專利名稱：焦慮癥的治療的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及焦慮癥的治療。本發(fā)明還涉及包含治療有效量的化合物外 型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或治療有效量的化合 物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮和苯二氮雜革藥 物的新穎的藥物組合物。
背景技術：
焦慮癥代表了顯著的公共衛(wèi)生問題并且對社會造成了經濟負擔。已經或正在研發(fā) 大量藥物治療焦慮癥。在優(yōu)選的藥物中，有苯二氮雜革藥物。這些藥物有效地快速減輕焦 慮癥狀。然而，身體對這些藥物的治療效果快速產生耐受性并且誘導有益性所需的劑量通 常需要增加，從而產生不需要的副作用。重要的是，長期用這些藥物治療通常導致依賴性。 作為結果，苯二氮雜革藥物對短期幫助而言是良好的，但一般不應用于較長期限。因此，對 具有最佳藥理學特性的化合物或藥物組合物存在持續(xù)需求。此外，對找到沒有與目前可得 到藥物相關的不需要副作用的有效化合物或藥物組合物存在強烈需求。WO 2006/035034 (NeuroSearch A/S)公開了新穎的苯并吡喃_2_酮衍生物及其作 為單胺類神經遞質攝取抑制劑的應用。所公開的化合物之一是外型-7-(8-H-8-氮雜-二 環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃-2-酮。發(fā)明_既述令人意外地顯示化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯 并吡喃-2-酮可以用于治療焦慮癥。本發(fā)明在其第一個方面中提供了治療焦慮癥的方法，該方法包括給予人包含治療 有效量的化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學上可接受的鹽的組合物。本發(fā)明在另一個方面中涉及藥物組合物，該組合物包含治療有效量的(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮 或其藥學上可接受的鹽；和( )苯二氮雜革藥物或其藥學上可接受的鹽；與一種或多種佐劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑。本發(fā)明的其他方面對本領域技術人員而言從如下詳細描述和實施例中顯而易見。本發(fā)明的詳細公開內容本發(fā)明在其第一個方面中提供了治療焦慮癥的方法，該方法包括給予人包含治療 有效量的化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學上可接受的鹽的組合物。本發(fā)明在第二個方面中涉及用于治療人焦慮癥的藥物組合物，該組合物包含治療 有效量的化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的佐劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑的混 合物。本發(fā)明在另一個方面中涉及治療有效量的化合物外型-7-(8-H_8-氮雜-二環(huán) [3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃-2-酮或其藥學上可接受的鹽在制備治療焦慮癥的藥物 中的用途。本發(fā)明在另一個方面中提供了藥物組合物，該組合物包含治療有效量的(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮 或其藥學上可接受的鹽；和( )苯二氮雜革藥物或其藥學上可接受的鹽；與一種或多種佐劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑。本發(fā)明在另一個方面中涉及如下的組合在制備治療、預防或減輕焦慮癥的藥物中 的用途 (i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮 或其藥學上可接受的鹽；和( )苯二氮雜革藥物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明在另一個方面中涉及藥盒，該藥盒包含至少兩種單獨的單位劑型(A)和 ⑶(A)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮 或其藥學上可接受的鹽；和(B)苯二氮雜革藥物或其藥學上可接受的鹽；和任選的(C)用于對有此需要的患者同時、依次或單獨給予化合物(A)和苯二氮雜革藥物 ⑶的說明書。本發(fā)明在另一個方面中涉及治療、預防或減輕包括人的活動物體的焦慮癥的方 法，該方法包含對有此需要的這種活動物體給予治療有效量的如下組合的步驟(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮 或其藥學上可接受的鹽；和(ii)苯二氮雜革藥物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明在另一個方面中涉及如下的組合 (i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮 或其藥學上可接受的鹽；和(ii)苯二氮雜革藥物或其藥學上可接受的鹽；用作藥物。本發(fā)明在另一個方面中涉及如下的組合(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮 或其藥學上可接受的鹽；和(ii)苯二氮雜革藥物或其藥學上可接受的鹽；用于治療、預防或減輕包括人的活動物體的焦慮癥?；衔锿庑?7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮
用于本發(fā)明應用的化合物外型-7-(8-H_8-氮雜-二環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧 基)-苯并吡喃-2-酮描述在WO 2006/035034 (NeuroSearch A/S)中?？梢酝ㄟ^用于化學合 成的常規(guī)方法例如WO 2006/035034(方法D)中所述的那些制備該化合物。在一個實施方 案中，使用化合物外型-7-(8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2.1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃-2-酮 的鹽，例如外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮的鹽酸
Τττ . ο苯二氮雜革藥物用于本發(fā)明應用的苯二氮雜革藥物及其藥學上可接受的鹽是本領域公知的并且 可以在不同商標名下商購或可以如文獻中所述得到。苯二氮雜萆藥物的實例包括溴西泮、氯氮萆、氯巴占、氯硝西泮、氯萆酸鉀 (cloraz印ate)、地西泮、氟硝西泮、勞拉西泮、氯甲西泮、美達西泮、尼美西泮、硝西泮、去甲 西泮、奧沙西泮和普拉西泮。苯二氮雜革藥物的其他實例包括三環(huán)苯二氮雜革衍生物阿普 唑侖、咪達唑侖和三唑侖。藥學上可接受的鹽用于本發(fā)明應用的活性化合物可以任意適合于指定給藥的形式提供。適合的形式 包括本發(fā)明式I化合物在藥學(即生理學)上可接受的鹽和前藥(pre-drug)或前體藥物 (prodrug)形式。藥學上可接受的加成鹽的實例非限制性地包括無毒的無機和有機酸加成鹽， 例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、 抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)，庚酸鹽 (enantate)，富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺 酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、 甲苯-對-磺酸鹽等?？梢越柚绢I域熟知的和已描述過的工藝生成這類鹽。用于本發(fā)明應用的式I化合物的藥學上可接受的陽離子鹽的實例包括但不限于 包含陰離子基團的用于本發(fā)明應用的式I化合物的鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋁、鋰、膽堿、賴氨酸 鐺(Iysinium)和銨的鹽等。這種陽離子鹽可以通過眾所周知的和本領域中描述的方法形 成。在本發(fā)明上下文中，含N化合物的“鐺鹽”也被認為是藥學上可接受的鹽。優(yōu)選的 “鐺鹽”包括烷基-鐺鹽、環(huán)烷基-鐺鹽和環(huán)烷基烷基-鐺鹽。用于本發(fā)明應用的化合物的前藥或前體藥物形式的實例包括在母體化合物的一 個或多個反應性或可衍生基團上被修飾的化合物的適合的前體藥物的實例。特別關注在羧 基、羥基或氨基上被修飾的化合物。適合的衍生物的實例為酯類或酰胺類?？梢杂糜诒景l(fā)明應用的化合物與藥學上可接受的溶劑例如水、乙醇等制成可溶性 或不溶性形式?？扇苄孕问竭€可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水 合物、四水合物等。一般就本發(fā)明的目的而言，可溶性形式被視為與不溶性形式等效?；衔锿庑?7-(8-H_8-氮雜-二環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮的 劑量 將化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮劑量測定為API (活性藥物成分)即作為游離堿計算。在本發(fā)明的方法中，對有此需要的人給予治療有效量的化合物外型-7-(8-H_8-氮 雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃-2-酮或其藥學上可接受的鹽，其范圍為約每 日 0. l-2mg API。各活性成分的實際劑量取決于所治療疾病的性質和嚴重性、確切給藥方式、給藥 形式并且在臨床醫(yī)師判定范圍內，且可以將劑量根據本發(fā)明的具體情況遞增改變，以產生 期望的治療效果。然而，每日劑量范圍約每日0. 1-aiig API，例如每日約0.25-lmg API，例 如每日0. 25、0. 5或0. 75或l.Omg API是適合于治療的。藥物組合物盡管用于本發(fā)明應用的化合物可以以原始化合物的形式給藥，不過優(yōu)選將活性成 分(任選為生理學上可接受的鹽的形式)與一種或多種佐劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑 和/或其它慣用藥物助劑一起制成藥物組合物。一種或多種佐劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其他常用藥用助劑必須是 “可接受的”，即與制劑中的其他成分相容且不會對其接受者有害。本發(fā)明的藥物組合物可以借助任意適宜的途徑給藥，它們適合于所需的療法。優(yōu) 選的給藥途徑包括口服給藥，特別是以片劑、膠囊劑、錠劑、粉劑或液體形式，局部給藥，例 如通過吸入、貼劑，通過腸給藥，例如通過栓劑，和腸胃外給藥，特別是經皮、皮下、肌內或靜 脈內注射。任何技術人員借助適合于所需制劑的標準方法和常規(guī)技術可以制備本發(fā)明的藥 物組合物。在需要時，可以采用持續(xù)釋放活性成分的組合物。有關用于制劑和給藥的技術的額外詳細描述可以在最新版Remington' s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. , Easton, PA)中 戈至Ij0生物活性化合物外型-7- (8-Η-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮可 以單獨使用或與苯二氮雜革藥物聯用-以用于治療焦慮，特別是選自如下的焦慮焦慮、廣 泛性焦慮癥、恐慌癥、恐慌發(fā)作、有廣場恐怖癥的恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、物質誘發(fā) 的焦慮癥、恐怖性障礙、恐怖癥、特異性恐怖癥、廣場恐怖癥、無恐慌癥史的廣場恐怖癥、社 交焦慮障礙、社交恐怖癥、廣泛性社交恐怖、特異性社交恐怖癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙、 創(chuàng)傷后緊張綜合征和分離焦慮癥。附圖簡述通過參照附圖進一步示例本發(fā)明，其中

圖1和2分別顯示化合物外型-7-(8-H_8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯 并吡喃-2-酮(化合物I或CpI)和地西泮在小鼠彈球埋藏試驗中的效果。測試前60min 口服給予化合物I(0.05-0.aiig/kg)。測試前30mi η通過腹膜內(i. p.)途徑注射地西泮 (0. 1-lmg/kg)。與媒介物-處理組相比*P < 0. 05，_P < 0. 001 (斯氏t_檢驗，η = 8)。圖3顯示化合物外型-7-(8-H_8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛_3_基氧基)-苯并吡 喃-2-酮(化合物I或CpI)在小鼠彈球埋藏試驗中增加地西泮活性。測試前60mi η 口服給 予化合物I (0. 05mg/kg)。測試前30mi η通過腹膜內(i. p.)途徑注射地西泮(0. 03-0. 3mg/ kg)。帕羅西汀(10mg/kg, i. p.，-30min)用作陽性對照。與媒介物-處理組相比*P < 0. 05， ***P < 0. 01 (斯氏 t-檢驗，η = 8)。實施例參照下列實施例進一步示例本發(fā)明，這些實施例并非以任何方式指定限制請求保 護的本發(fā)明范圍。實施例1彈球(marble)埋藏試驗將小鼠置于新籠子中30mi η (1只小鼠/籠，20x30cm)，其中在5cm鋸屑頂部有5 處4行共20個玻璃彈球(glass marble) (15mm直徑)。將在30min過程中所埋藏的玻璃彈 球的平均數士S.E.M.視為“焦慮”指數，即所埋藏的彈球越多，則小鼠越焦慮-將被鋸屑覆 蓋至少三分之二的彈球分類為埋藏的(Broekkamp CL, Rijk HW, Joly-Gelouin D和Lloyd KL(1986)Major tranquillizers can bedistinguished from minor tranquillizers on the basis of effectson marble burying and swim-induced grooming in mice. EurJPharmacol 126 =223-229) 0在全部研究中實驗者不了解對動物給予的治療。從研究單獨的化合物外型-7-(8-H_8-氮雜-二環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧基)-苯并 吡喃-2-酮(化合物I或Cp I)和與地西泮的組合在彈球埋藏試驗中得到的結果如圖1-3 所示。
權利要求
1.治療焦慮癥的方法，該方法包括給予人包含治療有效量的化合物外 型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或其藥學上可接受的 鹽的組合物。
2.權利要求1的方法，其中焦慮癥選自焦慮、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、恐慌發(fā)作、有廣場 恐怖癥的恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、物質誘發(fā)的焦慮癥、恐怖性障礙、恐怖癥、特異性 恐怖癥、廣場恐怖癥、無恐慌癥史的廣場恐怖癥、社交焦慮障礙、社交恐怖癥、廣泛性社交恐 怖、特異性社交恐怖癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙、創(chuàng)傷后緊張綜合征和分離焦慮癥。
3.權利要求1或2的方法，其中通過口服、靜脈內、血管內、腹膜內、皮下、肌內、吸入、局 部、貼劑或栓劑給予該組合物。
4.權利要求1-3任一項的方法，其中該化合物的給藥范圍在每日約0.l-2mg API。
5.治療人焦慮癥的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的化合物外 型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或其藥學上可接受的 鹽與一種或多種藥學上可接受的佐劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑的混合物。
6.權利要求5的組合物，其中焦慮癥選自焦慮、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、恐慌發(fā)作、有廣 場恐怖癥的恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、物質誘發(fā)的焦慮癥、恐怖性障礙、恐怖癥、特異 性恐怖癥、廣場恐怖癥、無恐慌癥史的廣場恐怖癥、社交焦慮障礙、社交恐怖癥、廣泛性社交 恐怖、特異性社交恐怖癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙、創(chuàng)傷后緊張綜合征和分離焦慮癥。
7.權利要求5或6的組合物，其中通過口服、靜脈內、血管內、腹膜內、皮下、肌內、吸入、 局部、貼劑或栓劑給予該組合物。
8.權利要求5-7任一項的組合物，其中式I化合物的劑量為0.l-2mg API。
9.治療有效量的化合物外型-7-(8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡 喃-2-酮或其藥學上可接受的鹽在制備治療焦慮癥的藥物中的用途。
10.藥物組合物，該組合物包含治療有效量的(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學上可接受的鹽；和( )苯二氮雜革藥物或其藥學上可接受的鹽；與一種或多種佐劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑。
11.權利要求10的藥物組合物，其中苯二氮雜革藥物選自溴西泮、氯氮$、氯巴占、氯 硝西泮、氯革酸鉀、地西泮、氟硝西泮、勞拉西泮、氯甲西泮、美達西泮、尼美西泮、硝西泮、去 甲西泮、奧沙西泮、普拉西泮、阿普唑侖、咪達唑侖和三唑侖及其藥學上可接受的鹽。
12.權利要求11的藥物組合物，其中苯二氮雜革藥物是地西泮或其藥學上可接受的鹽. ο
13.如下組合在制備治療、預防或減輕焦慮癥的藥物中的用途(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學上可接受的鹽；和( )苯二氮雜$藥物或其藥學上可接受的鹽。
14.權利要求13的用途，其中焦慮癥是選自如下的障礙或病癥焦慮、廣泛性焦慮癥、 恐慌癥、恐慌發(fā)作、有廣場恐怖癥的恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、物質誘發(fā)的焦慮癥、恐怖性障礙、恐怖癥、特異性恐怖癥、廣場恐怖癥、無恐慌癥史的廣場恐怖癥、社交焦慮障礙、 社交恐怖癥、廣泛性社交恐怖、特異性社交恐怖癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙、創(chuàng)傷后緊張綜 合征和分離焦慮癥。
15.藥盒，該藥盒包含至少兩種單獨的單位劑型(A)和(B)(A)化合物外型-7-(8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學上可接受的鹽；和(B)苯二氮雜$藥物或其藥學上可接受的鹽；和任選的(C)用于對有此需要的患者同時、依次或單獨給予化合物(A)和苯二氮雜革藥物(B)的 說明書。
16.治療、預防或減輕包括人的活動物體的焦慮癥的方法，該方法包含對有此需要的這 種活動物體給予治療有效量的如下組合的步驟(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學上可接受的鹽；和( )苯二氮雜革藥物或其藥學上可接受的鹽。
17.組合(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學上可接受的鹽；和( )苯二氮雜革藥物或其藥學上可接受的鹽；用作藥物。
18.組合(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學上可接受的鹽；和( )苯二氮雜$藥物或其藥學上可接受的鹽； 用于治療、預防或減輕包括人的活動物體的焦慮癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及焦慮癥的治療。本發(fā)明還涉及包含治療有效量的化合物外型-7-(8-H-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃-2-酮或治療有效量的化合物外型-7-(8-H-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃-2-酮和苯二氮雜藥物的新穎的藥物組合物。
文檔編號A61K31/5513GK102131508SQ200980132993
公開日2011年7月20日 申請日期2009年8月19日 優(yōu)先權日2008年8月21日
發(fā)明者A·N·尼爾森, D·彼得斯, J·P·雷德羅伯 申請人:神經研究公司