專利名稱：：可再水化的多糖顆粒和海綿體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及多糖和用于身體的材料。背景某些多糖材料已經(jīng)用于手術(shù)修復(fù)或藥物遞送。關(guān)于這些材料的文獻(xiàn)包括美國(guó)專利號(hào)5，820，608(Luzio等)、5，993，846(Friedman等)、6，123，965(Jacob等)、6，342，251Bl(Ilium等)、6，706，690B2(Iteich等)、6，835，389Bl(Dohi等)禾口7，195，675B2(Okazaki等)；美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US2005/0208122Al(Allen等)；公布的PCT申請(qǐng)?zhí)朩093/21906A(BrownUniversityResearchFoundation)禾口Weng等，RheologicalCharacterizationofinSituCrosslinkableHydrogelsFormulatedfromOxidizedDextranandN-CarboxyethylChitosan(由氧化葡聚糖和N_羧乙基殼聚糖配制的原位可交聯(lián)水凝膠的流變性表征)，Biomacromolecules，8，1109-1115(2007)。多糖凝膠可以用作耳、鼻和咽喉(ENT)手術(shù)中的組織封閉劑。發(fā)明_既述為了避免在保存期間過度降解，需要將多糖凝膠材料以干燥形式(例如，作為粉末或海綿體)包裝，并且僅在使用之前再水化材料。再水化有時(shí)存在困難。一些再水化材料提供具有物理性能差的凝膠或海綿體。在一些情況下，再水化凝膠的物理性能可以經(jīng)原位交聯(lián)來改善，但可能增加這樣的風(fēng)險(xiǎn)——過度交聯(lián)的凝膠會(huì)不經(jīng)意地以大塊固體的形式移位(例如，吸入)至肺或其他地方。一些外部交聯(lián)劑可損害組織，或可導(dǎo)致非常長(zhǎng)的或難以控制的停留時(shí)間。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含基本上不含膠原的脫水熱交聯(lián)多糖的自由流動(dòng)可再水化顆粒。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述顆粒包含纖維素例如羧甲基纖維素(CMC)，并且可以提供具有一種或多種所需性質(zhì)的再水化凝膠，所述性質(zhì)包括迅速、無團(tuán)塊的再水化；當(dāng)被噴霧或注射時(shí)的觸變行為；一旦固定就位后的高粘度和粘性凝膠性質(zhì)；可控的生物降解性質(zhì)，對(duì)過早生物降解的抵抗力和分解或移位而不產(chǎn)生大塊固體的能力。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，顆粒包括CMC和殼聚糖的混合物，并可提供具有一種或多種如公開的CMC再水化凝膠所提供的期望性質(zhì)，以及一種或多種另外期望性質(zhì)的再水化凝膠，另外期望性質(zhì)包括固有的抗微生物(例如，殺菌)行為；止血能力或促進(jìn)傷口愈合。本發(fā)明的再水化凝膠可以有助于將受損的、發(fā)炎的或手術(shù)修復(fù)的表面(例如，粘膜組織表面)恢復(fù)成正常狀態(tài)，例如，通過一種或多種愈合機(jī)制諸如炎性應(yīng)答的調(diào)節(jié)、吞噬作用、粘膜重塑、纖毛再生(reciliation)或其他正常功能的完全或部分恢復(fù)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種可植入物品，其包含可再水化的多孔海綿體，所述多孔海綿體包含基本上不含膠原的脫水熱交聯(lián)多糖。所述海綿體可以被包裝且是壓縮形式的固體，可以被修剪成所需尺寸或形狀用于在治療部位植入，并且可以在植入之前或之后被再水化。本發(fā)明的海綿體的示例性實(shí)施方式包括由CMC制成的海綿體和由CMC以及殼聚糖的混合物制成的海綿體。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種制備形成多糖凝膠的組合物的方法，該方法包6括提供基本上不含膠原的多糖溶液，將所述溶液干燥以形成粉末，并且將所述粉末脫水熱交聯(lián)以形成自由流動(dòng)的顆粒，所述顆粒當(dāng)被再水化時(shí)將提供多糖凝膠。本發(fā)明方法的示例性實(shí)施方式包括從CMC和從CMC與殼聚糖的混合物制備粉末的方法。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種制備可植入物品的方法，該方法包括提供基本上不含膠原的多糖溶液，將所述溶液凍干以形成干燥的多孔海綿體，將所述海綿體脫水熱交聯(lián)，并且任選地將所述海綿體壓縮，從而形成可植入物品，所述可植入物品當(dāng)被再水化時(shí)將形成多糖海綿體。此本發(fā)明方法的示例性實(shí)施方式包括從CMC和從CMC與殼聚糖的混合物制備海綿體的方法。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療組織和其他身體結(jié)構(gòu)的方法。該方法包括在其上施用包含再水化的基本上不含膠原的脫水熱交聯(lián)多糖的凝膠或海綿體。再水化可以表現(xiàn)出其他困難。一些干粉物質(zhì)當(dāng)與水合并時(shí)易于結(jié)塊。團(tuán)塊可能難以分散并且可堵塞注射器、套管或噴嘴。還在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種將干粉組合物轉(zhuǎn)變?yōu)槟z的方法，所述方法包括將自由流動(dòng)的多糖顆粒分散在生物相容的水易混溶的極性分散劑中，以及將所得到的分散體與充足的所述顆粒的水性溶劑合并從而將它們轉(zhuǎn)變?yōu)檎承运z。所述多糖顆?？梢允墙宦?lián)的或未交聯(lián)的，并且如果是交聯(lián)的，則交聯(lián)可以是脫水熱交聯(lián)或使用單獨(dú)的交聯(lián)劑進(jìn)行的交聯(lián)。所述多糖顆?？梢允腔旧喜缓z原的。所述多糖顆?？梢曰旧鲜菃我坏亩嗵牵騼煞N或更多種多糖的共混物?？梢孕纬烧承运z而沒有可見的未水化多糖的團(tuán)塊。本發(fā)明的方法可以緊接著進(jìn)行一種治療方法，所述方法包括將所述粘性水凝膠層注射或噴霧在組織(例如，粘膜組織)或其他身體結(jié)構(gòu)上的步驟。附圖簡(jiǎn)要說明圖1是顯示本發(fā)明的治療方法的示意性視圖；圖2是可以在本發(fā)明的治療方法中使用的分配工具的立體圖；圖3是本發(fā)明的海綿體的立體圖；和圖4是處于壓縮狀態(tài)的本發(fā)明海綿體的立體圖。圖5是顯示酸滴定三種殼聚糖懸浮液的曲線圖。圖6和圖7是顯示在90°C和120°C時(shí)脫水熱交聯(lián)的殼聚糖凝膠的粘結(jié)結(jié)果的圖。在附圖的各張圖中類似的附圖標(biāo)記表示類似的元件。附圖中的元件沒有按比例繪制。詳述下面的詳述描述了某些實(shí)施方式，并且不能認(rèn)為具有限制性的意義。本文中的所有重量、量和比率為按重量計(jì)，除非另外具體地注明。下面顯示的術(shù)語具有下列的含義術(shù)語“粘附性”是指將身體結(jié)構(gòu)或假體材料與組織粘在一起，指將組織與組織粘在一起使其緊密地接觸持續(xù)延長(zhǎng)的時(shí)間，或指形成將身體結(jié)構(gòu)、假體材料或組織跨越正常開放的空間彼此連接的組織。術(shù)語“抗微生物”是指在金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)的一種或多種的群體中導(dǎo)致大于90%的數(shù)值減少(即，至少1個(gè)對(duì)數(shù)數(shù)量級(jí)的減少)的能力。術(shù)語“附著”和“粘附”當(dāng)用來提及細(xì)菌生物膜和表面時(shí)是指該生物膜建立在和至少部分地涂敷在或覆蓋在該表面上，并且具有一些對(duì)從該表面上去除的抵抗力。因?yàn)榇岁P(guān)系的性質(zhì)是復(fù)雜的和理解甚少，因此這種使用并不意在有特殊的附著或粘附機(jī)制。術(shù)語“細(xì)菌生物膜”是指附著在表面上的細(xì)菌的群落，在該群體中的生物體包含在由該細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)胞外多糖(EPS)基質(zhì)中。術(shù)語“生物相容的”當(dāng)用來提及物質(zhì)時(shí)是指該物質(zhì)表現(xiàn)出對(duì)身體的不顯著的有害或不良作用。術(shù)語“生物可降解的”當(dāng)用來提及物質(zhì)時(shí)是指該物質(zhì)在體內(nèi)將降解或蝕解以形成小的化學(xué)或物理種類。此類降解過程可以是酶促的、化學(xué)的或物理的。術(shù)語“生物可吸收的”當(dāng)用來提及物質(zhì)時(shí)是指該物質(zhì)能夠被身體吸收。術(shù)語“粘性的”當(dāng)用來提及液體或凝膠時(shí)是指當(dāng)置于水平面上時(shí)該液體或凝膠將趨于(但不一定在所有情況下)粘住其自身并且形成單一團(tuán)塊。術(shù)語“粉碎的”當(dāng)用來提及顆粒物質(zhì)時(shí)是指顆粒已經(jīng)通過切割、磨碎、粉碎、搗碎或采用外部施加力量的其他顆粒破碎工藝被破碎并且尺寸減小。術(shù)語“共形的”當(dāng)用來提及施用于組織或其他身體結(jié)構(gòu)的組合物時(shí)是指該組合物可以在已經(jīng)施用該組合物的區(qū)域上形成基本上連續(xù)的層。術(shù)語“分離”、“去除”和“破壞”當(dāng)用于提及附著或粘附在表面上的細(xì)菌生物膜時(shí)是指至少顯著量的最初存在于該表面上的生物膜不再附著或粘附于該表面。這種使用不意在有特殊的分離、去除或破壞機(jī)制。術(shù)語“流體”當(dāng)用來提及物質(zhì)時(shí)是指該物質(zhì)是其損耗模量(G")大于其儲(chǔ)能模量(G')且損耗角正切值(tanδ)大于1的液體。術(shù)語“凝膠”當(dāng)用來提及物質(zhì)時(shí)是指該物質(zhì)是可變形的(即，不是固體)，G"小于G'且tanδ小于1。術(shù)語“凝膠化”當(dāng)用來提及凝膠層的形成時(shí)是指G"等于G'且tanδ等于1的時(shí)刻。術(shù)語“止血器”是指停止血流的裝置或材料。術(shù)語“水凝膠”當(dāng)用來提及凝膠時(shí)是指該凝膠是親水的且含有水。術(shù)語“水化的”當(dāng)用來提及裝置或物質(zhì)時(shí)是指該裝置或物質(zhì)含有均勻分布的化學(xué)鍵合的水。“完全水化的”裝置或物質(zhì)不能吸收額外的水化作用的水?！安糠炙摹毖b置或物質(zhì)能夠吸收額外的水化作用的水。術(shù)語“內(nèi)耳”是指半規(guī)管和耳蝸。術(shù)語“中耳”是指由鼓膜、內(nèi)部結(jié)構(gòu)諸如聽骨鏈、周圍襯里和邊緣結(jié)構(gòu)諸如乳突限定的區(qū)域。術(shù)語“粘膜附著劑”當(dāng)用來提及裝置或物質(zhì)時(shí)是指該裝置或物質(zhì)將粘附于粘液被覆上皮。術(shù)語“鼻腔或竇腔”是指在鼻和竇內(nèi)限定正常充氣通道和小室的各種組織，包括但不限于鼻孔、鼻甲(nasalconcha)或鼻甲骨(turbinate)、額竇、篩竇、蝶竇和上頌竇、竇口(sinusostia)禾口|口因(nasopharnyx)。術(shù)語“多糖”包括多糖的衍生物和改性多糖，以及各多糖種類和改性的各多糖種類的衍生物。例如，術(shù)語“羧甲基纖維素”包括羧甲基纖維素衍生物和改性的羧甲基纖維素，術(shù)語“殼聚糖”包括殼聚糖衍生物和改性的殼聚糖，術(shù)語“淀粉”包括淀粉衍生物和改性淀粉。8術(shù)語“保護(hù)性的”當(dāng)用來提及在組織或其他身體結(jié)構(gòu)上的組合物層時(shí)是指該層有助于使損傷的、發(fā)炎的或手術(shù)修復(fù)的組織表面恢復(fù)至正常狀態(tài)，例如，通過一種或多種愈合機(jī)制諸如炎性應(yīng)答的調(diào)節(jié)、吞噬作用、粘膜重塑、纖毛再生或其他正常功能的完全或部分恢Μ.ο術(shù)語“停留時(shí)間”當(dāng)用來提及在組織或其他身體結(jié)構(gòu)上的保護(hù)性凝膠層時(shí)是指在肉眼觀察下凝膠層或其一部分在體內(nèi)仍然就位所持續(xù)的時(shí)間期限。術(shù)語“溶劑化”是指形成含有溶劑或其他載體的溶液或分散體，溶質(zhì)溶解或懸浮在所述溶劑或載體內(nèi)。術(shù)語“基本上不含膠原的”是指含有足夠低量的膠原使得不會(huì)造成傳播或感染牛海綿狀腦病(BSE)或變異性克雅氏病(variantCreutzfeldt-Jakobdisease)(vCJD)。術(shù)語“薄的”當(dāng)用來提及在組織或其他身體結(jié)構(gòu)上的保護(hù)層時(shí)是指具有小于約2毫米的平均厚度。參照?qǐng)D1，本發(fā)明的治療方法可以在患者的鼻腔或竇腔100中進(jìn)行，竇腔包括上頌竇IlOaUlOb和額竇llh、112b，它們都可以通過鼻孔114a、114b進(jìn)入。應(yīng)當(dāng)注意，患者的外部特征，包括鼻孔lHa、114b以虛線顯示。當(dāng)患者患有例如慢性鼻炎及鼻竇炎時(shí)，與上頌竇IlOa相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)治療部位諸如治療部位116可以經(jīng)醫(yī)療或如果需要經(jīng)手術(shù)治療。治療部位116包括上頌竇IlOa的纖毛上皮并且可以包括棲息在相關(guān)的生物膜中的細(xì)菌的相關(guān)層(在圖1中未顯示)。治療部位不必限于自然組織并且可以包括人工結(jié)構(gòu)(在圖1中未顯示)諸如竇填塞材料或支架，其也可以至少部分地用細(xì)菌生物膜層覆蓋。如果存在，生物膜可以使用溶劑化系統(tǒng)(例如美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US2007/0264310Al中所述的溶劑化系統(tǒng))去除，該系統(tǒng)可以使用帶有含有灌洗管(隱藏在圖1中)的活節(jié)式(articulatable)輸送管122的導(dǎo)引器120來施用至治療部位116，通過所述輸送管122，溶劑化系統(tǒng)可以流動(dòng)至導(dǎo)引器120的遠(yuǎn)端處的噴嘴124并且因此流動(dòng)至治療部位。溶劑化系統(tǒng)和生物膜的殘留物可以從治療部位經(jīng)吸引管(隱藏在圖1中)被去除。本發(fā)明的可再水化凝膠組合物可以同樣地使用導(dǎo)引器120中的相同或不同的灌洗管在治療部位處施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員要理解，該可再水化凝膠(和如果使用，溶劑化系統(tǒng))可以使用其他方法或裝置施用至治療部位。示例性的其他方法包括動(dòng)力噴霧或其他噴涂法、灌洗、噴霧(misting)、涂抹(mopping)、芯吸(wicking)、滴落(dripping)和環(huán)鉆術(shù)，并且示例性的其他裝置包括噴霧嘴(例如，單個(gè)元件或多個(gè)元件的噴霧嘴)和注射器(例如，單管或多管玻璃或塑料注射器和沖洗球)。治療方法還可以在其他身體部分中進(jìn)行。治療方法特別地用于非血管應(yīng)用，包括治療耳、鼻或咽喉中或附近的組織(例如粘膜組織)或結(jié)構(gòu)和肢體或脊柱中的開口、隱窩、通道或關(guān)節(jié)。圖2顯示示例性的工具200，其可以用于本發(fā)明的治療方法中。工具200包括手柄202和導(dǎo)引器222，其遠(yuǎn)端2(總體參考)包括噴嘴、灌洗和吸引管(在圖2中未單獨(dú)編號(hào))。工具200可以任選地進(jìn)一步包括第一致動(dòng)器組件2(總體參考)和第二致動(dòng)器組件228(總體參考)。第一致動(dòng)器組件226中的導(dǎo)輪230可以由用戶操作以實(shí)現(xiàn)導(dǎo)引器222的彎曲，并且第二致動(dòng)器組件228中的導(dǎo)輪232可以由用戶操作以實(shí)現(xiàn)從導(dǎo)引器222的遠(yuǎn)端224噴出的液體相對(duì)于導(dǎo)引器222的移動(dòng)或旋轉(zhuǎn)。手柄202通常用作工具200的各種其他元件的外殼并且作為導(dǎo)引器222的支撐。手柄202可以具有手槍柄樣的形狀，限定把手部9234和機(jī)頭236。把手部234的大小和形狀制成為適于用戶的手抓握，而機(jī)頭236則適于與導(dǎo)引器222連接。扳機(jī)238和相關(guān)的傳感器和閥門(圖2中未顯示)可以用來控制本發(fā)明的可再水化凝膠(和如果使用，公開的溶劑化系統(tǒng))通過灌洗管MO和然后通過遠(yuǎn)端2M的噴嘴并到所需的治療部位上的流動(dòng)。扳機(jī)238可以設(shè)置以多向運(yùn)動(dòng)范圍并且與一個(gè)或多個(gè)附加的傳感器和閥門(圖2中未顯示)相關(guān)聯(lián)以控制溶劑化系統(tǒng)、生物膜殘留物和其他碎片從治療部位通過遠(yuǎn)端224的吸引管去除并且從此進(jìn)入至吸引管242中。扳機(jī)238還可以用來控制本發(fā)明的可再水化凝膠通過灌洗管240中的獨(dú)立腔的流動(dòng)并且從此通過遠(yuǎn)端2M的噴嘴流動(dòng)至所需治療部位上。施用的可再水化凝膠可以填充治療部位(例如，鼻腔或竇腔，或一部分肢體或脊柱中的開口、隱窩、通道或關(guān)節(jié))，在此情況下，本發(fā)明的凝膠層可以是非常厚的，并且不接觸空氣或其他附近的氣體，并且在整個(gè)層上具有不同的厚度。本發(fā)明的可再水化凝膠還可以作為薄膜或其他共形涂層施用，在此情況下本發(fā)明的凝膠層可以是相對(duì)薄的，并且暴露于空氣或其他附近的氣體，并且在整個(gè)層上具有基本上均一的厚度?？稍偎z組合物提供保護(hù)層，該保護(hù)層可以是粘性的、彈性的或粘彈性的。該保護(hù)層理想地粘附于治療部位處的粘膜或其他天然組織(例如，軟骨或骨)并且抵抗分離或其他破壞直至凝膠層發(fā)生天然的降解或吸收，例如，在1天至幾天(例如，2、3、或4天)、幾周或幾個(gè)月的體內(nèi)停留時(shí)間后。同時(shí)細(xì)菌再建群(recolonization)或再感染可以顯著地減少或避免，并且可以發(fā)生改善的愈合和纖毛再生(reciliation)。保護(hù)性凝膠層可以提供多種治療優(yōu)勢(shì)，包括但不限于抵抗細(xì)菌粘附、抗感染特性、局部免疫調(diào)節(jié)、組織保護(hù)、減少或消除疼痛或出血、減少炎癥、優(yōu)化纖毛再生環(huán)境、減少與重要解剖結(jié)構(gòu)的粘附等等。這些優(yōu)勢(shì)可以由多種機(jī)制引起，包括a)殺死細(xì)菌，b)抑制細(xì)菌建群，c)抑制細(xì)菌與組織的粘附，d)減少組織發(fā)病或膿腫形成，e)減少或防止疾病復(fù)發(fā)(例如，特別是減少與細(xì)菌毒素和EPS相關(guān)的慢性炎癥)，f)在愈合期間涂敷和保護(hù)組織，諸如通過保持濕潤(rùn)的傷口，從而促進(jìn)血小板聚集，或通過閉合干性傷口而不會(huì)形成過度粗糙的結(jié)構(gòu)，g)止血，h)優(yōu)化粘膜纖毛再生的環(huán)境，i)加速纖毛的生長(zhǎng)或再生和j)將一種或多種治療劑遞送至治療部位。理想地保護(hù)性凝膠層將粘附于一部分粘膜，而使未粘附部分中的纖毛游離以經(jīng)歷自然的有節(jié)律的纖毛運(yùn)動(dòng)(即，纖毛擺動(dòng))，如果需要也將抗微生物劑或其他的治療劑遞送至治療部位，并且理想地將阻礙或阻止細(xì)菌粘附于治療部位。圖3顯示了處于非壓縮狀態(tài)的本發(fā)明的海綿體的實(shí)例30，且圖4顯示處于壓縮狀態(tài)的本發(fā)明的海綿體的實(shí)例40。在再水化前的非壓縮形式中，海綿體30提供基本上無水的多孔硫醇化多糖基質(zhì)。壓縮的海綿體諸如海綿體40可以施用多種技術(shù)在脫水熱交聯(lián)之前或之后形成，所述技術(shù)包括用相對(duì)的滾筒擠壓、壓延輥、接受外部氣壓或內(nèi)部真空的塑料袋和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以想到的其他壓縮技術(shù)。海綿體的壓縮或非壓縮形式的任一種均可以用于醫(yī)療過程中。在治療部位中放置海綿體諸如海綿體30或海綿體40之前，海綿體可以被修剪成所需大小或形狀(例如，如果在制造場(chǎng)所完成，修剪使用合適的凸凹模，或如果在放置時(shí)完成修剪則使用剪刀或外科手術(shù)刀)。然后未修剪的或修剪的海綿體可以再水化。如果先前被壓縮，則可以允許海綿體在插入至治療部位之前、期間或之后膨脹。安放的海綿體可以提供各種治療優(yōu)勢(shì)，如上面結(jié)合保護(hù)性凝膠層所述的那些。大量多糖可以用于本發(fā)明的可再水化凝膠組合物和本發(fā)明的海綿體中。除了纖維素和殼聚糖，示例性的多糖包括瓊脂、藻酸鹽、角叉菜膠、幾丁質(zhì)、硫酸軟骨素、葡聚糖、半乳甘露聚糖、糖原、透明質(zhì)酸、淀粉和其他能夠形成水凝膠或自支撐海綿體的生物相容的多糖。還可以使用多糖的衍生物(包括氧化的多糖鹽)和混合物(包括衍生物)。含有多糖的混合物的組合物特別理想地用于形成水凝膠和海綿體，使用單一的多糖不能提供其特性。例如，含有CMC和殼聚糖的組合物可以提供特別合意的一組特性。其他合意的組合物包括含有殼聚糖以及藻酸鹽、透明質(zhì)酸或硫酸軟骨素的那些。選擇的一種或多種多糖理想地可以經(jīng)如下面詳述的脫水熱縮合反應(yīng)來交聯(lián)，并且可以如此地交聯(lián)多糖混合物中的一種或所有多糖。所選擇的一種或多種多糖還理想地是水溶性的或可以例如，通過適當(dāng)?shù)乃峄饔枚兊檬撬苄缘?。多種纖維素可用于公開的可再水化凝膠和公開的海綿體中，包括CMC、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和半纖維素，以及其衍生物，包括氧化的纖維素。示例性的纖維素材料可從多個(gè)商業(yè)來源獲得，包括DowWolffCellulosics公司(例如，羧甲基纖維素鈉產(chǎn)品的WALOCELCRT系列).Hercules公司(例如，纖維素膠和羧甲基纖維素產(chǎn)品的AQUAL0N系列)和Sigma-Aldrich公司(例如，No.C4021微粒纖維素)。纖維素材料理想是以顆粒形式獲得，例如，為自由流動(dòng)顆粒，其平均顆粒直徑小于約1mm，小于約100μm，約1到約80μm,或小于1μm。1.多種殼聚糖可用于公開的可再水化凝膠和公開的海綿體中。示例性的未修飾殼聚糖及其鹽(包括檸檬酸鹽、硝酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、氯化物和谷氨酸鹽)可從多個(gè)商業(yè)來源獲得，包括KitoZymeS.A.、FlukaChemieAG、FMCBioPolymerAS的NovaMatrix部門和Sigma-Aldrich公司。殼聚糖也可以通過水解使幾丁質(zhì)(聚-N-乙?；?D-葡糖胺)脫乙?；匀コ由系囊阴；鶃砗铣伞Ｉ傻木酆衔锞哂卸鄠€(gè)重復(fù)單位(例如，約30-約3000個(gè)重復(fù)單位，約60-約600個(gè)重復(fù)單位，或?qū)τ谒x擇的終端用途可能需要的此類其他量)，它們的一些或全部含有脫乙?；被?例如，全部重復(fù)單位的約30-約100%或約60-約95%)，剩余的重復(fù)單位(如果有的話)含有乙?；被?。聚合物是陽(yáng)離子的并且可以被認(rèn)為由葡萄胺單體組成。殼聚糖可以具有多種數(shù)均分子量，例如，約5-約2000kDa,約10-約500kDa,或約10-約IOOkDa0殼聚糖可以是例如，數(shù)均分子量小于約50kDa的超低分子量物質(zhì)，數(shù)均分子量為約50-約200kDa的低分子量物質(zhì)，數(shù)均分子量為約200-約500kDa的中分子量物質(zhì)或數(shù)均分子量大于約500kDa的高分子量物質(zhì)。殼聚糖衍生物還可以采用，例如，其中一個(gè)或多個(gè)羥基或氨基已經(jīng)被修飾以改變衍生物的溶解度或粘膜粘附特性的衍生物。示例性的衍生物包括硫醇化殼聚糖，以及非硫醇化殼聚糖衍生物，例如乙?；⑼榛蚧腔瘹ぞ厶?例如，0-烷基醚，0-?；?，陽(yáng)離子化三甲基殼聚糖和用聚乙二醇改性的殼聚糖)。殼聚糖衍生物可從多種來源獲得。例如，硫醇化殼聚糖可從HiioMatrixR)rschungsBeratungs公司禾口MucobiomerBiotechnoIogischeForschungs-undEntwicklungs公司獲得，或通過殼聚糖與合適的硫醇化試劑反應(yīng)制備，如公開的PCT申請(qǐng)WO03/020771Al以及Roldo等人的Mucoadhesivethiolatedchitosansasplatformsfororalcontrolleddrugdelivery-synthesisandinvitroevaluation,EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,57,115-121(2004)；Krauland等人，ViscoelasticPropertiesofaNewinsituGellingThiolatedChitosanConjugate，DrugDevelopmentAndIndustrialPharmacy,31,885-893(2005),Bernkop-Schniirch,Thiomers:Anewgenerationofmucoadhesivepolymers,AdvancedDrugDeliveryReviews,57,1569-1582(2005)；禾口Bernkop—Schniirch等人’ThiomersPreparationandinvitroevaluationofamucoadhesivenanoparticulatedrugdeliverysystem,InternationaljournalofPharmaceutics,317,76-81(2006)中所述。硫醇化殼聚糖理想地以顆粒形式獲得，例如，作為自由流動(dòng)的顆粒，其平均粒徑小于約1mm，小于約100μm,約1-約80μm,或小于1μm。其他類型多糖(例如，瓊脂、藻酸鹽、角叉菜膠、幾丁質(zhì)、硫酸軟骨素、葡聚糖、半乳甘露聚糖、糖原、透明質(zhì)酸、淀粉)的來源可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于與上面對(duì)纖維素和殼聚糖所給出的那些類似的選擇特性來選擇。當(dāng)在混合物中合并時(shí)，每種多糖的量可以廣泛地變化以獲得所需的性質(zhì)組合。例如，通過改變共混物中兩種多糖的比率，可以改變?cè)摴不煳锏纳锟山到饣蛏锟晌仗匦院屯Ａ魰r(shí)間。兩種多糖的混合物可以例如含有約99-約的第一種多糖和約1-約99%的第二種多糖，或約80-約20%的第一種多糖和約20-約80%的第二種多糖，或約60-約40%的第一種多糖和約40-約60%的第二種多糖。通過適當(dāng)?shù)剡x擇混合物中多糖的類型和量，可以獲得具有可調(diào)性質(zhì)的可再水化凝膠和海綿體。例如，CMC和殼聚糖的共混物可由于具有殼聚糖而具有良好的抑菌性能，和由于具有CMC而具有可控的、持續(xù)的和可調(diào)的降解速率，而單獨(dú)使用殼聚糖可形成具有固有的較差的機(jī)械和再吸收性能的凝膠或海綿體，并且單獨(dú)使用CMC可形成不具有殺菌性能的凝膠或海綿體。本發(fā)明的可再水化凝膠組合物和海綿體基本上不含膠原。理想地可再水化凝膠組合物和海綿體充分地不含有膠原(例如，根本不含有膠原)，從而適于在全球范圍內(nèi)銷售而在人類中沒有限制地使用。本發(fā)明的可再水化凝膠組合物和海綿體任選地在被包裝和發(fā)送至終端用戶之前進(jìn)行交聯(lián)。交聯(lián)優(yōu)選地使用脫水熱交聯(lián)工藝進(jìn)行。對(duì)于本發(fā)明的可再水化凝膠，這優(yōu)選地通過將自由流動(dòng)的可再水化多糖顆粒脫水熱交聯(lián)以形成自由流動(dòng)的可再水化交聯(lián)多糖顆粒來完成。換句話說，顆粒優(yōu)選地是本身單獨(dú)地被交聯(lián)，而仍然是自由流動(dòng)的并且能夠以后快速地溶解和再水化。對(duì)于本發(fā)明的海綿體，交聯(lián)優(yōu)選地通過將成形的多孔物品脫水熱交聯(lián)來完成，所述物品已經(jīng)通過將所需多糖的溶液放置在合適的模具中并且將所述溶液凍干以形成具有與所需的非壓縮的海綿體形狀相對(duì)應(yīng)的形狀的多孔固體而制成。換句話說，海綿體優(yōu)選地在交聯(lián)之前成形和制備成多孔的。脫水熱交聯(lián)實(shí)際上是一種固體狀態(tài)交聯(lián)工藝，其中材料暴露于熱和減壓的一種或兩種，從而導(dǎo)致初步脫水，緊接著經(jīng)分子間或分子內(nèi)縮合過程丟失額外的水并且形成交聯(lián)鍵。沒有必要加入外來的交聯(lián)劑，并且在本發(fā)明的顆粒的情況下，所述試劑的存在可能使得難以保持其自由流動(dòng)性。脫水熱交聯(lián)理想地包括將待交聯(lián)的產(chǎn)物脫水至小于約的含水量，并且使用充足的額外熱量或真空以達(dá)到所需的交聯(lián)密度。例如，在缺少真空的條件下，可以采用約80°C之上，約90°C之上，約100°C之上或約120°C之上的溫度，較高的溫度通常提供較快的反應(yīng)速率。多糖理想地不加熱至足以導(dǎo)致褐變的程度，并且相應(yīng)地優(yōu)選小于160°C或小于150°C的溫度。在環(huán)境壓力下可能需要相當(dāng)長(zhǎng)的加熱時(shí)間，例如，在140-150°C下約40小時(shí)加上用于加熱和冷卻的約總計(jì)20小時(shí)。當(dāng)使用減壓時(shí)，可以采用較低的溫度，并且優(yōu)選至多約ImmHg，和優(yōu)選至多約10-3mmHg的壓力。因此，溫度越高，所需的真空越12低或達(dá)到指定的交聯(lián)密度所需的加熱時(shí)間越少，且反之亦然。因此難以規(guī)定確切的加熱時(shí)間或加熱時(shí)間的范圍，盡管可以采用至少約10小時(shí)，至少約20小時(shí)，至少約30小時(shí)或約40-約60小時(shí)(不計(jì)算加熱和冷卻所需的時(shí)間)的時(shí)間。在許多情況下，足以用經(jīng)驗(yàn)來確定加熱時(shí)間、溫度和壓力，例如通過使用實(shí)施例中所示的凝膠保留時(shí)間測(cè)試(Ge1RetentionTimetest)來評(píng)價(jià)是否已經(jīng)獲得了適當(dāng)?shù)慕宦?lián)度。對(duì)于未交聯(lián)的樣品，凝膠保留時(shí)間可以為例如，1天或更少，而通過使用適當(dāng)程度的脫水熱交聯(lián)，凝膠保留時(shí)間例如可以延長(zhǎng)至至少2天和優(yōu)選約3-約7天。與其脫水熱交聯(lián)形式相比，未交聯(lián)的樣品還可以傾向于不太快速地再水化，吸收較多的水或形成更為粘性的凝膠或糊。與研磨成粉末形式的常規(guī)交聯(lián)材料相比，脫水熱交聯(lián)的顆?？梢允俏捶鬯榈?，可以由縮合反應(yīng)(例如，導(dǎo)致失水的脫水反應(yīng)，或?qū)е聛G失其他小分子諸如氯化氫、甲醇或乙酸的反應(yīng))而交聯(lián)，而不由其他交聯(lián)反應(yīng)(例如，包括加聚反應(yīng)(例如，乙烯基的加聚反應(yīng))的反應(yīng)、離子反應(yīng)或包括硫化物或胺基的反應(yīng))而交聯(lián)。與研磨成粉末形式的常規(guī)交聯(lián)材料相比，脫水熱交聯(lián)顆粒還可以具有較窄的多分散指數(shù)，較低的數(shù)均分子量，經(jīng)歷更多交聯(lián)的能力，較低的生產(chǎn)成本和較低的制造資本需求。當(dāng)兩種或更多種多糖用來制備本發(fā)明的再水化凝膠時(shí)，在摻合顆粒之前脫水熱交聯(lián)過程可以對(duì)一種或多于一種的多糖進(jìn)行。這容許通過改變一些性質(zhì)包括用于每種多糖組分的交聯(lián)時(shí)間、溫度或真空，然后在對(duì)個(gè)別的共混組分完成一個(gè)或多個(gè)脫水熱交聯(lián)反應(yīng)后將交聯(lián)的(或如果需要，未交聯(lián)的)組分共混來對(duì)下述的性質(zhì)進(jìn)行定制，所述性質(zhì)諸如膠凝行為、膠凝時(shí)間和植入后的降解時(shí)間。如果需要，得到的共混物可以進(jìn)行額外的脫水熱交聯(lián)反應(yīng)。顆粒還可以保持分開的狀態(tài)，并且以后由終端用戶混合，盡管這與在制造場(chǎng)所形成混合物相比通常會(huì)不太便利。用于本發(fā)明的海綿體的脫水熱交聯(lián)條件類似于可以用于多糖種類的那些。當(dāng)兩種或更多種多糖用來制備本發(fā)明的海綿體時(shí)，多糖的混合物可以在溶液中形成、凍干和脫水熱交聯(lián)。作為另一種方式，所述混合物中的一種或多種多糖可以是脫水熱交聯(lián)的，并且所述混合物中剩余的一種或多種多糖可以吸收進(jìn)脫水熱交聯(lián)的聚合物中，并且得到的膨脹的物品可以被凍干以形成海綿體。這些和其他相關(guān)的方法可以容許改變性質(zhì)定制的程度。本發(fā)明的可再水化凝膠組合物和海綿體典型地將進(jìn)行滅菌和置于合適的密封包裝(例如，合適材料制成的注射器、瓶子或袋子)中，然后裝運(yùn)給終端用戶?？梢酝ㄟ^使用滅菌方法諸如Y輻射或電子束(E-Beam)加工以導(dǎo)致可控的斷鏈來進(jìn)行額外的性質(zhì)定制。冷電離輻射滅菌(例如，冷E-Beam滅菌)可以用來限制斷鏈程度，如尚未批準(zhǔn)的以與本申請(qǐng)同一日申請(qǐng)的PCT申請(qǐng)(代理人案卷號(hào)P0035142.00和151-P-35142W001)中所討論的那樣。本發(fā)明的可再水化凝膠組合物和海綿體可以在放置于或插入在治療部位中之前被再水化，或可以以干燥狀態(tài)放置，然后原位再水化(例如，經(jīng)由加入外部提供的再水化流體，通過攝取內(nèi)源性流體，或兩者)。再水化海綿體通常是直接進(jìn)行的，并可以通過將海綿體用水或含有任何其他所需成分的水溶液浸泡或飽和來進(jìn)行。例如，生理鹽水可以是優(yōu)選的并且是容易地獲得的再水化溶液，如果需要可以使用其他的物質(zhì)諸如磷酸緩沖鹽水(PBS)。再水化可再水化凝膠顆粒可以如上所述表現(xiàn)出其他困難，其原因是一些干粉物質(zhì)當(dāng)與水合并時(shí)傾向于形成團(tuán)塊。然而，通過將可再水化凝膠顆粒分散在生物相容的水易混溶的極性分散劑中，然后將分散體與充足的水性顆粒溶劑(即顆粒的水基溶劑)混合來將所述顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)檎承运z來避免結(jié)塊。分散劑因此是顆粒的足夠差的溶劑，使得顆粒和分散劑的混合物將不會(huì)形成真溶液。在顆粒和分散劑已經(jīng)通過例如將它們漩渦在一起而攪拌后，所述分散體中的顆粒理想地為充分地小，使得該分散體是穩(wěn)定的或準(zhǔn)穩(wěn)定的(例如，膠態(tài)分散體或適度持久的懸浮液)。不受理論的限制，水性顆粒溶劑的加入被認(rèn)為容許在每個(gè)懸浮的顆粒的表面處經(jīng)由周圍的分散劑溶解至該水性顆粒溶劑相中而幾乎同時(shí)地發(fā)生再水化，從而容許形成粘性水凝膠，而不形成可見的未水化多糖的團(tuán)塊。以此方式，分散的多糖可以與水或水溶液合并以形成無團(tuán)塊的水凝膠，即使干粉狀多糖通常不會(huì)那樣。在許多情況下，本發(fā)明的方法可以用來使用兩個(gè)注射器之間的通道、溫和的攪動(dòng)或其他簡(jiǎn)單的混合技術(shù)而不需要使用機(jī)械攪拌器，制備令人滿意的無團(tuán)塊的凝膠。本發(fā)明的混合方法還可以容許形成非常濃縮的水凝膠，其不能通過僅將粉末狀多糖與水或酸化水混合來獲得。多糖濃度典型地取決于選擇的分子量，并且例如可以是再水化凝膠的約1-約20%，約1-約10%或約1-約5%。凝膠可以理想地在小于30分鐘、小于20分鐘、小于10分鐘、小于5分鐘、小于1分鐘內(nèi)或甚至在再水化后基本上立即形成。對(duì)于沒有立即再水化的多糖，可以理想地在多糖已經(jīng)變得太粘而不能噴霧或另外通過小的孔口分配之前將粉末飽和并將其注射。分散劑和水性顆粒溶劑的選擇可以取決于選擇的多糖。對(duì)于例如在純水中溶解度相對(duì)差但當(dāng)水被酸化時(shí)變得可溶的殼聚糖的多糖，去離子水可以用作分散劑并且酸化水可以用作水性顆粒溶劑。還可以使用分散劑和水性溶劑的其他組合。例如，乙醇、異丙醇或丙酮可以用作許多多糖(包括殼聚糖和含殼聚糖的混合物)的分散劑，且去離子水、生理鹽水或PBS可以用作水性顆粒溶劑。本發(fā)明的可再水化凝膠顆?？梢匀缟纤鍪墙宦?lián)的或未交聯(lián)的，并且如果是交聯(lián)的則交聯(lián)可以是脫水熱交聯(lián)或使用單獨(dú)的交聯(lián)劑(例如，京尼平(genipin)、氧化多糖或戊二醛)進(jìn)行的交聯(lián)。當(dāng)使用單獨(dú)的交聯(lián)劑交聯(lián)時(shí)，得到的聚合物可以任選地被凍干，并且如果需要，被分散以提供自由流動(dòng)的顆粒。本發(fā)明的可再水化凝膠組合物和海綿體可以在再水化之前或之后任選地包括多種其他組分。示例性的其他成分包括其他溶劑、酸、堿、緩沖劑、抗微生物劑、治療劑和其他輔劑。酸、堿或緩沖劑可以例如將凝膠保持在用于接觸人類組織的適當(dāng)pH，例如，大于5的PH，接近中性的pH，或小于8.5的pH。示例性的緩沖劑包括巴比妥鈉、甘氨酰胺、甘氨酸、氯化鉀、磷酸鉀、鄰苯二甲酸氫鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉和它們的共軛酸。本發(fā)明的可再水化凝膠組合物和海綿體理想地是固有的抗微生物劑，而不需要加入單獨(dú)的抗微生物劑。如果需要可以采用單獨(dú)的抗微生物劑。所述抗微生物劑的有用的列舉可以參見，例如，上面提到的美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US2007/0264310Al。可以用于本發(fā)明的可再水化凝膠組合物和海綿體中的示例性治療劑包括適合用于目標(biāo)治療部位處的任何物質(zhì)，包括止痛劑、抗膽堿能藥、抗真菌劑、抗組胺劑、留體或非甾體抗炎劑、抗寄生蟲劑、抗病毒劑、生物抑菌組合物(biostaticcompositions)、化療/抗腫瘤劑、細(xì)胞因子、減充血?jiǎng)?、止血?jiǎng)?例如凝血酶)、免疫抑制劑、粘液溶解劑、核酸、肽類、蛋白質(zhì)、類固醇、血管收縮劑、維生素、它們的混合物和本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的其他治療性物質(zhì)。所述治療劑的有用的列舉可以參見，例如，上面提到的美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US2007/0264310Al中?？梢园诒景l(fā)明的可再水化凝膠組合物和海綿體中的其他輔劑包括染料、顏料或其他著色劑(例如，F(xiàn)D&C3號(hào)紅、FD&C20號(hào)紅、FD&C6號(hào)黃、FD&C2號(hào)藍(lán)、D&C5號(hào)綠、D&C4號(hào)橙、D&C8號(hào)紅、焦糖、二氧化鈦、水果或蔬菜著色劑諸如甜菜粉或β-胡蘿卜素、姜黃根、紅辣椒和本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的其他物質(zhì))；指示劑；調(diào)味劑或甜味劑包括但不限于茴香油、櫻桃、肉桂油、檸檬油(例如，檸檬油、黎莓油或橙油)、可可、桉樹、草藥芳香劑(例如丁香油、鼠尾草油或肉桂油)、乳糖、麥芽糖、薄荷醇、薄荷油、糖精、環(huán)拉酸鈉、薄荷油(留蘭香油)、山梨醇、蔗糖、香草醛、冬青油、木糖醇和它們的混合物；抗氧化劑；消泡劑；和流變學(xué)改性劑包括增稠劑和觸變膠。本發(fā)明的可再水化凝膠組合物和海綿體理想地不含有可能潛在地?fù)p害患者組織或結(jié)構(gòu)例如鼻腔或竇腔中的粘膜組織的成分。在需要從組織中去除水，例如，以從息肉或水腫組織中去除流體的那些情況下，高滲劑可以用于本發(fā)明的可再水化凝膠組合物和海綿體中。示例性的高滲劑包括呋塞米、氯化鈉凝膠和可以從組織或物質(zhì)中抽出水的其他鹽制劑，它們直接或間接地改變粘膜層的滲透壓量(osmolarcontent)。當(dāng)需要治療劑的持續(xù)釋放或延遲釋放時(shí)，還可以包括釋放劑改性劑。本發(fā)明的可再水化凝膠組合物和海綿體可以理想地用作多步驟治療方案的一部分，其破壞細(xì)菌生物膜并且阻礙其復(fù)發(fā)。例如，可以進(jìn)行一系列步驟，其可以廣義地分類為清潔/破壞、殺死、充氣、保護(hù)/涂覆和愈合。清洗/破壞步驟可以通過結(jié)合圖1和圖2施用如上討論的溶劑化系統(tǒng)來進(jìn)行。殺死步驟可以通過將適當(dāng)?shù)目刮⑸飫?yīng)用于治療部位來進(jìn)行。這可以例如通過將抗微生物劑包含在溶劑化系統(tǒng)中作為單獨(dú)應(yīng)用的組合物，或包含在溶劑化系統(tǒng)和單獨(dú)應(yīng)用的組合物兩者中來實(shí)現(xiàn)。抗微生物劑還可以在操作后應(yīng)用或施用。充氣步驟可以通過開放閉塞的或部分閉塞的通道，例如，對(duì)于鼻部應(yīng)用的竇或竇口，從而向被治療組織提供空氣通道或改善空氣通道來進(jìn)行。這可以例如通過手術(shù)去除阻塞性組織結(jié)構(gòu)或手工地將所述結(jié)構(gòu)移位來實(shí)現(xiàn)。保護(hù)/涂覆步驟可以通過用本發(fā)明的凝膠組合物涂覆由此治療的組織的至少一部分，或通過用本發(fā)明的海綿體覆蓋由此治療的組織的至少一部分來進(jìn)行。愈合步驟可以通過允許清洗的、保護(hù)的和封閉的組織表面經(jīng)歷恢復(fù)至正常狀態(tài)的過程來進(jìn)行，例如，通過一種或多種愈合機(jī)制諸如炎性應(yīng)答的調(diào)節(jié)、吞噬作用、粘膜重塑、纖毛再生或正常功能的完全或部分恢復(fù)。多步驟治療方案可以包括或緊接著清除步驟，在該步驟中凝膠組合物或海綿體是充分生物可降解的或生物可再吸收的，從而在所需的時(shí)間期限內(nèi)從治療部位消失，所述時(shí)間期限，例如，超過1天、超過3天，或約4-約7天，并且理想地不脫落大的固體塊。本發(fā)明的方法可以有利地在無需手術(shù)的條件下實(shí)現(xiàn)，例如，通過普通的吸入/吸出技術(shù)應(yīng)用和去除任選的溶劑化系統(tǒng)，或通過簡(jiǎn)單地沖洗受感染組織緊接著應(yīng)用本發(fā)明的凝膠組合物或海綿體。等同的一系列步驟可以在一部分中耳或內(nèi)耳中以多步驟治療方案進(jìn)行。關(guān)于所述治療方案的更多細(xì)節(jié)可以參見美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2007/0264310A1。本發(fā)明進(jìn)一步在下面的非限制性實(shí)施例中進(jìn)行闡明。實(shí)施例1脫水熱交聯(lián)的CMC粉末狀羧甲基纖維素鈉(EmergingTechnologies公司的CMC52MSC)與的二氧化鈦混合，并通過10小時(shí)加熱到140°C、在150-160°C加熱40小時(shí)和10小時(shí)冷卻到環(huán)境15溫度進(jìn)行脫水熱交聯(lián)。獲得平均顆粒直徑約為40微米的自由流動(dòng)白色粉末。將粉末以1.5克包裝在聚氨酯袋中并在30kGy進(jìn)行電子束滅菌。實(shí)施例2注射器再水化和分配將0.7g實(shí)施例1的CMC粉末與3mL去離子水在IOmLLUER-L0K注射器(Becton，Dickinson公司)中混合。注射器用LUER連接器(Becton，Dickinson公司)連接到第二個(gè)這樣的IOmL注射器，且交替地將注射器柱塞下壓以再水化粉末。獲得含許多塊體的混合不良的物質(zhì)，且塊體堵塞注射器之間的通道。在第二試驗(yàn)中，將0.7g實(shí)施例1的CMC粉末與0.5mL乙醇組合并搖蕩，得到明顯穩(wěn)定的懸浮液。第二注射器中3mL的去離子水被加入到懸浮液中，然后注射器柱塞交替下壓以混合成分，導(dǎo)致逐漸形成清澈、均質(zhì)水凝膠，該水凝膠完全沒有可見的未水化的CMC顆粒。該水凝膠可易于通過2.7mm內(nèi)徑、IOcm長(zhǎng)的套管注入到目標(biāo)表面，形成濃稠、高粘性、無明顯顆粒的均勻凝膠。凝膠看起來有點(diǎn)像無定形海綿體。實(shí)施例3粘性實(shí)施例2中凝膠樣品被放置在MTS張力測(cè)試機(jī)(MTSSystems公司)中膠原涂覆的銷釘之間，且在25.4mm/min的分離速度下評(píng)估，以確定凝膠-膠原鍵合的張力粘結(jié)強(qiáng)度。獲得約55kPa的值，然而用未交聯(lián)CMC粉末制成的凝膠，僅獲得約35kPa。實(shí)施例4凝膠保留時(shí)間再水化1.5g實(shí)施例1粉末以用實(shí)施例2的方法形成無塊體凝膠。將凝膠浸入200mLPBS，然后倒入150μπι篩網(wǎng)，使其排水并稱重。將凝膠返回到收集的PBS溶液中，存放過夜，篩分和再稱重過程重復(fù)共三次，此時(shí)凝膠消失。最終3天測(cè)試持續(xù)時(shí)間被記錄為凝膠保留時(shí)間。未脫水熱交聯(lián)的實(shí)施例ICMC粉末的凝膠的凝膠保留時(shí)間小于1天。實(shí)施例5殼聚糖懸浮液和凝膠從螃蟹殼獲得的高分子量粉末狀殼聚糖(Sigma-Aldrich公司的高粘殼聚糖BIOCHEMICA)被懸浮在去離子水中，添加水平為10、25和50g/L。以IMHCl滴定攪拌的50毫升每種懸浮液。如圖5所示，其中10、25和50g/L懸浮液被分別標(biāo)為曲線A、B和C，pH值隨酸加入而逐漸減小。PH值在約pH6和酸加入少于ImL時(shí)通過拐點(diǎn)，相應(yīng)于可觀察的凝膠形成的開始。高粘度凝膠在PH值通過另一個(gè)拐點(diǎn)時(shí)獲得，pH約4.5，對(duì)于曲線A、B和C酸加入分別為約2、3或5mL。在更低pH值時(shí)，殼聚糖然后完全水化且額外的酸進(jìn)一步酸化水和稀釋凝膠。在單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中，高分子量殼聚糖的溶液通過加入殼聚糖粉末到含醋酸的去離子水中形成。用裝配了CP-52錐錠的BR00KFIELDDV-11+Pro錐板粘度計(jì)，在37°C評(píng)估時(shí)溶液具有453cP的粘度。類似制備的低分子量殼聚糖的溶液(來自Sigma-Aldrich公司的BI0CHEMICA低粘度殼聚糖)具有185cP粘度。實(shí)施例6脫水熱交聯(lián)的殼聚糖粘性使用實(shí)施例1中方法，將低分子量和高分子量粉末狀殼聚糖在90°C脫水熱交聯(lián)10小時(shí)，或在120°C脫水熱交聯(lián)20小時(shí)，加到不同量的IMHCl中，形成凝膠，并用實(shí)施例3的方法評(píng)估粘性。圖6示出在90°C交聯(lián)的殼聚糖的粘性結(jié)果，圖7示出在120°C交聯(lián)的殼聚糖的粘性結(jié)果。在單獨(dú)的試驗(yàn)中，中等分子量的殼聚糖在120°C用實(shí)施例1中方法脫水熱交聯(lián)40小時(shí)，并用實(shí)施例2中方法評(píng)估粘性。獲得約65kPa的值，然而用未交聯(lián)CMC粉末形成的凝膠僅獲得約41kPa的值。實(shí)施例7多糖混合物在系列試驗(yàn)中，粉末狀殼聚糖(超低分子量殼聚糖低聚糖乳酸鹽，或BI0CHEMICA低粘度或中等粘度螃蟹殼殼聚糖，這些都來自Sigma-Aldrich公司)是以其本身、殼聚糖混合物或以與實(shí)施例1粉末狀CMC的混合物使用的，并與用不同量的HCl或醋酸酸化的水混合。形成的混合物用動(dòng)力型攪拌器攪動(dòng)5分鐘。這樣做使得能夠進(jìn)行下述抗微生物測(cè)試，但如果要求在手術(shù)前進(jìn)行則非常不便利。評(píng)估攪拌的溶液以確定所形成凝膠對(duì)大腸桿菌(E.Coli)、金黃色葡萄球菌(S.Aureus)、綠膿桿菌(P.Aeruginosa)，以及某些情形中對(duì)肺炎鏈球菌(S.Pneumoniae)的抗微生物活性?？刮⑸锘钚栽u(píng)估使用抑菌板方法的改進(jìn)抑菌圈(modifiedzone)，其中少量凝膠跨瓊脂平板劃線，該瓊脂平板已經(jīng)以所需的微生物新劃線。與抑菌測(cè)試中傳統(tǒng)抑菌圈不同——其中抗生素浸泡的紙盤是貼著瓊脂表面設(shè)置的且抗生素經(jīng)瓊脂向外擴(kuò)散，凝膠的粘性阻止了這樣的擴(kuò)散。因此結(jié)果在本質(zhì)上符合Boolean邏輯，且主要提供是否發(fā)生抑菌的指示。結(jié)果在下面表1中示出。權(quán)利要求1.一種組合物，其包含基本上不含膠原的脫水熱交聯(lián)多糖的自由流動(dòng)可再水化顆粒。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述顆?；旧虾袉我坏亩嗵?。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述顆粒包括多糖的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述多糖包括纖維素、殼聚糖、瓊脂、藻酸鹽、角叉菜膠、幾丁質(zhì)、硫酸軟骨素、葡聚糖、半乳甘露聚糖、糖原質(zhì)、透明質(zhì)酸、淀粉及其混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述多糖包括氧化的多糖或鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述多糖包括羧甲基纖維素。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述多糖基本上只是羧甲基纖維素。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述多糖包括殼聚糖。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述殼聚糖未被修飾。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述多糖包括殼聚糖和另一種多糖的混合物。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述多糖包括羧甲基纖維素和殼聚糖的混合物。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包括密封的注射器，所述顆粒可用所述注射器再水化和分配。13.一種可植入物品，其包括可再水化的多孔海綿體，所述多孔海綿體包含基本上不含膠原的脫水熱交聯(lián)多糖。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的物品，其中所述多糖基本是單一的多糖。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的物品，其中所述多糖包括多糖的混合物。16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的物品，其中所述多糖包括纖維素、殼聚糖、瓊脂、藻酸鹽、角叉菜膠、幾丁質(zhì)、硫酸軟骨素、葡聚糖、半乳甘露聚糖、糖原質(zhì)、透明質(zhì)酸、淀粉及其混合物。17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的物品，其中所述多糖包括氧化的多糖或鹽。18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的物品，其中所述多糖包括羧甲基纖維素。19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的物品，其中所述多糖基本上只是羧甲基纖維素。20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的物品，其中所述多糖包括殼聚糖。21.根據(jù)權(quán)利要求13所述的物品，其中所述多糖是未修飾的。22.根據(jù)權(quán)利要求13所述的物品，其中所述多糖包括殼聚糖和另一種多糖的混合物。23.根據(jù)權(quán)利要求13所述的物品，其中所述多糖包括羧甲基纖維素和殼聚糖的混合物。24.根據(jù)權(quán)利要求13所述的物品，其中所述海綿體被壓縮并可修整為所需尺寸或形狀、再水化并允許在再水化后膨脹。25.一種制備形成多糖凝膠的組合物的方法，所述方法包括a)提供基本上不含膠原的多糖溶液；b)將所述溶液干燥以形成粉末；以及c)將所述粉末脫水熱交聯(lián)以形成自由流動(dòng)的顆粒，所述顆粒當(dāng)再水化時(shí)將提供多糖凝膠。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述顆?；局缓瑔我坏亩嗵?。27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述多糖包括多糖的混合物。28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述多糖包括纖維素、殼聚糖、瓊脂、藻酸鹽、角叉菜膠、幾丁質(zhì)、硫酸軟骨素、葡聚糖、半乳甘露聚糖、糖原質(zhì)、透明質(zhì)酸、淀粉及其混合物。29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述多糖包括氧化的多糖或鹽。30.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述多糖包括羧甲基纖維素。31.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述多糖基本上只是羧甲基纖維素。32.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述多糖包括殼聚糖。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述多糖是未修飾的。34.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述多糖包括殼聚糖和另一種多糖的混合物。35.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述多糖包括羧甲基纖維素和殼聚糖的混合物。36.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，進(jìn)一步包括將所述顆粒包裝在密封的注射器中，使用所述注射器可以將所述顆粒再水化和分配。37.一種制備可植入物品的方法，所述方法包括a)提供基本上不含膠原的多糖溶液；b)將所述溶液凍干以形成干燥的多孔海綿體；以及c)將所述海綿體脫水熱交聯(lián)，從而形成可植入物品，所述可植入物品當(dāng)再水化時(shí)將形成多糖海綿體。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述海綿體基本只含單一的多糖。39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述海綿體包括多糖的混合物。40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述多糖包括纖維素、殼聚糖、瓊脂、藻酸鹽、角叉菜膠、幾丁質(zhì)、硫酸軟骨素、葡聚糖、半乳甘露聚糖、糖原質(zhì)、透明質(zhì)酸、淀粉及其混合物。41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述多糖包括氧化的多糖或鹽。42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述多糖包括羧甲基纖維素。43.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述多糖基本上只是羧甲基纖維素。44.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述多糖包括殼聚糖。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述多糖是未修飾的。46.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述多糖包括殼聚糖和另一種多糖的混合物。47.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述多糖包括羧甲基纖維素和殼聚糖的混合物。48.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，進(jìn)一步包括在脫水熱交聯(lián)之前或之后壓縮所述干燥的多孔海綿體。49.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，進(jìn)一步包括將所述可植入物品包裝在密封容器中。50.一種治療粘膜組織和其他身體結(jié)構(gòu)的方法，所述方法包括向其上施用凝膠或海綿狀物，所述凝膠或海綿狀物包含再水化的基本上不含膠原的脫水熱交聯(lián)多糖。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其包括將所述凝膠或海綿體放置在鼻腔或竇腔中。52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其包括將所述凝膠或海綿體放置在中耳或內(nèi)耳中。53.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其包括將所述凝膠或海綿體放置在肢體的開口、隱窩、通道或關(guān)節(jié)中。54.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其包括將所述凝膠或海綿體設(shè)置在脊柱開口、隱窩、通道或關(guān)節(jié)中。55.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其包括噴霧所述凝膠。56.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，進(jìn)一步包括修整所述海綿體為所需尺寸或形狀，再水化所修整的海綿體并使其膨脹。57.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述多糖基本為單一的多糖。58.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述多糖包括多糖的混合物。59.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述多糖包括纖維素、殼聚糖、瓊脂、藻酸鹽、角叉菜膠、幾丁質(zhì)、硫酸軟骨素、葡聚糖、半乳甘露聚糖、糖原質(zhì)、透明質(zhì)酸、淀粉及其混合物。60.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述多糖包括氧化的多糖或鹽。61.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述多糖包括羧甲基纖維素。62.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述多糖基本上只是羧甲基纖維素。63.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述多糖包括殼聚糖。64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述殼聚糖是未修飾的。65.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述多糖包括殼聚糖和另一種多糖的混合物。66.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述多糖包括羧甲基纖維素和殼聚糖的混合物。67.一種將干粉組合物轉(zhuǎn)變?yōu)槟z的方法，所述方法包括a)將自由流動(dòng)的多糖顆粒分散在生物相容的水易混溶的極性分散劑中，以及b)將所得到的分散體與充足的所述顆粒的水性溶劑合并從而將它們轉(zhuǎn)變?yōu)檎承运z。68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述水易混溶的極性分散劑是水，以及所述顆粒的水性溶劑是酸化水。69.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述水易混溶的極性分散劑包括乙醇。70.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述水易混溶的極性分散劑包括異丙醇或丙酮。71.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述多糖顆粒已被交聯(lián)。72.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述多糖顆粒已被脫水熱交聯(lián)。73.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述多糖顆粒已經(jīng)用單獨(dú)的交聯(lián)劑交聯(lián)。74.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述多糖顆粒是未交聯(lián)的。75.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述多糖顆粒是基本上不含膠原的。76.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述多糖顆粒基本是單一的多糖。77.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述多糖顆粒是兩種或更多種多糖的混合物。78.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述多糖包括纖維素、殼聚糖、瓊脂、藻酸鹽、角叉菜膠、幾丁質(zhì)、硫酸軟骨素、葡聚糖、半乳甘露聚糖、糖原質(zhì)、透明質(zhì)酸、淀粉及其混合物。79.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述多糖包括氧化的多糖或鹽。80.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述多糖包括羧甲基纖維素。81.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述多糖基本上只是羧甲基纖維素。82.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述多糖包括殼聚糖。83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述殼聚糖是未修飾的。84.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述多糖包括殼聚糖和另一種多糖的混合物。85.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述多糖包括羧甲基纖維素和殼聚糖的混合物。86.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其包括形成粘性水凝膠，而沒有可見的未水化多糖的團(tuán)塊。87.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，進(jìn)一步包括將所述粘性水凝膠的層注射或噴霧在粘膜組織上。88.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，進(jìn)一步包括將所述粘性水凝膠注射或噴霧在肢體的開口、隱窩、通道或關(guān)節(jié)中。89.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，進(jìn)一步包括將所述粘性水凝膠注射或噴霧在脊柱中的開口、隱窩、通道或關(guān)節(jié)中。全文摘要組織和其他身體結(jié)構(gòu)可用水化組合物保護(hù)，該水化組合物是由自由流動(dòng)、基本無膠原質(zhì)的可再水化多糖顆粒和可再水化多糖海綿體形成。在不結(jié)塊的情況下顆粒的再水化可通過在生物相容水易混溶極性分散劑如乙醇中分散顆粒并將分散體與足夠的顆粒水性溶劑結(jié)合從而將其轉(zhuǎn)化為粘性水凝膠而進(jìn)行。該水化組合物可有助于將受損的、發(fā)炎的或手術(shù)修復(fù)的表面恢復(fù)成正常狀態(tài)，例如，通過一種或多種愈合機(jī)制諸如炎性應(yīng)答的調(diào)節(jié)、吞噬作用、粘膜重塑、纖毛再生或其他正常功能的完全或部分恢復(fù)。文檔編號(hào)A61L31/04GK102216381SQ200980119930公開日2011年10月12日申請(qǐng)日期2009年4月23日優(yōu)先權(quán)日2008年4月24日發(fā)明者B·J·瓦卡洛,D·A·奧利弗,M·F·米恩笛申請(qǐng)人:麥德托尼克公司