專利名稱：：頭孢美唑酸與檸檬酸鈉的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種組合物，具體涉及一種抗菌素頭孢美唑酸與檸檬酸鈉的組合物。
背景技術(shù)：
：頭孢美唑鈉(CefmetazoleSodium)最早是三共公司獨(dú)自開發(fā)的新型頭孢菌素類抗生素，三共公司于1978年8月以Cefmetazon的商品名取得許可，從1980年2月開始銷售注射劑，頭孢美唑鈉化學(xué)名為(6R-順式)-7-[[[(氰甲基)硫]乙酰]胺基]_7-甲氧-3-[[(1-甲基-1H-5-四氮唑基)硫]_甲基]_8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。結(jié)構(gòu)式如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其活性成分為頭孢美唑酸，但由于其極性較小，水溶性差，臨床上為方便使用，以其鈉鹽制成制劑形式，常用頭孢美唑酸加碳酸鈉或碳酸氫鈉成鈉鹽，調(diào)節(jié)PH=6左右，然后采用凍干工藝制備得到凍干粉針。但頭孢美唑酸鈉本身沒有晶型，所以性質(zhì)不太穩(wěn)定，在凍干過程中和后續(xù)的儲藏過程中頭孢美唑酸結(jié)構(gòu)易發(fā)生變化，轉(zhuǎn)變成其它物質(zhì)，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制中，其它有關(guān)物質(zhì)含量較高，同時由于雜質(zhì)含量比較高，在臨床使用過程中副反應(yīng)及過敏反應(yīng)比較高，對病人易產(chǎn)生二次傷害。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明目的本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種產(chǎn)品質(zhì)量高和質(zhì)量穩(wěn)定，更適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的新型的頭孢美唑酸的組合物。技術(shù)方案為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所述的具有抗菌作用的組合物，它由頭孢美唑酸與檸檬酸鈉組成。本發(fā)明所述的具有抗菌作用的組合物，組合物中頭孢美唑酸與檸檬酸鈉的重量比為i:o.4至i:2。作為優(yōu)選方案，組合物中頭孢美唑酸與檸檬酸鈉的重量比為i:0.4至i:o.8。作為更優(yōu)選的方案，組合物中頭孢美唑酸與檸檬酸鈉的重量比為1:0.65。本發(fā)明所述的具有抗菌作用的組合物，其中具有抗菌作用的組合物中頭孢美唑酸為抗菌的活性成分，它和檸檬酸鈉組合使用，檸檬酸鈉作為助溶劑，可以有效的解決頭孢美唑酸水溶性差的難題，而且頭孢美唑酸與檸檬酸鈉組成的抗菌組合物制成的注射液或粉針劑質(zhì)量穩(wěn)定，可以長期儲存，經(jīng)實驗研究頭孢美唑酸不易轉(zhuǎn)變成其他物質(zhì)，雜質(zhì)含量少，可以方便準(zhǔn)確的制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且由于質(zhì)量穩(wěn)定，使用過程中副反應(yīng)及過敏率比較低，質(zhì)量安全。本發(fā)明所述的具有抗菌作用的組合物，可以經(jīng)常規(guī)方法，按比例取頭孢美唑酸與檸檬酸鈉制備得到注射液劑型的抗菌藥物，或者按比例取頭孢美唑酸與檸檬酸鈉制備得到粉針劑劑型的藥物。本發(fā)明由頭孢美唑酸與檸檬酸鈉組成的組合物制成粉針劑劑型時，其技術(shù)方案為在無菌配料車間里，按照處方比例稱取頭孢美唑酸及檸檬酸鈉無菌原料藥，倒入高效三維運(yùn)動混合機(jī)內(nèi)，設(shè)定三維混粉機(jī)的轉(zhuǎn)速為5至8轉(zhuǎn)/分鐘，按照混粉包裝標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程開始混粉操作，混合60min90min，混合均勻后，出料，分包裝即得。有益效果本發(fā)明提供的具有抗菌作用的組合物和現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明提供的具有抗菌作用的組合物，經(jīng)大量實驗研究篩選，以頭孢美唑酸與檸檬酸鈉組合，二者相互協(xié)調(diào)，相互促進(jìn)，檸檬酸鈉作為頭孢美唑酸的助溶劑，可有效增加頭孢美唑酸的水溶性，解決檸檬酸鈉臨床使用不方便的缺點(diǎn)，尤其是頭孢美唑酸與檸檬酸鈉在重量比為l:0.65組合時具有優(yōu)異的水溶性。2、本發(fā)明提供的具有抗菌作用的組合物，頭孢美唑酸與檸檬酸鈉二者科學(xué)配比，頭孢美唑酸可以很好發(fā)揮其抗菌作用，二者配比后得到的組合物具有很好的穩(wěn)定性，制得的粉針劑，可以長期儲存，抗菌活性成分頭孢美唑酸結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不會產(chǎn)生毒副作用的雜質(zhì)，療效穩(wěn)定安全。3、本發(fā)明提供的具有抗菌作用的組合物，可以方便按常規(guī)方法制成注射液或者粉針劑，方便儲存和使用。具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明，應(yīng)理解這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，在閱讀了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員對本發(fā)明的各種等價形式的修改均落于本申請所附權(quán)利要求所限定的范圍。實施例1由頭孢美唑酸與檸檬酸鈉組合物制備粉針劑在無菌配料車間里，按照表1的配比方案稱取頭孢美唑酸及檸檬酸鈉無菌原料藥共50kg，倒入高效三維運(yùn)動混合機(jī)內(nèi)，設(shè)定三維混粉機(jī)的轉(zhuǎn)速為5轉(zhuǎn)/分鐘，按照混粉包裝標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程開始混粉操作，混合60min90min至混合均勻，出料，分包裝，得到粉針劑。取各配比的樣品檢測各樣品的pH值，然后用注射用水制備成人體常規(guī)滴注用濃度的藥水，檢測各樣品溶液的水溶性，具體實驗結(jié)果如表1所示。表1不同配比的頭孢美唑酸和檸檬酸鈉組合物的pH值和水溶性檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表1實驗結(jié)果表明，不同配比的頭孢美唑酸和檸檬酸鈉組合制備得到的粉針劑均具有較好的的PH值，在這種pH值條件下頭孢美唑酸結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不易轉(zhuǎn)變產(chǎn)生其它雜質(zhì)，副反應(yīng)和過敏反應(yīng)率低，并且實驗結(jié)果表明各配比的粉針劑用注射用水稀釋后均具有很好的水溶性，澄明度好，顏色較淺，無殘留雜質(zhì)。實施例2頭孢美唑酸和檸檬酸鈉組合物穩(wěn)定性研究按藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的長期實驗(3個月)和加速實驗(3個月)實驗操作標(biāo)準(zhǔn)，檢測以上組別為1、4、6和7的頭孢美唑酸和檸檬酸鈉組合物的穩(wěn)定性，并與單一頭孢美唑鈉做比較。其中頭孢美唑酸和由頭孢美唑酸轉(zhuǎn)變成的相關(guān)雜質(zhì)含量采用高效液相色譜法(HPLC)檢測，使用waters2487型高效液相色譜儀，用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以磷酸二氫銨溶液(稱取磷酸二氫銨5.75g，加水700ml溶解)_甲醇_四氫呋喃_10%四丁基氫氧化銨(700:280:20:12.8)(用磷酸調(diào)節(jié)pH至4.5±0.l)為流動相；檢測波長為254nm;柱溫3(TC為方法，然后采用面積歸一化法計算頭孢美唑酸和由頭孢美唑酸轉(zhuǎn)變成的相關(guān)雜質(zhì)的百分含量，具體實驗結(jié)果如表2至表5所示。表2頭孢美唑酸和檸檬酸鈉組合物的長期實驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表5頭孢美唑鈉的加速實驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由以上頭孢美唑酸混檸檬酸鈉與頭孢美唑鈉的長期實驗和加速實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的不同配比的頭孢美唑酸和檸檬酸鈉組合物比單一組分的頭孢美唑鈉具有更好的穩(wěn)定性，且具有更好的顏色和澄清度，儲存過程中頭孢美唑酸不易轉(zhuǎn)變成其它雜質(zhì)，抗菌活性成分頭孢美唑酸質(zhì)量穩(wěn)定，含量高，可以長期儲存，質(zhì)量安全。權(quán)利要求一種具有抗菌作用的組合物，其特征在于，它由頭孢美唑酸與檸檬酸鈉組成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的具有抗菌作用的組合物，其特征在于，組合物中頭孢美唑酸與檸檬酸鈉的重量比為i:0.4至i:2。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有抗菌作用的組合物，其特征在于；組合物中頭孢美唑酸與檸檬酸鈉的重量比為i:0.4至i:0.8。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有抗菌作用的組合物，其特征在于，組合物中頭孢美唑酸與檸檬酸鈉的重量比為l:0.65。5.權(quán)利要求1至4任一項所述的具有抗菌作用的組合物制成注射劑或粉針劑劑型藥物。全文摘要本發(fā)明公開了一種具有抗菌作用的組合物，該組合物由頭孢美唑酸與檸檬酸鈉組成，以頭孢美唑酸與檸檬酸鈉兩者的無菌粉組合，檸檬酸鈉作為頭孢美唑酸的助溶劑，可有效增加頭孢美唑酸的水溶性，解決頭孢美唑酸臨床使用不方便的缺點(diǎn)，頭孢美唑酸可以很好發(fā)揮其抗菌作用，二者配比后得到的組合物具有很好的穩(wěn)定性，制備的頭孢美唑酸與檸檬酸鈉無菌混粉，可以長期儲存，抗菌活性成分頭孢美唑酸結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不會產(chǎn)生毒副作用的雜質(zhì)，療效穩(wěn)定安全。文檔編號A61K9/08GK101695493SQ200910233598公開日2010年4月21日申請日期2009年10月23日優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日發(fā)明者楊磊,王磊申請人:蘇州致君萬慶藥業(yè)有限公司;