專利名稱：一種谷維素固體分散體組合物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種谷維素的固體分散體組合物，包含谷維素、聚維酮，屬于醫(yī)藥領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
谷維素是以環(huán)木菠蘿醇類為主體的阿魏酸酯和留醇類的阿魏酸酯所組成的一種 天然混合物，外觀為白色或淡黃色晶體粉末。在米糠油谷維素中，環(huán)木菠蘿醇類阿魏酸酯含 量約為70-80%。長期研究發(fā)現(xiàn)，谷維素具有多種藥理活性，包括降低血脂、降低膽固醇的 吸收、防止脂質(zhì)氧化、預防心血管疾病。除此之外，近年的研究還發(fā)現(xiàn)谷維素可以緩和女性 進入更年期之后的各種身體障礙和自律神經(jīng)失調(diào)現(xiàn)象，改善間腦功能失調(diào)。但是，谷維素易溶于氯仿、丙酮等有機溶劑中，難于溶于水，口服利用度很低，導致 患者實際服用時需要大量的藥物，帶來副作用和經(jīng)濟損失?，F(xiàn)有技術(shù)中，臨床上應用的谷維 素制劑有注射液。但是注射液使用時需要在肌肉深部注射，使用不方便，同時肌肉注射容易 結(jié)塊，給病人帶來較大痛苦。在現(xiàn)有的技術(shù)方案中，為了改善谷維素的溶解度多采用把谷維素加入植物油作為 注射液、脂質(zhì)體。如中國專利CN123428、CN2007100156403等均公開了谷維素植物油溶制 劑，提高了生物利用度，臨床效果優(yōu)于一般片劑。但由于油溶制劑臨床應用時必須肌肉注 射，病人痛苦感比較強，且易導致肌肉結(jié)塊。同時油溶制劑起效緩慢，需要大約一個月的時 間持續(xù)進行肌肉注射，這會嚴重影響病人的生活和工作。中國專利申請CN2004100945568、 CN100386082C等公開了將谷維素和磷脂等表面活性成分相結(jié)合制備成脂質(zhì)體、乳劑等的方 案。這些技術(shù)方案對谷維素溶解度的提高實質(zhì)上取決于方案中所用的表面活性成分，在提 高了谷維素溶解度的同時也帶來了表面活性劑本身的副作用，并且在臨床應用上注射劑不 如口服制劑方便。已有的口服制劑，如200410012115. 9公開了谷維素的膠囊，其中也含有油性成 分；200610012341. 6公開了一種分散片，但其并不能顯著提高難溶性藥物的溶出度和生物 利用度?，F(xiàn)有技術(shù)中尚未公開具有明顯改善谷維素溶出度的口服制劑。綜合上述情況，在現(xiàn)有技術(shù)中依舊需要一種制備工藝簡單、使用方便的谷維素制 劑。

發(fā)明內(nèi)容
將難溶性藥物做成固體分散體是解決難溶性溶出度和藥物生物利用度的一種技 術(shù)手段。在固體分散體中，難溶性藥物分子以無定形形態(tài)分布于高分子量的載體材料中。但 針對不同的藥物，需要對固體分散體載體材料進行篩選?，F(xiàn)有技術(shù)中包括的固體分散體載 體材料可以是纖維素、微晶纖維素、環(huán)糊精、α-環(huán)糊精、聚乙二醇等多種，然而，以上這 些載體材料用于制備谷維素固體分散體時，其溶出度提高的效果并不十分令人滿意。申請 人經(jīng)大量實驗研究，驚訝地發(fā)現(xiàn)，針對谷維素這一藥物，選用聚維酮作為載體材料，與選用其它固體分散體載體材料相比，所制備谷維素固體分散體具有令人意想不到的、溶出度顯 著提高的效果，而且所得到的固體分散體穩(wěn)定性良好、生物利用度高?；诖税l(fā)現(xiàn)，發(fā)明人 完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的、溶出度和生物利用度顯著提高的谷維素固體分散體組 合物，包含谷維素和作為固體分散體載體材料的聚維酮。本發(fā)明還進一步提供了含有以上 固體分散體和其它藥學可接受輔料的藥物制劑。同時，本發(fā)明還提供了以上組合物的制備 方法。本發(fā)明公開的谷維素固體分散體組合物，包含谷維素和作為固體分散體載體材料 的聚維酮。其中，所述的聚維酮能夠分散谷維素使之溶解于水或者其它溶劑中，聚維酮優(yōu)選 的平均分子量為5000D-50000D，最優(yōu)選聚維酮K15、聚維酮K30、聚維酮K90或其混合物。本發(fā)明中，谷維素的外形不受限制，可以是其結(jié)晶、市售谷維素原料或其他任何現(xiàn) 有技術(shù)中可獲得的谷維素形式。在本發(fā)明中，聚維酮和谷維素的質(zhì)量比率為1 100-100 1，優(yōu)選為 2 1-40 1，最優(yōu)選的為 4 1-20 1。本發(fā)明中，為了進一步改善谷維素的溶出度，可以加入?yún)f(xié)同劑，適合的協(xié)同劑可以 是聚氧乙烯_聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，優(yōu)選泊洛沙姆188 ；維生素及其衍生物，優(yōu)選維生素E、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯；卵磷脂，包括蛋黃磷脂、大豆磷脂，優(yōu)選大豆卵磷脂；多元醇類，包括常溫下液態(tài)的有機多元醇，優(yōu)選丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合 物；吐溫類，優(yōu)選吐溫40、吐溫60、吐溫80，最優(yōu)選吐溫80 ；硬脂酸聚烴氧酯，優(yōu)選硬脂酸聚烴氧(40)酯；優(yōu)選的，用于本發(fā)明固體分散體組合物的協(xié)同劑為多元醇和吐溫。在含有協(xié)同劑的谷維素固體分散體組合物中，谷維素、聚維酮、協(xié)同劑的質(zhì)量比為 1 2-20 0.2-5。試驗表明，本發(fā)明谷維素固體分散體組合物具有非常明顯的溶出改善效果，其溶 出度至少為85%，最高可達將近100%。另一方面，本發(fā)明還提供了谷維素固體分散體的制備方法。本發(fā)明的固體分散體組合物可以采用如下方法制備將谷維素、聚維酮溶解于有機溶劑中，將有機溶劑回收并干燥從而得到谷維素固 體分散體。其中，所用有機溶劑可以是任何一種能夠溶解谷維素、聚維酮的有機化合物，例 如醇、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或其任意混合物。結(jié)合藥物安全 和制劑的實際需要，本發(fā)明制備方法優(yōu)選用的有機溶劑是醇、乙酸乙酯、丙酮和/或其混合 物。當用醇作為有機溶劑時，本發(fā)明優(yōu)選用無水乙醇、乙醇水溶液(30-99%濃度)。上述溶 解過程中，為了加快溶解速度可以加熱，加熱的溫度在50-85°C。在上述制備方法中，所采用的干燥方法不受到特別限制，工業(yè)上常用的干燥方法 比如減壓干燥、噴霧干燥、常壓干燥均可用于本發(fā)明的制備方法。例如，可以將所得溶液減 壓蒸餾得到膏狀的共沉淀物，將其干燥粉碎；可以將所得溶液通過噴霧干燥機器，從而直接收集固體分散體干燥后的粉末；可以在常壓下加熱烘干有機溶劑然后將所得膏狀沉淀物粉 碎即可。本發(fā)明固體分散體組合物可以通過任意的合適的給藥途徑進入人體，通常通過口 服或者非腸道途徑。為了進行這類應用，本發(fā)明的固體分散體組合物可以通過添加適宜的 藥用輔料制備為藥劑學上可接受的任何劑型。本發(fā)明固體分散體作為活性成分用于治療 時，可以直接給與患者單純的谷維素固體分散體組合物粉末或者直接灌裝空膠囊口服?？?慮到藥物劑型的多樣性和藥劑品質(zhì)的保證，通常本發(fā)明谷維素固體分散體組合物實際應用 時都是以含有藥用輔料的藥劑形式出現(xiàn)，因此本發(fā)明提供了谷維素固體分散體組合物的制 劑。通過與藥用輔料混合制備的適合口服、非腸道、局部給藥的藥劑可以是片劑、膠囊 劑、丸劑、顆粒劑、混懸劑、散劑、口服液、可注射或可輸注溶液或混懸劑、栓劑等，在實際應 用中優(yōu)選的劑型是口服劑型，口服劑型更易于患者使用。本發(fā)明固體分散體組合物可以與輔料結(jié)合制備成各種口服劑型，如片劑、膠囊、顆 粒、滴丸等。所用制劑的方法可以是藥物領(lǐng)域的常規(guī)方法，例如片劑，可以通過向本發(fā)明的 谷維素固體分散體添加適宜的添加劑制成混合物然后壓片制的；膠囊，可以通過向本發(fā)明 的谷維素固體分散體加入藥用輔料加工成粉末或者特定規(guī)格的顆粒加入膠囊殼中制成。優(yōu) 選的劑型是片劑和膠囊劑，這些劑型可以采用常規(guī)技術(shù)和常規(guī)機器來制備。在制劑時，根據(jù)藥物劑型的不同，可以任選地含有其它適宜的藥用輔料。所述‘任 選地含有’是指可以不含有或者是含有一種或一種以上的輔料?？梢詰玫乃帉W上常見輔 料包括但不限于一種或多種可藥用的填充劑，包括但不限于蔗糖、乳糖、微晶纖維素、淀粉等；一種或多種崩解劑，包括但不限于交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉；一種或多種潤滑劑，包括但不限于硬脂酸鎂、膠態(tài)二氧化硅；一種或多種用于改善氣味、觀感的輔料(調(diào)味劑、著色劑)，包括但不限于薄荷、香 精、胡蘿卜素；一種或多種穩(wěn)定劑、抗氧化劑，包括但不限于丁羥甲苯、α -維生素Ε、沒食子酸丙 酯、丙二酸、維生素C、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉。根據(jù)需要，制劑過程中還可以加入其它適宜的輔料。在上述內(nèi)容中，所述填充劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑等屬于藥劑學范疇， 是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉或者應當熟悉的。申請人所用的“包括但不限于”是指包括所述的 具體物質(zhì)中的一種或者幾種，但也可以是所述之外的本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的、起到同樣作 用效果的物質(zhì)。例如所說的崩解劑除交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉外， 本領(lǐng)域技術(shù)人員應該知道如羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素也可以作為崩解劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應當理解，將本發(fā)明所得到的固體分散體制備為制劑所采用的工 藝方法是可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)知道的。例如，根據(jù)制劑學的知識，把本發(fā)明谷維素固體分散體 和其藥用輔料溶解于醇、水溶液等體系中攪拌均勻或充分研磨后出去溶劑并干燥，從而得 到本發(fā)明固體分散體的干混懸劑或者粉劑，然后進一步壓片或者裝膠囊。這種制劑技術(shù)是 本技術(shù)領(lǐng)域所公知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員在制劑方法上采用的技術(shù)方案并不影響本發(fā)明的保護范圍。具體制備成什么劑型和采用什么樣的制劑工藝根據(jù)具體的生產(chǎn)要求決定。對本發(fā)明獲得的谷維素固體分散體組合物及其制劑進行體外溶出度試驗、加速穩(wěn) 定性試驗，結(jié)果表明通過本發(fā)明公開制備的谷維素固體分散體組合物可以使谷維素在聚維 酮中達到很高的分散狀態(tài)，大大提高了谷維素的體外溶出度，從而提高了其生物利用度。與 現(xiàn)有技術(shù)提供的谷維素相比，本發(fā)明固體分散體藥物組合物藥物溶出效果更好。本發(fā)明所 用的制備方法不會改變谷維素成分本身的化學結(jié)構(gòu)，所用的輔料也是無毒的，操作簡單，適 宜于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。


附圖1為本發(fā)明實施例11制備的固體分散體組合物片劑與市售片劑體外溶出度 對比試驗圖。
具體實施例方式實施例1將5g谷維素、20g聚維酮K30，混合研磨20min，將所得研磨粉末加入到80ml乙醇 中攪拌lOmin，所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，濃縮至IOml時取出于烘箱中干燥，所得固體粉碎 過80目篩，即得本發(fā)明谷維素固體分散體組合物。實施例2量取IOOml乙酸乙酯，在其中加入7g聚維酮K30充分振蕩溶解。然后加入谷維素 lg，65°C下加熱攪拌約15分鐘，所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，濃縮至15ml時取出于烘箱中干 燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明谷維素固體分散體組合物。實施例3量取50ml 95%乙醇溶液，在其中加入20g聚維酮K30、Ig吐溫80、Ig谷維素、0. 2g 蛋黃磷脂，于50°C水浴中加熱充分攪拌溶解。所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，濃縮至15ml時取 出于烘箱中干燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明谷維素固體分散體組合物。實施例4將IOg谷維素、IOOg聚維酮K90、5g丙三醇溶解于無水乙醇中，再將溶液用噴霧干 燥設(shè)備噴霧干燥制得谷維素固體分散體，60°C下進一步干燥2小時，除去殘留溶劑。實施例5將谷維素5g、聚維酮K15 IOg溶解于丙酮中，再將溶液用噴霧干燥設(shè)備噴霧干燥 制得谷維素固體分散體，60°C下進一步干燥2小時，除去殘留溶劑。實施例6量取IOOml 95%的乙醇，加入丙二醇2ml、聚維酮K30 8g充分振蕩溶解后加入谷 維素lg，75°C下加熱攪拌約10分鐘，所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，濃縮至15ml時取出于烘箱 中干燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明谷維素固體分散體組合物。實施例7量取IOOml 95%的乙醇，加入3ml丙三醇、28g聚維酮K15充分振蕩溶解后加入4g 谷維素，80°C下加熱攪拌約10分鐘，所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，濃縮至18ml時取出于烘箱 中干燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明谷維素固體分散體組合物。
實施例8量取200ml 95%的乙醇，加入3ml吐溫80、30g聚維酮K32充分振蕩溶解后加入 5g谷維素，70°C下加熱攪拌約20分鐘，所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，濃縮至15ml時取出于烘 箱中干燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明谷維素固體分散體組合物。實施例9量取IOOml 95%的乙醇，加入2ml吐溫60、20g聚維酮K15充分振蕩溶解后加入 5g谷維素，80°C下加熱攪拌約10分鐘，所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，濃縮至15ml左右時取出 于烘箱中干燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明谷維素固體分散體組合物。實施例10量取IOOml 95%的乙醇，加入4ml吐溫20、50g聚維酮K15充分振蕩溶解后加入 6g谷維素，80°C下加熱攪拌約10分鐘，所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，濃縮至15ml左右時取出 于烘箱中干燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明谷維素固體分散體組合物。實施例1權(quán)利要求
1.一種谷維素固體分散體組合物，包含谷維素和作為固體分散體載體的聚維酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的谷維素固體分散體組合物，所述聚維酮分子量為5000D 50000D。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的固體分散體組合物，所述聚維酮是聚維酮K15、聚維酮K30、聚維酮 K90或一種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的谷維素固體分散體組合物，聚維酮與谷維素的質(zhì)量比為2 1 40 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的谷維素固體分散體組合物，聚維酮與谷維素的質(zhì)量比為4 1 20 1。
6.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的谷維素固體分散體組合物，還包含協(xié)同劑，所述協(xié)同劑選 自多元醇、泊洛沙姆、維生素E、卵磷脂、硬脂酸聚烴氧酯、吐溫中的一種或一種以上的混合 物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的谷維素固體分散體組合物，谷維素、聚維酮、協(xié)同劑的質(zhì)量比為 1 2 20 0. 2 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的谷維素固體分散體組合物，所述多元醇是乙二醇、丙二醇、丙三醇 中的一種或一種以上的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的谷維素固體分散體組合物，所述吐溫是吐溫40、吐溫60、吐溫80 中的一種或一種以上的混合物。
10.一種制備上述任一權(quán)利要求的谷維素固體分散體組合物的方法，包括把谷維素、聚 維酮溶解于有機溶劑中，回收有機溶劑并干燥的步驟。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，所述有機溶劑選自醇、乙酸乙酯、丙酮中的一種或一種以 上的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，所述醇是乙醇或乙醇水溶液。
13.一種藥物制劑，含有權(quán)利要求1的谷維素固體分散體組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的制劑，其為口服制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的制劑，所述口服劑型是膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或滴丸劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種谷維素的固體分散體組合物，包含谷維素和作為載體材料的聚維酮。進一步的本發(fā)明公開了該固體分散體的藥用制劑和制備方法。實驗表明，本發(fā)明固體分散體在溶出度、穩(wěn)定性、水溶性，生物利用度等技術(shù)指標上優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品。
文檔編號A61K9/20GK102058537SQ200910238090
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月18日
發(fā)明者王雷波, 郝守祝 申請人:北京世紀博康醫(yī)藥科技有限公司