專利名稱：治療纖維化紊亂的方法
治療纖維化紊亂的方法
背景技術(shù)：
病理性纖維化是指組織的異常增生、硬化和/或結(jié)疤，其特征是，細(xì)胞外基質(zhì)成分 (包括膠原)過度沉積。纖維化典型地是由慢性炎癥引起，慢性炎癥中會(huì)同時(shí)出現(xiàn)炎癥、組 織改建和修復(fù)過程。除了病原學(xué)和臨床上的明顯表現(xiàn)之外，大部分的慢性纖維化紊亂普遍 有持續(xù)性的刺激或促進(jìn)因素，其包括持續(xù)性感染、自體免疫反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、化學(xué)損傷、放 射和組織損傷。刺激或促進(jìn)因素維持增長(zhǎng)因子、蛋白水解酶、血管生成因子和成纖維化因子 的生成，其刺激結(jié)締組織成分的沉積，結(jié)締組織成分的沉積會(huì)逐漸改建和破壞正常組織結(jié) 構(gòu)。一些疾病，例如先天性肺纖維化、肝硬化、心血管纖維化、系統(tǒng)硬化和腎炎、增生組織改 建和纖維化，最終會(huì)導(dǎo)致器官衰竭和壞死。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于治療纖維化紊亂的組合物和方法。本發(fā)明還部分涉及苯并[C]苯 并吡喃-6-酮化合物(benzo [c] chromen-6-one compounds)及其藥物組合物，其在涉及纖 維化的疾病中證實(shí)有治療效果。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明還涉及對(duì)需要的對(duì)象給予有效治療量的一種或多種本發(fā) 明所述的組合物。在另一方面，目標(biāo)對(duì)象已經(jīng)被診斷患有纖維化紊亂。從下述的實(shí)施例的詳細(xì)說明中，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。


圖1A-1F是對(duì)照連接視網(wǎng)膜的照片。A和B是H-E染色石蠟切片的光學(xué)顯微照片， 其顯示了在注射溶劑(vehicle) (A)和藥物(drug) (B)的正常眼睛中的正常視網(wǎng)膜形態(tài)。C 和D是來自脫離3天或7天且接受眼內(nèi)溶劑注射的動(dòng)物眼睛內(nèi)的連接的視網(wǎng)膜區(qū)域的激光 掃描共聚焦圖像；E和F是來自脫離3天或7天且接受眼內(nèi)藥物注射的動(dòng)物眼睛內(nèi)的連接 的視網(wǎng)膜區(qū)域的激光掃描共聚焦圖像。圖2A-2D是用抗波形纖維蛋白(波形蛋白抗體，anti-vimentin) ( MOller細(xì)胞，綠 色)、抗溴脫氧尿苷(抗-BrdU)(分化細(xì)胞，dividing cells，紅色)、抗植物凝集素B4(小 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，藍(lán)色)標(biāo)記的脫離視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜切片的激光共聚焦圖像；圖3是表示視網(wǎng)膜脫離后MlMler細(xì)胞增生的數(shù)目的柱形圖；圖4是表示視網(wǎng)膜脫離后視網(wǎng)膜下神經(jīng)膠質(zhì)疤痕的數(shù)目的柱形圖；圖5是表示視網(wǎng)膜脫離后視網(wǎng)膜下神經(jīng)膠質(zhì)疤痕的長(zhǎng)度的柱形圖；圖6是表示視網(wǎng)膜脫離后免疫相關(guān)性細(xì)胞的數(shù)目的柱形圖；圖7是表示視網(wǎng)膜脫離后外核層(ONL)的平均厚度的柱形圖；圖8A是未脫離視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜切片的照片；圖8B和8C是未用化合物處理的脫離的視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜切片的照片；圖8D-8F是用化合物處理的脫離的視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜切片的照片；圖9是表示每mm脫離視網(wǎng)膜的分化細(xì)胞數(shù)目的柱形圖IOA是未脫離視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜切片的照片；圖IOB是未用化合物處理的脫離的視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜切片的照片，其示出視網(wǎng)膜下 纖維化；圖IOC是用化合物處理的脫離的視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜切片的照片，其示出無纖維化；圖11是Western免疫印跡(Western Blot)圖，其示出Palomid 5 對(duì)人肺纖維 原細(xì)胞的分化介質(zhì)的作用；及圖12是Western免疫印跡(Western Blot)圖，其示出Palomid 5 對(duì)人肺纖維 原細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。
具體實(shí)施例方式大部分的慢性纖維化紊亂普遍有持續(xù)性的刺激或促進(jìn)因素，其包括持續(xù)性感染、 自體免疫反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、化學(xué)損傷、放射和組織損傷。刺激或促進(jìn)因素維持增長(zhǎng)因子、蛋 白水解酶、血管生成因子和成纖維化因子的生成，其刺激結(jié)締組織成分的沉積，結(jié)締組織 成分取代正常的薄壁組織。一些疾病，例如先天性肺纖維化、肝硬化、心血管纖維化、系統(tǒng) 硬化和腎炎、增生組織改建和纖維化，最終會(huì)導(dǎo)致器官衰竭和壞死(表1)。威恩·托馬斯 (ffynn, TA), “ Cellular and Molecular Mechanisms of Fibrosis" , J Pathol,214 199-210(2008)(細(xì)胞和分子纖維化機(jī)制)。表1.受纖維化和可能的影響因素影響的主要組織_ 肝臟-世界范圍內(nèi)病毒性肝炎、血吸蟲病和酒精中毒引起硬化。 肺-間質(zhì)肺疾病(ILD)包括不同類的紊亂，其中肺部感染和纖維化是最終的共 同的病理表現(xiàn)。存在多于150種不同病因的ILD，其包括肉狀瘤病(arcoidosis)、硅肺 病(silicosis)、藥物反應(yīng)和感染，以及膠原質(zhì)血管病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥 (硬皮病，scleroderma)。先天性肺纖維化一最常見的的ILD類型一的病因未知。 腎臟疾病-糖尿病損傷腎臟并形成疤痕，其能夠?qū)е鹿δ苤饾u喪失。未治愈的 高血壓能夠?qū)е履I臟疾病。 心血管疾病-心臟病發(fā)作之后，疤痕組織會(huì)損傷心臟泵血的能力。高血壓、動(dòng)脈 粥樣硬化和再狹窄(restenosis)也會(huì)導(dǎo)致心血管疾病。 眼睛-黃斑變性、視網(wǎng)膜和玻璃體視網(wǎng)膜病變會(huì)引起失明。 皮膚-包括瘢痕瘤和肥厚性疤痕。系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病、燒傷和遺傳因素也 可以引起皮膚疾病。 胰腺-了解很少，但可能由自體免疫/遺傳引起。 腸-克羅恩氏病(Crohn' s disease)/炎性腸病。致病生物引起。 腦-阿爾茨海默氏病、AIDS。 骨髓-癌癥和衰老。 多器官纖維化-(a)由于外科手術(shù)并發(fā)癥；在內(nèi)臟之間可形成疤痕組織，引起攣 縮、疼痛和不孕不育(有些情況下)；(b)化療藥物誘發(fā)的纖維化；(c)由癌癥治療/意外暴 露引起的放射誘發(fā)纖維化；(d)機(jī)械損傷。_
在本發(fā)明中，說明了有關(guān)眼睛和肺的纖維化的示例，可以理解到，纖維化由一系列 事件誘發(fā)以相似的方式在多種組織中出現(xiàn)。本發(fā)明要求保護(hù)苯并[c]苯并吡喃-6-酮化合 物(benzo [c] chromen-6-one compounds)及其藥物組合物對(duì)涉及纖維化的疾病具有治療作 用。本發(fā)明還要求保護(hù)苯并[c]苯并吡喃-6-酮化合物及其藥物組合物對(duì)Akt/mTOR信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的抑制對(duì)涉及纖維化的疾病具有治療作用。本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療與纖維化相關(guān)的疾病的組合物和方法。本發(fā)明還 涉及一系列化學(xué)組合物，其對(duì)纖維化疾病具有治療作用。在具體方面，本發(fā)明還涉及苯并 [c]苯并吡喃-6-酮衍生物，其對(duì)纖維化疾病具有治療作用。術(shù)語“衍生物”是本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所公知的。例如，衍生物可以理解為由結(jié) 構(gòu)類似的另一化合物經(jīng)一步或多步反應(yīng)得到的化合物，例如如表2所示的苯并[c]苯并吡 喃-6-酮衍生物(參見下文)。本發(fā)明涉及一種治療組方，其包含一種或多種對(duì)治療纖維化紊亂有用的組合物。 纖維化紊亂是由細(xì)胞外基質(zhì)的異常形成而引起。纖維化紊亂的例子包括肺纖維化、系統(tǒng)性 硬化癥、硬皮病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy)、肝硬化 和系膜增生性細(xì)胞紊亂(mesangial proliferative cell disorders)。纖維化紊亂的其他 例子包括胰腺和肺的囊腫性纖維化、心內(nèi)膜纖維化(endomyocardial fibrosis)、先天性肺 纖維化、縱膈纖維化(mediastinal fibrosis)、骨髓纖維化、腹膜后纖維化、腎源性系統(tǒng)纖 維化癥、進(jìn)行性大塊纖維化(煤礦工人塵肺的并發(fā)癥)和注射纖維化(其可作為(尤其是 兒童)肌肉注射的并發(fā)癥發(fā)生)。進(jìn)一步的與纖維化相關(guān)的情況包括彌漫性肺實(shí)質(zhì)性疾病 (diffuse parenchymal lung disease)、輸精管切除術(shù)后疼痛綜合癥、肺結(jié)核(其會(huì)引起肺 纖維化)、鐮狀細(xì)胞貧血癥(其會(huì)引起脾纖維化)和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。肝硬化的特征是，細(xì)胞外基質(zhì)組分增加，導(dǎo)致形成肝疤痕。肝硬化會(huì)引起例如肝臟 硬化的疾病。病毒感染例如肝炎也會(huì)引起細(xì)胞外基質(zhì)增加而形成肝疤痕。系膜紊亂是由系膜細(xì)胞的異常增生形成的。系膜肥大增生細(xì)胞紊亂包括各種人類 腎病，例如血管球性腎炎(glomerulon印hritis)、糖尿病腎病(diabetic nephropathy), 惡 腎 ig it (malignant nephrosclerosis) ^ifil^iiitiil'W^I^^SE (thrombotic microangiopathy syndromes)、移植排斥反應(yīng)(transplant rejection)禾口腎小球病變 (glomerulopathies)。根據(jù)本發(fā)明，提供包含式I的藥物組合物
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防或治療以多余細(xì)胞外基質(zhì)形成為特征的疾病的方法，其特征在于，包 含對(duì)哺乳動(dòng)物給予治療量的一種或多種選自由式I、式II、式III和式IV組成的群組的組合 物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物是式I的組合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物是
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物還包含可接受的運(yùn)送載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述疾病是纖維化紊亂。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述纖維化紊亂選自于由下述組成的群 組肺纖維化、系統(tǒng)性硬化癥、硬皮病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、肝硬化、胰腺和肺的囊腫 性纖維化、心內(nèi)膜纖維化、先天性肺纖維化、縱膈纖維化、骨髓纖維化、腹膜后纖維化、腎源 性系統(tǒng)纖維化癥、進(jìn)行性大塊纖維化、注射纖維化、血管球性腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬 化、血栓性微血管病綜合癥、移植排斥反應(yīng)、腎小球病變、彌漫性肺實(shí)質(zhì)性疾病、輸精管切除 術(shù)后疼痛綜合癥、肺結(jié)核、鐮狀細(xì)胞貧血引起的脾纖維化和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述系膜紊亂選自下述組成的組血管球 性腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合癥、移植排斥反應(yīng)和腎小球病變。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述給予方式包括局部、口服、鼻腔、直腸 或非腸道給予所述一種或多種組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述一種或多種組合物與植入劑聯(lián)合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述一種或多種組合物與裝置聯(lián)合。
全文摘要
本發(fā)明涉及用一種或多種苯并[c]苯并吡喃-6-酮衍生物來預(yù)防和/或治療纖維化紊亂的組合物和方法。
文檔編號(hào)A61P13/12GK102046165SQ200980119152
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月25日
發(fā)明者大衛(wèi)·謝瑞斯 申請(qǐng)人:帕洛馬醫(yī)藥公司