專利名稱：賽米司酮固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及賽米司酮固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
賽米司酮屬于甾體化合物，化學(xué)名為11β44-(Ν_甲基-N-環(huán)己基胺基)苯 基)-17 β -羥基-17 α-(I-丙炔基)-雌甾-4，9_ 二烯_3_酮，分子量497. 71,具有孕激素 受體拮抗和糖皮質(zhì)激素受體拮抗雙重作用。中國(guó)專利文獻(xiàn)CN1287123公開(kāi)了其制備方法及 其藥物組合物和應(yīng)用。賽米司酮屬于弱堿類藥物，在水中難溶。在制備固體制劑時(shí)，需將賽米司酮粉碎到 一定的細(xì)度，以保證該固體制劑口服后能迅速溶出。目前，對(duì)水難溶性藥物的粉碎一般都采 用機(jī)械粉碎方法。但是，機(jī)械粉碎的處理方法存在粉塵多、污染環(huán)境和損耗大等缺陷。更嚴(yán) 重的問(wèn)題是，吸入賽米司酮會(huì)對(duì)操作人員健康產(chǎn)生不良影響，產(chǎn)生勞動(dòng)防護(hù)存在安全隱患 的問(wèn)題。另外，目前較廣泛使用機(jī)械粉碎的方法粉碎藥物活性成分，如常采用的萬(wàn)能粉碎 機(jī)，粉碎處理后的粒徑一般達(dá)到100微米左右。由該方法粉碎處理后制得的固體制劑的溶 出特性尚不夠理想。由于賽米司酮活性較高，在固體制劑中含量較低((30wt% )，因此在機(jī)械粉碎處 理的工藝中，還涉及其與賦形劑混合的分散均勻性問(wèn)題。通常，采用將藥物活性成分與賦形 劑等量稀釋逐步擴(kuò)大的方法，以使藥物在固體制劑中分散均勻。但該方法工藝操作繁瑣，同 樣會(huì)產(chǎn)生粉塵多、污染環(huán)境、損耗大和勞動(dòng)防護(hù)存在安全隱患等諸多問(wèn)題。此外，固體制劑的制備還需考慮產(chǎn)品的各種性能是否能滿足藥劑領(lǐng)域的的要求。 例如，是否能保證較佳的含量均勻度。再例如，穩(wěn)定性是固體制劑質(zhì)量的考察重點(diǎn)，其包括 在固體制劑貯存期內(nèi)，藥物活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、有關(guān)物質(zhì)(即雜質(zhì))的含量、固體制劑 性狀穩(wěn)定性、以及溶出穩(wěn)定性等，是否處在藥品標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)。因此，針對(duì)賽米司酮，亟待尋求既可避免機(jī)械粉碎處理方法的上述缺陷，又可保證 各種性能優(yōu)良的賽米司酮固體制劑的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的賽米司酮固體制劑制備方法通過(guò) 機(jī)械粉碎的方式選擇控制賽米司酮的粒徑，會(huì)造成環(huán)境污染、損耗大，存在嚴(yán)重的安全隱 患，并且賽米司酮固體藥物制劑的溶出特性尚不夠理想的缺陷，而提供操作更簡(jiǎn)便，污染更 小，沒(méi)有前述安全隱患，且可顯著提高能所得賽米司酮固體制劑溶出特性，并保證較佳的穩(wěn) 定性和含量均勻度的制備方法，以及由該方法制得的賽米司酮固體制劑。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明獨(dú)特的采用下述兩種方法一、方法一本發(fā)明的方法一包括如下步驟將賽米司酮溶于溶劑中，制得含藥液，之后，將輔料和所述的含藥液均勻混合，進(jìn)行濕法制粒；其中，所述的溶劑為有機(jī)溶劑或質(zhì)量百分比 85%以上的有機(jī)溶劑的水溶液；所述的有機(jī)溶劑為賽米司酮可溶的藥劑領(lǐng)域可接受的有機(jī) 溶劑。本發(fā)明的方法一中，賽米司酮的用量根據(jù)其在固體制劑中的常規(guī)含量確定，一般 為濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比1 30%，較佳的為2 10%。根據(jù)需要，除賽米司酮外， 還可加入其他藥物活性成分，制備為賽米司酮復(fù)方固體制劑。本發(fā)明的方法一中，所述的有機(jī)溶劑根據(jù)賽米司酮可溶解的原則在藥劑領(lǐng)域可接 受的溶劑中進(jìn)行選擇，如乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺和異丙醇等，優(yōu)選乙醇和/或丙酮，最優(yōu) 選乙醇。所述的質(zhì)量百分比85%以上的有機(jī)溶劑的水溶液，較佳的為質(zhì)量百分比90%以上 的有機(jī)溶劑的水溶液，更佳的為90%以上的乙醇水溶液。所述的溶劑的用量以至少使得賽米司酮可溶解，至少為濕法制粒所需制粒液最小 量為準(zhǔn)，一般為濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比5 100%，較佳的為10 50%。在制備含藥液時(shí)，可加入一些輔料，如粘合劑、表面活性劑、增溶劑和固體分散體 的水溶性載體等。較佳的，在將賽米司酮溶于溶劑的同時(shí)和/或之后，還加入表面活性劑、 增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種，然后將所得含藥液進(jìn)行后續(xù)步驟，即 與輔料均勻混合，進(jìn)行濕法制粒。其中，將固體分散體的水溶性載體與賽米司酮同時(shí)加入溶 劑中時(shí)，此時(shí)加入的固體分散體的水溶性載體的量需控制在能保證賽米司酮完全溶解于溶 劑中的量以下；之后還可以再向該溶液中加入固體分散體的水溶性載體，當(dāng)加入量較大時(shí)， 所得含藥液可能為懸濁液或粘稠液形式。本發(fā)明特別優(yōu)選加入聚維酮、聚乙二醇(優(yōu)選聚 乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫-80、卡波姆、硬脂酸 聚烴氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β-環(huán)糊精和麥芽糖醇中的一種或多種。所述的表面活 性劑和/或增溶劑的加入量較佳的為賽米司酮質(zhì)量的0. 1 2倍。所述的固體分散體的水 溶性載體中的一種或多種的加入量較佳的為賽米司酮質(zhì)量的1 10倍。按上述操作加入 表面活性劑和/或增溶劑，可增加賽米司酮在溶劑中的溶解度，減少溶劑用量，利于后續(xù)制 粒步驟的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶 性載體中的一種或多種，尤其是固體分散體的水溶性載體可使所得賽米司酮固體制劑的溶 出特性更佳。本發(fā)明的方法一中，所述的輔料可選自本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的輔料，如 填充劑、粘合劑、崩解劑、吸附劑和潤(rùn)滑劑等等。所述的輔料的含量可按照本領(lǐng)域常規(guī)知識(shí) 進(jìn)行選擇。其中，所述的填充劑較佳的為乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、蔗糖和麥 芽糖醇中的一種或多種。所述的粘合劑較佳的為羥丙甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素和羥丙 纖維素中的一種或多種。所說(shuō)的崩解劑較佳的為羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素交聯(lián)聚乙 烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。所述的潤(rùn)滑劑較佳的為膠態(tài)二氧化 硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉、或硬脂酸鎂。所述的輔料的含量可按照本領(lǐng)域常規(guī)知識(shí)進(jìn)行 選擇。本發(fā)明的方法一中，所述的濕法制?？砂凑毡绢I(lǐng)域?qū)儆跐穹ㄖ屏７懂牭母鞣N制粒 方法的常規(guī)步驟和條件進(jìn)行，如擠壓制粒(如搖擺機(jī)擠壓、螺旋擠壓和旋轉(zhuǎn)擠壓等)、攪拌 制粒、流化噴霧制粒和離心噴霧制粒等。二、方法二
本發(fā)明的方法二包括如下步驟將賽米司酮溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含 藥酸性液；之后，將輔料和所述的含藥酸性液均勻混合，進(jìn)行濕法制粒。本發(fā)明的方法二中，賽米司酮的用量根據(jù)其在固體制劑中的常規(guī)含量確定，一般 為濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比1 30%，較佳的為2 10%。根據(jù)需要，除賽米司酮外， 還可加入其他藥物活性成分，制備為賽米司酮復(fù)方固體制劑。本發(fā)明的方法二中，所述的酸化劑是指能使賽米司酮完全溶解于含酸化劑的酸性 溶液中的酸性試劑。根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，所述的酸化劑應(yīng)為藥學(xué)上可接受的，且與賽米司酮相 配伍的試劑。本發(fā)明中，所述的配伍是指可共存，無(wú)不良影響。所述的酸化劑可為單一的酸 化劑，也可為兩種以上成分組成的復(fù)合酸化劑，可選自各種酸，如無(wú)機(jī)強(qiáng)酸、無(wú)機(jī)中強(qiáng)酸和 有機(jī)弱酸中的一種或多種，較佳的選自枸櫞酸、鹽酸、磷酸、酒石酸、醋酸、蘋果酸、氫溴酸、 富馬酸、琥珀酸、馬來(lái)酸和乳酸中的一種或多種，更佳的為枸櫞酸、磷酸、鹽酸或酒石酸，最 佳的為枸櫞酸或磷酸。所述的酸化劑的量按下述原則選擇當(dāng)溶劑可溶解賽米司酮時(shí)，酸化劑與賽米司 酮的摩爾比值較佳的為0. 05 1. 2，更佳的為0. 1 1. 1。當(dāng)溶劑不能溶解賽米司酮時(shí)，所 述的酸化劑的用量至少為能使賽米司酮完全溶解的最小量，較佳的為此最小量的1 1. 5 倍，更佳的為1 1.05倍。可溶解賽米司酮的酸化劑的量與諸多因素有關(guān)，如酸化劑種類、 溶劑種類、酸化劑中可與賽米司酮的堿性中心相結(jié)合的氫離子數(shù)、以及含藥酸性液配制條 件等有關(guān)。其中，所述的堿性中心是指賽米司酮成分中可與酸化劑分子中氫離子結(jié)合的基 團(tuán)或部位。因此，上述最小量是指在同一溶劑和含藥酸性液配制條件下，對(duì)賽米司酮而言， 某種酸化劑可將其溶解的最小量。通過(guò)簡(jiǎn)單的常規(guī)方法即可確定該最小量在同一溶劑和 含藥酸性液配制條件下，采用逐漸增大該酸化劑的用量溶解賽米司酮，剛好完全溶解時(shí)，即 為最小量。本發(fā)明人經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)摸索得出，具體而言，酸化劑與賽米司酮的摩爾比值較佳的 為0. 2 1. 5，更佳的為0. 5 1. 2。本發(fā)明的方法二中，所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑可為水、有機(jī)溶劑或水 和有機(jī)溶劑的混合液。根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，選擇的溶劑應(yīng)為酸化劑中離子可解離的溶劑。例 如，酸化劑為無(wú)機(jī)物時(shí)，可選擇水或水和有機(jī)溶劑的混合液；酸化劑為有機(jī)物時(shí)，可為水、水 和有機(jī)溶劑的混合液、或者有機(jī)溶劑。所述的有機(jī)溶劑根據(jù)其對(duì)賽米司酮的溶解性優(yōu)于水 的原則在藥劑領(lǐng)域可接受的溶劑中進(jìn)行選擇，較佳的為能與水混溶的有機(jī)溶劑，如乙醇、丙 酮、二甲基甲酰胺和異丙醇等，優(yōu)選乙醇。本發(fā)明的方法二優(yōu)選水和有機(jī)溶劑的混合液，一 方面與水作為溶劑相比，利于賽米司酮的溶解，減少酸性溶液的用量，利于后續(xù)制粒步驟的 操作，另一方面與有機(jī)溶劑作為溶劑相比，減少了有機(jī)溶劑的用量，利于與目前的工業(yè)化生 產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng)，減少因有機(jī)溶劑用量大而可能引發(fā)的安全隱患，以及污染等問(wèn)題。也正是由 于此，本發(fā)明方法二更優(yōu)選質(zhì)量百分比80%以下的有機(jī)溶劑的水溶液，尤其是70%以下的 有機(jī)溶劑的水溶液。所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑的用量以至少為濕法制粒所需制粒液最小 量為準(zhǔn)，一般為濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比5 100%，較佳的為10 50%。在制備含藥酸性液時(shí)，可加入一些輔料，如粘合劑、表面活性劑、增溶劑和固體分 散體的水溶性載體等。較佳的，在將賽米司酮溶于含酸化劑的酸性溶液的同時(shí)和/或之后， 還加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種，然后將所得含藥酸性液進(jìn)行后續(xù)步驟，即與輔料均勻混合，進(jìn)行濕法制粒。其中，將固體分散體的水溶性載 體與賽米司酮同時(shí)加入溶劑中時(shí)，此時(shí)加入的固體分散體的水溶性載體的量需控制在能保 證賽米司酮完全溶解于含酸化劑的酸性溶液中的量以下；之后還可以再向該溶液中加入固 體分散體的水溶性載體，當(dāng)加入量較大時(shí)，所得含藥酸性液可能為懸濁液或粘稠液形式。本 發(fā)明特別優(yōu)選加入聚維酮、聚乙二醇(優(yōu)選聚乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙 姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫-80、硬脂酸聚烴氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β -環(huán)糊精和麥芽 糖醇中的一種或多種。所述的表面活性劑和/或增溶劑的加入量較佳的為賽米司酮質(zhì)量的 0. 1 2倍。所述的固體分散體的水溶性載體中的一種或多種的加入量較佳的為賽米司酮 質(zhì)量的1 10倍。同方法一所述，按上述操作加入表面活性劑和/或增溶劑，可增加賽米 司酮在溶劑中的溶解度，減少溶劑用量，利于后續(xù)制粒步驟的操作。更值得一提的是，按上 述操作加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種，尤其是固體 分散體的水溶性載體可使所得賽米司酮固體制劑的溶出特性更佳。在將輔料和所述的含藥酸性液均勻混合，進(jìn)行濕法制粒的步驟時(shí)，還可加入堿化 劑，使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對(duì)于含藥酸性液的酸性降低，減少藥物活性 成分在制備過(guò)程中的遷移，利于固體制劑的穩(wěn)定性，同時(shí)也可緩和固體制劑的酸堿度。其中，所述的堿化劑是指能使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對(duì)于含藥酸 性液的酸性降低的試劑。例如無(wú)機(jī)強(qiáng)堿(如氫氧化鈉)、弱酸強(qiáng)堿鹽(如碳酸鈉、磷酸氫二 鈉，以及有機(jī)弱酸的共軛堿(如枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉和醋酸鈉等)，或酸性低于強(qiáng) 酸性酸化劑，且能與其形成緩沖對(duì)的酸。根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，所述的堿化劑都應(yīng)為藥學(xué)上可接 受的，且與賽米司酮相配伍的試劑。較佳的，本發(fā)明優(yōu)選下述類型的酸化劑和堿化劑的組合類型1 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿，如鹽酸和氫氧化 鈉，或磷酸和氫氧化鈉。類型2 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽，如鹽酸和碳 酸鈉，或鹽酸和磷酸氫二鈉，或磷酸和碳酸鈉。類型3 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為有機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽，如鹽酸和枸 櫞酸鈉，鹽酸和酒石酸鈉，或鹽酸和蘋果酸鈉。類型4 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為該有機(jī)弱酸的共軛堿，酸化劑 和堿化劑組成互為共軛酸堿的緩沖對(duì)，例如枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、馬來(lái) 酸、乳酸或醋酸與其相應(yīng)的共軛堿組成的緩沖對(duì)，優(yōu)選下述緩沖對(duì)中的一種或多種枸櫞酸 和枸櫞酸鈉，蘋果酸和蘋果酸鈉，酒石酸和酒石酸鈉，以及醋酸和醋酸鈉。類型5 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿或無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽， 酸化劑和堿化劑形成緩沖對(duì)，如枸櫞酸和碳酸鈉，蘋果酸和碳酸鈉，或蘋果酸和磷酸氫二 鈉。類型6 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為弱酸，且能與其形成緩沖對(duì)的 酸，例如，鹽酸和甘氨酸，或鹽酸和丙氨酸。類型7 所述的酸化劑為磷酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽或有機(jī) 弱酸強(qiáng)堿鹽。所述的堿化劑的量為至少能使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對(duì)于含藥酸性液的酸性降低的量。較佳的，酸化劑與堿化劑的用量滿足下述關(guān)系式1所得值為 0. 3 1. 5，更佳的為0. 6 1. 1。(堿化劑摩爾數(shù)XA)/(酸化劑摩爾數(shù)XB)式1其中，當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型1、2或5時(shí)，A為堿化劑分子陰離子總價(jià)態(tài)數(shù)一堿 化劑分子中的氫離子數(shù)；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型1、2、3或6時(shí)，B為酸化劑分子中的氫離子數(shù)；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型4時(shí)，A/B為1 ；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型5時(shí)，B為1 ；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型3或6時(shí)，A為1。本發(fā)明最優(yōu)選式1值為1 1. 2的枸櫞酸鈉和枸櫞酸，摩爾比值為0. 5 1. 1的 氫氧化鈉和磷酸，或摩爾比值為0. 2 0. 6的碳酸鈉和磷酸。本發(fā)明的方法二中，所述的輔料和濕法制粒同方法一中所述。當(dāng)使用堿化劑時(shí)，較佳的按下述方式中的任一種進(jìn)行具體操作方式(1)將堿化 劑或含堿化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥酸性液均勻混合，進(jìn)行擠壓制?；驍嚢柚?粒；方式( 將含藥酸性液與，堿化劑或含堿化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之后再將 該制粒液與輔料進(jìn)行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制?；螂x心噴霧制粒等；方式( 將含 藥酸性液與輔料均勻的混合，之后再與含堿化劑的溶液均勻的混合，進(jìn)行擠壓制?；驍嚢?制粒。所述的含堿化劑的溶液是指，按本領(lǐng)域常規(guī)操作，用少量溶劑溶解堿化劑所得的溶 液，以方便進(jìn)行混勻步驟；所述的溶劑可為水、有機(jī)溶劑或水和有機(jī)溶劑的混合液。所述的 有機(jī)溶劑同前述。在制備含藥酸性液時(shí)，可以通過(guò)熱水浴等常規(guī)加熱方法，適當(dāng)升高含藥酸性液的 配制溫度，以利于賽米司酮的溶解。以水為溶劑時(shí)，較佳的升高為40 70°C。以水和有機(jī) 溶劑的混合溶液為溶劑時(shí)，較佳的升高為40 60°C。以乙醇為溶劑時(shí)，較佳的升高為30 50 "C。方法一或方法二中的濕法制粒完成后，可直接得到賽米司酮固體顆粒制劑，也可 作為制劑中間體，經(jīng)進(jìn)一步的常規(guī)步驟，制得片劑或膠囊劑等其他形式的賽米司酮固體制 劑。本發(fā)明中，上述各優(yōu)選條件，可在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上任意組合，即可得本發(fā) 明各較佳實(shí)例。本發(fā)明中，所用試劑市售可得，賽米司酮可按文獻(xiàn)方法(中國(guó)專利CN1287123)制備。進(jìn)一步的，本發(fā)明還涉及由上述方法制得的賽米司酮固體制劑。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于(1)本發(fā)明的制備方法避免了機(jī)械粉碎處理賽米司酮所帶來(lái)的污染嚴(yán)重、損耗大 和安全隱患嚴(yán)重的缺陷，其操作簡(jiǎn)便易行，安全系數(shù)高，易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。(2)本發(fā)明的制備方法制得的賽米司酮固體制劑的溶出特性較現(xiàn)有技術(shù)有顯著的 提高，生物利用度高，個(gè)體差異小。(3)本發(fā)明的制備方法制得的賽米司酮固體制劑具有較佳的穩(wěn)定性和含量均勻度。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商 所建議的條件。劑型規(guī)格以賽米司酮含量計(jì)，如5mg/片，是指每片中含賽米司酮5mg。用量單位為 克，百分比為質(zhì)量百分比。賽米司酮和溶劑的質(zhì)量百分比為占濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比。其中，溶劑包 括酸化劑和堿化劑的水溶液中的水。實(shí)施例1 2賽米司酮顆粒配方及制備方法
權(quán)利要求
1.一種賽米司酮固體制劑的制備方法，其特征在于將賽米司酮溶于溶劑中，制得含 藥液，之后，將輔料和所述的含藥液均勻混合，進(jìn)行濕法制粒；其中，所述的溶劑為有機(jī)溶劑 或質(zhì)量百分比85%以上的有機(jī)溶劑的水溶液；所述的有機(jī)溶劑為賽米司酮可溶的藥劑領(lǐng) 域可接受的有機(jī)溶劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為乙醇和/或丙酮。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的溶劑的用量為濕法制粒干物料 的質(zhì)量百分比5 100%，較佳的為10 50%。
4.一種賽米司酮固體制劑的制備方法，其特征在于其包括如下步驟將賽米司酮溶于 含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性液；之后，將輔料和所述的含藥酸性液均勻混合，進(jìn) 行濕法制粒。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸、無(wú)機(jī)中強(qiáng)酸和有 機(jī)弱酸中的一種或多種，較佳的選自枸櫞酸、鹽酸、磷酸、酒石酸、醋酸、蘋果酸、氫溴酸、富馬酸、琥珀酸、馬來(lái)酸 和乳酸中的一種或多種，更佳的為枸櫞酸、磷酸、鹽酸或酒石酸。
6.如權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于所述的酸化劑的量按下述原則選擇當(dāng)溶劑可溶解賽米司酮時(shí)，酸化劑與賽米司酮的摩爾比值為0. 05 1. 2，更佳的為0. 1 1. 1 ；當(dāng)溶劑不能溶解賽米司酮時(shí)，所述的酸化劑的用量為能使賽米司酮溶解形成所述的含 藥酸性液的最小量的1 1. 5倍，更佳的為1 1. 05倍。
7.如權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于當(dāng)溶劑不能溶解賽米司酮時(shí)，所述的酸 化劑與賽米司酮的摩爾比值為0. 2 1. 5，更佳的為0. 5 1. 2。
8.如權(quán)利要求4 7任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的含酸化劑的酸性溶液中 的溶劑為水、有機(jī)溶劑或水和有機(jī)溶劑的混合液；所述的有機(jī)溶劑為對(duì)賽米司酮的溶解性 優(yōu)于水的在藥劑領(lǐng)域可接受的溶劑；所述的有機(jī)溶劑較佳的為乙醇；所述的水和有機(jī)溶劑的混合液較佳的為質(zhì)量百分比80%以下的有機(jī)溶劑的水溶液，更 佳的為70%以下的有機(jī)溶劑的水溶液。
9.如權(quán)利要求4 8任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的含酸化劑的酸性溶液中 的溶劑的用量為濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比5 100%，較佳的為10 50%。
10.如權(quán)利要求4 9任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在將輔料和所述的含藥酸性液 均勻混合，進(jìn)行濕法制粒的步驟時(shí)，還加入堿化劑，使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性 相對(duì)于含藥酸性液的酸性降低。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、弱酸強(qiáng)堿鹽、 有機(jī)弱酸的共軛堿或酸性低于強(qiáng)酸性酸化劑，且能與其形成緩沖對(duì)的酸，較佳的為氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉和蘋果酸鈉中的 一種或多種。
12.如權(quán)利要求10或11所述的方法，其特征在于所述的酸化劑和堿化劑為下述類型 中的任一種類型1 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿；類型2 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽； 類型3 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為有機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽； 類型4 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為該有機(jī)弱酸的共軛堿； 類型5 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿或無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽； 類型6 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為弱酸，且能與其形成緩沖對(duì)的酸；和類型7 所述的酸化劑為磷酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽或有機(jī)弱酸 強(qiáng)堿鹽；較佳的，所述的酸化劑和堿化劑為鹽酸和氫氧化鈉，磷酸和氫氧化鈉鹽酸和碳酸鈉， 鹽酸和磷酸氫二鈉，磷酸和碳酸鈉，鹽酸和枸櫞酸鈉，鹽酸和酒石酸鈉，鹽酸和蘋果酸鈉，枸 櫞酸和枸櫞酸鈉，蘋果酸和蘋果酸鈉，酒石酸和酒石酸鈉，醋酸和醋酸鈉，枸櫞酸和碳酸鈉， 蘋果酸和碳酸鈉，蘋果酸和磷酸氫二鈉，鹽酸和甘氨酸，或鹽酸和丙氨酸。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于所述的酸化劑與堿化劑的用量滿足下述 關(guān)系式1所得值為0. 3 1. 5，更佳的為0. 6 1. 1 ；(堿化劑摩爾數(shù)XA)/(酸化劑摩爾數(shù)XB)式1其中，當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型1、2或5時(shí)，A為堿化劑分子陰離子總價(jià)態(tài)數(shù)一堿化劑 分子中的氫離子數(shù)；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型1、2、3或6時(shí)，B為酸化劑分子中的氫離子數(shù)； 當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型4時(shí)，A/B為1 ； 當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型5時(shí)，B為1 ； 當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型3或6時(shí)，A為1。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述的酸化劑和堿化劑為式1值為1 1. 2的枸櫞酸鈉和枸櫞酸、摩爾比值為0. 5 1. 1的氫氧化鈉和磷酸，或摩爾比值為0. 2 0. 6的碳酸鈉和磷酸。
15.如權(quán)利要求10 14任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于按下述方式中的任一種進(jìn)行 具體操作方式(1)將堿化劑或含堿化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥酸性液均勻混合，進(jìn) 行擠壓制?；驍嚢柚屏＃环绞? 將含藥酸性液與，堿化劑或含堿化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之后再將 該制粒液與輔料進(jìn)行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制粒或離心噴霧制粒等；方式C3)將含藥酸性液與輔料均勻的混合，之后再與含堿化劑的溶液均勻的混合，進(jìn) 行擠壓制粒或攪拌制粒。
16.如權(quán)利要求4 15任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在制備含藥酸性液時(shí)，以水為 溶劑時(shí)，升高溶液溫度至40 70°C ；以水和有機(jī)溶劑的混合溶液為溶劑時(shí)，升高溶液溫度 為40 60°C ；以乙醇為溶劑時(shí)，升高溫度為30 50°C。
17.如權(quán)利要求1 16任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的賽米司酮的用量為濕 法制粒干物料的質(zhì)量百分比1 30%，較佳的為2 10%。
18.如權(quán)利要求1 17任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在將賽米司酮溶于權(quán)利要求 1 3任一項(xiàng)所述的溶劑，或權(quán)利要求4 17任一項(xiàng)所述的含酸化劑的溶液的同時(shí)和/或之后，還加入固體分散體的水溶性載體、表面活性劑和增溶劑中的一種或多種，然后將所得 含藥液或含藥酸性液進(jìn)行后續(xù)步驟；其中，將固體分散體的水溶性載體與賽米司酮同時(shí)權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的溶劑， 或權(quán)利要求4 17任一項(xiàng)所述的含酸化劑的溶液中時(shí)，此時(shí)加入的固體分散體的水溶性載 體的量需控制在能保證賽米司酮完全溶解于權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的溶劑，或權(quán)利要 求4 17任一項(xiàng)所述的含酸化劑的酸性溶液中的量以下；所述的固體分散體的水溶性載體、表面活性劑和增溶劑中的一種或多種較佳的為聚維 酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、硬脂酸聚烴氧40酯、 乳糖、甘露醇、蔗糖、β-環(huán)糊精和麥芽糖醇中的一種或多種。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于所述的表面活性劑和/或增溶劑的加入 量為賽米司酮質(zhì)量的0. 1 2倍；所述的固體分散體的水溶性載體中的一種或多種的加入 量為賽米司酮質(zhì)量的1 10倍。
20.如權(quán)利要求1 19任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于將如權(quán)利要求1 19任一項(xiàng) 所述的的方法制得的賽米司酮固體顆粒，經(jīng)進(jìn)一步的常規(guī)步驟，制得賽米司酮片劑或賽米 司酮膠囊劑。
21.如權(quán)利要求1 20任一項(xiàng)所述的方法制得的賽米司酮固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了賽米司酮固體制劑的制備方法方法一、將賽米司酮溶于溶劑中，制得含藥液，之后將輔料和所述的含藥液均勻混合，進(jìn)行濕法制粒；其中，所述的溶劑為有機(jī)溶劑或質(zhì)量百分比85％以上的有機(jī)溶劑的水溶液。方法二、將賽米司酮溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性液；之后，將輔料和所述的含藥酸性液均勻混合，進(jìn)行濕法制粒。本發(fā)明還公開(kāi)了上述方法制得的賽米司酮固體制劑。本發(fā)明的方法避免了機(jī)械粉碎處理所帶來(lái)的污染嚴(yán)重、損耗大和安全隱患嚴(yán)重的缺陷，操作簡(jiǎn)便易行，安全系數(shù)高，易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。該方法制得的賽米司酮固體制劑具有優(yōu)異的的溶出特性，以及較佳的穩(wěn)定性和含量均勻度。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102106805SQ20091024734
公開(kāi)日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日
發(fā)明者傅麟勇, 袁少卿, 譚波, 鄭斯驥 申請(qǐng)人:上海中西三維藥業(yè)有限公司, 上海中西制藥有限公司