專利名稱：一種固體制劑的制備方法及所得固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種固體制劑的制備方法及所得固體制劑。
背景技術(shù)：
在藥物制劑領(lǐng)域，藥物活性成分的粒徑對(duì)固體制劑的制備過(guò)程和質(zhì)量密切相關(guān)。 在具體的藥物制劑的制備工藝中，通常依據(jù)藥物的溶解特性和生物膜通透性，來(lái)選擇合適 的藥物活性成分的粒徑。例如，若屬于溶解性較差，藥物溶出是吸收限速過(guò)程的藥物，可選 擇較小的粒徑，以促進(jìn)藥物的吸收。再例如，若屬于可壓性較差的藥物，可通過(guò)選擇合適的 粒徑，以及加入適宜的輔料來(lái)改善其可壓性。因此，在藥物固體制劑的制備工藝中，時(shí)常涉 及到對(duì)藥物活性成分的粒徑的選擇控制。目前，大多通過(guò)選擇不同的機(jī)械粉碎方法及粉碎 工藝條件，以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物活性成分粒徑的選擇控制。但是，機(jī)械粉碎的處理方法存在粉塵多、污染環(huán)境和損耗大等問(wèn)題。對(duì)于一些高活 性藥物，還容易在機(jī)械粉碎過(guò)程中，使操作人員產(chǎn)生不良反應(yīng)，存在嚴(yán)重的安全隱患。例如， 相當(dāng)多的鎮(zhèn)靜安眠藥物，如右旋佐匹克隆、阿普唑侖等藥物活性較高，吸入較低劑量的藥物 粉末即可快速產(chǎn)生催眠效果，在對(duì)這類藥物進(jìn)行粉碎處理時(shí)，極易發(fā)生致操作人員快速催 眠的不良反應(yīng)，引發(fā)安全事故。再例如，在對(duì)一些高活性的激素或抗腫瘤等藥物進(jìn)行粉碎處 理時(shí)，吸入或接觸藥物粉末，極易使操作人員產(chǎn)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。并且，目前廣泛使用的普通機(jī)械粉碎方法(如采用常用的萬(wàn)能粉碎機(jī))，平均粒徑 一般達(dá)到100微米左右。由該方法處理制得的固體制劑的溶出特性尚不夠理想。在機(jī)械粉碎處理的工藝中，對(duì)于在固體制劑中含量較低(如彡5wt% )的高活性藥 物活性成分，還涉及其與輔料混合的分散均勻性問(wèn)題。通常，采用將藥物活性成分與輔料等 量稀釋逐步擴(kuò)大的方法，以使藥物活性成分在固體制劑中分散均勻。但該方法工藝操作繁 瑣，同樣會(huì)產(chǎn)生粉塵多、污染環(huán)境、損耗大和勞動(dòng)防護(hù)存在安全隱患等諸多問(wèn)題。此外，固體制劑的制備還需考慮產(chǎn)品的各種性能是否能滿足需要。例如，是否能保 證較佳的含量均勻度。再例如，穩(wěn)定性是固體制劑質(zhì)量的考察重點(diǎn)，其包括在固體制劑貯存 期內(nèi)，藥物活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、有關(guān)物質(zhì)(即雜質(zhì))的含量、固體制劑性狀穩(wěn)定性、以及 溶出穩(wěn)定性等，是否處在藥品標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)。因此，針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，亟待尋求一種既可避免機(jī)械粉碎處理方法的上 述缺陷，又可保證固體制劑各種性能優(yōu)良的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的固體制劑制備方法通過(guò)機(jī)械粉碎 的方式選擇控制藥物活性成分的粒徑，會(huì)造成環(huán)境污染，存在嚴(yán)重的安全隱患，損耗大，且 所得固體藥物制劑的溶出性等不夠理想的缺陷，而針對(duì)水不溶性或水難溶性堿性藥物，提 供一種操作更簡(jiǎn)便，污染更小，沒(méi)有前述安全隱患，且能保證所制得的固體制劑具有優(yōu)異的 溶出特性、穩(wěn)定性和含量均勻度的制備方法及所得固體制劑。
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明人另辟蹊徑，獨(dú)特的采用酸性溶液溶解水不溶性和/ 或水難溶性堿性藥物，之后在制備過(guò)程中降低酸性，并使藥物回復(fù)固體狀態(tài)，從而避免了機(jī) 械粉碎處理的諸多缺陷，并且，本發(fā)明人還意外的發(fā)現(xiàn)，該方法所制得的固體制劑具有優(yōu)異 的溶出特性、穩(wěn)定性和含量均勻度。本發(fā)明的制備方法包括如下步驟將水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分 溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性液；之后，將堿化劑、輔料和所述的含藥酸性液 均勻的混合，進(jìn)行濕法制粒；其中，所述的堿化劑為使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性 相對(duì)于含藥酸性液的酸性降低的試劑。本發(fā)明中，所述的水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分選自現(xiàn)有的各種符 合上述性質(zhì)的藥物活性成分，包括同時(shí)具有酸性基團(tuán)和堿性基團(tuán)的兩性藥物活性成分。本 領(lǐng)域中，所述的堿性藥物活性成分大都為弱堿類藥物活性成分。本發(fā)明優(yōu)選活性較高、在固 體制劑中含量較低(一般為20%以下，較佳的為5%以下，更佳的為1 %以下，百分比為質(zhì)量 百分比)的水不溶性或水難溶性堿性藥物。更具體的，本發(fā)明優(yōu)選但不限于右旋佐匹克隆、 地西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、佐匹克隆、阿立哌唑、利醅酮、米非司酮、奮乃靜、狄戈辛、阿戈 美拉汀、伊潘立酮、帕潘立酮、奧氮平、氟哌啶醇、雙嘧達(dá)莫、卡比馬唑、甲氧氯普胺、米諾地 爾或利血平。根據(jù)水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分在固體制劑中的常規(guī)含量， 即可確定制備過(guò)程中，水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分占濕法制粒干物料的質(zhì) 量百分比。根據(jù)需要，除水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分之外，還可加入其他藥 物活性成分，制備為復(fù)方固體制劑，如奧氮平與鹽酸氟西汀、米非司酮與雙炔失碳酯的復(fù)方 固體制劑。本發(fā)明中，所述的酸化劑是指能使水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分完 全溶解于含酸化劑的酸性溶液中的酸性試劑。根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，所述的酸化劑應(yīng)為藥學(xué)上 可接受的，且與水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分相配伍的試劑。本發(fā)明中，所述 的配伍是指可共存，無(wú)不良影響。所述的酸化劑可為單一的酸化劑，也可為兩種以上成分組 成的復(fù)合酸化劑，可選自各種酸，如無(wú)機(jī)強(qiáng)酸、無(wú)機(jī)中強(qiáng)酸和有機(jī)弱酸中的一種或多種，較 佳的選自鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、乳酸、醋酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸和磷酸中的一種或多種，更佳的為鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、醋酸或磷酸。更 具體的，本發(fā)明特別優(yōu)選下述酸化劑當(dāng)水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分為右旋佐匹克隆時(shí)，所述的酸化劑 為鹽酸、枸櫞酸、蘋果酸或酒石酸，最佳的為鹽酸。當(dāng)水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分為佐匹克隆時(shí)，所述的酸化劑為枸 櫞酸、鹽酸、蘋果酸或酒石酸，最佳的為枸櫞酸。當(dāng)水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分為阿立哌唑時(shí)，所述的酸化劑為選 自鹽酸、枸櫞酸、蘋果酸或乳酸，最佳的為鹽酸或枸櫞酸。當(dāng)水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分為利培酮時(shí)，所述的酸化劑為鹽 酸、枸櫞酸或酒石酸，最佳的為鹽酸或枸櫞酸。當(dāng)水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分為雙嘧達(dá)莫時(shí)，所述的酸化劑為鹽 酸或枸櫞酸。所述的酸化劑的用量至少為能使水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分完全溶解的最小量，較佳的為此最小量的1 1. 5倍，最佳的為1 1. 05倍?？扇芙馑蝗?性和/或水難溶性堿性藥物活性成分的酸化劑的量與諸多因素有關(guān)，如酸化劑種類、溶劑 種類、酸化劑中可與水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分的堿性中心相結(jié)合的氫離 子數(shù)、以及含藥酸性液配制條件(如溫度)等有關(guān)。其中，所述的堿性中心是指水不溶性和 /或水難溶性堿性藥物活性成分中可與酸化劑分子中氫離子結(jié)合的基團(tuán)或部位。因此，上述 最小量是指在同一溶劑和含藥酸性液配制條件下，對(duì)某種水不溶性和/或水難溶性堿性藥 物活性成分而言，某種酸化劑可將其溶解的最小量，通過(guò)簡(jiǎn)單的常規(guī)方法即可確定該最小 量在同一溶劑和含藥酸性液配制條件下，采用逐漸增大某種酸化劑的用量溶解某種水不 溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分，剛好完全溶解時(shí)，即為最小量。本發(fā)明人經(jīng)大量實(shí) 驗(yàn)摸索得出，具體而言，酸化劑與水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分的摩爾比一 般為0. 1 2. 5，大多為0. 5 1. 5，本發(fā)明特別優(yōu)選下述用量的酸化劑對(duì)于右旋佐匹克隆，特別優(yōu)選其摩爾量0. 75 1. 05倍的鹽酸，或其摩爾量0. 9 1. 1倍的枸櫞酸。對(duì)于佐匹克隆，特別優(yōu)選其摩爾量0. 9 1. 1倍的枸櫞酸，或其摩爾量0. 95 1. 2 倍的鹽酸。對(duì)于阿立哌唑，特別優(yōu)選其摩爾量0. 9 1. 2倍的鹽酸，或其摩爾量0. 8 1. 3倍 的枸櫞酸，或阿立哌唑摩爾量0. 8 1. 1倍的蘋果酸。當(dāng)水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分為雙嘧達(dá)莫時(shí)，選擇雙嘧達(dá)莫摩爾 量0. 7 1. 2倍的鹽酸，或雙嘧達(dá)莫摩爾量0. 7 1. 1倍的枸櫞酸。對(duì)于利培酮，特別優(yōu)選其摩爾量0. 8 2. 1倍的鹽酸，或其摩爾量0. 3 1. 1倍的 枸櫞酸，或其摩爾量0. 25 1. 1倍的酒石酸。本發(fā)明中，所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑可為水、有機(jī)溶劑或者水和有機(jī) 溶劑的混合液。根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，選擇的溶劑應(yīng)為酸化劑中離子可解離的溶劑。例如，酸化 劑為無(wú)機(jī)物時(shí)，可選擇水或水和有機(jī)溶劑的混合液；酸化劑為有機(jī)物時(shí)，可為水、水和有機(jī) 溶劑的混合液、或者有機(jī)溶劑。若藥物活性成分在某些有機(jī)溶劑中有優(yōu)于在水中的溶解性， 較佳的選擇水與該有機(jī)溶劑的混合液，以利于藥物活性成分的溶解，減少酸性溶液的用量， 利于后續(xù)制粒步驟的操作。所述的有機(jī)溶劑根據(jù)其對(duì)水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活 性成分的溶解性優(yōu)于水的原則在藥劑領(lǐng)域可接受的溶劑中進(jìn)行選擇，較佳的為能與水混溶 的有機(jī)溶劑，如藥劑領(lǐng)域常用的水溶性醇類溶劑，如乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、異丙醇和 叔丁醇等，優(yōu)選乙醇、丙酮、丙二醇和丙三醇中的一種或多種，特別優(yōu)選乙醇。水與有機(jī)溶 劑的混合液中，有機(jī)溶劑的濃度可任意選擇。所述的酸性溶液中溶劑的用量以至少使得藥 物可溶解，至少為濕法制粒所需制粒液最小量，一般為濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比5 100%，較佳的為10 50%。在制備含藥酸性液時(shí)，可加入一些輔料，如粘合劑、表面活性劑、增溶劑和固體分 散體的水溶性載體等。較佳的，在將水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分溶于含酸 化劑的酸性溶液中的同時(shí)和/或之后，還加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性 載體中的一種或多種，然后將所得含藥酸性液進(jìn)行后續(xù)步驟，即與堿化劑和輔料均勻混合， 進(jìn)行濕法制粒。其中，將固體分散體的水溶性載體與水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活 性成分同時(shí)加入含酸化劑的酸性溶液中時(shí)，此時(shí)加入的固體分散體的水溶性載體的量需控制在能保證水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分完全溶解于含酸化劑的酸性溶液 中的量以下；之后還可以再向該溶液中加入固體分散體的水溶性載體，當(dāng)加入量較大時(shí)，所 得含藥酸性液可能為懸濁液或粘稠液形式。本發(fā)明特別優(yōu)選加入聚維酮、聚乙二醇(優(yōu)選 聚乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、硬脂酸聚烴氧 40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β -環(huán)糊精和麥芽糖醇中的一種或多種。所述的表面活性劑和/ 或增溶劑的加入量較佳的為水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分質(zhì)量的0. 05 5 倍。所述的固體分散體的水溶性載體的加入量較佳的為水不溶性和/或水難溶性堿性藥物 活性成分質(zhì)量的1 10倍。按上述操作加入表面活性劑和/或增溶劑，可增加水不溶性和 /或水難溶性堿性藥物活性成分在酸性溶液中的溶解度，減少溶劑用量，利于后續(xù)制粒步驟 的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體 中的一種或多種，尤其是固體分散體的水溶性載體可使所得固體制劑的溶出特性更佳。較佳的，在制備含藥酸性液時(shí)，可以通過(guò)熱水浴等常規(guī)加熱方法，適當(dāng)升高含藥酸 性液的配制溫度，以利于藥物活性成分的溶解。以水為溶劑時(shí)，較佳的升高至40 80°C。 以水和有機(jī)溶劑的混合溶液為溶劑時(shí)，較佳的升高為40 70°C。以乙醇為溶劑時(shí)，較佳的 升高為30 50°C。本發(fā)明中，所述的輔料可選自本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的輔料，如填充劑、粘 合劑、崩解劑、吸附劑和潤(rùn)滑劑等等。所述的輔料的含量可按照本領(lǐng)域常規(guī)知識(shí)進(jìn)行選擇。 其中，所述的填充劑較佳的為乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、蔗糖和麥芽糖 醇中的一種或多種。所述的粘合劑較佳的為羥丙甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素和羥丙纖維 素中的一種或多種。所說(shuō)的崩解劑較佳的為羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡 咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。所述的潤(rùn)滑劑較佳的為膠態(tài)二氧化硅、硬 脂酸富馬酸鈉、滑石粉或硬脂酸鎂。所述的輔料的含量可按照本領(lǐng)域常規(guī)知識(shí)進(jìn)行選擇。本發(fā)明中，所述的堿化劑是指能使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對(duì)于含 藥酸性液的酸性降低的試劑。例如，無(wú)機(jī)強(qiáng)堿(如氫氧化鈉)、弱酸強(qiáng)堿鹽(如碳酸鈉、磷酸 氫二鈉，以及有機(jī)弱酸的共軛堿(如枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉和醋酸鈉))，或酸性低 于強(qiáng)酸性酸化劑，且能與其形成緩沖對(duì)的酸(如甘氨酸和丙氨酸)。根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，所述 的堿化劑都應(yīng)為藥學(xué)上可接受的，且與水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分相配伍 的試劑。較佳的，本發(fā)明優(yōu)選下述類型的酸化劑和堿化劑的組合類型1 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿，如鹽酸和氫氧化 鈉。類型2 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽，如鹽酸和碳
酸鈉，鹽酸和磷酸氫二鈉。類型3 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為有機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽，如鹽酸和枸 櫞酸鈉，鹽酸和酒石酸鈉，鹽酸和醋酸鈉，或鹽酸和蘋果酸鈉。類型4 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為該有機(jī)弱酸的共軛堿，酸化劑 和堿化劑組成互為共軛酸堿的緩沖對(duì)，例如枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、馬來(lái) 酸、乳酸和醋酸中的一種或多種與其相應(yīng)的共軛堿組成的緩沖對(duì)，優(yōu)選下述緩沖對(duì)中的一 種或多種枸櫞酸和枸櫞酸鈉，酒石酸和酒石酸鈉，蘋果酸和蘋果酸鈉，以及醋酸和醋酸鈉。
類型5 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿或無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽， 酸化劑和堿化劑形成緩沖對(duì)，如枸櫞酸和碳酸鈉，蘋果酸和碳酸鈉，蘋果酸和磷酸氫二鈉， 或枸櫞酸和磷酸氫二鈉。類型6 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為弱酸，且能與其形成緩沖對(duì)的 酸，例如，鹽酸和甘氨酸，或鹽酸和丙氨酸。類型7 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)中強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽 或有機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽，如磷酸和氫氧化鈉、磷酸和碳酸鈉，或磷酸和磷酸氫二鈉。所述的堿化劑的量為至少能使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對(duì)于含藥 酸性液的酸性降低的量。較佳的，酸化劑與堿化劑的用量滿足下述關(guān)系式1所得值為 0. 01 1. 5，更佳的為0. 3 1. 2。(堿化劑摩爾數(shù)XA)/(酸化劑摩爾數(shù)XB)式1其中，當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型1、2或5時(shí)，A為堿化劑分子陰離子總價(jià)態(tài)數(shù)_堿 化劑分子中的氫離子數(shù)；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型1、2、3或6時(shí)，B為酸化劑分子中的氫離子數(shù)；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型4時(shí)，A/B為1 ；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型5時(shí)，B為1 ；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型3或6時(shí)，A為1。本發(fā)明特別優(yōu)選對(duì)于右旋佐匹克隆，特別優(yōu)選式1值為0. 9 1. 1的鹽酸和碳酸鈉，式1值為 0. 9 1. 05的鹽酸和氫氧化鈉，或式1值為0. 4 1. 2的枸櫞酸和枸櫞酸鈉。對(duì)于佐匹克隆，特別優(yōu)選式1值為0. 6 1. 2的枸櫞酸和枸櫞酸鈉，式1值為 0. 1 1的鹽酸和碳酸鈉，或式1值為0. 1 1的鹽酸和氫氧化鈉。對(duì)于阿立哌唑，特別優(yōu)選式1值為0. 01 1. 1的鹽酸和氫氧化鈉，或0. 1 1. 3 的枸櫞酸和枸櫞酸鈉，或式1值為0. 2 1. 0的鹽酸和碳酸鈉。對(duì)于利培酮，特別優(yōu)選式1值為0. 01 1. 1的鹽酸和氫氧化鈉，或0. 1 1. 5的 枸櫞酸和枸櫞酸鈉，或式1值為0. 1 1. 3的鹽酸和甘氨酸。對(duì)于雙嘧達(dá)莫，本發(fā)明最優(yōu)選氫氧化鈉與鹽酸。對(duì)于某些水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分，在配方中堿化劑用量很少 的情況下，固體制劑仍然可具有較佳的穩(wěn)定性，但在不影響制劑穩(wěn)定性的前提下，適當(dāng)增加 堿化劑用量降低酸性，能減少藥物活性成分在制備過(guò)程中的遷移，也利于緩和固體制劑的
酸堿度。本發(fā)明中，所述的濕法制粒可按照本領(lǐng)域?qū)儆跐穹ㄖ屏７懂牭母鞣N制粒方法的常 規(guī)步驟和條件進(jìn)行，如擠壓制粒(如搖擺機(jī)擠壓、螺旋擠壓和旋轉(zhuǎn)擠壓等)、攪拌制粒、流化 噴霧制粒和離心噴霧制粒等。對(duì)于在固體制劑中劑量較大(一般大于20%)，或在含酸化 劑的酸性溶液中溶解度較小，需較大量的酸性溶液才可溶解完全的水不溶性和/或水難溶 性堿性藥物活性成分，可選擇對(duì)制粒溶液量限制小的濕法制粒工藝，如流化噴霧制?；螂x 心噴霧制粒。較佳的，所述的將堿化劑、輔料和所述的含藥酸性液均勻的混合，進(jìn)行濕法制粒的 具體操作方式選自下述方式中的任一種方式(1)將堿化劑或含堿化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥酸性液均勻混合，進(jìn)行擠壓制?；驍嚢柚屏?；方式(2)將含藥酸性液與，堿 化劑或含堿化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之后再將該制粒液與輔料進(jìn)行擠壓制粒、攪 拌制粒、流化噴霧制粒或離心噴霧制粒等；方式(3)將含藥酸性液與輔料均勻的混合，之后 再與含堿化劑的溶液均勻的混合，進(jìn)行擠壓制粒或攪拌制粒。所述的含堿化劑的溶液是指， 按本領(lǐng)域常規(guī)操作，用少量溶劑溶解堿化劑所得的溶液，以方便進(jìn)行混勻步驟；所述的溶劑 可為水、有機(jī)溶劑或水和有機(jī)溶劑的混合液。所述的有機(jī)溶劑同前述。濕法制粒完成后，可直接得到固體顆粒制劑，也可作為制劑中間體，經(jīng)進(jìn)一步的常 規(guī)步驟，制得片劑或膠囊劑等其他形式的固體制劑。本發(fā)明中，上述各優(yōu)選條件，可在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上任意組合，即可得本發(fā) 明各較佳實(shí)例。本發(fā)明中，所用試劑和原料可通過(guò)市售可得，部分原料藥可按照現(xiàn)有文獻(xiàn)方法制備。進(jìn)一步的，本發(fā)明還涉及由上述方法制得的固體制劑。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的制備方法避免了機(jī)械粉碎處理所帶來(lái)的污 染嚴(yán)重、損耗大和安全隱患嚴(yán)重的缺陷。該方法操作簡(jiǎn)便易行，安全系數(shù)高，易應(yīng)用于工業(yè) 化生產(chǎn)。本發(fā)明的固體制劑具有優(yōu)異的溶出特性，生物利用度高，個(gè)體差異小，且還具有較 佳的穩(wěn)定性和含量均勻度。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商 所建議的條件。劑型規(guī)格以藥物活性成分含量計(jì)，如2mg/片，是指每片中含藥物活性成分 2mg。用量單位為克，百分比為質(zhì)量百分比。藥物和溶劑的質(zhì)量百分比為占濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比。其中，溶劑的用量 包括酸化劑和堿化劑的水溶液中的水。
權(quán)利要求
1.一種固體制劑的制備方法，其特征在于其包括如下步驟將水不溶性和/或水難溶 性堿性藥物活性成分溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性液；之后，將堿化劑、輔料 和所述的含藥酸性液均勻的混合，進(jìn)行濕法制粒；其中，所述的堿化劑為使堿化劑與含藥酸 性液的混合液的酸性相對(duì)于含藥酸性液的酸性降低的試劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的水不溶性和/或水難溶性堿性藥物 活性成分為在固體制劑中含量為20%以下，較佳的為5%以下，更佳的為1 %以下的水不溶 性或水難溶性堿性藥物。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的水不溶性和/或水難溶性堿性藥物 活性成分為右旋佐匹克隆、地西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、佐匹克隆、阿立哌唑、利醅酮、米非 司酮、奮乃靜、狄戈辛、伊潘立酮、帕潘立酮、奧氮平、氟哌啶醇、雙嘧達(dá)莫、卡比馬唑、甲氧氯 普胺、米諾地爾或利血平。
4.如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸、無(wú)機(jī) 中強(qiáng)酸和有機(jī)弱酸中的一種或多種，較佳的選自鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、富馬酸、琥珀酸、馬來(lái) 酸、乳酸、醋酸和磷酸中的一種或多種，更佳的為鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、醋酸或磷酸。
5.如權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的酸化劑的用量為，能使水 不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分完全溶解的最小量的1 1. 5倍，更佳的為1 1. 05 倍。
6.如權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的酸化劑與水不溶性和/或 水難溶性堿性藥物活性成分的摩爾比為0. 1 2. 5，更佳的為0. 5 1. 5。
7.如權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的含酸化劑的酸性溶液中 的溶劑為水、有機(jī)溶劑或者水和有機(jī)溶劑的混合液，且酸化劑中離子在該溶劑中可解離；所 述的有機(jī)溶劑為水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分的溶解性優(yōu)于水的藥劑領(lǐng)域 可接受的溶劑；所述的有機(jī)溶劑較佳的為藥劑領(lǐng)域常用的水溶性醇類溶劑，更佳的為乙醇、丙二醇、丙 三醇、丙酮、異丙醇和叔丁醇中的一種或多種，最佳的為乙醇。
8.如權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的酸性溶液中溶劑的用量 為濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比5 100%，較佳的為10 50%。
9.如權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在所述的將水不溶性和/或水 難溶性堿性藥物活性成分溶于含酸化劑的酸性溶液中的同時(shí)和/或之后，還加入表面活性 劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種，然后將所得含藥酸性液進(jìn)行后續(xù) 步驟，即與堿化劑和輔料均勻混合，進(jìn)行濕法制粒；其中，將固體分散體的水溶性載體與水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分同時(shí) 加入含酸化劑的酸性溶液中時(shí)，此時(shí)加入的固體分散體的水溶性載體的量控制在能保證水 不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分完全溶解于含酸化劑的酸性溶液中的量以下；所述的表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種較佳的為聚維 酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、硬脂酸聚烴氧40酯、 乳糖、甘露醇、蔗糖、β-環(huán)糊精和麥芽糖醇中的一種或多種。
10.如權(quán)利要求9任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的表面活性劑和/或增溶劑的 加入量為水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分質(zhì)量的0. 05 5倍；所述的固體分散 體的水溶性載體的加入量為水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分質(zhì)量的1 10倍。
11.如權(quán)利要求1 10任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在制備所述的含藥酸性液時(shí)， 以水為溶劑時(shí)，升高含藥酸性液溫度至40 80°C ；以水和有機(jī)溶劑的混合溶液為溶劑時(shí)， 升高含藥酸性液溫度至40 70°C ；以乙醇為溶劑時(shí)，升高含藥酸性液溫度至30 50°C。
12.如權(quán)利要求1 11任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、弱 酸強(qiáng)堿鹽、有機(jī)弱酸的共軛堿、或酸性低于強(qiáng)酸性酸化劑，且能與其形成緩沖對(duì)的酸，較佳的為氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉、醋酸鈉、甘氨 酸和丙氨酸中的一種或多種。
13.如權(quán)利要求1 11任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的酸化劑和堿化劑為下 述類型中的任一種類型1 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿； 類型2 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽； 類型3 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為有機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽； 類型4 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為該有機(jī)弱酸的共軛堿； 類型5 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿或無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽；和 類型6 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為弱酸，且能與其形成緩沖對(duì)的酸； 類型7 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)中強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽或有 機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽；較佳的，所述的酸化劑和堿化劑為鹽酸和氫氧化鈉，鹽酸和碳酸鈉，鹽酸和磷酸氫二 鈉，鹽酸和枸櫞酸鈉，鹽酸和酒石酸鈉，鹽酸和蘋果酸鈉，鹽酸和醋酸鈉，枸櫞酸和枸櫞酸 鈉，酒石酸和酒石酸鈉，蘋果酸和蘋果酸鈉，醋酸和醋酸鈉，枸櫞酸和碳酸鈉，蘋果酸和碳酸 鈉、蘋果酸與磷酸氫二鈉，枸櫞酸和磷酸氫二鈉、鹽酸和甘氨酸，鹽酸和丙氨酸，磷酸和氫氧 化鈉、磷酸和碳酸鈉，或磷酸和磷酸氫二鈉。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于所述的酸化劑與堿化劑的用量滿足下述 關(guān)系式1所得值為0. 01 1. 5，更佳的為0. 3 1. 2 ；(堿化劑摩爾數(shù)XA)/(酸化劑摩爾數(shù)XB)式1其中，當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型1、2或5時(shí)，A為堿化劑分子陰離子總價(jià)態(tài)數(shù)一堿化劑 分子中的氫離子數(shù)；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型1、2、3或6時(shí)，B為酸化劑分子中的氫離子數(shù)； 當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型4時(shí)，A/B為1 ； 當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型5時(shí)，B為1 ； 當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型3或6時(shí)，A為1。
15.如權(quán)利要求1 14任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的將堿化劑、輔料和所述 的含藥酸性液均勻的混合，進(jìn)行濕法制粒的具體操作方式選自下述方式中的任一種方式(1)將堿化劑或含堿化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥酸性液均勻混合，進(jìn) 行擠壓制?；驍嚢柚屏＃环绞?2)將含藥酸性液與，堿化劑或含堿化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之后再將該制粒液與輔料進(jìn)行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制?；螂x心噴霧制粒等；方式(3)將含藥酸性液與輔料均勻的混合，之后再與含堿化劑的溶液均勻的混合，進(jìn) 行擠壓制粒或攪拌制粒。
16.如權(quán)利要求1 15任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于將如權(quán)利要求1 16任一項(xiàng) 所述的方法制得的固體顆粒，經(jīng)進(jìn)一步的常規(guī)步驟，制得片劑或膠囊劑。
17.如權(quán)利要求1 16任一項(xiàng)所述的方法制得的固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種固體制劑的制備方法將水不溶性和/或水難溶性堿性藥物活性成分溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性液；將堿化劑、輔料和所述的含藥酸性液均勻的混合，進(jìn)行濕法制粒；其中，所述的堿化劑使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對(duì)于含藥酸性液的酸性降低。本發(fā)明還公開(kāi)了上述方法制得的固體制劑。本發(fā)明的方法避免了機(jī)械粉碎處理所帶來(lái)的污染嚴(yán)重、損耗大和安全隱患嚴(yán)重的缺陷，操作簡(jiǎn)便易行，安全系數(shù)高，易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。該方法制得的固體制劑具有較現(xiàn)有技術(shù)顯著提高的溶出特性，且具有至少與現(xiàn)有技術(shù)相當(dāng)，甚至更佳的穩(wěn)定性和含量均勻度。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102106807SQ200910247360
公開(kāi)日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日
發(fā)明者譚波, 鄭斯驥 申請(qǐng)人:上海中西三維藥業(yè)有限公司, 上海中西制藥有限公司