專利名稱：用于局部麻醉和/或疼痛緩解的含有萃取溶劑的揮發(fā)性麻醉劑組合物的制作方法
用于局部麻醉和/或疼痛緩解的含有萃取溶劑的揮發(fā)性麻
醉劑組合物
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明總地涉及麻醉和疼痛處理的領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明提供了通過將含有 揮發(fā)性麻醉劑和萃取溶劑的溶液局部傳送給需要疼痛減輕或麻醉的患者來減輕疼痛的方 法。2.相關(guān)技術(shù)的描述上百萬的人群遭受疼痛的折磨。疼痛可能是較輕微的，如頭疼、急性下背疼痛 和急性肌肉疼痛，或可能是嚴重的，如慢性疼痛。慢性疼痛可能與癌癥治療、HIV、糖 尿病或其他病癥有關(guān)。慢性疼痛是難以治療的，許多慢性疼痛受害者注意到用目前的疼 痛藥不能很好地控制他們的疼痛或者他們的藥物具有明顯的相關(guān)副作用(例如，惡心和 嘔吐、上癮、抗藥等)。在為了解決慢性疼痛處理問題的嘗試中，已經(jīng)研發(fā)了鞘內(nèi)輸液泵和神經(jīng)刺激 劑。鞘內(nèi)輸液泵的目的在于連續(xù)或接近連續(xù)地傳送液體麻醉劑和/或止痛劑。這些輸液 泵中的許多是整體可植入的，這與長期使用外部系統(tǒng)相比有助于降低感染的風(fēng)險。輸液 泵還可以是可編程的，使得患者或他們的醫(yī)生可以調(diào)節(jié)給藥劑量或每日傳送時間表，有 助于滿足患者變化的需求。神經(jīng)刺激劑可以以多種形式得到利用，并刺激神經(jīng)來緩解疼痛。鞘內(nèi)泵和神經(jīng) 刺激劑都具有缺陷，包括抗藥性的產(chǎn)生，使得治療隨著時間變得不太有效。此外，不管 是鞘內(nèi)輸液泵，還是神經(jīng)刺激劑，都不適于在外科手術(shù)之前對患者進行麻醉。用于引入麻醉或止痛的各種方法是已知的。全身麻醉劑的全身傳送使得患者失 去知覺并且不知道進行了外科手術(shù)。相反，麻醉劑可以局部使用，例如，施用至脊柱、 硬腦膜外，或在神經(jīng)阻滯中接近神經(jīng)施用，使得只是麻醉患者身體的一部分。對于全身 麻醉，通常使用最初的i.v.注射麻醉劑接著插管和給藥可吸入的麻醉氣體來進行外科手 術(shù)前給患者傳送全身麻醉劑。值得注意的是對于全身麻醉的作用機理仍然未得到完全了 解。給予全身麻醉可能引起相當(dāng)大的不利副作用。必須將大的管子放入氣管中，這 可能導(dǎo)致對上氣道的損傷。許多患者報告了手術(shù)后的聲音嘶啞以及嘴部和喉嚨的壓痛。 此外，需要大量的氣體充滿身體來達到靶向器官，這對于未靶向的器官(尤其是心臟) 具有不利影響，在全身麻醉過程中具有提高的心肺發(fā)病率風(fēng)險。尤其是在老年人中，對 全身麻醉后延長的認知機能障礙存在大量證據(jù)(Moller等，1998)。此外，與全身麻醉 相比，局部麻醉技術(shù)看來像是導(dǎo)致較低的由心肺引起的整體發(fā)病率和死亡率(Rasmussen 等，2003 ； Rogers 等，2000)。特定的風(fēng)險還與揮發(fā)性麻醉劑的吸入給藥相關(guān)，例如，在全身麻醉過程中。為 吸入配制的揮發(fā)性麻醉劑組合物通常具有相對低的沸點和高的蒸汽壓。揮發(fā)性麻醉劑組 合物在液體和蒸汽狀態(tài)下通常都是易燃的或爆炸性的。此外，健康護理人員吸入蒸汽可能引起睡意，這在手術(shù)室環(huán)境中是不利的。因此，必須非常小心來安全操作揮發(fā)性麻醉 劑，以最小化醫(yī)務(wù)人員吸入的風(fēng)險和著火或爆炸的風(fēng)險，并且必須小心來嘗試，以確保 在所有操作階段揮發(fā)性麻醉劑幾乎沒有釋放至大氣中。明顯地，對用于疼痛處理和局部麻醉的改良方法存在著需求。此外，對具有降 低的與其使用相關(guān)的如上所述的風(fēng)險的揮發(fā)性麻醉劑組合物存在著需求。對傳送該改良 的揮發(fā)性麻醉劑組合物的方法也存在著需求，例如，用于治療疼痛或用于外科手術(shù)程序 中。發(fā)明概述本發(fā)明通過提供改良的揮發(fā)性麻醉劑組合物以及在需要疼痛減輕的患者中施用 麻醉劑并減輕疼痛的方法克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺點，這些患者如人或動物患者或?qū)嶒炇覄?物，如小鼠或大鼠。在特定的實施方案中，本發(fā)明提供了含有溶解于水基溶液中的揮發(fā) 性麻醉劑的麻醉劑組合物，其中該溶液進一步含有藥物學(xué)上可接受的萃取溶劑(例如， DMSO 等)。包含揮發(fā)性麻醉劑的溶液中萃取溶劑的存在可以提供實質(zhì)性的優(yōu)點，包括提高 物理特征、藥物特性和/或使麻醉溶液易于使用。萃取溶劑可以與揮發(fā)性麻醉劑(例如， 異氟烷)以非共沸方式相互作用，以有效地降低揮發(fā)性麻醉劑的汽化或蒸發(fā)。這樣，可 以提高溶液中揮發(fā)性麻醉劑的貨架期、耐久性和/或易于使用。麻醉溶液中萃取溶劑的 存在也可以提高施用前混合溶液的容易性；在特定的實施方案中，在使用前不需要超聲 波儀來混合麻醉溶液。此外，可以通過萃取溶劑的存在來改變揮發(fā)性麻醉劑的藥物動力 學(xué)，以提供疼痛緩解的改善。例如，不希望受到任何理論的束縛，本發(fā)明人預(yù)期萃取溶 劑可以在特定實施方案中用作揮發(fā)性麻醉劑的存儲器，以在特定區(qū)域更有效地維持揮發(fā) 性麻醉劑和/或幫助將揮發(fā)性麻醉劑傳送至作用部位。溶液中揮發(fā)性麻醉劑降低的揮發(fā) 性也可以提高麻醉劑組合物的易于操作性。此外，由于萃取溶劑的存在引起的溶液中揮 發(fā)性麻醉劑降低的汽化也可以減少如上所述的關(guān)于著火和/或醫(yī)務(wù)人員吸入的可能風(fēng)險 的關(guān)注。能理解本發(fā)明不包括通過吸入單獨的揮發(fā)性麻醉劑蒸汽將揮發(fā)性麻醉劑施用于 患者。該方法優(yōu)選包括在水基溶液中將有效減輕慢性或急性疼痛含量的揮發(fā)性麻醉劑的 局部或區(qū)域傳送至患者，如，例如，經(jīng)皮、局部、粘膜、臉頰、直腸、陰道、肌內(nèi)、皮 下、鞘內(nèi)或硬膜外傳送。在另一個實施方案中，本發(fā)明的麻醉劑組合物可以以足以減輕 疼痛的含量來局部施用。更具體地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了，在特定的實施方案中，本發(fā)明的 麻醉劑組合物可以局部施用于人類患者來獲得局部疼痛減輕。在特定的實施方案中，并 且可以將麻醉劑傳送至患者，以在外科手術(shù)前將患者麻醉。應(yīng)當(dāng)理解，如在此所用的， 短語“疼痛減輕”確定用來涵蓋作為麻醉、痛覺喪失和/或疼痛感中涉及的神經(jīng)沖動抑 制(例如，通過部分神經(jīng)傳導(dǎo)阻斷)的結(jié)果。在特定的實施方案中，本發(fā)明的組合物可 以以有效減輕疼痛的含量和方式傳送至患者的一部分。在其他實施方案中，本發(fā)明的組 合物可以以有效減輕疼痛的含量和方式傳送至患者的一部分，而基本上沒有妨礙患者的 運動功能。本發(fā)明具有幾個優(yōu)于之前所用的局部麻醉方法的實質(zhì)性優(yōu)點。這些優(yōu)點包括 (1)本發(fā)明的揮發(fā)性麻醉劑是快速可滴定的，因此根據(jù)本發(fā)明的揮發(fā)性麻醉劑的施用可以導(dǎo)致痛覺喪失或局部麻醉非?？斓陌l(fā)生。(2)本發(fā)明可以在施用后快速消散麻醉劑；因 此麻醉或喪失痛覺可以很快結(jié)束。這些特性對于醫(yī)生特別有價值，因為這對于醫(yī)生按照 需要快速改變局部麻醉或喪失痛覺的劑量是理想的。(3)出于不同的原因，包括耐藥性、 藥物相互作用、反常的應(yīng)答等，目前用于局部麻醉的特定藥物可能不能有效地用于不同 的個體。此外，(4)本發(fā)明的揮發(fā)性麻醉劑通常是非阿片樣化合物，這給醫(yī)生提供了各 種益處，因為阿片樣物質(zhì)具有特定的缺點，包括耐藥性、藥物相互作用和依賴性等。本發(fā)明的一個方面涉及用于減輕需要這種疼痛減輕患者疼痛的方法，其包括將 溶解于包含萃取溶劑的溶液中的有效減輕疼痛含量的揮發(fā)性麻醉劑區(qū)域性地或局部傳送 至患者。如果施用是鞘內(nèi)或硬膜外的，那么溶液可以是無或基本上無脂質(zhì)乳液。在優(yōu) 選的實施方案中，通過靜脈內(nèi)給藥以外的途徑來傳送麻醉劑，因為靜脈內(nèi)傳送可能引起 全身麻醉，盡管沒有特意從本發(fā)明中排除，但不是優(yōu)選的方面。優(yōu)選的揮發(fā)性麻醉劑是 溶解于含水的藥物學(xué)上可接受溶液中的鹵代醚麻醉劑。麻醉劑優(yōu)選可以鞘內(nèi)、硬膜外傳 送，或在神經(jīng)封閉程序中傳送，以緩解，例如，慢性疼痛或急性疼痛。在特定的實施方 案中，可以在如靜脈穿刺、注射(例如，Botox )、外周靜脈插管、切割手術(shù)或其他程序 這樣的程序之前，區(qū)域或局部地施用麻醉劑；在其他實施方案中，可以通過非局部途徑 來施用麻醉劑。可以在美容程序，如去除頭發(fā)、紋身應(yīng)用或去除和/或乳房造影之前局 部使用麻醉劑。各種萃取溶劑可以用于本發(fā)明。例如，二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯 烷酮(NMP)、二甲基異山梨醇、乙醇、丙醇或異丙醇可以是萃取溶劑。萃取溶劑可以構(gòu) 成約10%至約75%的溶液，25%至約75%的溶液，10%至約50%的溶液，約10%至約 25%的溶液，或約25%至約50%的溶液。在特定的實施方案中，傳送溶液中的揮發(fā)性麻醉劑，以在外科手術(shù)之前將患者 的一部分麻醉。揮發(fā)性麻醉劑可以是選自異氟烷、氟烷、恩氟烷、七氟醚、地氟醚、甲 氧氟烷及其混合物的鹵代揮發(fā)性麻醉劑。在特定的實施方案中，使用異氟烷?？梢灾苽?約5ng/ml溶液至約lOOng/ml溶液濃度的溶液，如異氟烷溶液。該溶液可以在溶液中包 含約 0.1%至約 15% v/v，1%至約75%丫八，l%至約50%v/v，5%至約 50%v/v，5%至 約75%v/v，約10%至約50% v/v，或約10% v/v的麻醉劑。麻醉劑可以是異氟烷和/ 或溶液可以是人造腦脊髓液。當(dāng)硬膜外或鞘內(nèi)施用時，理想的是獲得脊髓液中約250ng/ ml至約50,000ng/ml的活性劑濃度。活性劑的傳送可以是連續(xù)的、周期性的、一次事件， 或在分開的場合下，可以給患者同時周期性地施用和連續(xù)施用活性劑。減輕可以包括患 者身體一部分的疼痛感消除。在特定的實施方案中，例如，通過改變劑型、含量、濃度、施用頻率和/或 施用時間，本發(fā)明的組合物可以以有效減輕疼痛的含量和方式傳送至患者的一部分， 而沒有實質(zhì)性地妨礙患者的運動功能。用于評價運動功能的方法包括，例如，但不 限于，明尼蘇達操作速度(MRM)測試(Fleishman，1964，Abilities and motor skill(能 力禾口運動技言旨)，見The structure and measurement of physical fitness (體言旨的結(jié)構(gòu)禾口 測量)，Prentice-Hall, Inc. Englewood Cliffs, N.J, 1964, pp.23-24),上肢功能測 試(UEFT) (Carroll, 1965，J Chron Dis 18 479-491)，普渡木釘板測試(Tiffin 等， 1948，J Appl Psychol 32 234-247)，手功能的 Jebsen 測試(Jebsen 等，1969，ArchPhys Med Rehab50 311-319)，九孔圓柱測試(Kellor 等，1971，Am J Occup Ther 25 77-83)，Smith 手功能評價(Smith，1973，Am J Occup Ther 27 244-251)，盒子與積 木測試(BBT) (Holser 等，1960，Box and Block test(盒子與積木測試).見Cromwell FS (編輯)Occupational therapists manual for basic skills assessment primary prevocational evaluation(基礎(chǔ)機能評價的職業(yè)治療師手冊主要的就業(yè)前評價)，F(xiàn)air Oaks Printing Company Pasadena,加利福尼亞，pp.29-31)，手部機能的物理能力評價(PCE) (Bell 等，1976，Am J Occup Ther30 80-86),上肢動作研究(ARA)測試(Lyle，1981，Int J Rehabil Res 4 : 483-492)，Sollerman 手部功能測試(Sollerman 等，1995，Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg 29 167-176)，下肢運動協(xié)調(diào)測試(LEMOCOT) (Desrosiers 等， 2005，Arch Phys Med Rehabil86, 993-98)，F(xiàn)ug卜Meyer 評價(Fug卜Meyer 等，1975， Scand J Rehabil Med 7 13-31)，Berg 平衡評價等級(Berg 等，1995，Scand J Rehabil Med 27: 27-36 ； Berg 等，1989，Physiother Can 41 304-11，Berg 等，1992，Arch Phys Med Rehabil 73 1073-80 ； Stevenson等，1996，Arch Phys Med Rehabil 1996, 77: 656-62)， 5-米步行測試(5MWT) (Salbach 等，2001，Arch Phys Med Rehabil 82 1204-12)，2-分 鐘步行測試(Wade，1992，Measurement in neurological rehabilitation (神經(jīng)復(fù)原中的測 量)。New York: Oxford Univ Pr ； Guyatt 等，1984，Thorax 39 818-22)，和功能自主 測量系統(tǒng)(H6bert，1988，Age Ageing 17 293-302)，在此以其整體全部引入作為參考。
因為打算將溶液用于非腸道或局部施用，因此優(yōu)選含有揮發(fā)性麻醉劑的含水溶 液是無菌的?？梢酝ㄟ^確保所有起始材料是無菌的并且在施用前將其在無菌條件下維持 來實現(xiàn)。至于基礎(chǔ)含水溶液，認為溶液的性質(zhì)不是關(guān)鍵的，并且考慮了如生理鹽水乃至 配制以模擬天然體液的溶液這樣的溶液，如人造腦脊髓液。本發(fā)明的另一個方面涉及含有本發(fā)明麻醉溶液的密封容器。容器的內(nèi)部可以是 無菌的。容器可以包括橡皮塞，其可以容易地通過注射針刺穿。容器可以包括注射器的 室部分。容器可以包括滴液室。滴液室可以連接導(dǎo)管。導(dǎo)管可以是硬膜外導(dǎo)管或鞘內(nèi) 導(dǎo)管。容器可以是塑料袋、玻璃瓶或塑料瓶。容器可以連接輸液泵、輸液泵可以是鞘內(nèi) 泵、硬膜外傳輸輸液泵或患者控制鎮(zhèn)痛(PCA)泵。輸液泵可以是可編程的。術(shù)語“抑制”、“降低”或“防止”或這些術(shù)語的任何變形，用于權(quán)利要求和 /或說明書中時，包括為獲得所需結(jié)果的任何可測量的降低或完全的抑制。如說明書和/或權(quán)利要求書中所用的術(shù)語“有效的”，意思是為獲得所需的、 預(yù)期的或計劃的結(jié)果的適當(dāng)量。在權(quán)利要求和/或說明書中，詞語“一個”結(jié)合術(shù)語“包括”使用時，可以表 示“一個”，但也與“一個或多個”、“至少一個”和“一個或超過一個”的意思一致?？紤]了關(guān)于本發(fā)明的任何方法和組合物，可以進行本說明書中討論的任何實施 方案，反之亦然。此外，本發(fā)明的組合物可以用于實現(xiàn)的本發(fā)明的方法。在整個說明書中，對于裝置、用于測定值的方法或研究主題中存在的變化，術(shù) 語“約”用于表示包括固有誤差變化的數(shù)值。權(quán)利要求中術(shù)語“或”的使用是用于表示“和/或”，除非明確表示僅指替換 或替換是互相排斥的，盡管公開內(nèi)容支持表示僅有替換和“和/或”的定義。
如本說明書和權(quán)利要求中所用的，詞語“包含(comprising) ” (和 “comprising” 的任何形式，如 “comprise” 禾P “comprises”)、 “具有(having) ”(和
having 的任何形式，如 “have” 禾P “has”)、 “包括(including) ”(禾口 including 的任何 形式，如 “includes” 和 “include”)或“含有(containing) ”(和 containing 的任何形 式，如“contains”和“contain” )是包括的或是開放式的，并且沒有排除其他、未詳述 的要素或方法步驟。在整個公開內(nèi)容中，本發(fā)明的各個方面可以以范圍形式呈現(xiàn)出來。應(yīng)當(dāng)理解各 種范圍描述僅僅是為了方便和簡潔，并且不應(yīng)當(dāng)解釋為對本發(fā)明范圍的固定限制。因 此，范圍描述應(yīng)當(dāng)認為是特意公開了范圍內(nèi)所有可能的子范圍以及單獨的數(shù)值。例如， 如1至6的范圍描述應(yīng)當(dāng)認為是特意公開了子范圍，如1至3，1至4，1至5，2至4，2 至6，3至6等，以及該范圍內(nèi)的單獨的數(shù)字和小數(shù)數(shù)字，例如，1，2，3，4，5，5.5禾口 6。這種適用與范圍的廣度無關(guān)。本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點從以下的詳述中將變得清楚。然而，應(yīng)當(dāng)理解 該詳述和特定的實施例僅僅通過說明來給出，同時表示了本發(fā)明的特定實施方案，因為 本領(lǐng)域技術(shù)人員從該詳述將清楚在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種改變和改進。附圖簡述

圖1 表示將麻醉氣體傳送給患者的一般方法的流程圖。圖2:如使用熱板測試測量的通過鞘內(nèi)給藥異氟烷溶液的疼痛抑制。圖3 :在人造腦脊髓流體(ACSF)和/或DMSO中使用鞘內(nèi)異氟烷的疼痛抑制。 顯示了異氟烷-ACSF和異氟烷-DMSO/ACSF的時間過程，劑量為1.46mg異氟烷。圖4 刺激反應(yīng)(SR)圖，顯示了在鞘內(nèi)注射異氟烷-ACSF后持續(xù)10分鐘的時 間點的由劑量引起的最大的可能效果(MPE)。圖5 通過局部施用異氟烷，使用足底熱刺激測試的疼痛抑制。與未處理的爪 (con.iso)相比較時，異氟烷施用至后爪產(chǎn)生了明顯的抗疼痛作用(iso)。在25min時開始 抗疼痛作用，并在整個實驗過程中持續(xù)。施用利多卡因(lidvs.con.lid)導(dǎo)致了明顯的抗 疼痛作用，其開始于5min時，在15min時達到峰值，并且在45min時返回至基線。#P < 0.05異氟烷vs.對照(n = 4)。*P < 0.05利多卡因vs.對照(n = 3)。碰本發(fā)明通過提供包含溶解于水基溶液中的揮發(fā)性麻醉劑的改良揮發(fā)性麻醉劑組 合物克服了現(xiàn)有技術(shù)中的限制，其中該溶液進一步包含藥物學(xué)上可接受的萃取溶劑。萃 取溶劑的存在可以給麻醉劑組合物提供特定的優(yōu)點，包括從溶液中散發(fā)出來的麻醉劑蒸 汽減少(例如，降低了與蒸汽的易燃性和/或醫(yī)務(wù)人員吸入相關(guān)的風(fēng)險)、組合物的貨架 期或耐久性的提高和/或麻醉劑組合物提高的藥物動力學(xué)。例如，萃取溶劑可以以非共 沸方式與揮發(fā)性麻醉劑(例如，異氟烷)相互作用，以有效地降低揮發(fā)性麻醉劑的汽化 或蒸發(fā)。這樣，可以提高溶液中揮發(fā)性麻醉劑的貨架期和/或耐久性。此外，可以改變 揮發(fā)性麻醉劑的藥物動力學(xué)，以提供疼痛緩解的改善。例如，不希望受到任何理論的限 制，本發(fā)明人預(yù)期萃取溶劑在特定實施方案中能用作揮發(fā)性麻醉劑的存儲器，以更有效 地將揮發(fā)性麻醉劑維持在特定的區(qū)域中和/或幫助將揮發(fā)性麻醉劑傳送至作用部位。在 各種實施方案中，麻醉劑溶液中萃取溶劑的存在還使得可以在施用前混合溶液，而不需
9要使用超聲波儀。本發(fā)明還提供了使用這些麻醉劑組合物用于減輕需要這種疼痛減輕患者的疼痛 的方法。具體地，盡管在全身麻醉程序過程中，通常會吸入揮發(fā)性麻醉劑，本發(fā)明人已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)了揮發(fā)性麻醉劑可以溶解于溶液中，并且區(qū)域性地或局部傳送(例如，經(jīng)皮、局 部、通過粘膜、通過面頰、通過直腸、通過陰道、肌內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)、硬膜外，或在神 經(jīng)阻滯中)，以抑制或阻斷疼痛感。在特定的實施方案中，可以在如靜脈穿刺、注射(例 如，Botox )、外周靜脈插管、切開手術(shù)這些程序或其他程序之前區(qū)域性地或局部施用 麻醉劑；在這些實施方案中，麻醉劑的施用優(yōu)選降低或防止了患者在醫(yī)學(xué)程序之前和之 中感覺到疼痛，包括小的外科手術(shù)程序、非外科手術(shù)程序和美容程序，包括，例如，頭 發(fā)去除、紋身應(yīng)用、紋身去除和乳房造影。通常，該方法涉及將有效減輕疼痛含量的鹵代醚麻醉劑傳送給患者。本發(fā)明可 以用于慢性或急性疼痛的疼痛處理。在其他實施方案中，可以將麻醉劑傳送至患者，以 在外科手術(shù)前使患者的至少一部分得到麻醉。在特定的實施方案中，本發(fā)明可以用于減 輕或消除患者體內(nèi)的疼痛，而還沒有使患者失去意識。在其他實施方案中，本發(fā)明可用 于減輕或消除患者體內(nèi)的疼痛，而還基本上沒有妨礙患者的運動功能。萃取溶劑本發(fā)明的麻醉劑組合物可以含有溶劑，如萃取溶劑，來結(jié)合揮發(fā)性麻醉劑。如 在此所用的短語“萃取溶劑”，指的是可以與溶液中的揮發(fā)性麻醉劑相互作用來降低揮 發(fā)性麻醉劑的揮發(fā)性但沒有與麻醉劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的溶劑。特定的萃取溶劑以非共沸方 式與揮發(fā)性麻醉劑相互作用；雖然如此，如在此所用的術(shù)語“萃取溶劑”可以包括與揮 發(fā)性麻醉劑相互作用形成共沸或假共沸溶液的特定化合物，只要降低了揮發(fā)性麻醉劑從 溶液中出來的蒸汽壓或蒸發(fā)。如下所述，設(shè)想了各種萃取溶劑用于和本發(fā)明一起使用， 例如，DMSO，NMP等。和本發(fā)明一起使用的萃取溶劑優(yōu)選是藥物學(xué)上可接受的。可以 根據(jù)經(jīng)驗確定萃取溶劑的確切濃度，并且可以根據(jù)所用的特定揮發(fā)性麻醉劑而改變。還 應(yīng)當(dāng)特別小心地來選擇在施用時很少或幾乎沒有導(dǎo)致毒性的萃取溶劑濃度。應(yīng)理解，盡 管特定的萃取溶劑可以呈現(xiàn)出可用于各種分離程序中(例如，萃取蒸餾)的特性，但根據(jù) 本發(fā)明實施方案的萃取溶劑優(yōu)選包括在包含揮發(fā)性麻醉劑的藥物學(xué)混合物或溶液中，以 降低揮發(fā)性麻醉劑的揮發(fā)性，而不是“萃取”揮發(fā)性麻醉劑。在麻醉劑組合物中包括萃取溶劑可以提高易操作性，這使得可以在施用前混合 溶液。例如，在特定實施方案中，當(dāng)萃取溶劑包括在麻醉劑溶液中時，在施用前不需要 麻醉劑溶液的超聲波處理。這一優(yōu)點在超聲波儀的存在可能是嘈雜或分散注意力的情況 (例如，慢性施用)，如手術(shù)室中特別有用，并且超聲波儀噪音的消除還可以形成改進的 環(huán)境，用于有意識的患者接受麻醉劑溶液，例如，用于慢性或間歇性地疼痛緩解。消除 對超聲波儀或其他類似裝置的需求，對于降低與施用根據(jù)本發(fā)明的麻醉劑組合物相關(guān)的 成本也是特別有用的。與超聲波儀存在相關(guān)的容積降低可以有益地提高患者活動性。例 如，在患者可以通過鎮(zhèn)痛泵接受重復(fù)麻醉劑組合物施用的情況中，降低的設(shè)備數(shù)量可以 提高活動性，因為患者不需要另外移動超聲波儀。萃取溶劑是本領(lǐng)域已知的，并且通常用于萃取蒸餾中，萃取蒸餾通過阻礙主要 成分的蒸汽壓來分離具有相似沸點的化合物，由此使得可以在該溶劑不存在下根本不會發(fā)生的有效分離成為可能。例如，U.S.專利5,230,778描述了通過萃取蒸餾使用萃取溶劑 如二甲基甲酰胺來純化異氟烷。U.S.專利5,336,429描述了用于清洗電子元件和用于使金 屬脫脂的溶劑，該溶劑包含異氟烷和低級醇或酯，盡管這些組合物描述為實質(zhì)上具有恒 定沸點的共沸混合物。相反，本發(fā)明提供了藥物制劑，例如，用于誘導(dǎo)痛覺喪失和/或 局部麻醉。本領(lǐng)域已知的特定萃取溶劑，如U.S.專利5,230,778中所述的丙酮，其毒性足 以限制將其以較高濃度包括在藥物制劑中。在特定的實施方案中，萃取溶劑可以作為共沸混合物與麻醉劑相互作用，并降 低麻醉劑的揮發(fā)性。例如，乙醇可以以共沸方式與揮發(fā)性麻醉劑相互作用，如U.S.專利 5,230,778中所述的。各種濃度的萃取溶劑可以用于本發(fā)明。例如，包含揮發(fā)性麻醉劑的本發(fā)明的溶 液可以包含約 -99%、1% -60%, 5% -50%, 10% -40%, 5% -25%, 10% -30%, 10 % -25 25 % -50 10 % -75 25 % -75 10 % -65 25 % -65 10% -60%, 25% -60%, 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%或其中可以衍生的任何范圍的萃取溶劑。在特定的實施方案中，萃取溶劑是二甲基亞砜(DMSO)或N-甲基-2-卩比咯烷酮 (NMP)。在其他實施方案中，可以使用如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基異山梨 醇這樣的萃取溶劑。在使用丙酮的情況中，應(yīng)當(dāng)小心選擇合適的劑量，以最小化任何可 能的毒性。在各種實施方案中，設(shè)想了可以使用醫(yī)學(xué)上可接受的醇，如乙醇、丙醇或異丙 醇。在這些實施方案中，所用的醇濃度在溶液中充分稀釋，使得作為在神經(jīng)附近注射溶 液的結(jié)果沒有發(fā)生神經(jīng)元死亡。本發(fā)明的麻醉劑組合物中可以存在單種萃取溶劑或多種萃取溶劑。例如，在 特定實施方案中，在包含揮發(fā)性麻醉劑的溶液中僅存在單種萃取溶劑(例如，DMS或 NMP)。在其他實施方案中，在包含揮發(fā)性麻醉劑的溶液中可以存在2、3、4或更多種 萃取溶劑。在特定實施方案中，在本發(fā)明的麻醉劑溶液中僅存在單種揮發(fā)性麻醉劑(例 如，異氟烷)；在其他實施方案中，在本發(fā)明的麻醉劑組合物中可以存在2、3、4或更多 種揮發(fā)性麻醉劑。N~甲基吡咯烷酮N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)是可以包括在根據(jù)本發(fā)明的麻醉劑組合物中的萃 取溶劑。NMP是具有5-元內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的化合物。它是透明至略帶黃色的液體，與水 和溶劑(包括乙酸乙酯、氯仿、苯和低級醇或酮)可混溶。NMP也通過化學(xué)名稱1-甲 基-2-吡咯烷酮或N-甲基-2-吡咯烷酮和m-吡咯來表示。NMP屬于兩極質(zhì)子惰性溶劑 的類別，其還包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。由于其良好的溶解能力 特性，NMP已經(jīng)用于溶劑各種化學(xué)物質(zhì)，特別是在聚合物領(lǐng)域中。其還用作用于織物、 樹脂和金屬涂敷的塑料的表面處理的溶劑或用作脫漆劑。NMP已經(jīng)用于醫(yī)學(xué)工業(yè)中，以提高特定藥物制劑中可溶性差的藥物的溶解性。 例如，在獸醫(yī)中，NMP已經(jīng)和各種藥物一起使用。已經(jīng)授權(quán)了幾個專利，這些專利主張 了通過使用NMP提高了藥物溶解性，及其在用于人的局部和經(jīng)皮藥物產(chǎn)品中的適用性。NMP相對無毒的特性使其特別適宜用作本發(fā)明的萃取溶劑。NMP具有有利的毒
11性特征，使其成為用于各種局部、經(jīng)皮和非腸道劑型的合適候選者。依據(jù)由International Specialty Products (ISP ； New Jersey, USA)銷售的商品名 Pharmasolve N_ 甲基 _2_ 吡咯烷 酮可獲得GMP級的NMP。DMSO二甲基亞砜(DMSO)作為萃取溶劑用于本發(fā)明的特定實施方案中。DMSO具有 通式(CH3)2SO。DMSO是極性質(zhì)子惰性溶劑，其溶解極性和非極性化合物，并且在各種 有機溶劑以及水中是混溶的。DMSO是相對無毒的化合物，這使其特別適宜用作本發(fā)明的萃取溶劑。DMSO 的相對無毒性是公認的，并且DMSO用于醫(yī)學(xué)目的的潛在用途由俄勒岡州大學(xué)醫(yī)學(xué)院團 隊的Stanley Jacob確立，他發(fā)現(xiàn)了 DMSO能夠滲透，但沒有損傷皮膚和其他膜，并且可 以攜帶其他化合物進入生物系統(tǒng)中。DMSO還已經(jīng)用作冷凍保護劑和用作抗炎劑。二甲 基亞砜溶解各種有機物質(zhì)，包括碳水化合物、聚合物、肽以及許多無機鹽和氣體。在各種實施方案中，設(shè)想了包含揮發(fā)性麻醉劑溶液中較低的DMSO濃度，例 如，低至約5%至約10%，足以消除在施用前需要將溶液超聲波處理的需求。包含揮發(fā) 性麻醉劑的溶液中較高的DMSO濃度，例如，約25%至約75%或更高，約30%至約60% 或更高，足以改變揮發(fā)性麻醉劑的藥物動力學(xué)，以這樣的方式使得鎮(zhèn)痛或麻醉效果的持 續(xù)時間提高。麻醉劑通常，適用于所述方法的鹵代醚麻醉劑或揮發(fā)性麻醉劑包括能夠容易變成氣體 (盡管在室溫下通常是液體的)或在室溫下已經(jīng)是氣體的并可以減輕疼痛而沒有明顯副作 用的試劑。例如，選擇被身體最小化代謝的麻醉劑或另外是惰性的麻醉劑是理想的。以 這種方式，肝和腎毒性可以最小化。類似地，對于麻醉劑具有短的半衰期，或快速作用 來促進滴定性(即，患者可以容易地調(diào)節(jié)他或她經(jīng)歷疼痛量需要的傳送量)是理想的。沒 有產(chǎn)生耐藥性(與阿片樣物質(zhì)或局部麻醉劑不同)或依賴性(和阿片樣物質(zhì)一樣)的活性 劑氣體也是理想的。本發(fā)明方法也可以用于將另一種揮發(fā)劑傳送至患者，例如，局部或 區(qū)域性地傳送，或在局部麻醉程序中傳送。揮發(fā)劑可以是麻醉劑或小分子。揮發(fā)性麻醉劑是一類公知的麻醉劑，其包括鹵代醚化合物、異氟烷、七氟醚、 氟烷、恩氟烷、地氟醚、甲氧氟烷和二乙醚。在特定的實施方案中，氙也可以用于本發(fā) 明中。上述麻醉劑的單種麻醉劑或混合物特別適用于在此所述的方法中。在各種實施方案中，氣體麻醉劑可以用于本發(fā)明。例如，氣體麻醉劑可以溶解 于根據(jù)本發(fā)明的溶液中并在區(qū)域或局部麻醉程序中施用，如經(jīng)皮、局部、通過粘膜、通 過面頰、通過直腸、通過陰道、肌內(nèi)、皮下、硬膜外、鞘內(nèi)施用，或在神經(jīng)阻滯程序中 施用。考慮了非鹵代麻醉劑的氣體麻醉劑，其實例包括氙、一氧化二氮、環(huán)丙烷和醚。 在各種實施方案中，根據(jù)本發(fā)明可以在溶液中將其他生物活性氣體(例如，一氧化氮)傳 送至患者。一次可以施用超過一種的麻醉劑，并且可以在整個單次處理循環(huán)的不同時間下 施用不同的麻醉劑。例如，可以將2、3、4或更多種麻醉劑同時或重復(fù)施用于患者。將 化合物重復(fù)施用于患者時，化合物施用之間的持續(xù)時間可以為約1-60秒、1-60分鐘、 1-24小時、1-7天、1-6周或更長時間，或其中可衍生的任何范圍。在一些情況中，根據(jù)身體和生理特性，將不同鹵代醚化合物的傳送分成幾個階段是理想的。劑量待施用(例如，鞘內(nèi)或硬膜外)的麻醉劑含量取決于所需的特定適應(yīng)癥。例如， 劑量將取決于打算進行處理的疼痛類型。例如，如果打算傳送麻醉劑來減輕與急性疼痛 相對的慢性疼痛，則劑量可以是不同的。相似地，如果活性劑將用于使患者麻醉(局部 或全身)，劑量可以是不同。在確定合適劑量中，患者的身體特征也是重要的。如體重、 年齡等的特征可以是重要的因素。例如，麻醉劑隨著年齡具有提高的功效，這在揮發(fā)性 麻醉劑異氟烷的情況中已經(jīng)得到了證明。揮發(fā)性麻醉劑的溫度也認為是選擇合適劑量中的一個因素，因為許多麻醉劑的 溶解性可以受到麻醉劑和/或水溶液的溫度的影響。例如，溫度的提高將提高活性劑的 溶解度，并因此提高功效；已經(jīng)使用一些特定的麻醉劑證明了這種特性。特定的劑量也 取決于所選擇的給藥方案。例如，可以連續(xù)或周期性地傳送活性劑。相反地，可以作為 一次事件，作為單次給藥來施用活性劑?？梢砸詫?dǎo)致脊髓液水平在約250至約50,000納克/ml范圍中的含量來輸注揮發(fā) 性麻醉劑(例如，鹵代麻醉劑化合物)，這取決于選擇的麻醉劑和所需的效果。在特定的 實施方案中，可以施用鹵代麻醉劑或揮發(fā)性麻醉劑，以獲得約5至約500,000納克/ml的 脊髓液(CSF)濃度。盡管劑量范圍將根據(jù)選定的化合物和患者可變性而不同，但較低的 劑量(如約0.01至約10,000納克/ml)更適于處理較小的至中等的疼痛通常是正確的，盡 管較高的劑量(如約10000納克/ml至約500,000納克/ml或更高)適用于處理嚴重的疼 痛并誘發(fā)麻醉。當(dāng)然，可以一次(例如，用于較小疼痛的單次發(fā)生)、重復(fù)(例如，用于 中等或慢性疼痛)或連續(xù)(例如，用于嚴重的疼痛或麻醉目的)施用藥劑。也可以使用 這些劑量方案的組合。例如，患有嚴重疼痛的患者可能需要連續(xù)施用，而對于很嚴重的 疼痛，則需要周期性的附加施用。在麻醉劑(例如，揮發(fā)性麻醉劑、異氟烷等)與溶液(如，鹽水或人造CSF溶 液)混合的實施方案中，揮發(fā)性麻醉劑的濃度可以不同。例如，溶液可以含有約1至約 99% v/v比例的麻醉劑，約10至約75%，約10至約50%，約20至約50%，約1至約 50%,約1至約45%，約1至約40%，約1至約35%，約1至約30%，約1至約25%， 約1至約20%，約1至約15%，約1至約10%，約1至約5%，約0.5至約5%，約0.1 至約5%，約0.1至約2.5%，約0.5至約2.5%，或其中可衍生的任何范圍。在這些實施 方案中，麻醉劑可以是揮發(fā)性麻醉劑，如異氟烷，并且溶液可以是人造腦脊髓液(ACSF) 溶液。可以，例如，通過改變含量、濃度、施用頻率和施用時間，調(diào)節(jié)本發(fā)明組合物 傳送的劑量和方式，以獲得疼痛減輕，而基本上沒有妨礙患者的運動功能。麻醉劑溶液還可以含有一種或多種添加劑，如表面活性劑、PVP、聚合物、抗 微生物劑等。在特定的實施方案中，本發(fā)明的麻醉劑組合物可以包含約0.1-50%揮發(fā) 性麻醉劑，如異氟烷、甲氧氟烷或七氟醚，1-99%萃取溶劑，如NMP或DMSO，0-90% 鹽水和0-10%其他添加劑(例如，表面活性劑，PVP等)。在一些實施方案中，產(chǎn)生濃 縮制劑是理想的，可以在施用前將其接受最終的稀釋。在各種實施方案中，并且如以下實施例中所示的，可以使用約10%的揮發(fā)性麻醉劑(如異氟烷)的溶液；該溶液可以作為彈丸注射連續(xù)和/或重復(fù)施用，以實現(xiàn)痛覺喪 失和/或麻醉。因此，如以下實施例中所證明的，可以使用10% v/v的揮發(fā)性麻醉劑溶 液來誘發(fā)痛覺喪失。在各種實施方案中，可以使用較高濃度的揮發(fā)性麻醉劑，以誘發(fā)局 部麻醉?；钚詣┑膫魉头椒ū景l(fā)明的麻醉劑可以區(qū)域性地或局部傳送。如在此所用的，“區(qū)域性”或“局 部”麻醉區(qū)別于全身麻醉，并且指的是使麻醉劑優(yōu)先傳送至身體的特定區(qū)域(如，神經(jīng) 或神經(jīng)束附近)的麻醉程序。相反，全身麻醉使得可以全身施用麻醉劑，例如，通過靜 脈內(nèi)施用。區(qū)域性或局部麻醉通常使得可以將較低總身體濃度(盡管升高的局部濃度) 的麻醉劑施用于患者，用于患者身體至少一部分的麻醉或降低的疼痛感。例如，鞘內(nèi)麻 醉、硬膜外麻醉和神經(jīng)阻滯是區(qū)域性或局部麻醉的實例?？梢杂糜趨^(qū)域性或局部麻醉的 麻醉劑特定濃度包括約250至約50,000納克/ml，約250至約25000納克/ml，約250至 約10000納克/ml，約250至約5000納克/ml，約250至約2500納克/ml，或約250至 約1000納克/ml。所用麻醉劑的特定濃度可以根據(jù)所需效果而改變，并且在各種實施方 案中，為了效果，將麻醉劑組合物進行滴定；因此，組織中所用或所獲得的麻醉劑濃度 可以根據(jù)特定的所需結(jié)果(例如，與痛覺喪失相比的區(qū)域性麻醉)和/或患者的特定特征 (如對麻醉的敏感性)而改變。本發(fā)明可以和各種神經(jīng)阻滯程序一起使用?？梢允褂没虿挥贸暡@像來進行 根據(jù)本發(fā)明的神經(jīng)阻滯；例如，超聲波機器可以用于顯現(xiàn)涉及神經(jīng)興奮阻滯程序的身體 區(qū)域，如，例如，肩、頸、下背等中的各種神經(jīng)束。本發(fā)明人設(shè)想本發(fā)明可以結(jié)合各種 外科手術(shù)程序來使用，包括，但不限于，膝蓋替換、髖部替換、肩部替換和/或分娩相 關(guān)的程序。在特定的實施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可以用于疼痛處理。疼痛處理不 同于全身麻醉，因為可以將較低的總身體濃度的麻醉劑施用于患者，以提高痛覺喪失或 降低疼痛的知覺，優(yōu)選沒有使患者失去意識。可以用于疼痛處理的麻醉劑的特定濃度包 括約250至約50,000納克/ml，約250至約25000納克/ml，約250至約10000納克/ml， 約250至約5000納克/ml，約250至約2500納克/ml，或約250至約1000納克/ml?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的技術(shù)來完成麻醉劑的硬膜外或鞘內(nèi)施用，如使用鞘內(nèi)或 硬膜外導(dǎo)管。導(dǎo)管應(yīng)當(dāng)接近對于醫(yī)生希望抑制的任何疼痛感信息傳播關(guān)鍵的神經(jīng)放置， 而沒有損傷神經(jīng)。考慮的其他施用途徑包括注射、輸注、連續(xù)輸注、局部灌注直接浸潤目標(biāo)細 胞、通過導(dǎo)管、通過納米顆粒傳送、局部施用(例如，在載體介質(zhì)中、局部控制釋放貼 劑、在創(chuàng)傷敷料中、水膠體、泡沫或水凝膠)、關(guān)節(jié)內(nèi)、腫瘤內(nèi)和/或顱骨內(nèi)施用。在特 定的實施方案中，施用途徑不是口服、靜脈內(nèi)或通過吸入?？梢允褂煤线m的生物學(xué)載體 或藥物學(xué)上可接受的賦形劑。在各種實施方案中，施用的化合物可以是外消旋的、同分 異構(gòu)純化的或同分異構(gòu)純的。在特定的實施方案中，沒有靜脈內(nèi)施用本發(fā)明的麻醉劑。靜脈內(nèi)施用通常用于 全身麻醉(Mathias等，2004)，并且通常導(dǎo)致麻醉劑在患者的整個體內(nèi)快速分布。因此， 在特定的實施方案中，靜脈內(nèi)施用與用于區(qū)域性或局部麻醉不相容。
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圖1提供了傳送鹵代醚麻醉劑的一般方法的流程圖描繪。如圖1中所示的，方 法(100)開始于鹵代醚化合物(102)的選擇。鹵代醚麻醉劑可以是標(biāo)準(zhǔn)的揮發(fā)性麻醉劑 氣體，或是能夠減輕疼痛和快速變成氣體的活性劑，如上所述。SM已經(jīng)選定了鹵代醚麻醉劑后，可以將其溶解于溶液中(104)。溶液可以是水溶 液，如鹽水、人造腦脊髓液、患者自身的腦脊髓液等。在一些變化形式中，其他溶液也 可以是合適的。鹽水的各種制劑是本領(lǐng)域已知的，并且可以用于本發(fā)明。例如，鹽水可以是 乳酸鹽化的Ringer’ s溶液、醋酸鹽化的Ringer’ s溶液、磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、 Dulbecco，s磷酸鹽緩沖鹽水(D-PBS)、Tris_緩沖鹽水(TBS)、Hank，s平衡鹽溶液 (HBSS)或標(biāo)準(zhǔn)檸檬酸鹽鹽水(SSC)。在特定的實施方案中，本發(fā)明的鹽溶液是“生理鹽水”(即，約0.9%w/vNaCl 溶液)。生理鹽水與血液相比，具有略高程度的摩爾滲透壓濃度；然而，在各種實施方 案中，鹽水在患者體內(nèi)(如人體內(nèi))可以是等滲的。生理鹽水(NS)通常用于靜脈滴注 (IV)中，用于不能口服攝取流體并且已經(jīng)產(chǎn)生嚴重脫水的患者。在特定的實施方案中， “半-生理鹽水”(即，約0.45%NaCl)或“四分之一-生理鹽水”(即，約0.22%NaCl)
可以用于本發(fā)明。任選，鹽水中可以包括約5%右旋糖或約4.5g/dL葡萄糖。在各種實 施方案中，鹽水中可以包括一種或多種鹽、緩沖劑、氨基酸和/或抗微生物劑。各種人造腦脊髓液(ACSF)溶液可以與本發(fā)明一起使用。在特定的實施方案 中，ACSF是具有以下組成(以mM計)的緩沖鹽溶液(pH7.4) NaCl，120 ； KC1，3 ； NaHC03，25; CaCl2，2.5 ； MgCl2，0.5 ；葡萄糖，12。ACSF還可以獲自各種商業(yè)來 源，如來自 Harvard Apparatus (Holliston, Massachusetts)。在各種實施方案中，組合物或溶液中可以包括防腐劑或穩(wěn)定劑。例如，可以通 過防腐劑來防止微生物的作用，防腐劑如各種抗細菌劑和抗真菌劑，包括但不限于，(例 如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯)、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或其組 合物?？梢园ǖ倪m于注射使用的物質(zhì)包括無菌水溶液或分散體和無菌粉末，用于無菌 注射液或分散體的即時制備(U.S.專利5,466,468，在此將其全部引入作為參考)。在所 有情況中，組合物優(yōu)選是無菌的，并且必須是流體，以促進易于注射。溶液優(yōu)選在制造 和存儲條件下是穩(wěn)定的，并且必須對抗微生物(如細菌和真菌)的污染作用來進行保藏。 可以包括的穩(wěn)定劑實例包括緩沖劑、氨基酸(如，甘氨酸和賴氨酸)、碳水化合物(如， 葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇等)。可以 根據(jù)所需的施用途徑來選擇合適的穩(wěn)定劑或防腐劑。溶液中化合物的重量范圍可以改變。例如，在各種實施方案中，組合物可以 包含約l_5wt%的麻醉劑，約l_5wt%的防腐劑/穩(wěn)定劑，約l_5wt%的NaCl，和約 85%-97%的水。麻醉劑與水的比例可以按照需要而改變，以獲得所需的效果(疼痛減輕 或痛覺喪失、區(qū)域性麻醉等)。溶液和/或組合物還可以在施用前進行滅菌。用于滅菌的方法是本領(lǐng)域公知 的，并且包括加熱、煮沸、加壓、過濾、暴露于消毒化學(xué)物質(zhì)(例如，氯化，接著脫 氯，或從溶液中除去氯)、通風(fēng)、高壓滅菌等。
可以以各種方式將活性劑氣體溶解于溶液中。例如，可以將其通過溶液鼓泡， 例如，使用汽化器，或可以通過攪動將其溶解。在特定的實施方案中，可以以液體形式 來測量麻醉劑(如，鹵代醚或揮發(fā)性麻醉劑)并直接混入溶液中。當(dāng)然，可以使用將麻 醉劑溶于溶液中的其他合適方法。在商代醚麻醉劑溶解后，可以使用本領(lǐng)域公知的技術(shù) 通過硬膜外或鞘內(nèi)(圖1，106)將其施用于需要疼痛減輕的患者(包括麻醉形式的痛覺減 輕)。在特定的實施方案中，在密閉的真空容器中，將揮發(fā)性麻醉劑與溶液混合，然后將 混合的溶液機械攪拌3-5分鐘，并保持在熱-中性超聲波儀，直至使用。對于鞘內(nèi)或硬膜外施用，水包油型乳液可能不是理想的，因為醫(yī)生不希望將油 注入椎管中。相反，鹽水、人造CSF或患者自身的CSF可以用于根據(jù)本發(fā)明的麻醉劑的 鞘內(nèi)或硬膜外施用。之前制備了特定的異氟烷乳液用于硬膜外(daSilaTelles等，2004) 或靜脈內(nèi)施用(Chai等，2006)。脂質(zhì)乳液也具有注射的一些風(fēng)險，如在過去使用細菌污 染的丙泊酚觀察到的。因此本發(fā)明的無或基本上無脂質(zhì)乳液的麻醉劑溶液降低的污染風(fēng) 險。在其他實施方案中，脂質(zhì)乳液或水包油型乳液可以包括在本發(fā)明的麻醉劑組合 物中。例如，在包含溶解于含有萃取溶劑的溶液中的揮發(fā)性麻醉劑的麻醉劑組合物還可 以包含脂質(zhì)乳液或水包油型乳液。在各種實施方案中，脂質(zhì)體(例如，多層、單層和/或 多泡脂質(zhì)體)或脂質(zhì)組合物可以含有水溶液，該水溶液包含揮發(fā)性麻醉劑和萃取溶劑。 可以使用麻醉劑組合物中包含水包油型乳液或脂質(zhì)乳液，例如，以有利地影響麻醉劑組 合物的穩(wěn)定性和/或改變麻醉劑的藥物動力學(xué)。脂質(zhì)組合物、脂質(zhì)乳液、水包油型乳液 和/或脂質(zhì)體是有用的，例如，在用于區(qū)域性麻醉的神經(jīng)阻滯程序中。本發(fā)明的藥物組合物包含有效量的一種或多種溶解于或分散于藥物學(xué)上可接受 載體中的麻醉劑或生物活性氣體或其他物質(zhì)。短語“藥物學(xué)或藥理學(xué)上可接受的”指的 是按照需要施用于動物(如，例如，人)時沒有產(chǎn)生不利的、過敏或其他不適當(dāng)反應(yīng)的分 子實體和組合物。根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道溶液中含有至少一種 麻醉劑或生物活性氣體或其他活性成分的藥物組合物的制備，如Remigton The Science and Practice of Pharmacy,第20版(2000)中舉例說明的，在此將其弓丨入作為參考。此 外，對于動物(例如，人)施用，將理解制劑應(yīng)當(dāng)滿足無菌、致熱性、一般安全性和純度 標(biāo)準(zhǔn)，如FDA生物標(biāo)準(zhǔn)辦公室所要求的。
實施例包括以下實施例來證明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，以 下實施例中公開的技術(shù)表示本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的技術(shù)，用于很好地實施本發(fā)明，并因此可以 理解構(gòu)成優(yōu)選的實施方式。然而，根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認識到 可以在公開的特定實施方案中形成許多改變，仍然獲得相近或相似的結(jié)果，而沒有脫離 本發(fā)明的精神和范圍。實施例I異氟烷和七氟醚的鞘內(nèi)施用設(shè)計該研究來評價直接鞘內(nèi)注射麻醉劑氣體在減輕疼痛和提供痛覺喪失中的功 效。如以下的研究中所示的，使用直接鞘內(nèi)注射或溶解于鹽水中的麻醉劑氣體異氟烷和
16七氟醚，在一個(1))月的時間段內(nèi)進行研究。所用的受試動物是大鼠，因為大鼠具有非 常確定的疼痛/痛覺喪失測試的模型。特別地，使用稱重超過350gm的Sprague-Dawley 大鼠。用戊巴比妥(50mg/kg)將大鼠麻醉，并通過角膜反射和對有害刺激的爪縮回反射 來測定動物的麻醉深度。將大鼠的頸部剃除毛發(fā)，并用消毒劑溶液清潔，以避免外科手術(shù)過程中的細菌 污染。進行后頸肌肉的中線外科解剖，以接近枕-寰膜。鑒別出該膜，然后解剖。將 無菌聚乙烯導(dǎo)管引入蛛網(wǎng)膜下腔中，直至脊髓的腰部膨大處(在每個動物中測得大約為 7-8cm)。閉合外科手術(shù)傷口，首先用3-0絲線將頸部肌肉縫合，然后用釘將皮膚切口閉
1=1 o外科手術(shù)后，將大鼠移動至它們的籠子中，并將輻射燈放在籠子上，使得大鼠 沒有經(jīng)受麻醉誘發(fā)的體溫過低。從外科手術(shù)結(jié)束直至完全清醒，連續(xù)監(jiān)控大鼠。將手術(shù) 后顯示出任何運動損傷的大鼠安樂死。在外科手術(shù)后的第五天時，將沒有傷口感染或運動功能障礙的大鼠轉(zhuǎn)移至疼痛 行為實驗室，以進入使用揮發(fā)性麻醉劑的鞘內(nèi)研究。選擇了十二只大鼠用于研究。所有 這些大鼠具有鞘內(nèi)導(dǎo)管。將異氟烷(1-氯_2，2，2-三氟乙基二氟甲醚)和七氟醚(氟 甲基-2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚)用作鹵代醚化合物。這兩種都是鹵代揮發(fā) 性麻醉劑，異氟烷是由Baxter生產(chǎn)的，而七氟醚是由Abbott Laboratories生產(chǎn)的。將12 只大鼠分成3組，每組四只大鼠，用于研究A和B。在第一組中，將2微升無防腐劑的生理鹽水通過鞘內(nèi)導(dǎo)管注入每只大鼠中。然 后用無防腐劑的生理鹽水沖洗該導(dǎo)管。然后對該組進行疼痛行為測試。在第二組中，將2微升異氟烷通過鞘內(nèi)導(dǎo)管注入每只大鼠中。用無防腐劑的生 理鹽水沖洗該導(dǎo)管。然后將該組接受疼痛行為測試。在第三組中，將2微升七氟醚通過鞘內(nèi)導(dǎo)管注入每只大鼠中。用無防腐劑的生 理鹽水沖洗該導(dǎo)管。然后將該組接受疼痛行為測試。將“熱板”行為測試用于評價疼痛感和痛覺喪失。這些研究中所用的疼痛行為 測試模型是由Tony Yaksh充分確定的。(參見，例如，Chaplan等，1994; Yaksh等， 2001 ； Kim和Chung，1992 ； Sorkin等，2001)。該測試涉及測定大鼠將怎樣快地應(yīng)答有
害刺激(如，直接放置在其爪子下面的輻射熱源)而縮回其后爪。將縮回的該時間稱為 “熱縮回潛伏期”。將大鼠轉(zhuǎn)移至改進的Hargreaves裝置上用于測試，該裝置具有維持在25°C的加 熱玻璃板(參見，Hargreaves等，1988)。平板下的聚焦投影燈泡針對爪子的腳底中間的 表面。光電二極管激活的定時器測量了縮回潛伏期，并且使用25秒的截止時間來防止組 織損傷。在每次鞘內(nèi)注射后的5分鐘和30分鐘時，測量了對輻射熱的熱縮回潛伏期。每 只爪測試三次，并且將結(jié)果計算平均值。對于右后爪和左后爪收集了以下的數(shù)據(jù)表 1
然后給予這些大鼠從鞘內(nèi)注射恢復(fù)的時間。不存在明顯的副反應(yīng)，
如呼吸抑制、心臟或神經(jīng)危害。在注射后30分鐘時，根據(jù)以下分組，再次測試
表權(quán)利要求
1.用于減輕需要疼痛減輕患者的疼痛的方法，其包括通過靜脈內(nèi)給藥以外的途徑 將藥物學(xué)上可接收的溶液施用于患者，該溶液具有溶解于其中的含量能有效減輕疼痛的 揮發(fā)性麻醉劑，其中該溶液進一步含有含量能有效降低揮發(fā)性麻醉劑的揮發(fā)性的萃取溶 劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中萃取溶劑為二甲基亞砜(DMSO)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中萃取溶劑是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲 基-2-吡咯烷酮(NMP)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中萃取溶劑是二甲基異山梨醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
5.權(quán)利要求1的方法，其中萃取溶劑構(gòu)成溶液的約10%至約75%。
6.權(quán)利要求5的方法，其中萃取溶劑構(gòu)成溶液的約10%至約25%。
7.權(quán)利要求5的方法，其中萃取溶劑構(gòu)成溶液的約25%至約75%。
8.權(quán)利要求1的方法，其中局部或區(qū)域性地傳送麻醉劑。
9.權(quán)利要求1的方法，其中揮發(fā)性麻醉劑是鹵代醚麻醉劑。
10.權(quán)利要求1的方法，其中在鞘內(nèi)、硬膜外、經(jīng)皮、局部、非腸道、粘膜、面頰、 直腸、陰道、肌內(nèi)、皮下或在神經(jīng)阻滯程序中傳送麻醉劑。
11.權(quán)利要求1的方法，其中疼痛是慢性疼痛。
12.權(quán)利要求1的方法，其中疼痛是急性疼痛。
13.權(quán)利要求1的方法，其中在外科手術(shù)之前、外科手術(shù)之中或外科手術(shù)之后傳送麻 醉劑，使患者的一部分麻醉。
14.權(quán)利要求1的方法，其中揮發(fā)性麻醉劑選自異氟烷、氟烷、恩氟烷、七氟醚、地 氟醚、甲氧氟烷及其混合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中揮發(fā)性麻醉劑是異氟烷。
16.權(quán)利要求14的方法，其中揮發(fā)性麻醉劑是七氟醚。
17.權(quán)利要求14的方法，其中揮發(fā)性麻醉劑是甲氧氟烷。
18.權(quán)利要求1的方法，其中溶液包含約5ng/ml至約lOOng/ml含量的麻醉劑。
19.權(quán)利要求1的方法，其中溶液在溶液中包含約至約75%ν/ν麻醉劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中溶液在溶液中包含約5%至約50%ν/ν麻醉劑。
21.權(quán)利要求20的方法，其中麻醉劑是異氟烷。
22.權(quán)利要求20的方法，其中溶液包含人造腦脊髓液。
23.權(quán)利要求20的方法，其中溶液在溶液中包含約10%ν/ν麻醉劑。
24.權(quán)利要求23的方法，其中麻醉劑是異氟烷，并且溶液包含人造腦脊髓液或鹽水。
25.權(quán)利要求1的方法，其中將溶液在硬膜外或鞘內(nèi)傳送，以在脊髓液中獲得250ng/ ml至50,000ng/ml揮發(fā)性麻醉劑的劑量范圍。
26.權(quán)利要求1的方法，其中揮發(fā)性麻醉劑的傳送是連續(xù)的。
27.權(quán)利要求26的方法，其中通過經(jīng)皮傳送或通過輸液泵來實現(xiàn)連續(xù)傳送。
28.權(quán)利要求1的方法，其中揮發(fā)性麻醉劑的傳送是周期性的。
29.權(quán)利要求1的方法，其中揮發(fā)性麻醉劑的傳送是一次性事件。
30.權(quán)利要求1的方法，其中揮發(fā)性麻醉劑的傳送在分開的場合下周期性施用和連續(xù) 性施用于患者。
31.權(quán)利要求1的方法，其中減輕包括患者身體一部分的疼痛感的消除。
32.權(quán)利要求1的方法，其中包含揮發(fā)性麻醉劑的溶液是無菌的。
33.權(quán)利要求1的方法，其中患者是人。
34.權(quán)利要求1的方法，其中患者是小鼠或大鼠。
35.權(quán)利要求1的方法，其中溶液包含鹽水或人造腦脊髓液。
36.權(quán)利要求35的方法，其中鹽水是生理鹽水。
37.權(quán)利要求1的方法，其中萃取溶劑是DMSO，揮發(fā)性麻醉劑是異氟烷，并且溶液 包含生理鹽水或人造腦脊髓液。
38.權(quán)利要求37的方法，其中DMSO構(gòu)成溶液的約10%至約50%。
39.權(quán)利要求1的方法，其中實現(xiàn)了疼痛減輕，而運動功能沒有或幾乎沒有被抑制。
40.權(quán)利要求1的方法，其中將揮發(fā)性麻醉劑滴定，以實現(xiàn)疼痛減輕，而運動功能沒 有或幾乎沒有被抑制。
41.權(quán)利要求1的方法，其中揮發(fā)性麻醉劑施用超過一次并且定時，以實現(xiàn)疼痛減 輕，而運動功能沒有或幾乎沒有被抑制。
42.藥物學(xué)上可接受的組合物，其包含溶解于含有萃取溶劑的水溶液中的定量揮發(fā)性 麻醉劑；其中將組合物包含在藥物學(xué)上可接受的賦形劑中。
43.權(quán)利要求42的組合物，其中萃取溶劑是二甲基亞砜(DMSO)。
44.權(quán)利要求42的組合物，其中萃取溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
45.權(quán)利要求42的組合物，其中萃取溶劑是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基異 山梨醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
46.權(quán)利要求42的組合物，其中萃取溶劑構(gòu)成溶液的約10%至約75%。
47.權(quán)利要求42的組合物，其中組合物是無菌的。
48.權(quán)利要求42的組合物，其中將組合物配制成鞘內(nèi)施用、硬膜外施用、經(jīng)皮、局 部、粘膜、面頰、直腸、陰道、肌內(nèi)、皮下或通過神經(jīng)阻滯施用。
49.權(quán)利要求42的組合物，其中溶液包含鹽水溶液或人造腦脊髓液。
50.權(quán)利要求49的組合物，其中鹽水溶液是生理鹽水溶液。
51.權(quán)利要求42的組合物，其中揮發(fā)性麻醉劑選自異氟烷、氟烷、恩氟烷、七氟醚、 地氟醚、甲氧氟烷及其混合物。
52.權(quán)利要求51的組合物，其中揮發(fā)性麻醉劑是異氟烷。
53.權(quán)利要求51的組合物，其中將揮發(fā)性麻醉劑以約至約50%ν/ν的濃度溶解于 水溶液中。
54.權(quán)利要求53的組合物，其中將揮發(fā)性麻醉劑以約10%ν/ν的濃度溶解于水溶液中。
55.權(quán)利要求53的組合物，其中揮發(fā)性麻醉劑是異氟烷，并且所屬含水溶液是人造腦 脊髓液。
56.包含權(quán)利要求42-55任一項的麻醉劑溶液的密封容器。
57.權(quán)利要求56的密封容器，其中所述容器的內(nèi)壁是無菌的。
58.權(quán)利要求57的密封容器，其中所述容器包含可以被注射針頭容易刺破的橡膠塞。
59.權(quán)利要求57的密封容器，其中所述容器包含注射器的室部分。
60.權(quán)利要求57的密封容器，其中所述容器包括滴液室。
61.權(quán)利要求60的密封容器，其中所述滴液室與導(dǎo)管相連。
62.權(quán)利要求61的密封容器，其中所述導(dǎo)管是硬膜外導(dǎo)管或鞘內(nèi)導(dǎo)管。
63.權(quán)利要求57的密封容器，其中所述容器是塑料袋、玻璃瓶或塑料瓶。
64.權(quán)利要求57的密封容器，其中所述容器連接輸液泵。
65.權(quán)利要求64的密封容器，其中所述輸液泵是鞘內(nèi)泵、硬膜外傳輸輸液泵或患者控 制鎮(zhèn)痛(PCA)泵。
66.權(quán)利要求64的密封容器，其中所述輸液泵是可編程的。
全文摘要
本發(fā)明通過傳送(例如鞘內(nèi)或硬膜外傳送)溶解于溶液中的揮發(fā)性麻醉劑來減輕有此需要的患者疼痛的方法，該溶液包括萃取溶劑，例如，DMSO或NMP，麻醉劑的含量能有效減輕疼痛?？梢灾委熉曰蚣毙蕴弁?，或麻醉劑可以作為區(qū)域性麻醉劑傳送給患者，以在外科手術(shù)前使患者的一部分麻醉。在特定的實施方案中，可以使用異氟烷、氟烷、恩氟烷、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷或其混合物?？紤]了包括一次施用、連續(xù)和/或周期性施用的給藥方案。
文檔編號A61K47/22GK102014961SQ200980108182
公開日2011年4月13日 申請日期2009年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月22日
發(fā)明者A·W·伯頓, C·C·卡佩利, P·C·潘恩 申請人:得克薩斯大學(xué)體系董事會