專利名稱：取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物的制作方法
取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物本發(fā)明涉及對(duì)μ-阿片受體和ORL 1-受體具有親和性的取代的環(huán)己烷衍生物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物以及這些化合物用于制備藥物的用途。對(duì)μ-阿片受體和0RL-1受體具有親和性的環(huán)己烷衍生物在現(xiàn)有技術(shù)中是已 知的。在這方面，例如可以參考下列文件的全部?jī)?nèi)容W02002/090317，W02002/90330, W02003/008370, W02003/008731, W02003/080557, W02004/043899, W02004/043900, W02004/043902, W02004/043909, W02004/043949, W02004/043967, W02005/063769, W02005/066183, W02005/110970, W02005/110971, W02005/110973, W02005/110974, W02005/110975, W02005/110976, W02005/110977, W02006/018184, W02006/108565, W02007/079927, W02007/079928, W02007/079930, W02007/079931, W02007/124903, W02008/009415 和 W02008/009416。然而，已知的化合物在每一個(gè)方面都不令人滿意，需要具有可比或更好性能的其 他化合物。因此，在適當(dāng)?shù)慕Y(jié)合試驗(yàn)中，已知的化合物偶爾在BTX試驗(yàn)(箭毒蛙堿)中顯示出 對(duì)hERG離子通道、L型鈣離子通道(苯烷基胺、苯并硫氮雜罩、二氫吡啶結(jié)合部位)或鈉通 道的某些親和性，這能夠分別地解釋為心血管副作用的指征。另外，已知的許多化合物僅僅 顯示在水性介質(zhì)中的微溶解性，這尤其能夠不利地影響生物利用率。另外，已知化合物的化 學(xué)穩(wěn)定性常常是不充分的。因此，這些化合物有時(shí)沒有顯示出充分的PH、紫外線或氧化穩(wěn)定 性，它尤其可以不利地影響儲(chǔ)存穩(wěn)定性以及口服的生物利用率。另外，該已知的化合物在有 些情況下具有不利的PK/PD (藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué))分布，這能夠例如表現(xiàn)在效應(yīng)的持續(xù)時(shí) 間太長(zhǎng)。已知的化合物的代謝穩(wěn)定性似乎也需要改進(jìn)。改進(jìn)的代謝穩(wěn)定性能夠意味著提高 的生物利用率。與參與醫(yī)藥物質(zhì)的吸收和排泄的轉(zhuǎn)運(yùn)分子的相互作用弱或缺乏應(yīng)該被認(rèn)為 是改進(jìn)的生物利用率和可能低的藥物相互作用的指征。另外，與在醫(yī)藥物質(zhì)的分解和排泄 中牽涉的酶的相互作用應(yīng)該也盡可能低，因?yàn)檫@種試驗(yàn)結(jié)果也指示，低或完全沒有的藥物 相互作用可能被預(yù)期。另外，已知的化合物有時(shí)僅僅顯示出對(duì)κ-阿片受體的低選擇性，這造成了副作 用例如煩躁不安、鎮(zhèn)靜、多尿。另外，已知的化合物有時(shí)顯示出很高的對(duì)μ_阿片受體的親 和性，這似乎與其他副作用，尤其呼吸抑制、便秘和成癮依賴性有關(guān)。WO 01/87838 公開了 ΝΚ-1-受體拮抗劑。J.Med· Chem. 1996，9，911-920 ;J. Am. Chem. Soc. 1950，72，2411-2417 ；以及 Tetrahedron 2006，62，5536-5548尤其分別公開了偕取代的環(huán)己基-1，4-二胺，其中然而
所述氨基全部被氫原子取代。DE 28 39 891 Al尤其公開了乙酸4_ ( 二甲基氨基)甲基_4_對(duì)-甲苯基環(huán)己基酯。形成本發(fā)明的基礎(chǔ)的目的是提供適合于藥物目的且相比于現(xiàn)有技術(shù)的化合物具 有優(yōu)點(diǎn)的化合物。
該目的通過本專利權(quán)利要求的主題來獲得。已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，能夠制備對(duì)于μ -阿片受體和ORL 1受體具有親和性的取 代的環(huán)己烷衍生物。本發(fā)明涉及單一立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或其生理相容性鹽和/ 或溶劑化物的形式的通式(1)的化合物
權(quán)利要求
1.單一立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理相容性鹽的形式的通式 ⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η= 0且X表示-NR4-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其具有通式(2)
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其具有通式(2.2)
5.根據(jù)權(quán)利要求1、3或4的任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q表示-Cb-脂族基、-芳基、-CB-脂族基-芳基、-雜芳基、-C ( = 0)-雜芳基或-C (= NH)-雜芳基； R1 表示-CH3 ； R2表示-H或-CH3 ；或者 R1和R2共同形成環(huán)并表示-(CH2) 3_4_ ； X 表示-0-或-NRa-； Ra表示-H或-CV8-脂族基；Rb表示-H、-Cu-脂族基、-CV8-脂族基-芳基、-Cu-脂族基-雜芳基、-C ( = 0) -C1^8-脂 族基、-C ( = 0) -C1^8-脂族基-芳基、-C ( = 0) -C1^8-脂族基-雜芳基、-C ( = 0) -c3_8-環(huán)脂族 基_芳基、-C ( = 0) -C3_8-環(huán)脂族基-雜芳基、-C ( = 0) NH-CV8-脂族基、-S ( = 0) H-Ch8-脂 族基、_S( = 0)^-芳基、-S( = 0)^-雜芳基、-S( = 0) h-CH-脂族基-芳基、-s(= 0) H-Ch8-脂族基-雜芳基、-S ( = 0) H-CV8-環(huán)脂族基-芳基或者-S ( = 0) H-CV8-環(huán)脂 族基-雜芳基；或者Ra和Rb共同形成環(huán)且表示-(CH2) 3_4_ ；前提條件是，當(dāng)X表示-O-且η 同時(shí)表示0時(shí)，Rb不表示-H;Rc 表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、_CN、-NO2, -CF3> -OH 或-OCH3 ；以及 η 表示 0、1、2、3 或 4 ；其中脂族基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或單取代或多取代的。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中Q表示-Cu-烷基、-苯基、-CV8-烷基-苯基、-吲哚基、-C ( = 0)-吲哚基或者-C( = NH)-吲哚基；R1 表示-CH3 ；R2表示-H或-CH3 ；或者R1和R2共同形成環(huán)且表示-(CH2) 3_4_ ；X 表示-0-或-NRa-；Ra表示-H或-CV8-烷基；Rb表示-H、-C1^8-烷基、-C1^8-烷基-苯基、-CV8-烷基-吲哚基、-C ( = 0)-CV8-烷 基、-C( = 0)-CV8-烷基-芳基、-C( = 0)-C^8-烷基-雜芳基、-C( = 0)-環(huán)丙基-芳 基、-C( = 0)-環(huán)丙基-雜芳基、-C( = 0)ΝΗ-(ν8-芳基、-S( = 0)2-(ν8-烷基、-S(= Oh-CB-烷基-芳基、-s( = Oh-CB-烷基-雜芳基、-s( = o)2-環(huán)丙基-芳基、-s(= 0) 2"環(huán)丙基-雜芳基-S ( = 0) 2-苯基；Ra和Rb共同形成環(huán)且表示-(CH2) 3-4-；前提條件是 當(dāng)X表示-O-和同時(shí)η表示O時(shí)，Rb不表示-H ；Rc 表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、_CN、-NO2, -CF3> -OH 或-OCH3 ；以及η 表示 0、1、2、3 或 4 ；其中脂族基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或單取代或多取代的。
7.根據(jù)權(quán)利要求的化合物，其選自下列化合物 1_(亞胺基(I-甲基-IH-吲哚-2-基)甲基)-附，附，附，附-四甲基-4-苯基環(huán)己 烷-1，4-二胺雙(2-羥基丙烷-1，2，3-三羧酸鹽)； 4-( 二甲基氨基)-4_苯基-1-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)(1-甲基-IH-吲哚-2-基) 甲酮； 1_(亞胺基(I-甲基-IH-吲哚-2-基)甲基)-附，附，附，附-四甲基-4-苯基環(huán)己 烷-1，4-二胺雙(2-羥基丙烷-1，2，3-三羧酸鹽)； 1，4_雙(二甲基氨基)-4-苯基環(huán)己基)(1-甲基-IH-吲哚-2-基)甲酮； 4-(亞胺基(1-甲基-IH-吲哚-2-基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-4-(吡咯 烷-1-基)環(huán)己胺； 4-( 二甲基氨基)-4_苯基-1-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)(1-甲基-IH-吲哚-2-基) 甲酮； 附，附，附-三甲基-1，4-二苯基環(huán)己烷-1，4-二胺； Ν1，Ν1，Ν4，Ν4-四甲基-1，4-二苯基環(huán)己烷-1，4-二胺； 1-芐基-附，附，附，附-四甲基-4-苯基環(huán)己烷-1，4-二胺； 4-甲氧基_4-(3-(甲氧基甲基)-1Η-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺 2_羥基丙烷-1，2，3-三羧酸鹽； 4-(芐氧基)-4- (3-(甲氧基甲基)-IH-吲哚-2-基)-N, N- 二甲基-I-苯基環(huán)己胺； 4-乙氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1Η-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺 2_羥基丙烷-1，2，3-三羧酸鹽；·Ν-((-4-( 二甲基氨基)-1_甲基-4-苯基環(huán)己基)甲基)乙酰胺2-羥基丙烷-1，2， 3-三羧酸鹽； 4-氯-N-((-4-( 二甲基氨基)-1_甲基-4-苯基環(huán)己基)甲基)苯磺酰胺2-羥基丙 烷-1，2，3-三羧酸鹽； N- ((1- 丁基-4- ( 二甲基氨基)-4-苯基環(huán)己基)甲基)-4-氯苯磺酰胺2-羥基丙 烷-1，2，3-三羧酸鹽； N-((-4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-(4-苯基丁基)環(huán)己基)甲醇；·Ν(4-(( 二甲基氨基)甲基)-Ν，Ν-二甲基-1，4-二苯基環(huán)己胺； 4-芐基-4-(( 二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺； 4-(((IH-吲哚-2-基)甲基氨基)甲基)-N，N，4-三甲基-1-苯基環(huán)己胺； Ni，Ni，Ν4, Ν4-四甲基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基環(huán)己烷_1，4-二胺； N- (4- ( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基環(huán)己基)-N-甲基肉桂 酰胺； N- (4- ( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基環(huán)己基)-N-甲基乙酰胺； [4-芐基-4-( 二甲基氨基甲基)-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺； (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)_甲基-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (E) -N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非極 性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-乙酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu) 體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu) 體)； (E) -N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(極性 非對(duì)映異構(gòu)體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-乙酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 3-芐基-1- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-1-甲基-脲(非極性的非對(duì)映 異構(gòu)體)； 3-芐基-1- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-1_甲基-脲(極性非對(duì)映異構(gòu) 體)； 1-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-3-乙基-1-甲基-脲(非極性的非對(duì)映 異構(gòu)體)； 1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-3_乙基-1-甲基-脲(極性非對(duì)映異構(gòu) 體)； (4-芐基-4-(( 二甲基氨基)甲基)-N-甲基-1-苯基環(huán)己胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (1-芐基-4- 二甲基氨基-4-苯基-環(huán)己基)_甲基-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-( 二甲基氨基)-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1_苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極 性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-二甲基氨基-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1_苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極 性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4_( 二甲基氨基甲基)-1，4_ 二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-環(huán)己基)-胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-環(huán)己基)-胺(極性非對(duì)映異構(gòu) 體)； [4-( 二甲基氨基)-4_苯基-1-噻吩-2-基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu) 體)； (4- 二甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-環(huán)己基)-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu) 體)； (E) -N-[ [4- 二甲基氨基-4- (3-氟苯基)-1-甲基-環(huán)己基]-甲基]-3-苯基-丙烯 酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (E) -N-[ [4- 二甲基氨基-4- (3-氟苯基)-1-甲基-環(huán)己基]-甲基]-3-苯基-丙烯 酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (E) -N-[ [4- 二甲基氨基-4- (3-氟苯基)-1-甲基-環(huán)己基]-甲基]-2-苯基-乙烯 磺酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1_甲基-環(huán)己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-環(huán)己基)-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-環(huán)己基)-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4_( 丁基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu) 體)； [4_( 丁基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4_(芐基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu) 體)； [4_(芐基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； N-[4-( 二甲基氨基)-1，4_ 二苯基-環(huán)己基]-N-甲基-2，2- 二苯基-乙酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-[4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基]-胺二 鹽酸鹽(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-[4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1_苯基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基]-胺； [4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-環(huán)己基]-二甲 胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(非極性的非對(duì)映 異構(gòu)體)； (4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基)-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基)-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-(環(huán)戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-甲胺(非極性的非對(duì)映異 構(gòu)體)； [4-(環(huán)戊基-甲基)-4_ 二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu) 體)； [4-(環(huán)戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映 異構(gòu)體)； [4-(環(huán)戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu) 體)； (E) -N- [4-(環(huán)戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-N-甲基-3-苯基-丙 烯酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (E) -N-[4-(環(huán)戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-N-甲基-3-苯基-丙 烯酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)_甲基氨基]-乙酸(極性非對(duì)映異構(gòu) 體)； 2-[ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)_甲基-氨基]-乙酸(非極性的非對(duì)映 異構(gòu)體)； [1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異 構(gòu)體)； [1-(4-甲氧基苯基)-4_甲基氨基-4-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-環(huán)己基]-胺(非極性 的非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-環(huán)己基]-胺(極性非 對(duì)映異構(gòu)體)； [4_( 二甲基氨基)-4_苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-環(huán)己基]-二甲胺(極性非 對(duì)映異構(gòu)體)； [4- 二甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的 非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- ( 二甲基氨基)-1- (4-甲氧基苯基)-4-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異 構(gòu)體)； [4- 二甲基氨基-1- (4-甲氧基苯基)-4-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映 異構(gòu)體)； [4-[(IH-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非 極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[ (1H-吲哚-3-基-甲基氨基)_甲基]-4-甲基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極 性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-環(huán)己基]-二 甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-環(huán)己基]-二 甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [3-[[[4-( 二甲基氨基)-1_甲基-4-苯基-環(huán)己基]-甲基-甲基-氨基]_甲 基]-IH-吲哚-1-基]-甲醇(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (E)-N-[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4_苯基-環(huán)己基]-N-甲 基-3-苯基-丙烯酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基-環(huán)己基]-甲胺(極性非 對(duì)映異構(gòu)體)； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基-環(huán)己基]-甲胺(非極性 的非對(duì)映異構(gòu)體)； 芐基_ [4- 二甲基氨基-1- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-苯基-環(huán)己基]-胺；2-羥 基-丙烷-1，2，3-三羧酸； 二甲基-[4-[甲基_(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-胺(極 性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4，6_雙(甲基氨基)_[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán) 己基]_二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4-(4_甲氧基-苯氧基)-6_甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1， 4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N-[4-( 二甲基氨基)-1，4_ 二苯基-環(huán)己基]-N-甲基-吡啶-3-羧酸酰胺(非極性 的非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-[4-[甲基_(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-胺(非 極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4，6_雙(甲基氨基)_[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán) 己基]_二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4-(4_甲氧基-苯氧基)-6_甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1， 4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； N-[4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-環(huán)己基]-N，1- 二甲基-IH-吡唑-3-羧酸酰胺 (極性非對(duì)映異構(gòu)體)； N-[4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-環(huán)己基]-N，1- 二甲基-IH-吡唑-3-羧酸酰胺 (非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- ( 二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-環(huán)己基]-二甲 胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1- (3-氟苯基)-N，N- 二甲基-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基) 環(huán)己胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； 4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1- (3-氟苯基)-N，N- 二甲基-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基) 環(huán)己胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- 二甲基氨基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-環(huán)己基]-二甲胺 (非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)_苯甲酰胺(非 極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(極 性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4，6_雙(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1，4-二 苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-[(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-甲 基]-胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-[(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-甲 基]-胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4，6_雙(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1，4-二 苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(非極性 的非對(duì)映異構(gòu)體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(極性非 對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-[(4_甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(極性非 對(duì)映異構(gòu)體)； (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-[(4-甲氧基苯基)_甲基]-甲胺(非極性 的非對(duì)映異構(gòu)體)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-吡咯烷基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [1-(3-氟苯基)-4" (3-甲基-IH-吲哚-2"基)-4"吡咯烷基-環(huán)己基]-二甲 胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [1-(3_氟苯基)-4_甲基氨基-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-環(huán)己基]-二甲胺； 二甲基-[4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-4-哌啶-1-基-環(huán)己基]-胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-哌啶基-環(huán)己基]_ 二甲胺 (極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- ( 二甲基氨基)-4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-環(huán)己基]-二甲 胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺 (極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺 (非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(非極性的非 對(duì)映異構(gòu)體)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(極性非對(duì)映 異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-[(3_氟苯基)-甲基]-甲胺(非極性的非 對(duì)映異構(gòu)體)； (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-[(3-氟苯基)_甲基]-甲胺(極性非對(duì)映 異構(gòu)體)； 2- [ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)_甲基-氨基]-乙醇(極性非對(duì)映異構(gòu) 體)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺 (極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 2- [ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(極性 非對(duì)映異構(gòu)體)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺 (非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； 2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(非極 性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- 二甲基氨基-4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺 (非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基]-二甲 胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； 2- [ [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-環(huán)己基]-甲基-氨基]-乙醇(非極性的非對(duì) 映異構(gòu)體)； [4-[[4，6_雙(二甲基氨基)_[1，3，5]三 嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-[4-[甲基-(4-甲基氨基-6-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1， 4-二苯基-環(huán)己基]-胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 4- [ [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-環(huán)己基]-甲基-氨基]-丁 -1-醇(極性非對(duì) 映異構(gòu)體)； 3- [ [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-環(huán)己基]-甲基-氨基甲?；鵠-丙酸(極性非 對(duì)映異構(gòu)體)； [4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基]-二甲 胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-哌啶基-環(huán)己基]_ 二甲胺 (非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1- (3-氟苯基)-環(huán) 己基]_二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-(3-氟苯基)-環(huán) 己基]_二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-嗎啉-4-基-1-苯基-環(huán)己基]_ 二甲胺 (極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-(5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非 極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-(5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極 性非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-[4-甲基氨基-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-1-噻吩-2-基-環(huán)己基]-胺 (極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- (5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-嗎啉-4-基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺 (非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- [ (4-苯胺基-6-甲基氨基_ [ 1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4- 二苯基-環(huán) 己基]_二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4-(異丙基-甲基-氨基)-6_甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨 基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- [ (4-苯胺基-6-甲基氨基_ [ 1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4- 二苯基-環(huán) 己基]_二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- [ [4-(芐基氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4- 二苯 基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[(4-丁基氨基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯 基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4-(4_甲 氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán) 己基]_二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基)-甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基)-甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[(芐基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基-環(huán)己基]-甲胺(非 極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基)-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基)-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4-(芐基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-[4_[甲基-(4-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1，4-二苯基-環(huán) 己基]-胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[ (4- 丁基氨基_[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4- 二苯基-環(huán)己基]-二 甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[(4_苯胺基_[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二 甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4-(異丙基-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯 基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4-(叔-丁基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己 基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-(環(huán)己基-甲基氨基)-1_(3-氟苯基)-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-環(huán)己基]-二 甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-(環(huán)戊基氨基)-1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-環(huán)己基]-二甲 胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-苯胺基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-IH-吲哚-2-基)-環(huán)己基]-二甲胺； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-IH-吲哚-2-基)-4-(吡啶-4-基氨基)_環(huán)己基]-二 甲胺； [4-[( 丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4- 二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì) 映異構(gòu)體)； [4_[( 丁基-甲基-氨基)_甲基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異 構(gòu)體)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-環(huán)己烷羧酸酰胺(極性非對(duì)映 異構(gòu)體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-四氫-吡喃-4-羧酸酰胺(極 性非對(duì)映異構(gòu)體)； 環(huán)己基-甲基-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu) 體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-(四氫-吡喃-4-基-甲基)-胺 (極性非對(duì)映異構(gòu)體)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-N, 1- 二甲基-哌啶-4-羧酸酰胺(極性 非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)；以及它們的生理相容性鹽。
8.—種藥物，該藥物含有至少一種單個(gè)立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或它 們的生理相容的鹽的形式的根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)所述的化合物以及可能適合的添 加劑和/或佐劑和/或可能的其他的活性物質(zhì)。
9.以單個(gè)立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理相容的鹽的形式的根 據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療疼痛的藥物中的用途。
10.以單個(gè)立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理相容的鹽和/或溶 劑化物的形式的根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療焦慮病癥、應(yīng)激 和應(yīng)激相關(guān)的綜合癥、抑郁病、癲癇、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、一般認(rèn)知功能障礙、學(xué) 習(xí)和記憶喪失(作為健腦藥)、戒斷癥狀、酒精和/或藥品和/或藥物濫用和/或依賴性、性 功能障礙、心血管病、血壓過低、高血壓、耳鳴、瘙瘁癥、偏頭痛、聽力損傷、腸運(yùn)動(dòng)不足、飲食 性疾病、厭食、食欲過盛、運(yùn)動(dòng)障礙、腹瀉、惡病質(zhì)、尿失禁的藥物；或者作為肌肉松弛藥、抗 驚厥藥或麻醉劑；或用于與阿片止痛劑或麻醉劑共同給藥治療，用于多尿或抗尿鈉排泄、焦 慮，用于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，用于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和用于治療與之相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，用 于治療戒斷癥狀和/或用于減輕阿片類的成癮潛力的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)μ-阿片受體和ORL 1-受體具有親和性的化合物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物以及這些化合物用于制備藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/404GK102046595SQ200980119483
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者B·羅洛夫, B·諾爾特, H·希克, H·松嫩舍因, H·格勞鮑姆, J·巴林特, K·林茨, S·奧徹戈夫斯基, W·恩格爾貝格爾, W·施勒德 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司