專利名稱：Jnk信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的細(xì)胞可滲透性肽抑制劑用于治療各種疾病的應(yīng)用的制作方法
JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的細(xì)胞可滲透性肽抑制劑用于治療各種
疾病的應(yīng)用本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑用于治療與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的各種疾病或者 病癥的應(yīng)用，更具體地涉及蛋白激酶c-Jim氨基末端激酶的抑制劑、JNK抑制劑序列、嵌合 肽或者編碼它們的核酸以及包含它們的藥物組合物用于治療與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的 各種疾病或者病癥的應(yīng)用，其中這些疾病或病癥選自自身免疫性病癥、心血管疾病、癌疾 病、糖尿病——包括I型或II型、炎性疾病、脫發(fā)——包括斑禿、肺病、神經(jīng)元或者神經(jīng)變性 疾病、肝病、脊柱疾病、子宮疾病、病毒感染的疾病和抑郁癥。c-Jun氨基末端激酶(JNK)是促分裂原活化蛋白(MAP)激酶的應(yīng)激激活組的成員。 這些激酶涉及控制細(xì)胞的生長和分化，更一般地說，涉及細(xì)胞對環(huán)境刺激的應(yīng)答。應(yīng)答環(huán)境 應(yīng)激(environmental stress)和通過若干類別的細(xì)胞表面受體的參與，JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 被激活。這些受體可以包括細(xì)胞因子受體、蛇形受體(serpentine)和受體酪氨酸激酶。在 哺乳動物細(xì)胞中，JNK也涉及生物過程，例如致癌性轉(zhuǎn)化和調(diào)節(jié)對環(huán)境應(yīng)激的適應(yīng)性應(yīng)答。 JNK也與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答相關(guān)，包括免疫細(xì)胞的成熟和分化，以及影響被免疫系統(tǒng)識別進行破 壞的細(xì)胞中的程序性細(xì)胞死亡。這種特有的性質(zhì)使得JNK信號傳導(dǎo)成為開發(fā)藥物干涉的有 希望的靶標(biāo)。在數(shù)種神經(jīng)性病癥當(dāng)中，JNK信號傳導(dǎo)特別涉及缺血性發(fā)作和帕金森病，但是 也涉及以下進一步提到的其它疾病。而且，促分裂原活化蛋白激酶(ΜΑΡΚ)ρ38α顯示出通 過拮抗JNK-cJim-通路負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。因此，促分裂原活化蛋白激酶(ΜΑΡΚ)ρ38α在 抑制正常和癌細(xì)胞增殖中顯示是活性的，并且進一步證明JNK參與到了癌疾病(參見，例如 Hui 等，Nature Genetics, Vol 39，No. 6, June 2007)。也顯示 c-Jun N-末端激酶(JNK) 參與由脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)產(chǎn)生的神經(jīng)性疼痛，其中SNL誘導(dǎo)了 JNK特別是JNKl的緩慢和持 續(xù)的活化，而在SNL后，在脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)p38促分裂原活化蛋白激酶活化，其到21 天己經(jīng)下降至Ij接近基石出水平(Zhuang 等，The Journal of Neuroscience, March 29，2006， 26(13) :3551-3560))。JNK信號傳導(dǎo)通路的抑制或中斷——特別是JNK信號傳導(dǎo)通路的抑制劑的提 供——因此表現(xiàn)為抗擊(comkit)與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)病癥的有希望的方法。然而，到 目前為止只知道幾種JNK信號傳導(dǎo)通路的抑制劑。JNK信號通路的抑制劑在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，具體地包括例如上游激酶抑制劑 (例如，CEP-1347)、小的化學(xué)JNK抑制劑(SP600125和AS601M5)——其例如通過與蛋白激 酶的ATP結(jié)合位點競爭直接影響激酶活性、以及JNK與其底物(D-JNKI和I-JIP)之間的相 互作用的肽抑制劑(參見,例如，Kuan 等人，Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders, February 2005, vol. 4,no. 1,pp.63-67(5))。上游激酶抑制劑CEP-1347 (KT75M)是混合譜系激酶家族的半合成抑制劑。在抑 制營養(yǎng)停止后原代胚培養(yǎng)物和分化的PC12細(xì)胞中以及在用1-甲基-4-苯基-四氫吡啶 處理的小鼠中的C-Jim氨基末端激酶(JNK)活化的劑量下，CEP-1347(KT7515)促進神經(jīng)元 存活。進一步地，CEP-1347(KT7515)可促進培養(yǎng)的雞胚背根神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)、睫狀和運 動神經(jīng)元的長期存活(參見，例如，Borasio等人，Neuror印ort. 9 (7) :1435-1439, May IIth1998)。發(fā)現(xiàn)小的化學(xué)JNK抑制劑SP600125降低C-Jim磷酸化的水平，以防止多巴胺能 神經(jīng)元凋亡，并部分恢復(fù)C57BL/6N小鼠中MPTP誘導(dǎo)的PD中的多巴胺的水平(Wang等人， Neurosci Res. 2004 Feb ；48 (2) ；195-202)。這些結(jié)果進一步表明 JNK 通路是 MPTP 體內(nèi)的 神經(jīng)毒性作用的主要介質(zhì)，并且抑制JNK的活性可為治療PD提供新的和有效的策略。小的化學(xué)抑制劑的進一步實例是前述的JNK-抑制劑AS601245。在腦缺血后， AS601245抑制了 JNK信號傳導(dǎo)通路，并促進細(xì)胞的存活。在體內(nèi)，AS601245對在暫時性全 面缺血的沙鼠模型中的海馬CAl神經(jīng)元的延遲損失提供了重要的保護。這種作用通過JNK 抑制以及因此c-Jun表達和磷酸化作用進行調(diào)節(jié)(參見，例如Carboni等人，J Pharmacol Exp Ther. 2004Jul ；310(1) :25-32. Epub 2004 Feb 26th)。第三類JNK信號傳導(dǎo)通路的抑制劑代表前面所提到的JNK和其底物之間的相互作 用的肽抑制劑。作為構(gòu)建這種JNK抑制劑肽的起點，可以使用天然出現(xiàn)的JNK蛋白的序列 比對。一般而言，這些蛋白包括JNK結(jié)合結(jié)構(gòu)域(JBD)，并在多種胰島素結(jié)合(IB)蛋白諸如 IBl或IB2中出現(xiàn)。這種示例性序列比對的結(jié)果是例如IB1[SEQ ID NO :13]、IB2[SEQ ID NO :14]、c-Jun [SEQ ID NO 15]和 ATF2 [SEQ ID NO 16]的 JNK 結(jié)合結(jié)構(gòu)域之間的序列比對 (參見例如，序列

圖1A-1C)。該比對揭示了部分保守的8個氨基酸序列(參見例如，圖1A)。 IBl和IB2的JBD的比較進一步揭示了在這兩個序列之間高度保守的7個和3個氨基酸的 2個區(qū)段。例如，在WO 01/27268或WO 2007/03U80中公開了基于這種比對構(gòu)建的序列。WO 2007/03U80和WO 01Λ7268公開了小細(xì)胞可滲透性融合肽，其包括衍生自HIV-TAT蛋白的 基礎(chǔ)運輸序列的所謂的TAT細(xì)胞滲透序列和IBl的最小的20個氨基酸抑制序列。這兩個 成分共價地互相連接。WO 2007/031280和WO 01/27268公開的MAPK-JNK信號傳導(dǎo)通路的 示例性(目前僅有)的抑制劑是例如L-JNKIl (由L氨基酸組成的JNK-抑制劑肽)或者蛋 白酶耐性的D-JNKIl肽(由非天然的D氨基酸所組成的JNK抑制劑肽)。這些JNK-抑制 劑(JNKI)肽對JNK(JNK1、JNK2和JNK3)是特異性的。與上面所討論的那些小的化合物抑 制劑相比，WO 2007/031280或WO 01/27268中的抑制劑序列例如JNKIl更適合抑制JNK與 其底物之間的相互作用。通過其衍生自TAT的運輸序列，融合肽被有效地轉(zhuǎn)運進入細(xì)胞中。 由于通過運輸成分所得到的新特性，融合肽被有效地轉(zhuǎn)運進入細(xì)胞中，在細(xì)胞中，它們將保 持有效直到蛋白水解降解。然而，根據(jù)WO 2007/031280或WO 01/27268的肽只在特定有限數(shù)量的疾病——特 別是在非惡性或者免疫相關(guān)的細(xì)胞增殖疾病——中顯示為有活性的。因此，本發(fā)明的一個目的是進一步鑒定疾病，所述疾病可以用JNK抑制劑肽抗擊。 本發(fā)明的另一個目的是提供新的JNK抑制劑肽和其衍生物用于那些疾病和仍然不知道或 已知道與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的疾病的治療。這種目的通過在制備用于治療對象中與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的各種疾病的藥 物組合物中使用JNK抑制劑序列解決，所述JNK抑制劑序列優(yōu)選地為在本文定義的JNK抑 制劑序列，一般包括長度小于150個氨基酸，其中與對象中JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的疾病或 病癥優(yōu)選地選自——但不限于此——自身免疫性疾病、心血管疾病、癌疾病、糖尿病——包 括I型或II型、炎性疾病、脫發(fā)——包括斑禿、肺病、神經(jīng)元或神經(jīng)變性疾病、肝病、脊柱疾病、子宮疾病、病毒感染疾病和抑郁癥。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方式，自身免疫性疾病選自自身免疫性疾病其包括但不限于 狼瘡、紅斑狼瘡和斯耶格倫綜合征。根據(jù)進一步優(yōu)選的實施方式，心血管疾病選自心臟病和冠心病、動脈硬化、中風(fēng)、 腹主動脈的擴張諸如腎動脈瘤高血壓(infrarenal aneurism hypertension)和心肌梗死。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方式，癌疾病選自卡波西肉瘤、急性粒細(xì)胞白血病——包 括紅白血病、黑素瘤、惡性黑素瘤、結(jié)腸癌、淋巴瘤、肉瘤、胚細(xì)胞瘤、腎癌、消化道腫瘤、神 經(jīng)膠質(zhì)瘤、前列腺腫瘤、膀胱癌、直腸癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌(=乳腺癌)、 子宮癌、宮頸癌、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴白血病(ALL)、慢性髓細(xì)胞性白血病 (CML)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、肝癌、不同病毒誘導(dǎo)的腫瘤諸如例如乳頭狀瘤病毒 誘導(dǎo)的癌(例如，子宮頸癌=宮頸癌)、腺癌、皰疹病毒誘導(dǎo)腫瘤(例如，伯基特淋巴瘤、 EBV-誘導(dǎo)的B細(xì)胞淋巴瘤)、乙型肝炎誘導(dǎo)的腫瘤(肝細(xì)胞癌)、HTLV-I-和HTLV-2-誘 導(dǎo)的淋巴瘤、聽神經(jīng)神經(jīng)鞘瘤、肺癌(lung carcinomas)(=肺癌(lung cancer)=支氣管 癌(bronchial carcinoma))、小細(xì)胞肺癌、咽喉癌、肛門癌、成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、直腸癌、星細(xì) 胞瘤、腦瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、底細(xì)胞癌、腦轉(zhuǎn)移瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、陰道癌、睪丸癌、甲狀 腺癌、何杰金綜合征、腦膜瘤、khneeberger病、功能性垂體瘤、蕈樣肉芽腫病、類癌瘤、神 經(jīng)細(xì)胞瘤、spinalioma、伯基特淋巴瘤、喉癌、腎癌、胸腺瘤、子宮體癌、骨癌、非何杰金淋巴 瘤、尿道癌、CUP綜合征、頭/頸腫瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、外陰癌、腸癌、直腸癌、食管腫瘤(= 食道癌)、瘤狀況(wart conditions)、小腸腫瘤、顱咽管瘤、卵巢腫瘤、軟組織腫瘤、卵巢 癌(=卵巢月中瘤)、月夷腺癌(pancreatic carcinoma)(=月夷腺癌(pancreatic cancer))、 子宮內(nèi)膜、肝轉(zhuǎn)移、陰莖癌、舌癌、膽囊癌、白血病、漿細(xì)胞瘤、眼瞼腫瘤、前列腺癌(=前 列腺腫瘤)等，或者傳染病，選自流行性感冒、瘧疾、SARS、黃熱病、AIDS、萊姆疏螺旋體病 (Lymeborreliosis)、利什曼病、炭疽和腦膜炎。根據(jù)進一步優(yōu)選的實施方式，炎性疾病選自肺的炎癥或者肺病——包括急性呼 吸衰竭綜合癥(ARDS)或肺纖維化，組織的炎癥——包括但不限于，纖維化組織的形成—— 包括纖維囊泡癥、腦膜炎，和移植物排斥或移植排斥反應(yīng)。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方式，肺病選自肺的炎癥或者肺病——包括但不限于 急性呼吸衰竭綜合癥(ARDS)、涉及呼吸系統(tǒng)的慢性病——包括哮喘、慢性阻塞性肺疾患 (COPD)、肺炎和肺纖維化。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方式，神經(jīng)元疾病或神經(jīng)變性疾病選自但不限于阿耳茨海 默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、張力障礙、癲癇、視神經(jīng)疾病——包括青光眼、眼 感染、多發(fā)性硬化、腦膜炎、由神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病引起的神經(jīng)元疾病或者病癥或神經(jīng)系統(tǒng) 病癥或疾病——包括軸突的“切斷”或破裂諸如軸索顯微外科術(shù)、疼痛特別是神經(jīng)性疼痛、 中風(fēng)——包括缺血性發(fā)作和病毒性腦病。根據(jù)進一步優(yōu)選的實施方式，肝病選自但不限于肝炎和肝毒性。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方式，脊柱疾病選自但不限于腰椎間盤突出癥。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方式，子宮疾病選自但不限于子宮內(nèi)膜異位。根據(jù)進一步優(yōu)選的實施方式，病毒(感染性)疾病選自或者由選自以下的病毒引 起——但不限于HSV、卡波西肉瘤、尖銳濕疣、傳染性軟疣、登革熱、三日熱、埃博拉病毒、感冒、初夏腦膜腦炎(ESME)、帶狀皰疹、肝炎、單純皰疹病毒I型、單純皰疹病毒II型、帶狀皰 疹、流感病毒、日本腦炎、拉沙熱、馬爾堡病毒、麻疹、手足口病、單核細(xì)胞增多癥、腮腺炎、諾 瓦克病毒感染、傳染性單核細(xì)胞增多癥、天花、脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)、假格魯布、傳染 性紅斑、狂犬病、疣、西尼羅河熱、水痘、細(xì)胞巨化病毒(CMV)、正痘天花病毒、正痘亞天花病 毒、綿羊副痘病毒(parapox ovis virus)、傳染性軟疣病毒、1型單純皰疹病毒、2型單純皰 疹病毒、皰疹B病毒、水痘帶狀皰疹病毒、偽狂犬病毒、人巨細(xì)胞病毒、人皰疹病毒6、人皰疹 病毒7、愛潑斯坦一巴爾病毒、人皰疹病毒8、乙型肝炎病毒、基孔肯雅病毒、奧恙思恙病毒、 風(fēng)疹病毒、丙型肝炎病毒、GB病毒C、西尼羅河病毒、登革熱病毒、黃熱病病毒、羊跳躍病病 毒、圣路易腦炎病毒、日本乙型腦炎病毒、波瓦森病毒、FSME病毒、SARS-相關(guān)冠狀病毒、人 冠狀病毒229E、人冠狀病毒0c43、環(huán)曲病毒、人類T淋巴細(xì)胞病毒I型、人類T淋巴細(xì)胞病 毒II型、HIV(AIDS)即人免疫缺陷病毒1型或人免疫缺陷病毒2型、拉沙病毒、淋巴細(xì)胞 性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒、塔卡里伯病毒、胡寧病毒、馬丘坡病毒、波爾那病毒、布尼亞病毒、加 利福尼亞腦炎病毒、裂谷熱病毒、沙蠅熱病毒、托斯卡納病毒、克里米亞一剛果出血熱病毒、 哈扎拉病毒、凱山病毒、漢坦病毒、漢城型病毒、希望山病毒、普馬拉病毒、多布拉伐-貝爾 格萊德病毒、圖拉病毒、辛諾柏病毒、維多利亞湖馬爾堡病毒、扎伊爾埃博拉病毒、蘇丹埃博 拉病毒、象牙海岸埃博拉病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、副流感病毒、 麻疹病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、水泡性口炎印第安納病毒、狂犬病病 毒、莫科拉病毒、杜溫哈格病毒、歐洲蝙蝠狂犬病病毒1+2、澳大利亞蝙蝠狂犬病病毒、腺病 毒A-F、人乳頭狀瘤病毒、濕疣病毒6、濕疣病毒11、多瘤病毒、腺相關(guān)病毒2、輪狀病毒、或環(huán) 狀病毒、水痘——包括水痘帶狀皰疹，和瘧疾病毒。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方式，抑郁癥選自但不限于嚴(yán)重抑郁病癥——也稱為嚴(yán) 重抑郁癥(major depression)、單相抑郁癥、臨床抑郁癥、或單純性抑郁癥、雙相抑郁癥、躁 狂癥和躁狂抑郁癥。由于在本技術(shù)領(lǐng)域中已知的JNK抑制劑序列僅證明對于有限數(shù)量的疾病的有用 性，因此如本文定義的JNK抑制劑序列可以被用于和適合于治療與上述JNK信號傳導(dǎo)強烈 相關(guān)的疾病或病癥是一個令人驚奇的結(jié)果。這對于現(xiàn)有技術(shù)既不是顯而易見，也沒有被現(xiàn) 有技術(shù)暗示，即使一般而言根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域已知JNK抑制劑序列。一般而言，如以上限定的JNK抑制劑序列可以源于人或大鼠IBl序列，優(yōu)選地源自 于由依照SEQ ID NO :102(描述大鼠的IBlcDNA序列和其預(yù)測的氨基酸序列)、SEQ ID NO 103(描述由rIBl基因的外顯子-內(nèi)含子邊界——剪接供體——編碼的大鼠的IBl蛋白 質(zhì)序列)、SEQ ID NO :104(描述智人(Homo sapiens)的IBl蛋白質(zhì)序列)或SEQ ID NO 105 (描述智人的IBlcDNA序列)的序列的任一種限定或編碼的氨基酸序列，更優(yōu)選地來自 于由依照SEQ ID NO :104(描述智人的IBl蛋白質(zhì)序列)或SEQ ID NO :105(描述智人的 IBl cDNA序列)的序列任一種限定或編碼的氨基酸序列，或者來自其任何片段或者變體。 換句話說，JNK抑制劑序列包括人或大鼠IBl序列的片段、變體或者這類片段的變體。人或 大鼠 IB 序列分別由依照 SEQ ID NO :102、SEQ ID NO :103、SEQ ID NO :104 或 SEQ ID NO 105的序列限定或編碼。優(yōu)選地，如本文使用的這種JNK抑制劑序列包括小于150個氨基酸殘基的總長度， 優(yōu)選地為5個到150個氨基酸殘基的范圍，更優(yōu)選地為10個到100個氨基酸殘基，特別更優(yōu)選地為10個到75個氨基酸殘基，和最優(yōu)選地為15個到50個氨基酸殘基，例如10個至 30個、10個至20個或者10個至15個氨基酸殘基的范圍。更優(yōu)選地，這種JNK抑制劑序列和以上的范圍可以選自任一的上述序列，特別更 優(yōu)選地選自根據(jù)SEQ ID NO 104限定的或者由SEQ ID NO :105編碼的氨基酸序列，特別更 優(yōu)選地為在SEQ ID NO :105的第420和第980位核苷酸之間的區(qū)域中，或者SEQ ID NO :104 的第105和第291位氨基酸之間的區(qū)域中，最優(yōu)選地為在SEQ ID NO 105的第561和647 位核苷酸之間的區(qū)域中，或者SEQ ID NO 104的第152和第180位氨基酸之間的區(qū)域中。根據(jù)具體的實施方式，如本文使用的JNK抑制劑序列一般結(jié)合JNK和/或抑制至 少一種JNK活性轉(zhuǎn)錄因子的活化，例如c-Jun或ATF2(分別參見例如SEQ ID NOs :15和16) 或Elkl。同樣地，如本文使用的JNK抑制劑序列優(yōu)選地包括或者由根據(jù)SEQ ID NO 1至4、 13至20和33至100、或者其片段、衍生物或者變體的任一個的至少一種氨基酸序列組成。 更優(yōu)選地，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包含根據(jù)SEQ ID NO :1至4、13至20和33至 100或者其變體、片段、或衍生物的1個、2個、3個、4個或甚至更多個拷貝的氨基酸序列。如 果以多于一個拷貝存在，那么如本使用的根據(jù)SEQ ID N0:1至4、13至20和33至100或者 其變體、片段、或衍生物的這些氨基酸序列可在沒有任何連接序列情況下或經(jīng)過連接序列 直接地彼此連接，所述連接序列包括1至10、優(yōu)選1至5個氨基酸。形成連接序列的氨基酸 優(yōu)選地選自甘氨酸或脯氨酸作為氨基酸殘基。更優(yōu)選地，如本文使用的，根據(jù)SEQ ID NO 1 至4、13至20和33至100或者其片段、變體或者衍生物的這些氨基酸序列可通過二個、三 個或更多個的脯氨酸殘基的鉸合部彼此分開。如本文使用的JNK抑制劑序列可由L-氨基酸、D-氨基酸或兩者的組合組成。優(yōu) 選地，如本文使用的JNK抑制劑序列包括至少1個或者甚至2個D-氨基酸和/或L-氨基 酸，優(yōu)選至少3、4或5個，更優(yōu)選至少6、7、8或9個，和甚至更優(yōu)選至少10個或更多個D-和 /或L-氨基酸，其中，在如本文使用的JNK抑制劑序列中，D-和/或L-氨基酸可以以模塊 (blockwise)、非模塊或交替的方式排列。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方式，如本文使用的JNK抑制劑序列可完全地由L-氨基酸組 成。如本文使用的JNK抑制劑序列然后可包括或由根據(jù)SEQ ID NO :1或3的至少一種“天 然的JNK抑制劑序列”組成。在該情況中，術(shù)語“天然的”或“天然的JNK抑制劑序列(一 個或多個)”是指如本文使用的根據(jù)SEQ ID NO :1或3任一個的未改變的JNK抑制劑序列， 完全地由L-氨基酸組成。因此，如本文使用的JNK抑制劑序列可包括或者由以下組成至少一種(天然的) 氨基酸序列 NH2-Xnb-Xna-RPTTLXLXXXXXXXQD-Xnb-COOH(L-IB 通用的(s)) [SEQ ID NO :3]禾口 / 或IBl XRPTTLXLXXXXXXXQDS/TX(L-IB(通用的))[SEQ ID NO 19]的 JNK結(jié)合結(jié)構(gòu)域(JBD)。 在該情況下，每一個X—般表示一個氨基酸殘基，優(yōu)選地選自任何的(天然)氨基酸殘基。 Xn3 一般表示一種氨基酸殘基，優(yōu)選地選自除了絲氨酸或蘇氨酸之外的任何氨基酸殘基，其 中η (X的重復(fù)數(shù)量)是0或1。此外，每一個Xnb可選自任何的氨基酸殘基，其中η (X的重復(fù) 數(shù)量)是0-5、5-10、10-15、15-20、20-30或更多，條件是如果Xna的η (X的重復(fù)數(shù)量)是0， 那么Xnb優(yōu)選地在其C-末端不包括絲氨酸或蘇氨酸，以避免絲氨酸或蘇氨酸在該位置。優(yōu)選 地，Xnb代表衍生自SEQ ID NO :1或3的肽殘基的連續(xù)的一段序列(contiguous stretch) 0示D或L氨基酸。另外，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包括或由選自 以下的至少一種(天然)氨基酸序列組成IB1 DTYRPKRPTTLNLFPQVPRSQDT (L-IBl) [SEQ ID NO 17]的JNK結(jié)合結(jié)構(gòu)域。更優(yōu)選地，如本文使用的JNK抑制劑序列進一步可以包括或 由至少一種(天然)氨基酸序列 NH2-RPKRPTTLNLFPQVPRSQD-COOH (L-IBl(S)) [SEQ ID NO: 1]組成。此外，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包括或由選自以下的至少一種(天然) 氨基酸序列組成IB1 L-IBl (si) (NH2-TLNLFPQVPRSQD-C00H, SEQ ID NO :33) ；L-IB1 (s2) (NH2-TTLNLFPQVPRSQ"C00H, SEQ ID NO :34) ；L-IBl(S3) (NH2-PTTLNLFPQVPRS-C00H， SEQ ID NO 35) ；L-IBl(s4) (NH2-RPTTLNLFPQVPR-C00H, SEQ ID NO :36) ；L-IBl(s5) (NH2-KRPTTLNLFPQVP-C00H, SEQ ID NO 37) ；L-IBl(s6) (NH2-PKRPTTLNLFPQV-C00H， SEQ ID NO 38) ；L-IBl (s7) (NH2-RPKRPTTLNLFPQ_C00H，SEQ ID NO :39) ；L-IBl (s8) (nh2-lnlfpqvprsqd-c00h, seq id no :40) ；l-ibl (s9) (nh2-tlnlfpqvprsq-cooh， SEQ ID NO 41) ；L-IBl(slO) (NH2-TTLNLFPQVPRS_C00H，SEQ ID NO :42) ；L-IBl(sll) (NH2-PTTLNLFPQVPR-C00H, SEQ ID NO 43) ；L-IBl (sl2) (NH2-RPTTLNLFPQVP-C00H， SEQ ID NO 44) ；L-IBl(sl3) (NH2-KRPTTLNLFPQV_C00H，SEQ ID NO :45) ；L-IBl(sl4) (NH2-PKRPTTLNLFPQ-C00H, SEQ ID NO 46) ；L-IBl (sl5) (NH2-RPKRPTTLNLFP-C00H， SEQ ID NO 47) ；L-IBl (sl6) (NH2-NLFPQVPRSQD_C00H，SEQ ID NO :48) ；L-IBl (sl7) (NH2-LNLFPQVPRSQ-C00H, SEQ ID NO 49) ；L-IBl (sl8) (NH2-TLNLFPQVPRS-C00H， SEQ ID NO 50) ；L-IBl (sl9) (NH2-TTLNLFPQVPR-C00H, SEQ ID NO :51) ；L-IBl (s20) (NH2-PTTLNLFPQVP-C00H, SEQ ID NO 52) ；L-IBl (s21) (NH2-RPTTLNLFPQV_C00H， SEQ ID NO 53) ；L-IB 1 (s22) (NH2-KRPTTLNLFPQ_C00H，SEQ ID NO :54) ；L-IBl (s23) (NH2-PKRPTTLNLFP-C00H, SEQ ID NO 55) ；L-IBl (s24) (NH2-RPKRPTTLNLF_C00H， SEQ ID NO 56) ；L-IBl (s25) (NH2-LFPQVPRSQD_C00H，SEQ ID NO :57) ；L-IBl (s26) (NH2-NLFPQVPRSQ-C00H, SEQ ID NO 58) ；L-IBl (s27) (NH2-LNLFPQVPRS_C00H， SEQ ID NO 59) ；L-IBl (s28) (NH2-TLNLFPQVPR-C00H, SEQ ID NO :60) ；L-IBl (s29) (NH2-TTLNLFPQVP-C00H, SEQ ID NO :61) ；L-IBl (s30) (NH2-PTTLNLFPQV_C00H， SEQ ID NO 62) ；L-IBl(s31) (NH2-RPTTLNLFPQ_C00H，SEQ ID NO :63) ；L-IBl(s32) (NH2-KRPTTLNLFP-C00H, SEQ ID NO 64) ；L-IBl (s33) (NH2-PKRPTTLNLF_C00H，SEQ ID NO 65)；禾口 L-IBl (s34) (NH2-RPKRPTTLNL_C00H，SEQ ID NO :66)的 JNK 結(jié)合結(jié)構(gòu)域。另外，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包括或者由選自以下的至少一種(天然) 氨基酸序列組成IB1 PGTGCGDTYRPKRPTTLNLFPQVPRSQDT(IB1-長)[SEQ ID NO :13]的(長) JNK 結(jié)合結(jié)構(gòu)域(JBD)、IB2 IPSPSVEEPHKHRPTTLRLTTLGAQDS (IB2-長)[SEQ ID NO 14]的 (長)JNK結(jié)合結(jié)構(gòu)域、c-Jun GAYGYSNPKILKQSMTLNLADPVGNLKPH(c-Jun) [SEQ ID NO 的 JNK 結(jié)合結(jié)構(gòu)域、ATF2TNEDHLAVHKHKHEMTLKFGPARNDSVIV(ATF2) [SEQ ID NO :16]的 JNK 結(jié) 合結(jié)構(gòu)域(參見，例如，圖1A-1C)。在該內(nèi)容中，比對顯示部分保守的8個氨基酸序列(參 見，例如，圖1A)，而IBl和IB2的JBDs的進一步比較顯示兩個序列之間高度保守的7個和 3個氨基酸的兩個區(qū)段。根據(jù)另一優(yōu)選實施方式，如本文使用的JNK抑制劑序列可部分地或全部地由D-氨 基酸組成，如上限定的。更優(yōu)選地，由D-氨基酸組成的這些JNK抑制劑序列是上述(天然 的)JNK抑制劑序列的非天然的D逆反(retro-inverso)序列。術(shù)語“逆反序列”是指線性肽序列的異構(gòu)體，其中序列的方向是相反并且每一個氨基酸殘基的手性顛倒(參見，例如 Jameson 等人，Nature, 368，744-746 (1994) ；Brady 等人，Nature, 368，692-693 (1994))。結(jié) 合D-對映體和反向合成的優(yōu)點是在每一個酰胺鍵中羰基和氨基的位置被交換，同時在每 一個α碳處的側(cè)鏈基團的位置被保留。除非另外具體說明，假定通過合成相應(yīng)的天然L-氨 基酸序列或肽的逆向的序列或肽，根據(jù)本發(fā)明使用的任何給定L-氨基酸序列或肽可以轉(zhuǎn) 化成為D逆反序列或肽。如本文使用的和如上所定義的D逆反序列具有許多有用的特性。例如，本文使用 的D逆反序列與本文使用的L-氨基酸序列一樣有效地進入細(xì)胞，然而，本文使用的D-逆反 序列比相應(yīng)的L-氨基酸序列更穩(wěn)定。因此，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包括或者由至少一種根據(jù)氨基酸序列 NH2-Xnb-DQXXXXXXXLXLTTPR-Xna-Xnb-C00H(D-IB1 通用的(s)) [SEQ ID NO 4]和 / 或 XS/ TDQXXXXXXXLXLTTPRX(D-IB(通用))[SEQ ID NO :20]的D逆反序列組成。如在該內(nèi)容中 使用的，X、乂/和乂^是如上所定義的(優(yōu)選地，表示D氨基酸)，其中，Xn1Mt選地表示衍生 自SEQ ID NO :2或4的連續(xù)一段的殘基。另外，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包括或 由根據(jù)包括 IBl TDQSRPVQPFLNLTTPRKPRYTD(D-IBl) [SEQ ID NO :18]的 JNK 結(jié)合結(jié)構(gòu)域 (JBD)的氨基酸序列的至少一種D逆反序列組成。更優(yōu)選地，如本文使用的JNK抑制劑序 列可以包括或由根據(jù)氨基酸序列 NH2-DQSRPVQPFLNLTTPRKra-COOH(D-IBl(S)) [SEQ ID NO 2]的至少一種D逆反序列組成。此外，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包括或者由根 據(jù)如此氨基酸序列的至少一種D逆反序列組成，所述氨基酸序列包括以下序列的JNK結(jié) 合結(jié)構(gòu)域(JBDs) :IB1 D-IBl(sl) (NH2-QPFLNLTTPRKPR-C00H，SEQ ID NO :67) ；D-IB1 (s2) (NH2-VQPFLNLTTPRKP"C00H, SEQ ID NO :68) ；D-IBl(S3) (NH2-PVQPFLNLTTPRK-C00H， SEQ ID NO 69) ；D-IBl (s4) (NH2-RPVQPFLNLTTPR-C00H, SEQ ID NO :70) ；D-IBl(s5) (nh2-srpvqpflnlttp-c00h, seq id no :71) ；d-ibl(s6) (nh2-qsrpvqpflnltt-cooh， SEQ ID NO 72) ；D-IBl (s7) (NH2-DQSRPVQPFLNLT_C00H，SEQ ID NO :73) ；D-IBl (s8) (NH2-PFLNLTTPRKPR-C00H, SEQ ID NO 74) ；D-IBl (s9) (NH2-QPFLNLTTPRKP_C00H， SEQ ID NO 75) ；D-IBl (s 10) (NH2-VQPFLNLTTPRK_C00H，SEQ ID NO :76) ；D-IBl(sll) (NH2-PVQPFLNLTTPR-C00H, SEQ ID NO 77) ；D-IBl (sl2) (NH2-RPVQPFLNLTTP_C00H， SEQ ID NO 78) ；D-IBl(sl3) (NH2-SRPVQPFLNLTT_C00H，SEQ ID NO :79) ；D-IBl(sl4) (nh2-qsrpvqpflnlt-c00h, seq id no :80) ；D-ibl (sl5) (nh2-dqsrpvqpflnl-cooh， SEQ ID NO 81) ；D-IBl (sl6) (NH2-FLNLTTPRKPR_C00H，SEQ ID NO :82) ；D-IBl (sl7) (NH2-PFLNLTTPRKP-C00H, SEQ ID NO 83) ；D-IBl (sl8) (NH2-QPFLNLTTPRK_C00H， SEQ ID NO 84) ；D-IBl (sl9) (NH2-VQPFLNLTTPR-C00H, SEQ ID NO :85) ；D-IBl (s20) (NH2-PVQPFLNLTTP-C00H, SEQ ID NO 86) ；D-IBl (s21) (NH2-RPVQPFLNLTT_C00H， SEQ ID NO 87) ；D-IBl (s22) (NH2-SRPVQPFLNLT_C00H，SEQ ID NO :88) ；D-IBl (s23) (NH2-QSRPVQPFLNL-C00H, SEQ ID NO 89) ；D-IBl (s24) (NH2-DQSRPVQPFLN_C00H， SEQ ID NO 90) ；D-IBl (s25) (NH2-DQSRPVQPFL_C00H，SEQ ID NO :91) ；D-IBl (s26) (NH2-QSRPVQPFLN-C00H, SEQ ID NO 92) ；D-IBl (s27) (NH2-SRPVQPFLNL_C00H， SEQ ID NO 93) ；D-IBl (s28) (NH2-RPVQPFLNLT_C00H，SEQ ID NO :94) ；D-IBl (s29) (NH2-PVQPFLNLTT-C00H, SEQ ID NO 95) ；D-IBl (s30) (NH2-VQPFLNLTTP_C00H，SEQ ID NO 96) ；D-IBl (s31) (NH2-QPFLNLTTPR-C00H, SEQ ID NO :97) ；D-IBl (s32) (NH2-PFLNLTTPRK-COOH, SEQ ID NO 98) ；D-IBl (s33) (NH2-FLNLTTPRKP_COOH，SEQ ID NO 99)；禾口 D-IBl (s34) (NH2-LNLTTPRKPR_COOH，SEQ ID NO :100)。如本文使用的和如以上公開的JNK抑制劑序列在表1中提供(SEQ ID NO :1_4、 13-20和33-100)。該表提供如本文使用的JNK抑制劑序列的名稱、以及它們的序列標(biāo)識號、 它們的長度以及氨基酸序列。此外，表1分別顯示序列以及它們的通式，例如SEQ ID NO=U 2、5、6、9和11以及SEQ ID NO :3、4、7、8、10和12。表1進一步地公開嵌合序列SEQ ID NO: 9-12 和 23-32(參見以下)、L-IBl 序列 SEQ ID NO :33 至 66 以及 D-IB1 序列 SEQ ID NOs 67 至 100。表 權(quán)利要求
1.包括長度小于150個氨基酸的JNK抑制劑序列在制備用于治療對象中與JNK信號傳 導(dǎo)強烈相關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物中的應(yīng)用，其中所述對象中與JNK信號傳導(dǎo)強烈相 關(guān)的疾病或病癥選自自身免疫性疾病，心血管疾病，癌疾病，糖尿病——包括I型或II型 糖尿病，炎性疾病，脫發(fā)——包括斑禿，肺病，神經(jīng)元疾病或神經(jīng)變性疾病，肝病，脊柱疾病， 子宮疾病，病毒感染的疾病和抑郁癥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述自身免疫性疾病選自自身免疫性疾病，其包 括狼瘡、紅斑狼瘡、斯耶格倫綜合征。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述心血管疾病選自心臟病和冠心病，動脈 硬化，中風(fēng)，腹主動脈的擴張諸如腎動脈瘤高血壓，心肌梗死。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述癌疾病選自卡波西肉瘤，急性粒細(xì)胞 白血病——包括紅白血病，黑素瘤，惡性黑素瘤，結(jié)腸癌，淋巴瘤，肉瘤，胚細(xì)胞瘤，腎癌，消 化道腫瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，前列腺腫瘤，膀胱癌，直腸癌，胃癌，食道癌，胰腺癌，肝癌，乳腺腫 瘤(=乳腺癌)，子宮癌，宮頸癌，急性骨髓性白血病(AML)，急性淋巴白血病(ALL)，慢性髓 細(xì)胞性白血病(CML)，慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)，肝癌，不同病毒誘導(dǎo)的腫瘤諸如例如 乳頭狀瘤病毒誘導(dǎo)的癌(例如，子宮頸癌=宮頸癌)，腺癌，皰疹病毒誘導(dǎo)腫瘤(例如，伯 基特淋巴瘤，EBV-誘導(dǎo)的B細(xì)胞淋巴瘤)，乙型肝炎誘導(dǎo)的腫瘤(肝細(xì)胞癌)，HTLV-I-和 HTLV-2-誘導(dǎo)的淋巴瘤，聽神經(jīng)神經(jīng)鞘瘤，肺腫瘤(=肺癌=支氣管癌)，小細(xì)胞肺癌，咽喉 癌，肛門癌，成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，直腸癌，星細(xì)胞瘤，腦瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，底細(xì)胞癌，腦轉(zhuǎn)移 瘤，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，陰道癌，睪丸癌，甲狀腺癌，何杰金綜合征，腦膜瘤，Schneeberger的疾 病，功能性垂體瘤，蕈樣肉芽腫病，類癌瘤，神經(jīng)細(xì)胞瘤，spinalioma,伯基特淋巴瘤，喉癌， 腎癌，胸腺瘤，子宮體癌，骨癌，非何杰金淋巴瘤，尿道癌，CUP綜合征，頭/頸腫瘤，少突膠質(zhì) 細(xì)胞瘤，陰道癌，腸癌，直腸癌，食管腫瘤(=食道癌)，瘤狀況況，小腸腫瘤，顱咽管瘤，卵巢 癌，軟組織腫瘤，卵巢癌(=卵巢癌)，胰腺癌(=胰腺癌)，子宮內(nèi)膜，肝轉(zhuǎn)移，陰莖癌，舌 癌，膽囊癌，白血病，漿細(xì)胞瘤，眼瞼腫瘤，前列腺癌(=前列腺腫瘤)等等，或者傳染病，選 自流行性感冒，瘧疾，SARS，黃熱病，AIDS，萊姆疏螺旋體病，利什曼病，炭疽和腦膜炎。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述炎性疾病選自所述肺的炎癥或者肺 病——包括急性呼吸衰竭綜合癥(ARDQ或肺纖維化，組織的炎癥——包括纖維化組織的形 成，其包括纖維囊泡癥、腦膜炎、移植物排斥或移植排斥反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述肺病選自所述肺的炎癥或者肺病—— 包括急性呼吸衰竭綜合癥(ARDS)，涉及呼吸系統(tǒng)的慢性病——包括哮喘，慢性阻塞性肺疾 患(COPD)，肺炎，肺纖維化。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述神經(jīng)元疾病或神經(jīng)變性疾病阿耳茨海 默病，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，張力障礙，癲癇，視神經(jīng)疾病——包括青光眼，眼 感染，多發(fā)性硬化，腦膜炎，由神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病引起的神經(jīng)元疾病或者病癥或神經(jīng)系統(tǒng) 病癥或疾病——包括軸突的“切斷”或破裂諸如軸索顯微外科術(shù)，疼痛特別是神經(jīng)性疼痛， 病毒性腦病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述肝病選自肝炎、肝毒性。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述脊柱疾病選自腰椎間盤突出癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述子宮疾病選自子宮內(nèi)膜異位。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述病毒(感染性)疾病選自或者由選自 以下的病毒引起HSV，卡波西肉瘤，尖銳濕疣，傳染性軟疣，登革熱，三日熱，埃博拉病毒，感 冒，初夏腦膜腦炎(ESME)，帶狀皰疹，肝炎，單純皰疹病毒I型，單純皰疹病毒II型，帶狀皰 疹，流感病毒，日本腦炎，拉沙熱，馬爾堡病毒，麻疹，手足口病，單核細(xì)胞增多癥，腮腺炎，諾 瓦克病毒感染，傳染性單核細(xì)胞增多癥，天花，脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)，假格魯布，傳染 性紅斑，狂犬病，疣，西尼羅河熱，水痘，細(xì)胞巨化病毒(CMV)，正痘天花病毒，正痘亞天花病 毒，綿羊副痘病毒，傳染性軟疣病毒，1型單純皰疹病毒，2型單純皰疹病毒，皰疹B病毒，水 痘帶狀皰疹病毒，偽狂犬病毒，人巨細(xì)胞病毒，人皰疹病毒6，人皰疹病毒7，愛潑斯坦一巴 爾病毒，人皰疹病毒8，乙型肝炎病毒，基孔肯雅病毒，奧恙思恙病毒，風(fēng)疹病毒，丙型肝炎病 毒，GB病毒C，西尼羅河病毒，登革熱病毒，黃熱病病毒，羊跳躍病病毒，圣路易腦炎病毒，日 本乙型腦炎病毒，波瓦森病毒，F(xiàn)SME病毒，SARS-相關(guān)冠狀病毒，人冠狀病毒229E，人冠狀病 毒0c43，環(huán)曲病毒，人類T淋巴細(xì)胞病毒I型，人類T淋巴細(xì)胞病毒II型，HIV(AIDS)即人 免疫缺陷病毒1型或人免疫缺陷病毒2型，拉沙病毒，淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒，塔卡 里伯病毒，胡寧病毒，馬丘坡病毒，波爾那病毒，布尼亞病毒，加利福尼亞腦炎病毒，裂谷熱 病毒，沙蠅熱病毒，托斯卡納病毒，克里米亞一剛果出血熱病毒，哈扎拉病毒，凱山病毒，漢 坦病毒，漢城型病毒，希望山病毒，普馬拉病毒，多布拉伐-貝爾格萊德病毒，圖拉病毒，辛 諾柏病毒，維多利亞湖馬爾堡病毒，扎伊爾埃博拉病毒，蘇丹埃博拉病毒，象牙海岸埃博拉 病毒，甲型流感病毒，乙型流感病毒，丙型流感病毒，副流感病毒，麻疹病毒，腮腺炎病毒，呼 吸道合胞病毒，人偏肺病毒，水泡性口炎印第安納病毒，狂犬病病毒，莫科拉病毒，杜溫哈格 病毒，歐洲蝙蝠狂犬病病毒1+2，澳大利亞蝙蝠狂犬病病毒，腺病毒A-F，人乳頭狀瘤病毒， 濕疣病毒6，濕疣病毒11，多瘤病毒，腺相關(guān)病毒2，輪狀病毒，或環(huán)狀病毒，水痘——包括水 痘帶狀皰疹，和瘧疾病毒。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述抑郁癥選自嚴(yán)重抑郁病癥，嚴(yán)重抑郁 癥，單相抑郁癥，臨床抑郁癥，抑郁癥、雙相抑郁癥、躁狂癥和躁狂抑郁癥。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項所述的JNK抑制劑序列的應(yīng)用，其中所述JNK抑制劑 序列包括范圍為5個至150個氨基酸殘基，更優(yōu)選為10個至100個氨基酸殘基，甚至更優(yōu) 選為10個至75個氨基酸殘基，和最優(yōu)選地范圍為10個至50個的氨基酸殘基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項所述的JNK抑制劑序列的應(yīng)用，其中所述JNK抑制劑 序列結(jié)合c-jim氨基末端激酶(JNK)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14任一項所述的JNK抑制劑序列的應(yīng)用，其中當(dāng)所述JNK抑制 劑序列存在于JNK表達細(xì)胞時，所述JNK抑制劑序列抑制至少一種JNK靶向轉(zhuǎn)錄因子的活 化。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項所述的JNK抑制劑序列的應(yīng)用，其中所述JNK靶向轉(zhuǎn) 錄因子選自c-Jun、ATF2和Elkl。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項所述的JNK抑制劑序列的應(yīng)用，其中當(dāng)所述肽存在于 JNK表達細(xì)胞時，所述JNK抑制劑序列改變JNK作用。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17任一項所述的應(yīng)用，其中所述JNK抑制劑序列由L-氨基酸、 D-氨基酸或者兩者的組合組成，優(yōu)選包括至少1個或者甚至2個，優(yōu)選至少3、4或5個，更 優(yōu)選至少6、7、8或9個和甚至更優(yōu)選至少10個或更多個D-和/或L-氨基酸，其中在所述JNK抑制劑序列中所述D-和/或L-氨基酸可以以模塊化、非模塊化或交替的方式排列。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的應(yīng)用，其中所述JNK抑制劑序列包括由根據(jù)SEQID NO :102,SEQ ID NO 103,SEQ ID NO :104 或 SEQ ID NO :105 的任一序列定義或編碼的人或 大鼠IBl序列的片段、變體或者這類片段的變體。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項所述的JNK抑制劑序列的應(yīng)用，其中所述JNK抑制劑 序列包括或由以下組成根據(jù)SEQ ID NO :1至4、13至20和33至100的至少一種氨基酸序 列，或其片段、衍生物或者變體。
21.包括通過共價鍵連接的至少一個第一結(jié)構(gòu)域和至少一個第二結(jié)構(gòu)域的嵌合肽在制 備用于治療對象中與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物中的應(yīng)用，所述第 一結(jié)構(gòu)域包括運輸序列，并且所述第二結(jié)構(gòu)域包括在權(quán)利要求1至20任一項定義的JNK抑 制劑序列，其中對象中與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的所述疾病或病癥為如在權(quán)利要求1至13 任一項中限定的。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的嵌合肽的應(yīng)用，其中所述嵌合肽由L-氨基酸、D-氨基酸 或者兩者的組合組成，優(yōu)選包括至少1個或者甚至2個，優(yōu)選至少3、4或5個，更優(yōu)選至少 6、7、8或9個和甚至更優(yōu)選至少10個或更多個D-和/或L-氨基酸，其中所述D-和/或 L-氨基酸在所述嵌合肽中可以以模塊化、非模塊化或交替的方式排列。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22任一所述的嵌合肽的應(yīng)用，其中所述運輸序列包括人免疫缺 陷病毒TAT多肽的氨基酸序列。
24.根據(jù)權(quán)利要求21至23任一項所述的嵌合肽的應(yīng)用，其中所述運輸序列包括或由 SEQ ID NO :5、6、7、8、21或22的氨基酸序列組成。
25.根據(jù)權(quán)利要求21至對任一項所述的嵌合肽的應(yīng)用，其中所述運輸序列增加所述肽 的細(xì)胞攝取。
26.根據(jù)權(quán)利要求21至25任一項所述的嵌合肽的應(yīng)用，其中所述運輸序列指引所述肽 的核定位。
27.根據(jù)權(quán)利要求21至沈任一項所述的嵌合肽的應(yīng)用，其中所述嵌合肽包括或由以下 組成SEQ ID NO 9至12和23至32任一的氨基酸序列，或其片段或變體。
28.根據(jù)權(quán)利要求21至沈任一項所述的嵌合肽的應(yīng)用，其中所述嵌合肽包括或由以下 組成SEQ ID NO :9或11的氨基酸序列。
29.編碼權(quán)利要求1至20任一項中定義的JNK抑制劑序列或者權(quán)利要求21至27任一 項中定義的嵌合肽的分離核酸在制備用于治療對象中與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的疾病或 病癥的藥物組合物中的應(yīng)用，其中對象中與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的所述疾病或病癥為如 在權(quán)利要求1至13任一項中限定的。
30.包括權(quán)利要求四中定義的所述核酸的載體在制備用于治療對象中與JNK信號傳導(dǎo) 強烈相關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物中的應(yīng)用，其中對象中與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的所 述疾病或病癥為如在權(quán)利要求1至13任一項中限定的。
31.包括權(quán)利要求30中定義的所述載體的細(xì)胞在制備用于治療對象中與JNK信號傳導(dǎo) 強烈相關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物中的應(yīng)用，其中對象中與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的所 述疾病或病癥為如在權(quán)利要求1至13任一項中限定的。
32.與根據(jù)權(quán)利要求1至20任一項的JNK抑制劑序列或者根據(jù)權(quán)利要求21至觀任一項的嵌合肽免疫特異性結(jié)合的抗體在制備用于治療對象中與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的疾 病或病癥的藥物組合物中的應(yīng)用，其中對象中與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的所述疾病或病癥 為如在權(quán)利要求1至13任一項中限定的。
33.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的應(yīng)用，其中所述藥物組合物通過選自以下的給藥途 徑施用腸胃外途徑，包括靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、皮下的、皮內(nèi)的或者經(jīng)皮的；腸途徑，包括 口服的或者直腸的；局部途徑，包括鼻的或者鼻內(nèi)的；和其它途徑，包括表皮的或者貼劑遞 送。
34.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的應(yīng)用，其中所述JNK抑制劑序列和/或嵌合肽的劑量 (每kg體重)在以下的范圍多至10mmol/kg、優(yōu)選多至lmmol/kg、更優(yōu)選多至100 μ mol/ kg、甚至更優(yōu)選多至1()1111101/1^、甚至更優(yōu)選多至11111101/1^、甚至更優(yōu)選多至IOOnmol/ kg、最優(yōu)選多至50nmol/kg。
35.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的應(yīng)用，其中所述JNK抑制劑序列和/或嵌合肽的劑量在 以下的范圍約 lpmol/kg至約 lmmol/kg、約 10pmol/kg至約 0. lmmol/kg、約 10pmol/kg至約 0. 01mmol/kg、約 50pmol/kg 至約 1 μ mol/kg、約 100pmol/kg 至約 500nmol/kg、約 200pmol/ kg 至約 300nmol/kg、約 300pmol/kg 至約 100nmol/kg、約 500pmol/kg 至約 50nmol/kg、約 750pmol/kg 至約 30nmol/kg、約 250pmol/kg 至約 5nmol/kg、約 lnmol/kg 至約 1 Onmol/kg> 或者所述值的任兩個的組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑用于治療與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的各種疾病或者病癥的應(yīng)用，更具體地涉及蛋白激酶c-Jun氨基末端激酶的抑制劑、JNK抑制劑序列、嵌合肽或者編碼它們的核酸以及包含它們的藥物組合物用于治療與JNK信號傳導(dǎo)強烈相關(guān)的各種疾病或者病癥的應(yīng)用，其中這些疾病或病癥選自自身免疫性病癥、心血管疾病、癌疾病、糖尿病——包括I型或II型、炎性疾病、脫發(fā)——包括斑禿、肺病、神經(jīng)元或者神經(jīng)變性疾病、肝病、脊柱疾病、子宮疾病、病毒感染的疾病和抑郁癥。
文檔編號A61K38/03GK102112149SQ200980130207
公開日2011年6月29日 申請日期2009年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
發(fā)明者C·邦尼 申請人:希根有限責(zé)任公司