutyrates))、聚輕基丁酸酉旨 _ 輕基戊酸酉旨(poly (hydroxybutyrate_co_v alerate))、聚二惡烷酮(PDO)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚乙醇酸(PGA)、聚己內(nèi)酯 多元醇(PCL),M (乙醇酸-三亞甲基碳酸酯)(poly(glycolic acid-co-trimethylene carbonate))、聚磷酸酯、聚磷酸酯-聚氨酯(polyphosphoesters urethanes)、聚氨基酸、 氛基丙煉酸酉旨(cyanoacrylate)、聚三亞甲基碳酸酉旨(poly (trimethylene carbonate))、 聚(亞氨基碳酸鹽)(poly (iminocarbonate))、聚亞烷基草酸(polyalkylene oxalates)、 聚亞氨基碳酸鹽(polyiminocarbonates)、脂肪族聚碳酸酯(aliphatic polycarbonates)、 纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、淀粉、膠原、聚碳酸酯聚氨酯(polycarbonateurethanes)、 聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁 二烯、聚乙烯、塑性聚對(duì)苯二甲酸乙酯(plasticized polyethylene ter印hthalates)、聚對(duì)苯二甲酸乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯丙烯酸乙 酉旨共聚物(ethylene ethylacrylates)、聚乙;I；希乙基己酉旨(polyethyl hexylacrylate) > 塑性乙烯-醋酸乙烯共聚物(plasticized ethylenevinylacetate)、聚醋酸乙烯酯、乙 烯乙烯醋酸共聚物(ethylene vinyl acetates)、乙烯-乙烯醇共聚物(ethylene vinyl alcohols) ZjMW- (polyvinyl alcohols)、交聯(lián)聚乙;I；希酉享(cross-linked polyvinyl alcohols)、聚乙烯基丁醛、聚甲基丙烯酸丁酯、聚氯乙烯、乙烯氯乙烯共聚物(ethylene vinylchloride copolymers)、聚硅酮、聚硅氧烷、取代基聚硅氧烷(substituted polysiloxanes)、聚氧乙烯、聚乙二醇(PEG)、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯-聚乙二醇共聚物( polybutyleneter印thalate-co-PEG)、聚己丙酰胺-聚乙二醇共聚物(PCL-co-PEG)、聚乳 酸-聚乙二醇共聚物(PLA-co-PEG)、聚乙烯醇縮醛、聚酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、 聚乙烯酯、或其共聚物(copolymers)或聚合物衍生物或其組合。在本專業(yè)領(lǐng)域，不同類型的治療劑是公知的，通常包含以下物質(zhì)中的至少一種止 痛劑、退熱劑、止喘藥、抗生素、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、抗真菌劑、抗高血壓劑、非留體和甾 體消炎藥、抗瘤劑、抗焦慮藥、免疫抑制劑、抗偏頭痛藥、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、抗心絞痛藥、抗精神病藥、抗躁狂藥、抗心律不齊藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗痛風(fēng)藥、，抗凝血?jiǎng)?anticoagulants)、血 栓溶解劑、抗纖溶藥物、活血藥、抗血小板藥物、抗驚厥劑、抗帕金森綜合癥劑、抗組織胺藥、 抗再狹窄藥物、止癢劑、鈣調(diào)節(jié)劑、抗菌藥、抗病毒劑、抗微生物劑、抗感染藥、支氣管擴(kuò)張 劑、甾族化合物類和激素或其組合。優(yōu)選地，活性劑包含以下物質(zhì)中的至少一種或幾種的組 合雷怕霉素、雷怕霉素衍生物(rapamycin analog) ,Biolimus A9、zotarolimus、西羅莫司 (sirolimus)、依維莫司(everolimus)、地塞米松(dexamethasone)、撥尼松(prednisone)、 S化可的豐公(hydrocortisone)、雌二醇(estradiol)、對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)、布 洛芬(ibuprofen)、甲氧萘丙酸(naproxen)、舒林酸(sulidac)、肝素(h印arin)、紫杉酚 (taxol)和紫杉醇(paclitaxel)。通常，制造過程需要金屬和金屬微球體作為基質(zhì)，所述基質(zhì)預(yù)先與犧牲層 (sacrificial)聚合物(例如聚氨酯)混合?；旌衔锟赏ㄟ^噴霧、直接涂層程序、浸漬、旋 轉(zhuǎn)或其它本領(lǐng)域公知的工藝應(yīng)用于底材表面。因?yàn)橥繉涌梢酝ㄟ^堆積來增厚基質(zhì)，故涂層 厚度通常在10-30微米之間。例如，第一涂層將經(jīng)過熱處理，以粘附金屬微粒，并蒸發(fā)犧牲 層聚合物。所述熱環(huán)境必須無鈷鉻反應(yīng)，優(yōu)選地，可使用惰性氣體(如氬氣或氦氣)。不同 的金屬可能需要不同的燒結(jié)環(huán)境，以提升合適的基質(zhì)小孔尺寸。在聚合物完全除去后，所述 底材和基質(zhì)必須冷卻。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述冷卻過程在一惰性氣體中進(jìn)行，以降低 或消除氧化鈷鉻的可能性。然后，金屬微粒和聚合物預(yù)混合料的涂層能像如上描述的那樣 被涂覆，并且所述底材能再次進(jìn)行熱處理。如在一實(shí)施方式中，經(jīng)3次涂層步驟后的基質(zhì)為 50微米厚。然而，如先前所描述的，基質(zhì)的厚度是可調(diào)節(jié)的，通常調(diào)節(jié)至20-150微米。如圖2所示，升高的溫度和長時(shí)間的暴露使得金屬珠(beads)融化，因而增加了它 們之間的連接點(diǎn)。在本發(fā)明的一實(shí)施方式中，優(yōu)選地，在真空條件下，將尺寸在200-325目 的鈷鉻珠在大約1246°C的溫度下暴露至少30分鐘。本發(fā)明成功的決定性因素是空隙大小 分布(void size distribution)，這就決定了基質(zhì)的總空隙體積。基質(zhì)層可以用空隙率(void fraction)為特征、以開放體積被空隙所占的分?jǐn)?shù)來 定義。相同厚度的基質(zhì)層中，具高空隙率的基質(zhì)層能傳遞更大量的治療劑。優(yōu)選地，所述空 隙率在約10%至約80%之間。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選地，所述空隙率在約20%至約60% 左右的范圍內(nèi)。所述空隙率還能改變穿過基質(zhì)層的不同部分?；|(zhì)層的這些部分可以通過 使用各種小孔分析產(chǎn)品進(jìn)行測量，例如Thortex有限公司(波特蘭，俄勒R州)制造的產(chǎn)品。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，支架的內(nèi)腔側(cè)可以覆蓋鋁箔或其它合適的掩蔽層 (mask)，支架的外表面可以噴涂膠水，然后將粉末狀的金屬微粒基質(zhì)和犧牲層粘附劑(例 如聚氨酯)撒粉在膠水上，以使其粘附于支架外表面。所述支架能在相對(duì)較低的溫度(在 IOO0C -200°c之間)下灼燒1-5分鐘，以設(shè)置(set)金屬微粒，以便膠水的第二噴霧層能被 涂布，然后另一粉末狀的金屬微?；|(zhì)和犧牲層粘附劑能被涂布。重復(fù)此過程來達(dá)到預(yù)期 的厚度。優(yōu)選的燒結(jié)條件(profile)為在填充氫氣的真空壓力烤爐中，以1246°C的灼燒溫 度灼燒1-10小時(shí)。支架被冷卻至室溫以便于進(jìn)行涂層。所述內(nèi)腔表面的掩蔽層能延伸到 支柱的側(cè)邊的遮蓋部分。例如，將若干層鋁箔或聚合物層放置在一軸心周圍，同時(shí)使支架稍 微卷曲，這既能使掩蔽層材料與支架的內(nèi)腔表面接觸，又能通過支柱抬高掩蔽層材料。掩蔽 層覆蓋支柱表面的100%是有可能的。在另一實(shí)施方式中，內(nèi)腔表面沒有全部覆蓋掩蔽層，同時(shí)，支架的整個(gè)表面涂有膠水和粉末狀的金屬微粒基質(zhì)及保護(hù)性粘附劑，以創(chuàng)造一個(gè)多 孔的表面。通常，用于DES涂層中做為載體的材料為聚合物材料，例如聚乳酸-羥基乙酸共聚 物(PLGA)。如先前所描述的，其在涂層附著性、機(jī)械特性和生物兼容性方面是有限的?，F(xiàn)有 涂層的結(jié)構(gòu)完整性在支架的使用過程中會(huì)受到危害。例如，在冠狀動(dòng)脈支架結(jié)構(gòu)的變形過 程中，冠狀動(dòng)脈支架的徑向膨脹會(huì)明顯地使聚合物涂層破裂。圖4A所示的是，在支架球形 膨脹后聚合物涂層的剝落。聚合物涂層在裝置膨脹之前也有可能顯示出附著性能低。圖4B 所示的是，在除去支架包裹物(package)后，聚合物涂層由支架結(jié)構(gòu)上的剝離。在上述兩種 情況中，沒有特殊的情況發(fā)生來誘發(fā)聚合物涂層的剝落或剝離。隱含于用語“藥物洗脫支架”中，化合物和其藥物特性是DES的安全性和功效的關(guān) 鍵。與釋放動(dòng)力學(xué)和聚合物課題相反，有大量可獲取的信息是關(guān)于這些藥物在抗再狹窄特 性方面的不同。在這些能單獨(dú)或以不同組合形式在單獨(dú)的微?；|(zhì)上使用這些藥劑的典型例子 中，作如下描述我們討論的范圍限于紫杉醇和雷帕霉素這兩種藥物，這是由于市場上被批 準(zhǔn)的多數(shù)藥物都是雷帕霉素的衍生物，例如依維莫司Everolimus (佳騰集團(tuán)(Guidant)的 Abbott Vascular 公司)、Zotralimus (AbbottVascular 公司)、ABT 578(美敦力公司)等。 另外，釋放動(dòng)力學(xué)對(duì)于一個(gè)DES平臺(tái)的安全性和功效是重要的。重要地，聚合物涂層的存 在和其形式也可能影響支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率和支架的血栓形成，這是因?yàn)榫酆衔锱c持續(xù) 血管炎癥和延遲血管康復(fù)有關(guān)。紫杉醇是一種抗腫瘤化合物，臨床上使用于市場上有售的 DES0紫杉醇在特別有限的治療窗帶(therapeutic window)內(nèi)還能作為抗炎劑，但若超出 所述治療窗帶，紫杉醇是有細(xì)胞毒性的。因此，本發(fā)明將紫杉醇作為一種抗腫瘤劑，與其它 已知具抗炎活性的藥物(如萘普生)和/或免疫抑制劑(如雷帕霉素)形成組合物，應(yīng)用 到微?；|(zhì)的不同部分。雷帕霉素臨床上使用于市場上有售的DES。雷帕霉素是一種治療 窗帶寬的免疫抑制劑。然而，雷帕霉素應(yīng)用于DES時(shí)，若其從一不均勻的涂層中釋放，就無 法提供其最佳的藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)。雷帕霉素涂層支架和紫杉醇涂層支架的功效不僅取決于被傳遞的藥物總量，還 取決于釋放動(dòng)力學(xué)。對(duì)于聚合物涂層雷帕霉素支架，4年后續(xù)工作(follow-up)的結(jié)果表 明相比一個(gè)在7天內(nèi)釋放完其所有藥劑量的相似雷帕霉素涂層支架(如圖5所示)，緩 慢釋放型雷帕霉素涂層支架(如市場上有售的Cypher支架，其持續(xù)藥物釋放高達(dá)60天) 具有一個(gè)更有利的結(jié)果。紫杉屬支架在一準(zhǔn)人體試驗(yàn)(prospective human trial)中并 沒有發(fā)現(xiàn)紫杉醇洗脫支架在低釋放率和中釋放率之間存在明顯的區(qū)別。相反的，在那些 被植入載有更高紫杉醇劑量(3. lyg/mm2比較于1.3yg/mm2)的支架的病人中，無聚合物 (polymer-free)的Supra G支架(Cook公司，布盧明頓，印第安納州)在再狹窄方面顯示了 一個(gè)更有利的結(jié)果。綜上所述，近期的人體試驗(yàn)所得的調(diào)查結(jié)果表明，紫杉醇和雷帕霉素的 效力可能取決于總藥劑量和釋放動(dòng)力學(xué)。然而，最佳釋放動(dòng)力學(xué)可能取決于損傷、病人體質(zhì) (characteristics)、支架基質(zhì)平臺(tái)和治療劑及聚合物的有無。因此，本發(fā)明將雷帕霉素和其衍生物應(yīng)用在兩種藥物載入微粒基質(zhì)的不同部 分。例如，一層涂層用于突釋(initial burst)，另一層涂層以低藥劑濃度進(jìn)行長期的 (prolonged)、持久的(sustained)藥物釋放。本發(fā)明還將雷帕霉素或其衍生物以不同的藥理活性，應(yīng)用在其與至少一種外加的生物活性藥劑所組成的組合物中。這些其它 藥劑的典型例子包括內(nèi)皮細(xì)胞生長促進(jìn)劑(如血管內(nèi)皮生長因子或多肽結(jié)構(gòu)衍生物 (polypeptide functional analog))、平滑肌生長抑制劑和抗生素。如圖5所示，當(dāng)存在聚合物時(shí)，關(guān)于雷帕霉素和紫杉醇對(duì)于內(nèi)皮再生長的作用的 數(shù)據(jù)是有限的。似乎，這兩種化合物均減緩了內(nèi)皮再生，因而負(fù)面地影響了內(nèi)皮形態(tài)和結(jié)構(gòu) 完整性的修復(fù)。在某些情況下，這會(huì)促進(jìn)發(fā)展晚期支架血栓形成。實(shí)施例17個(gè)3. 0毫米X 14. 3毫米的鈷鉻支架經(jīng)如上描述加工，支架內(nèi)腔覆蓋有掩蔽層， 并且，管腔表面和支柱側(cè)邊有3層涂層。支架在氫氣真空中烘烤6小時(shí)，然后冷卻。然后， 支架在丙酮中經(jīng)超聲波清洗，并烘干。所述支架在藥物配方涂布前，經(jīng)等離子清洗。等離子 清洗通過高能氣態(tài)粒子(如氬和氧)及如空氣和氫氣/氮?dú)獾幕旌衔?，去除支架表面的雜 質(zhì)和污染物。通過用高射頻(通常為13.56Mhz)電離低壓力氣體產(chǎn)生等離子。所述氣態(tài)粒 子的壓力通常低于1托(Torr)。所述高能的離子粒子與支架的表面分子進(jìn)行反應(yīng)，通常產(chǎn) 生氣態(tài)產(chǎn)物，所述氣態(tài)產(chǎn)物能在真空系統(tǒng)中被去除。所述高能粒子也通過碰撞支架表面并 從支架表面撞下表面分子的形式，對(duì)支架表面進(jìn)行清洗。延長或更高能量的等離子清洗會(huì) 超過清洗限度而腐蝕表面。在本實(shí)驗(yàn)中，所有支架在真空壓力QOOmTorr)下，處理5分鐘。
支架在涂層前預(yù)先稱重，結(jié)果如表1所示，所有重量單位為微克。
表1
內(nèi)腔掩
蔽層
權(quán)利要求
1.一種血管內(nèi)藥物洗脫支架，其特征在于，包含一個(gè)金屬底材，其包含一金屬微?；?質(zhì)，以用于承載一種或多種治療劑；其中，當(dāng)所述支架植入一血管中時(shí)，所述治療劑從所述 治療劑的一受控釋放構(gòu)形由所述支架釋放出來，用以降低各種不同的血管疾病，例如動(dòng)脈 粥樣硬化、血栓形成、再狹窄、出血、血管切開或穿孔、血管動(dòng)脈瘤、易損血小板、慢性完全閉 合、跛行、靜脈和人工移植物的吻合增生、膽管阻塞、尿道阻塞、腫瘤阻塞和其組合，其中所 述微?；|(zhì)將允許內(nèi)皮內(nèi)層向內(nèi)生長。
2.如權(quán)利要求1所述的血管內(nèi)藥物洗脫支架，其特征在于，所述支架本身由金屬材料 或合金制成，例如，但不限于，鈷鉻合金(例如耐蝕游絲合金)、不銹鋼(316L)、“MP35N”、 “MP20N”、鎳鈦合金(鎳鈦諾)、鉭、鉭基合金、鎳鈦合金、白金、鉬基合金(例如鉬-銥合金)、 銥、金、鎂、鈦、鈦基合金、鋯基合金或其組合；“MP35N”和“MP20N”是一種鈷-鎳-鉻-鉬合 金的商品名稱，由詹金敦市，賓夕法尼亞州的標(biāo)準(zhǔn)壓制鋼鐵公司取得；“MP35N”由35%鈷、 35%鎳、20%鉻和10%鉬組成，“MP20N”由50%鈷、20%鎳、20%鉻和10%鉬組成。
3.如權(quán)利要求1所述的血管內(nèi)藥物洗脫支架，其特征在于，所述底材由金屬材料或 合金制成，例如，但不限于，鈷鉻合金(例如耐蝕游絲合金)、不銹鋼(316L)、“MP35N”、 “MP20N”、鎳鈦合金(鎳鈦諾)、鉭、鉭基合金、鎳鈦合金、白金、鉬基合金(例如鉬-銥合金)、 銥、金、鎂、鈦、鈦基合金、鋯基合金或其組合；“MP35N”和“MP20N”是一種鈷-鎳-鉻-鉬合 金的商品名稱，由詹金敦市，賓夕法尼亞州的標(biāo)準(zhǔn)壓制鋼鐵公司取得；“MP35N”由35%鈷、 35%鎳、20%鉻和10%鉬組成，“MP20N”由50%鈷、20%鎳、20%鉻和10%鉬組成。
4.一種血管內(nèi)藥物洗脫支架，其特征在于，所述微?；|(zhì)由金屬材料或合金制成，例 如，但不限于，鈷鉻合金(例如耐蝕游絲合金)、不銹鋼(316L)、“MP35N”、“MP20N”、鎳鈦合金 (鎳鈦諾)、鉭、鉭基合金、鎳鈦合金、白金、鉬基合金(例如鉬-銥合金)、銥、金、鎂、鈦、鈦基合 金、鋯基合金或其組合；“MP35N”和“MP20N”是一種鈷-鎳-鉻-鉬合金的商品名稱，由詹 金敦市，賓夕法尼亞州的標(biāo)準(zhǔn)壓制鋼鐵公司取得；“MP35N”由35%鈷、35%鎳、20%鉻和10% 鉬組成，“MP20N，，由50%鈷、20%鎳、20%鉻和10%鉬組成。
5.如權(quán)利要求1所述的血管內(nèi)藥物洗脫支架，其特征在于，所述微?；|(zhì)通過燒結(jié)過 程制得。
6.如權(quán)利要求5所述的血管內(nèi)藥物洗脫支架，其特征在于，所述燒結(jié)過程的控制因素 例如空隙大小分布、空隙大小梯度、涂層厚度、涂層內(nèi)多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的曲折度、小孔表面粗 糙度因子、或小孔內(nèi)外表面上治療劑的吸附力或化學(xué)吸附、頂層涂層或其組合。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物洗脫支架，其特征在于，金屬涂層具有一小孔體積分?jǐn)?shù)介 于約0.01至約0.5毫米之間。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物洗脫支架，其特征在于，所述支架為冠狀動(dòng)脈支架。
9.一種形成藥物洗脫支架的方法，所述藥物洗脫支架包括一微粒金屬或涂層，其包含 裝載有一生物活性藥劑的基質(zhì)，其特征在于，包括形成所述微?；|(zhì)、包含小孔的金屬基 質(zhì)涂層，和將所述生物活性藥劑載入所述基質(zhì)內(nèi)。
10.如權(quán)利要求1所述的血管內(nèi)藥物洗脫支架，其特征在于，所述生物活性藥劑選自 于由紫杉醇、多西他奇、雌二醇、一氧化氮供體、超氧化物歧化酶、超氧化物歧化酶模擬物、 4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧(4-甲基-TEMPO)、他克莫司、地塞米松、雷帕霉素、 雷帕霉素衍生物、40-氧-(2-羥基)乙基-雷帕霉素(依維莫司)、40_氧-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-氧-[2- (2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、和40-氧-四唑-雷帕霉 素、40-印i-(Nl-四唑基)-雷帕霉素(ABT 578) ,Biolimus A9、氯倍他索、吡美莫司、甲磺酸 伊馬替尼、米哚妥林，或其前體藥物、其共聚藥物及其組合所組成的族群。
11.權(quán)權(quán)利要求9所述的一種制造方法，其特征在于，所述載入包括提供包含所述藥劑 的溶液、將所述微?；|(zhì)暴露在所述溶液中，并允許所述生物活性藥劑擴(kuò)散入空腔中。
12.如權(quán)利要求10所述的血管內(nèi)藥物洗脫支架，其特征在于，所述生物活性藥劑洗脫 進(jìn)血管壁后，在所述金屬基質(zhì)中留有空隙。
13.如權(quán)利要求12所述的血管內(nèi)藥物洗脫支架，其特征在于，內(nèi)皮線細(xì)胞生長進(jìn)所述 微?；|(zhì)內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明大致涉及一種藥物洗脫支架及制造所述支架的方法，所述支架包括一由微粒金屬基質(zhì)結(jié)構(gòu)修飾的金屬表面。更特別地，本發(fā)明涉及一種可膨脹的植入式血管支架，所述支架設(shè)有至少一基質(zhì)層，所述基質(zhì)層能提高細(xì)胞粘附特性以促進(jìn)治愈部位治愈及長期的生物兼容性。在冠狀動(dòng)脈支架中，所述金屬基質(zhì)層促進(jìn)在支架植入處的再內(nèi)皮化、改善全面康復(fù)，及降低炎癥和內(nèi)膜疾病的發(fā)展。所述微粒金屬基質(zhì)層能任選地裝載一種或多種治療劑，以進(jìn)一步改善植入支架的功能，及進(jìn)一步增加臨床功效和安全性。在部分防止平滑肌細(xì)胞增生和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長的其它特性中，活性化合物主要選擇用于其抗增殖性、免疫抑制性和抗炎活性。
文檔編號(hào)A61F2/82GK102137642SQ200980133102
公開日2011年7月27日 申請日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月29日
發(fā)明者羅伯特·恩東多-萊 申請人:斯特靈血管系統(tǒng)股份有限公司