專利名稱：：痤瘡軟膏及其制備方法和質(zhì)量檢測方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種痤瘡軟膏及其制備方法和質(zhì)量檢測方法，屬于中藥制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：痤瘡俗稱粉刺、青春痘，是一種多發(fā)于青少年的慢性皮膚炎癥，近年來痤瘡的流行性調(diào)査發(fā)現(xiàn)，11-25歲的青少年發(fā)病率達(dá)80%以上，25-35歲的青年人發(fā)病率達(dá)15%以上，如不及時治療或防治不當(dāng)，可遺留終生難愈的瘢痕，而影響容貌，令眾多青年患者十分苦惱。痤瘡的主要誘因是青春期發(fā)育成熟，體內(nèi)雄性激素水平升高，而刺激皮脂及毛囊脫落的上皮細(xì)胞，聚集成黃白色物質(zhì)栓塞在毛囊內(nèi)，即形成粉刺。如毛囊口小皮脂難以排出而形成的灰白色小丘疹，即為白頭粉刺。暴露在毛囊口外面的粉刺被空氣、灰塵、煙氣污染，變成黑色，即為黑頭粉刺。此外毛囊管腔內(nèi)還存在著大量痤瘡丙酸桿菌。將皮脂分解成不飽和脂肪酸，造成毛囊及其周圍發(fā)生不同等程度的炎癥，從而出現(xiàn)化膿、結(jié)節(jié)、囊腫或粉瘤等，長期反復(fù)的炎癥會在臉上留下難愈的瘢痕，使皮膚不平，粗糙難看，而皮脂的分泌不暢和反復(fù)炎癥，又加重刺激皮脂的分泌形成惡性循環(huán)。目前臨床上主要使用大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和林可霉素類抗生素來治療痤瘡，但是抗生素耐藥現(xiàn)象也越來越嚴(yán)重。有研究報道，痤瘡患者中耐藥菌的發(fā)生率呈逐年上升的趨勢，其中最常見的是紅霉素，其次是四環(huán)素；同時，痤瘡丙酸桿菌存在交叉耐藥，主要是大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素類。金黃色葡萄球菌幾乎對每一類抗菌藥物都有一定的耐藥性。鑒于痤瘡主要致病菌對西藥耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重的狀況，中醫(yī)嘗試中藥及其復(fù)方制劑來治療痤瘡。顛倒散來源于《醫(yī)宗金鑒》巻六十五，異名二黃散，由等量的大黃和硫黃組成。主治肺風(fēng)粉刺，面鼻疙瘩，赤腫疼痛。將大黃和硫黃研為細(xì)末，共合一處，再研勻，以涼開水或茶葉水調(diào)敷，或以藥末直接撒布患處；也可以適量藥末加水沖洗患處。多年來應(yīng)用于臨床治療痤瘡，療效顯著，但由于顛倒散用量大、使用不方便，難以適應(yīng)現(xiàn)代生活的快節(jié)奏，所以并沒有得到推廣應(yīng)用。根據(jù)中醫(yī)外科學(xué)雜志的報道，顛倒散已經(jīng)被發(fā)展為洗劑。由硫黃、生大黃各7.5克，加石灰水100毫升制成。將硫黃、大黃研極細(xì)末后，加入石灰水(將石灰與水?dāng)嚋?，待澄清后取其清?100毫升混和即成。外搽患處，每日34次。主治酒渣鼻、粉刺、紫白癜風(fēng)。但顛倒散洗劑中含有強(qiáng)堿性成分石灰水，對皮膚刺激較大，且該洗劑制成后的制劑穩(wěn)定性不好，藥物成份極容易沉淀，導(dǎo)致用量不準(zhǔn)確，不能很好地發(fā)揮顛倒散的功效。中國中醫(yī)網(wǎng)報道加味顛倒散膏治療痤瘡，用大黃、硫黃、丹參、冰片各等量，研極細(xì)末，與適量大豆粉混合，加基質(zhì)調(diào)成稀膏。其使用的常規(guī)步驟，凈面、蒸面、針清粉刺，經(jīng)絡(luò)按摩，然后涂上藥膏，以超聲波導(dǎo)入1015分鐘，強(qiáng)度0.5w/cm2，由輕逐漸加重，連續(xù)波。之后藥膏留面上，以硬膜粉或優(yōu)質(zhì)醫(yī)用石膏調(diào)成糊，敷于面上，1520分鐘后揭去，清洗面部，涂收縮水。710天1次，3次1療程。一般應(yīng)配合內(nèi)服中藥或針灸方法。加味顛倒散中加入大豆粉與處方藥物制備成軟膏狀，大豆含有較多的淀粉及氨基酸等營養(yǎng)成分，與水分結(jié)合后，在這種環(huán)境中細(xì)菌極容易生長，因而采用這種方法制備的制劑一般都是現(xiàn)配現(xiàn)用，使用極為不便。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種痤瘡軟膏及其制備方法和質(zhì)量檢測方法。本發(fā)明在顛倒散這個傳統(tǒng)劑型的基礎(chǔ)上，通過選用適宜的乳膏基質(zhì)，研制了適合攜帶、便于使用的痤瘡軟膏，具有清熱解毒、燥濕殺蟲的功效，可全面預(yù)防治療痤瘡、粉刺，并具有舒適，療效好的特點。本發(fā)明是這樣構(gòu)成的一種痤瘡軟膏，按照重量份計算，它是用硫黃0.81.2份、大黃0.81.2份和適量軟膏基質(zhì)、保濕劑、抑菌劑、透皮促進(jìn)劑制成的。前述的軟膏基質(zhì)為硬脂酸和單硬脂酸甘油酯；所述的保濕劑為蓖麻油和甘油；所述的抑菌劑為對羥基苯甲酸乙酯；所述的透皮促進(jìn)劑為三乙醇胺。具體的說，本發(fā)明痤瘡軟膏是用硫黃0.81.2份、大黃0.81.2份和硬脂酸57份、單硬脂酸甘油酯13份、蓖麻油711份、對羥基苯甲酸乙酯0.040.06份、甘油46份、三乙醇胺O.70.8份，并加入1030份水制成的。按照重量份計算，優(yōu)選的痤瘡軟膏是用硫黃l份、大黃1份和硬脂酸6份、單硬脂酸甘油酯2份、蓖麻油810份、對羥基苯甲酸乙酯0.05份、甘油5份、三乙醇胺0.75份，并加入2028份水制成的。所述痤瘡軟膏的制備方法為取硫黃和大黃，粉碎成極細(xì)粉，用少量甘油研勻，備用；另取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蓖麻油和對羥基苯甲酸乙酯置容器中，在506(TC加熱熔化，得油相，保溫備用；再取甘油、三乙醇胺和水，置另一容器中，在506(TC加熱熔化，得水相；將油相緩緩加入水相中，不斷攪拌，混勻，放冷至室溫，制成乳膏基質(zhì)，然后與上述藥粉攪拌均勻，研磨制成軟膏，分裝，即得。所述痤瘡軟膏的質(zhì)量檢測方法包括鑒別和含量測定項目，其中鑒別為硫黃的理化鑒別和對大黃的薄層色譜鑒別；含量測定是用碘滴定法測定制劑中硫的含量。大黃的鑒別方法是以大黃對照藥材和大黃酸對照品為對照，以306(TC石油醚甲酸乙酯甲酸=15:5:i的上層溶液為展開劑的薄層色譜法。所述的質(zhì)量檢測方法包括鑒別(1)取本軟膏2.5g，加水20ml，加熱溶解，放冷，傾棄上層液，再加水20ml，加熱溶解，趁熱用3號垂熔玻璃漏斗濾過，取濾渣少許置酒精燈火焰上燃燒，火焰呈藍(lán)色，并有二氧化硫的特殊刺激性氣味；(2)取本軟膏4g，加甲醇30ml，超聲處理20分鐘，濾過，取濾液5ml，蒸干，殘渣加水10ml使溶解，再加鹽酸lml，置水浴中加熱30分鐘，立即冷卻，用乙醚分2次提取，每次20ml，合并乙醚液，揮干，殘渣加三氯甲烷lml使溶解，作為供試品溶液；另取大黃對照藥材O.lg，同法制成對照藥材溶液；再取大黃酸對照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作為對照品溶液；照中國藥典2000年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各4yl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠H薄層板上，以306(TC石油醚甲酸乙酯甲酸=15:5:l的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的五個熒光主斑點；在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的熒光斑點，置氨氣中熏后，日光下檢視，斑點變?yōu)榧t色；含量測定取本軟膏3.2g，精密稱定，置錐形瓶中，力ni—20亞硫酸鈉溶液40ml，加熱回流至硫完全溶解，放冷，加甲醛試液10ml與醋酸6ml、水50ml、淀粉指示液2ml，用0.lmol/L碘滴定液滴定；每lml的碘滴定液相當(dāng)于3.207mg的硫；本軟膏每lg含硫不得少于22.Omg。本發(fā)明是在"顛倒散"基礎(chǔ)上的改劑申請，為了確保新研制的劑型品種的療效，發(fā)明人首先對該軟膏制劑所用的輔料進(jìn)行了優(yōu)選一、輔料選擇試驗表l不同基質(zhì)制備的痤瘡軟膏劑的外觀評價<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由評價結(jié)果可知，處方1與2相比較，處方l的外觀性狀更好，故選擇處方l作為本發(fā)明痤瘡軟膏的基質(zhì)配方。確定基本輔料種類后，再采用正交試驗法分別對其用量進(jìn)行了考査，結(jié)果如下1、儀器和試藥攪拌器(沈陽理化儀器廠生產(chǎn))；水浴箱(HGS21.4型)；恒溫箱HHBII420型)；pH計(25型)；插度計(自制)；三乙醇胺(分析純)；硬脂酸；十八醇；液體石蠟等輔料。2、實驗設(shè)計將7種基質(zhì)用量定為7個因子，根據(jù)初選數(shù)據(jù)定下三個水平(如表2所示)。故正交表選用7因素3水平表(L1837)，對乳膏基質(zhì)采用插度計進(jìn)行評價，同時根據(jù)具體結(jié)果考査軟膏細(xì)膩度、顏色均勻度等感官因素進(jìn)行選擇。經(jīng)指標(biāo)考察，穩(wěn)定性、色澤均符合要求，可不予考慮；顏色均勻度和稠度變化較大，而顏色為感官指標(biāo)，不易量化，故選擇自制插度計對其粘稠度進(jìn)行考査，輔以感官指標(biāo)進(jìn)行優(yōu)選，結(jié)果如下表2試驗因素水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>共進(jìn)行18次樣品制備，各樣品均按照中國藥典2000年版對相關(guān)理化性狀項目進(jìn)行檢驗為合格，均無粗糙感及顏色不均勻、結(jié)塊、油水分離等現(xiàn)象。由結(jié)果可知，樣品插度(cm)各因素影響順序依次為水>硬脂酸>三乙醇胺>單硬脂酸甘油酯>蓖麻油>對羥基苯甲酸乙酯>甘油，因此，最佳的工藝條件是硬脂酸7，單硬脂酸甘油酯3，蓖麻油9，對羥基苯甲酸乙酯0.05，甘油5，三乙醇胺0.7，水28。但在此條件下做出的樣品粘度較大，皮膚感官較一般，故經(jīng)過工藝進(jìn)一步優(yōu)化，確定最優(yōu)的輔料用量及制備工藝為取硫黃和大黃各25g，粉碎成極細(xì)粉，用少量甘油研勻，備用；另取硬脂酸120g、單硬脂酸甘油酯40g、蓖麻油194g、對羥基苯甲酸乙酯lg，置容器中，在506(TC加熱熔化，得油相，保溫備用；再取甘油100g、三乙醇胺15g、水480g，置另一容器中，在506(TC加熱熔化，得水相；將油相緩緩加入水相中，不斷攪拌，混勻，放冷至室溫，制成乳膏基質(zhì)，然后與上述藥粉攪拌均勻，研磨制成細(xì)膩的軟膏1000g，分裝，即得。選定輔料的種類和用量后，發(fā)明人根據(jù)上述所確定的工藝制成軟膏制劑，并進(jìn)一步對其進(jìn)行了藥理、藥效及臨床試驗研究二、初步藥理實驗本發(fā)明制劑為"顛倒散"的改劑型品種，在產(chǎn)品研制過程中，發(fā)明人對其進(jìn)行了初步藥理實驗，結(jié)果如下(一)皮膚刺激性試驗1、對家兔完整皮膚及擦傷皮膚的刺激性試驗，結(jié)果未見本發(fā)明痤瘡軟膏對家兔皮膚有刺激作用；2、對豚鼠完整皮膚和擦傷皮膚的刺激性試驗，結(jié)果未見本發(fā)明痤瘡軟膏對豚鼠皮膚有刺激作用。(二)皮膚過敏性試驗取健康豚鼠，采取間日腳趾皮內(nèi)注射W痤瘡軟膏福氏完全佐劑0.05ml，分別放置1周、2周、3周時，剪去背部毛，涂用本發(fā)明痤瘡軟膏6小時，溫水洗凈，觀察皮膚和全身反應(yīng)，結(jié)果未見過敏性反應(yīng)。三、藥效學(xué)試驗1、材料和方法1.1材料1.1.1實驗動物普通級雄性新西蘭白兔16只，平均體重(2.0士0.l)kg，將16只白兔利用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，實驗組與對照組各8只。1.1.2實驗試劑油酸(化學(xué)純級)，痤瘡軟膏(本發(fā)明)由本申請人自制，顛倒散由本申請人:按現(xiàn)有技術(shù)制備。1.2方法1.2.1實驗性兔耳痤瘡動物模型的建立按Kligmanl法于16只白兔左、右耳內(nèi)側(cè)耳管開口處2cmX2cm范圍涂抹油酸，0.5ml/次，l次/d，連續(xù)3周。于21d后肉眼觀察并取白兔右耳涂藥處皮膚進(jìn)行活檢，用10%甲醛溶液固定，石蠟包埋、切片，蘇木素一伊紅(HE)染色，于光鏡下觀察組織學(xué)變化。1.2.2治療方法實驗組涂抹痤瘡軟膏，2g/次，l次/d，30min后洗去，連續(xù)2周。對照組涂抹顛倒散(用O.5ml水調(diào)成糊狀使用)0.lg/次，l次/d，連續(xù)2周。于14d后對16只白兔的左耳分別進(jìn)行肉眼觀察和組織學(xué)檢査。1.2.3實驗性兔耳痤瘡組織學(xué)分級判定標(biāo)準(zhǔn)(一)毛囊漏斗部正常量角化物質(zhì)；(+)毛囊漏斗部可見少量角化物質(zhì)；(++)毛囊漏斗部可見中等量角化物質(zhì)，并向皮質(zhì)腺延伸；(+++)擴(kuò)張的毛囊內(nèi)有廣泛的角化物質(zhì)，與人類痤瘡相似。1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。采用配對秩和檢驗和兩獨(dú)立樣本的秩和檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析，以P〈0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2、結(jié)果2.1實驗性兔耳痤瘡的肉眼及組織學(xué)檢査結(jié)果正常兔耳柔軟、菲薄，其上可見清晰的毛細(xì)血管，兔耳管開口處毛囊口排列整齊。涂抹油酸3周后，兔耳涂藥處毛囊口出現(xiàn)明顯角栓，毛囊口隆起呈丘疹狀，表面粗糙變硬，有明顯的脫屑；組織學(xué)檢査見表皮角化過度，不規(guī)則增生，毛囊口擴(kuò)張，有巨大角栓形成，組織學(xué)級別為(+++)級，此改變完全符合人類痤瘡的表現(xiàn)。2.2實驗組和對照組兔耳的肉眼及組織學(xué)檢査結(jié)果實驗組涂抹痤瘡軟膏2周后，肉眼見兔耳皮膚變薄變軟，局部毛囊角栓減少，部分角栓脫落后遺留點狀四陷的毛囊，有輕微脫屑，丘疹變平、減少；組織學(xué)檢査見表皮增厚明顯減輕，毛囊口輕度擴(kuò)張，少量角化物質(zhì)充填，組織學(xué)級別為(-+)級。對照組涂抹顛倒散2周后，肉眼可見兔耳皮膚變薄變軟，兔耳毛囊角栓較少，丘疹減輕或變平；組織學(xué)檢査見:表皮輕微角化過度，真皮內(nèi)可見少量的炎癥細(xì)胞浸潤，毛囊口及漏斗部少量角化物質(zhì)充填，未見漏斗部擴(kuò)大如壺狀，組織學(xué)級別為(-+)級。2.3實驗組與對照組白兔用藥前后耳痤瘡組織學(xué)分級的比較實驗組用藥前、后組織學(xué)分級間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z二2.588，P=0.01);對照組用藥前、后組織學(xué)分級間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z二2.588，P=0.01)。實驗組和對照組治療前后差值間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z4，P=l，見表5)。表5兩組兔耳實驗性痤瘡模型用藥前后痤瘡的變化情況<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>痤瘡軟膏對實驗性免耳痤瘡的實驗顯示，免耳用藥后毛囊角化異常得到明顯改善，與用藥前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明痤瘡軟膏可通過糾正毛囊導(dǎo)管的角化異常治療痤瘡。實驗組和對照組治療前后差值間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示痤瘡軟膏和顛倒散對痤瘡的療效無差異。該實驗表明，本發(fā)明痤瘡軟膏對實驗性兔耳痤瘡的療效顯著，且無明顯毒副作用，劑型先進(jìn)，使用方便，可長期應(yīng)用。四、臨床試驗1、疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)按《新藥審批規(guī)定匯編》有關(guān)治療外科瘡瘍臨床研究指導(dǎo)原則為依據(jù)，確定疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)痤瘡分i度、ii度、m度、iv度，酒糟鼻分i期、ii期、m期。2、療效評定標(biāo)準(zhǔn)分為四類，即治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效。3、治療方法治療組采用痤瘡軟膏(本發(fā)明)治療；對照組采用硫黃乳膏(貴州百花醫(yī)藥股份有限公司)治療，并采用隨機(jī)、雙盲法進(jìn)行對照。4、臨床試驗結(jié)果共進(jìn)行101例、l個療程(4周)臨床試驗，94例痤瘡患者，痤瘡軟膏與硫黃乳膏二者存在顯著差異(P<0.01)，且R值比較R痤疫軟膏O.567〉R對照組0.35，故痤瘡軟膏療效明顯優(yōu)于硫黃乳膏。5、藥理、藥效及臨床試驗總結(jié)本發(fā)明克服了"顛倒散"傳統(tǒng)劑型以水調(diào)藥物敷面治療，易于干燥脫落，藥物無固定的濃度，患者難于掌握用法用量，療效難于確定，使用不方便的缺點，以等份的硫黃和大黃為主藥，選用適宜的乳膏基質(zhì)，制成的軟膏具有清熱解毒，燥濕殺蟲，活血化瘀的功效；主治痤瘡、酒糟鼻、脂溢性皮炎、濕疹及一般癰癤瘡。同時確定其用法用量為外用，涂抹患處，l日23次。同時，發(fā)明人還對本發(fā)明痤瘡軟膏的質(zhì)量檢測方法進(jìn)行了相關(guān)的試驗研究，以確保其能科學(xué)、合理、有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量五、質(zhì)量檢測方法研究(一)硫黃的理化鑒別，參照中國藥典2000年版硫黃鑒別項制定。(二)大黃的薄層鑒別大黃含蒽苷、芪苷、鞣苷等成分，其中包括大黃酸、大黃素、大黃酚等。參考有關(guān)文獻(xiàn)，制定供試品溶液制備方法為取本品4g，加甲醇30ml，超聲20分鐘，濾過，取濾液5ml，蒸干，加水10ml使溶解，再加鹽酸lml，置水浴上加熱30分鐘，立即冷卻，用乙醚分2次提取，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，殘渣加氯仿lml使溶解，作為供試品溶液。另取大黃對照藥材O.lg，同法制得對照藥材溶液。再取大黃酸對照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述二種溶液各4ul，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠H薄層板上，以石油醚(3(T6(TC)-甲酸乙酯-甲酸(15:5:1)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的五個熒光主斑點；在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的熒光斑點，置氨氣中熏后，日光下檢視斑點變?yōu)榧t色。由于該方法的斑點圓整，分離效果好，專屬性強(qiáng)，陰性無干擾，故列入本發(fā)明質(zhì)量檢測方法。(三)含量測定含量測定項為用滴定法測定硫黃的含量，依照《藥物分析》(1990版南京藥學(xué)院主編全國高等醫(yī)藥院校試用教材)及《中國藥典》2000版二部硫軟膏含量測定項相關(guān)內(nèi)容制定。其方法學(xué)驗證試驗資料如下1、材料1.1儀器與試劑WSZ-133-65型電熱恒溫水浴鍋(上海醫(yī)療器械三廠)；BS110S電子天平(北京賽多利斯天平有限公司)；定量濾紙(浙江省杭州新華紙業(yè)有限公司)；硫黃(升華硫，硫含量99.92%)，無水硫酸鈉、甲醛、醋酸、可溶性淀粉、碘均為分析純；水為重蒸餾水(自制)；碘(O.lmol/L)滴定液為臨用新配、新標(biāo)定；淀粉指示液為臨用新配。1.2試藥本發(fā)明痤瘡軟膏(申請人自制)，基質(zhì)(貴州百花醫(yī)藥股份有限公司提供)2、方法與結(jié)果樣品測定方法取本制劑適量(約3.2g)，精密稱定，置錐形瓶中，加亞硫酸鈉溶液(1—20)40ml，煮沸回流約1.5h，至硫完全溶解，且反應(yīng)完全。放冷后，加甲醛試液10ml與醋酸6ml，水50ml，淀粉指示液2ml，用碘滴定液(0.1017mol/ml)，直接滴定至淺藍(lán)色?？紤]到基質(zhì)對其滴定的影響，將基質(zhì)同法操作作為空白對照。2.1空白試驗2.1.1硫磺乳膏基質(zhì)空白試驗取基質(zhì)約3.2g，精密稱定。同樣品測定法測定，進(jìn)行五次實驗。滴定實驗結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>基質(zhì)空白消耗的碘液量很少，可以忽略不計。2.2對照品溶液的制備2.3線性關(guān)系考察2.3.l標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密稱取硫黃12.6mg，25.2mg，50.3mg，79.7mg，132.3mg，203.9mg，分別按照樣品測定方法進(jìn)行測定，以滴定體積(V)對質(zhì)量數(shù)(M)進(jìn)行線性回歸計算，得線性回歸方程為]=3.25659344V+0.22643603，r=0.9999;由表6可知硫在設(shè)定條件下在12.6mg203.9mg間有良好的線性關(guān)系；見下表6。表6線性關(guān)系考察<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2.4精密度試驗取硫黃約80mg，精密稱定，重復(fù)測定5次，硫的平均含量(％)為99.918%;RSD為0.093%。結(jié)果見表7。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>2.5重復(fù)性試驗取同一批次痤瘡軟膏樣品，按樣品含量測定項下分別測定，計算含量(％)，結(jié)果列入表8，樣品的平均含量為2.48484%，RSD為O.2255%。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>2.6穩(wěn)定性試驗取痤瘡軟膏3.2g，精密稱定各5份，制備樣品液，測定含量(％)，按本發(fā)明質(zhì)量檢測方法中含量測定項分別于O、2、4、6、8小時進(jìn)樣測定含量，結(jié)果列入表9，平均含量為1815498.4，RSD為O.113343%，說明供試液在8小時內(nèi)穩(wěn)定性良好。結(jié)果見表9。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>2.7回收率試驗采用加樣回收試驗，取與重現(xiàn)性同一樣品5份，每份1.5g，精密稱定；另分別加入硫黃約40mg，按照樣品檢驗方法測定含量，計算回收率，平均回收率(硫)為99.866%，RSD為0.1505%。結(jié)果表明，本法具有較好的加樣回收率，見表IO。表10回收率試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實驗總結(jié)痤瘡軟膏的含量測定方法經(jīng)驗證表明硫設(shè)定條件下在12.6mg203.9mg間有良好的線性關(guān)系，標(biāo)準(zhǔn)曲線為M=3.25659344V+0.22643603，r=0.9999;精密度試驗中硫的平均含量(％)為99.918%，RSD為O.093%;重復(fù)性試驗中樣品的平均含量為2.48484%，RSD為O.2255%;穩(wěn)定性試驗中含量RSD為O.113343%，8小時內(nèi)穩(wěn)定性良好；回收率試驗中平均回收率(硫)為99.866%，RSD為O.1505%，具有較好的加樣回收率；實驗結(jié)果表明該方法具有較好的可行性。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所提供的痤瘡軟膏具有清熱解毒、燥濕殺蟲功效，可全面預(yù)防治療痤瘡、粉刺，并具有攜帶、使用方便，舒適，療效顯著且毒副作用小的特點；所提供的質(zhì)量檢測方法專屬性強(qiáng)，精密度高，穩(wěn)定性好，可有效確保該痤瘡軟膏的臨床療效。具體實施例方式本發(fā)明的實施例l:痤瘡軟膏的制備取硫黃和大黃各25g，粉碎成極細(xì)粉，用少量甘油研勻，備用；另取硬脂酸120g、單硬脂酸甘油酯40g、蓖麻油194g和對羥基苯甲酸乙酯lg，置容器中，在506(TC加熱熔化，得油相，保溫備用；再取甘油100g、三乙醇胺15g、水480g，置另一容器中，在506(TC加熱熔化，得水相；將油相緩緩加入水相中，不斷攪拌，混勻，放冷至室溫，制成乳膏基質(zhì)，然后與上述藥粉攪拌均勻，研磨制成細(xì)膩的軟膏1000g，分裝，即得本發(fā)明所述的痤瘡軟膏。該軟膏劑外用，涂抹患處，一日23次。本發(fā)明的實施例2:痤瘡軟膏的制備取硫黃和大黃各20g，粉碎成極細(xì)粉，用少量甘油研勻，備用；另取硬脂酸120g、單硬脂酸甘油酯40g、蓖麻油194g和對羥基苯甲酸乙酯lg，置容器中，在506(TC加熱熔化，得油相，保溫備用；再取甘油100g、三乙醇胺15g、水480g，置另一容器中，在506(TC加熱熔化，得水相；將油相緩緩加入水相中，不斷攪拌，混勻，放冷至室溫，制成乳膏基質(zhì)，然后與上述藥粉攪拌均勻，研磨制成軟膏，分裝，即得痤瘡軟膏。該軟膏劑外用，涂抹患處，一日23次。本發(fā)明的實施例3:本發(fā)明所述痤瘡軟膏的質(zhì)量檢測方法包括鑒別(1)取本軟膏2.5g，加水20ml，加熱溶解，放冷，傾棄上層液，再加水20ml，加熱溶解，趁熱用3號垂熔玻璃漏斗濾過，取濾渣少許置酒精燈火焰上燃燒，火焰呈藍(lán)色，并有二氧化硫的特殊刺激性氣味。(2)取本軟膏4g，加甲醇30ml，超聲處理20分鐘，濾過，取濾液5ml，蒸干，殘渣加水10ml使溶解，再加鹽酸lml，置水浴中加熱30分鐘，立即冷卻，用乙醚分2次提取，每次20ml，合并乙醚液，揮干，殘渣加三氯甲烷lml使溶解，作為供試品溶液；另取大黃對照藥材O.lg，同法制成對照藥材溶液；再取大黃酸對照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作為對照品溶液；照中國藥典2000年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各4yl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠H薄層板上，以306(TC石油醚甲酸乙酯甲酸=15:5:l的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的五個熒光主斑點；在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的熒光斑點，置氨氣中熏后，日光下檢視，斑點變?yōu)榧t色。含量測定取本軟膏3.2g，精密稱定，置錐形瓶中，力ni—20亞硫酸鈉溶液40ml，加熱回流至硫完全溶解，放冷，加甲醛試液10ml與醋酸6ml、水50ml、淀粉指示液2ml，用0.lmol/L碘滴定液滴定；每lml的碘滴定液相當(dāng)于3.207mg的硫；本軟膏每lg含硫不得少于22.Omg。權(quán)利要求1.一種痤瘡軟膏，其特征在于按照重量份計算，它是用硫黃0.8～1.2份、大黃0.8～1.2份和適量軟膏基質(zhì)、保濕劑、抑菌劑、透皮促進(jìn)劑制成的。2.按照權(quán)利要求l所述的痤瘡軟膏，其特征在于所述的軟膏基質(zhì)為硬脂酸和單硬脂酸甘油酯；所述的保濕劑為蓖麻油和甘油；所述的抑菌劑為對羥基苯甲酸乙酯；所述的透皮促進(jìn)劑為三乙醇胺。3.按照權(quán)利要求1或2所述的痤瘡軟膏，其特征在于按照重量份計算，它是用硫黃0.81.2份、大黃0.81.2份和硬脂酸57份、單硬脂酸甘油酯13份、蓖麻油711份、對羥基苯甲酸乙酯0.040.06份、甘油46份、三乙醇胺O.70.8份，并加入1030份水制成的。4.按照權(quán)利要求3所述的痤瘡軟膏，其特征在于按照重量份計算，它是用硫黃l份、大黃1份和硬脂酸6份、單硬脂酸甘油酯2份、蓖麻油810份、對羥基苯甲酸乙酯0.05份、甘油5份、三乙醇胺0.75份，并加入2028份水制成的。5.如權(quán)利要求l-4中任一項所述痤瘡軟膏的制備方法，其特征在于取硫黃和大黃，粉碎成極細(xì)粉，用少量甘油研勻，備用；另取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蓖麻油和對羥基苯甲酸乙酯置容器中，在506(TC加熱熔化，得油相，保溫備用；再取甘油、三乙醇胺和水，置另一容器中，在506(TC加熱熔化，得水相；將油相緩緩加入水相中，不斷攪拌，混勻，放冷至室溫，制成乳膏基質(zhì)，然后與上述藥粉攪拌均勻，研磨制成軟膏，分裝，即得。6.如權(quán)利要求l-4中任一項所述痤瘡軟膏的質(zhì)量檢測方法，其特征在于所述質(zhì)量檢測方法包括鑒別和含量測定項目，其中鑒別為硫黃的理化鑒別和對大黃的薄層色譜鑒別；含量測定是用碘滴定法測定制劑中硫的含量。7.按照權(quán)利要求6所述痤瘡軟膏的質(zhì)量檢測方法，其特征在于大黃的鑒別方法是以大黃對照藥材和大黃酸對照品為對照，以306(TC石油醚甲酸乙酯甲酸=15:5:i的上層溶液為展開劑的薄層色譜法。8.按照權(quán)利要求6或7所述痤瘡軟膏的質(zhì)量檢測方法，其特征在于所述的質(zhì)量檢測方法包括鑒別(1)取本軟膏2.5g，加水20ml，加熱溶解，放冷，傾棄上層液，再加水20ml，加熱溶解，趁熱用3號垂熔玻璃漏斗濾過，取濾渣少許置酒精燈火焰上燃燒，火焰呈藍(lán)色，并有二氧化硫的特殊刺激性氣味；(2)取本軟膏4g，加甲醇30ml，超聲處理20分鐘，濾過，取濾液5ml，蒸干，殘渣加水10ml使溶解，再加鹽酸lml，置水浴中加熱30分鐘，立即冷卻，用乙醚分2次提取，每次20ml，合并乙醚液，揮干，殘渣加三氯甲烷lml使溶解，作為供試品溶液；另取大黃對照藥材O.lg，同法制成對照藥材溶液；再取大黃酸對照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作為對照品溶液；照中國藥典2000年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各4y1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠H薄層板上，以306(TC石油醚甲酸乙酯甲酸=15:5:l的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的五個熒光主斑點；在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的熒光斑點，置氨氣中熏后，日光下檢視，斑點變?yōu)榧t色；含量測定取本軟膏3.2g，精密稱定，置錐形瓶中，力ni—20亞硫酸鈉溶液40ml，加熱回流至硫完全溶解，放冷，加甲醛試液10ml與醋酸6ml、水50ml、淀粉指示液2ml，用0.lmol/L碘滴定液滴定；每lml的碘滴定液相當(dāng)于3.207mg的硫；本軟膏每lg含硫不得少于22.Omg。全文摘要本發(fā)明公開了一種痤瘡軟膏及其制備方法和質(zhì)量檢測方法，按照重量份計算，它是用硫黃0.8～1.2份、大黃0.8～1.2份和硬脂酸5～7份、單硬脂酸甘油酯1～3份、蓖麻油7～11份、對羥基苯甲酸乙酯0.04～0.06份、甘油4～6份、三乙醇胺0.7～0.8份、水20～28份制成的。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所提供的痤瘡軟膏具有清熱解毒、燥濕殺蟲功效，可全面預(yù)防治療痤瘡、粉刺，并具有攜帶、使用方便，舒適，療效顯著且毒副作用小的特點；所提供的質(zhì)量檢測方法專屬性強(qiáng)，精密度高，穩(wěn)定性好，可有效確保該痤瘡軟膏的臨床療效。文檔編號A61K36/185GK101664448SQ20091030392公開日2010年3月10日申請日期2009年7月1日優(yōu)先權(quán)日2009年7月1日發(fā)明者周方勇申請人:貴州百花醫(yī)藥股份有限公司