專利名稱：：加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種注射微球組合物及制備方法，更具體地說，涉及一種可生物降解的加蘭他敏長效注射緩釋微球組合物及制備方法。
背景技術(shù)：
：加蘭他敏屬第二代競爭性膽堿脂酶抑制劑，能透過血腦屏障，使受阻礙的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)恢復(fù)，改善各種末梢神經(jīng)肌肉障礙的麻痹狀態(tài)。早期用于治療重癥肌無力，近年來發(fā)現(xiàn)加蘭他敏可顯著改善老年患者記憶，主要用于治療輕度、中度和重度阿爾海默氏疾病(AD)，用藥68周后療效顯著，本品適用于良性記憶障礙，提高患者指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像回憶、無意義圖形再認(rèn)及人像回憶等能力。對癡呆患者和腦器質(zhì)性病變引起的記憶障礙亦有明顯改善作用。加蘭他敏的常用劑型有片劑(5mg/片)、膠囊(5mg/粒)和注射劑(lmg、2.5mg、5mg/ml)。由于加蘭他敏的溶解性較差，故通常將其制成氫溴酸鹽，以增加其溶解性。已研究的劑型有口服液、注射液、普通片、分散片、緩釋片、膠囊劑、乳膏劑等。常用劑型的給藥劑量、療程等用法如下(膠囊、片劑)5mg/粒，4次/日；注射劑肌注或皮下注射，每次2.5-10mg，1次/日，1個療程2-6周。因此，由于加蘭他敏的生物半衰期較短，約為5小時，口服每日給藥需4次，給藥頻繁，臨床用藥十分不方便，并且AD患者記憶、判斷、思維能力衰退、喪失，多次給藥，治療的順應(yīng)性得不到保障，經(jīng)常出現(xiàn)病人漏服或多服的現(xiàn)象。注射劑肌注或皮下給藥，1次/日，療程長，注射給藥治療不便，給患者造成較多痛苦。常規(guī)制劑如口服制劑和溶液注射劑，除了給藥頻繁不便之外，藥物濃度峰谷現(xiàn)象也是個問題。據(jù)報(bào)道，由于血藥濃度過高，可能過度抑制乙酰膽堿酯酶，將會引起明顯的消化道及血管平滑肌等不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)隨著劑量的增大而加大。因此，制備加蘭他敏的緩釋制劑，可降低給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性，減少血藥波動造成的不良反應(yīng)。目前加蘭他敏的緩釋制劑的研究，文獻(xiàn)報(bào)道為緩釋片劑，如劉瑋(劉瑋，平其能.氫溴酸加蘭他敏緩釋片的研制[J].江蘇藥學(xué)與臨床研究，2006;14(4):215-217)以單硬脂酸甘油酯、丙烯酸樹脂EudragitL100-55為主要緩釋材料，制備緩釋片，結(jié)果氫溴酸加蘭他敏緩釋片在24h內(nèi)呈現(xiàn)良好的緩釋特性。陳昂、賀芬(陳昂，賀芬.含藥樹脂表面修飾法制備加蘭他敏口服緩釋混懸液[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38(3):227-232)采用離子交換吸附技術(shù)，用丙烯酸樹脂RS100修飾結(jié)合有氫溴酸加蘭他敏的樹脂表面，制成緩釋混懸液，可緩釋12h。口服的緩釋制劑緩釋時間一般為12-24h，對AD病人來說，給藥次數(shù)還是較多，容易發(fā)生漏服或多服的現(xiàn)象。因此，相對比較，長效緩釋制劑，如緩釋周期達(dá)半個月至一個月的制劑，從實(shí)際治療應(yīng)用來講，可以極大降低頻率，提高了病人的治療依從性，降低治療成本，可很好滿足AD的臨床治療需求，具有很好的應(yīng)用潛力?？缮锝到獠牧鲜墙陙碓趪鴥?nèi)外得到廣泛研究和應(yīng)用的新型材料，包括聚乳酸(PLA)，聚乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)等。聚乳酸系列材料為優(yōu)良的長效緩釋材料，具有一定的機(jī)械強(qiáng)度，組織相容性好，無免疫反應(yīng)，在體內(nèi)可生物降解為乳酸、羥基乙酸，最終降解為二氧化碳和水，因此植入或注射皮下、肌肉后無需手術(shù)取出。自日本武田制藥公司采用PLGA成功研制并上市緩釋1個月的醋酸亮丙瑞林長效緩釋微球(商品名抑那通，LeupD印ot)以來，聚乳酸類材料在長效微球給藥系統(tǒng)中得到了日益廣泛的應(yīng)用。長效緩釋微球技術(shù)是藥物制劑中的尖端技術(shù)，已經(jīng)成為國內(nèi)外制劑研發(fā)的熱點(diǎn)。采用可生物降解材料PLGA制備注射給藥的長效微球的技術(shù)手段得到廣泛的認(rèn)同。采用生物可降解聚合物，包裹藥物制備成微球注射劑，微球的粒徑大小一般在100m，以凍干粉針劑的形式分裝，使用前加入滅菌注射用水或生理鹽水作分散介質(zhì)，輕微振搖，即可形成穩(wěn)定的混懸劑，采用常規(guī)注射器皮下或肌內(nèi)的途徑注射給藥即可，通針性好，不需要手術(shù)植入。微球經(jīng)皮下、肌內(nèi)注射給藥后，隨著材料在注射給藥部位的緩慢溶蝕、生物降解，藥物釋放出來、吸收進(jìn)入血液循環(huán)，因此吸收速度慢，并且可根據(jù)材料的聚合度、分子量、單體的比例等材料的選擇來控制藥物釋放速度，從而可在體內(nèi)起到長效緩釋的給藥目的。目前，尚未見加蘭他敏長效緩釋微球注射劑的研究報(bào)道，因此研究開發(fā)該新劑型具有很好的研究價值。長效緩釋微球注射劑的制備工藝常用攪拌乳化(0/W，W/0或W/0/W)-溶劑揮發(fā)法(Emulsion-solventevaporationmethod)、噴霧干燥法(Spraydryingmethod)、超臨界流體技術(shù)沉積法(SupercriticalfluidC02anti-solventmethod)等。但是這些常用微球的制備方法存在著共同的缺點(diǎn)之一微球的粒徑不能得到很好的控制，因此微球的體積大小差異大，粒徑分布寬。針對這一問題，一般方法是采用最終微球的篩選法，篩除粒徑過大或過小的微球，選取合適范圍的微球作為合格品，因此會造成一定程度的浪費(fèi)，并且篩選后的微球分布仍讓較寬，這樣終產(chǎn)品中存在一定比例的小粒徑微球。由于粒徑小的微球表面積大，注射劑中小粒徑微球比例過高容易造成長效緩釋微球注射劑的體外、體內(nèi)釋放過程中的藥物突釋現(xiàn)象。如果突釋過大，藥物釋放量過大，會造成不良反應(yīng)加大。一般來講，微球包封的藥物一般為劑量小，藥效強(qiáng)的藥物，因此突釋現(xiàn)象容易造成單日給藥劑量過高，產(chǎn)生中毒現(xiàn)象。另外，常用的微球制備工藝在制備過程中不能對微球的粒徑大小和分布進(jìn)行較為精確地控制，這會導(dǎo)致微球產(chǎn)品的粒徑大小和分布的批間差異大，藥物體外、體內(nèi)的釋放不能得到較好的控制。因此，目前常用的微球制備方法有必要進(jìn)行改革，從而達(dá)到能夠均勻控制微球粒徑的目的。微球的突釋現(xiàn)象原因較多，除了粒徑差異大之外，還有藥物自身的溶解性、制備工藝、包封材料的質(zhì)量(分子量范圍、低聚物的比例)等，其中一個容易忽視的重要原因就是要根據(jù)包封藥物的特點(diǎn)，注意采用適宜端基修飾的聚乳酸類材料，如專利(CN1723895A)報(bào)道，發(fā)明人丁平田等采用末端殘基沒有酯化修飾、帶羧基(-C00H)的PLGA，采用傳統(tǒng)的乳化(0/W)-溶劑揮發(fā)法，制備石杉堿甲微球，結(jié)果表明，采用末端為羧基的PLGA材料，可以提高石杉堿甲的載藥量和包封率，同時體外釋放表明，采用該種規(guī)格的PLGA可很好的控制微球的突釋。該專利中沒有分析末端帶羧基的PLGA材料能夠提高載藥量、包封率以及降低突釋的原因。其實(shí)，這跟藥物自身的理化特點(diǎn)有關(guān)。石杉堿甲是生物堿，分子結(jié)構(gòu)中的堿性基團(tuán)為伯胺，極性大，因此石杉堿甲有一定的水溶性(0.8mg/ml，25°C)，因此通常采用的乳化(0/W)-溶劑揮發(fā)法的包封率低、載藥量低，藥物在乳劑中擴(kuò)散所造成的微球表面的微孔多，因此藥物突釋現(xiàn)象嚴(yán)重。利用PLGA包封含有胺基基團(tuán)的藥物時，可以利用末端沒有酯化修飾，帶羧基(-C00H)材料，可以利用微球中藥物和載體的相互作用，即藥物的胺基跟材料的羧基形成氫鍵，從而可以起到穩(wěn)定包封藥、提高載藥量、包封率。微球中藥物的釋放速率也由于藥物跟載體材料的氫鍵作用而得到更好的控制。最早上市的亮丙瑞林長效緩釋注射微球正是利用藥物中的胺基跟材料的羧基的氫鍵作用，材料選用PLGA-C00H(0kadaH，One—andthree—monthreleaseinjectablemicrospheresofLH—RHs卯eragonistleuporelinacetate[J].AdvancedDrugDeliveryReview,1997，28(1):43-47)。力口蘭他敏是生物堿，分子結(jié)構(gòu)中的有一個叔胺，也可利用這個結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，提高微球的載藥量、包封率和控制釋放。針對石杉堿甲微球的突釋問題，專利(CN1981744A)的發(fā)明人陳慶華等，通過制備方法入手，采用乳化(w/o)-溶劑揮發(fā)法制備微球，體外的釋放試驗(yàn)表明，微球的突釋得到較好的控制，但體內(nèi)釋藥ld釋放為16%，突釋現(xiàn)象仍較明顯。乳化(W/0)的方法制備微球，后續(xù)處理較為麻煩，一般不常用。該制備方法外相為玉米油等植物油，乳化劑為Span80，因此微球的清洗需要石油醚等有機(jī)溶劑，不利于微球的大規(guī)模生產(chǎn)制備，微球中殘留的Span80乳化劑的控制也是一個值得考慮的問題。國外已經(jīng)上市的長效緩釋微球注射劑如醋酸亮丙瑞林微球，生產(chǎn)中采用的工藝為攪拌乳化(w/o/w)-溶劑揮發(fā)法，國內(nèi)仿制的該品種也是采用這種生產(chǎn)工藝，該生產(chǎn)工藝通過機(jī)械攪拌作功，分散PLGA的二氯甲烷溶液，形成W/0/W，溶劑揮發(fā)后，乳滴固化，即形成微球。雖然生產(chǎn)工藝具有一定的生產(chǎn)應(yīng)用價值，但采用該方法制備微球，存在著實(shí)驗(yàn)室制備過度到中試規(guī)模、生產(chǎn)規(guī)模的工藝放大難題，原因就在于隨著制備規(guī)模的增大，攪拌乳化的乳化效果不容易控制。另外，該生產(chǎn)工藝中粒徑大小和分布的取決于攪拌乳化所制備的乳滴大小和分布，但是由于機(jī)械攪拌力量分布的不均勻性，導(dǎo)致形成的乳滴粒徑大小差異大，因此該工藝制備的微球粒徑大小和分布都不易控制。針對攪拌乳化(0/W)-溶劑揮發(fā)法制備微球存在的工藝放大難題，專利發(fā)明人侯惠民等(CN2719296Y)設(shè)計(jì)制備了專門的設(shè)備可以利用該方法連續(xù)制備微球的裝置，提高了生產(chǎn)效率，并且可以連續(xù)生產(chǎn)。該設(shè)備可以較好地解決乳化(0/W)-揮發(fā)法微球制備工藝的放大難題。但該裝備不能對微球進(jìn)行粒徑大小和分布進(jìn)行控制是個較大的遺憾。另一個缺點(diǎn)就是只適合水不溶性藥物的包封，不適合水溶性藥物包封采用的復(fù)乳法(w/o/w)-溶劑揮發(fā)法。振動噴嘴法(Vibratingnozzlebreakupmethod)通過噴嘴直徑、高頻振動和高壓靜電場，可以達(dá)到精確控制生產(chǎn)的液滴粒徑大小。近幾年來該法在細(xì)胞生物工程領(lǐng)域已成功運(yùn)用到海藻酸鈉-聚賴氨酸-海藻酸鈉微囊(APA微囊)的制備來包封細(xì)胞和組織。具有生產(chǎn)效率高、微囊粒徑大小均勻、工藝易于放大的優(yōu)點(diǎn)。國外已有實(shí)驗(yàn)室、中試、生產(chǎn)規(guī)模的微囊儀商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備(瑞士InotechBiosystem公司，InotechEnc即sulator系列微囊儀)。但尚未有利用該法制備長效緩釋注射微球的應(yīng)用報(bào)道。原因在于微囊儀的設(shè)計(jì)目的是制備APA微囊，粒徑大小要求為300500iim以上，而注射微球的粒徑要求要小的多，平均粒徑100ym左右，一般要小于200iim，否則，微球注射劑臨床注射給藥的通針性會受到影響。因此必須設(shè)計(jì)制備符合注射微球粒徑大小要求的振動噴嘴。另外，微囊儀噴出的是海藻酸鈉水溶液，而微球制備采用的是PLGA的二氯甲烷等有機(jī)溶劑或W/0初乳，兩者在表面活性、黏度等方面差別顯著，因此必須對振動頻率、電場電壓等工藝參數(shù)進(jìn)行大的摸索和調(diào)整。
發(fā)明內(nèi)容針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物的新劑型以及新的微球制備方法。本發(fā)明中所使用的加蘭他敏(Galanthamine)是源于石蒜屬植物雪片蓮(Leucoj咖aestiv咖)的一種菲啶類生物堿，化學(xué)名為11-甲基_3-甲氧基-4a，5，9，10，11，12-六氫-6H-苯并呋喃[3a，3，2_ef][2]苯并氮雜卓_6-醇。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發(fā)明人針對現(xiàn)有的技術(shù)狀況進(jìn)行了深入研究，通過大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用下述技術(shù)方案即可達(dá)到上述目的，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的技術(shù)方案如下—種加蘭他敏微球，包括占微球總重量5-40%的加蘭他敏堿基和占總微球總重量60_95%的聚乳酸/羥基乙酸共聚物。前述的加蘭他敏微球，優(yōu)選的技術(shù)方案是，微球粒徑為25-200iim，更加優(yōu)選為50-150iim。前述的加蘭他敏微球，優(yōu)選的技術(shù)方案是，所述聚乳酸/羥基乙酸共聚物中乳酸(LA)與羥基乙酸(GA)的摩爾比為30:70-70:30，所述聚乳酸/羥基乙酸共聚物的分子量為5000-50000道爾頓，優(yōu)選為10000-30000道爾頓。前述的加蘭他敏微球，優(yōu)選的技術(shù)方案是，所述聚乳酸/羥基乙酸共聚物的端基為-COOH基團(tuán)。本發(fā)明還提供了一種加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物，其組分和重量百分含量為加蘭他敏微球60-90%，凍干支撐劑5-25%，助懸劑0.5-5%，潤濕劑0.5-5%，滲透壓調(diào)節(jié)劑1-25%。前述的加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物，優(yōu)選的方案是，所說的凍干支撐劑為甘露醇、蔗糖、海藻糖、乳糖中的一種及一種以上。前述的加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物，優(yōu)選的方案是，所說的助懸劑為羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、右旋糖酐、羥乙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮中的一種以及一種以上。前述的加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物，優(yōu)選的方案是，所說的潤濕劑為吐溫80，所說的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。本發(fā)明還提供了前述加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物的制備方法，包括下述兩個步驟加蘭他敏微球的制備和凍干粉針劑的制備所述加蘭他敏微球的制備采用振動噴嘴法結(jié)合乳化法(0/W)-溶劑揮發(fā)法，步驟如下將加蘭他敏堿基、聚乳酸/羥基乙酸共聚物溶解于有機(jī)溶劑，作為分散相；采用直徑為25或50iim噴嘴，振動頻率2000-5000Hz，電場電壓500-1500V，分散相中聚乳酸/羥基乙酸共聚物的濃度0.05-0.5g/ml，將分散相形成均勻液滴，滴加到濃度為0.l-5wt^的聚乙烯醇水溶液中，乳化，凝聚成微球，微球固化后，分離出加蘭他敏微球，洗滌；所述凍干粉針的制備將助懸劑、凍干支撐劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、潤濕劑用滅菌注射H多CO'用水溶解，無菌過濾除去試劑中的細(xì)菌和雜質(zhì)，作為微球注射劑的混懸劑介質(zhì)，將制備的加蘭他敏微球混懸于混懸劑介質(zhì)中，攪拌均勻，即得微球混懸劑，混懸劑的沉降比15min大于0.8，將該混懸劑在攪拌條件下分裝于西林瓶中，迅速冷凍干燥，水分含量控制在0.l-5wt^，即得最終成品。前述加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物的制備方法，優(yōu)選的技術(shù)方案是，在加蘭他敏微球的制備中所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮中的一種或一種以上。本發(fā)明的主要創(chuàng)造性貢獻(xiàn)體現(xiàn)在提供一種基于加蘭他敏微球的長效緩釋注射劑及其制備方法，即表現(xiàn)在下述兩個方面(1)振動噴嘴法(Vibratingnozzlebreakupmethod)制備力口蘭他敏微球。該制備方法是對傳統(tǒng)的乳化(0/W)-溶劑揮發(fā)法進(jìn)行創(chuàng)新，通過更換不同直徑大小的噴嘴，調(diào)整振動頻率、電場電壓、分散相中PLGA的濃度等因素，精確控制乳劑制備時的分散相的粒徑，從而控制生產(chǎn)的乳滴粒徑，最終達(dá)到控制微球粒徑相對集中的目的。該法具有微球粒徑大小均勻、分布范圍窄的明顯優(yōu)勢，另外，振動噴嘴法生成液滴的速度快，效率高，制備容器容易進(jìn)行無菌操作，生產(chǎn)過程可連續(xù)進(jìn)行，工藝易于放大應(yīng)用等優(yōu)點(diǎn)。本申請發(fā)明人通過大量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該法特別適用于聚合物材料的有機(jī)溶劑分散相液滴的形成。因此，本發(fā)明采用加蘭他敏的堿基制備微球，而沒有采用水溶性的氫溴酸鹽。由于受分散相的黏度因素的限制，本申請發(fā)明人多次試圖利用初乳(W/0)作為分散相，通過復(fù)乳法(W/0/W)制備水溶性藥物的緩釋微球沒有得到較為理想的控制微球粒徑的效果。因此，該制備方法適用于水難溶性藥物微球的制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的，對一些水溶性有機(jī)酸堿類藥物，可利用其堿基、酸基水溶性低的特點(diǎn)，通過振動噴嘴結(jié)合乳化(0/W)-溶劑揮發(fā)法制備這類藥物的堿基或酸基的微球。(2)加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物的構(gòu)成。上述的加蘭他敏微球可用于制備加蘭他敏長效緩釋注射微球，為一種灌封于西林瓶中的凍干粉針劑，其中包括治療劑量的加蘭他敏微球和助懸劑、支撐劑、潤濕劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，其優(yōu)選的組分和重量百分比含量包括加蘭他敏微球6090%，凍干支撐劑525%，助懸劑0.55%，潤濕劑0.55%，滲透壓調(diào)節(jié)劑125%。所述的助懸劑為羧甲基纖維素鈉，羥丙甲纖維素，聚乙烯吡咯烷酮。所述的支撐劑為甘露醇、蔗糖、乳糖等，其主要作用是在冷凍干燥時起分散作用，防止微球之間的粘連。所述的潤濕劑為吐溫80，其主要作用是使微球表面容易潤濕，從而使微球較好地分散在注射液中。本發(fā)明的加蘭他敏長效注射緩釋微球組合物可用于制備治療阿爾海默氏綜合征的藥物，將微球組合物加入滅菌注射用水(注射用水的加入量為加蘭他敏長效注射緩釋微球組合物重量的15倍)，輕輕振搖，混勻，肌內(nèi)注射給藥。每半個月或一個月注射一次。微球中的加蘭他敏通過擴(kuò)散作用和PLGA材料的生物降解、溶蝕而釋放出來，緩釋時間可維持半個月或一個月。圖1為實(shí)施例3制備的加蘭他敏PLGA微球顯微照片。圖2為實(shí)施例3制備的加蘭他敏PLGA微球的體外釋放曲線。圖3為實(shí)施例7制備的加蘭他敏PLGA微球的體外釋放曲線。圖4為實(shí)施例3制備的加蘭他敏PLGA微球的體內(nèi)釋放曲線。圖5為實(shí)施例7制備的加蘭他敏PLGA微球的體內(nèi)釋放曲線。具體實(shí)施例方式以下結(jié)合具體實(shí)施例來對本發(fā)明的技術(shù)特征作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但本發(fā)明不受這些具體實(shí)施例的限制。實(shí)施例中所用原料或設(shè)備均可從市場獲得。其中，加蘭他敏購自常州天普制藥有限公司；聚乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)購自山東省醫(yī)療器械研究所；聚乙烯醇17-88，05-88購自北京有機(jī)化工廠；聚乙烯醇1750購自中國醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑采購站；二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮均購自中國醫(yī)藥集團(tuán)濟(jì)南化學(xué)試劑采購站；甘露醇購自青島明月海藻集團(tuán)有限公司；蔗糖購自山東聊城安信藥用輔料有限公司；海藻糖購自武漢遠(yuǎn)城科技發(fā)展有限公司；羧甲基纖維素鈉購自安徽淮南山河藥用輔料有限公司；右旋糖酐購自上海華茂藥業(yè)有限公司；吐溫80購自青島天力源生物科技有限公司；InotechIE50R微囊儀購自瑞士InotechBiosystem公司；振動噴嘴(孑L徑25，50iim)購自瑞士InotechBiosystem公司；真空泵(廈門邁凱倫科技有限公司)；恒溫水浴振蕩器購自金壇市順華儀器有限公司；透析袋(分子截留質(zhì)量為8000-14400u)購自北京夏斯生物技術(shù)公司。振動噴嘴法結(jié)合乳化(0/W)-溶劑揮發(fā)法制備微球的制備(1)振動噴嘴法結(jié)合乳化(0/W)-溶劑揮發(fā)法制備微球的工藝研究主要考察振動噴嘴的孔徑大小、分散相中PLGA的濃度、振動頻率、電場的電壓等工藝因素對微球制備的圓整性、粒徑大小和分布、載藥量和包封率的影響。(2)處方研究主要考察藥物和載體PLGA的比例、PLGA聚合單體(LA:GA=50:50，75:25)比例等因素對微球載藥量、包封率、體外釋藥的影響。以InotechIE50R微囊儀原型機(jī)(購自瑞士InotechBiosystem公司)為振動噴嘴法結(jié)合乳化(0/W)-溶劑揮發(fā)法制備微球的微球儀技術(shù)平臺。根據(jù)儀器自身特點(diǎn)和乳化(0/W)-溶劑揮發(fā)法制備微球的要求，對該儀器作了以下改進(jìn)(1)控制粒徑大小的關(guān)鍵部件是振動噴嘴的直徑，而生產(chǎn)廠家原有的噴嘴配件，直徑分別為100，150，200，300iim，沒有l(wèi)OOym以下的振動噴嘴?，F(xiàn)有的振動噴嘴直徑過大，因此必須更換現(xiàn)有儀器的振動噴嘴。本申請發(fā)明人通過跟廠家聯(lián)系，廠家同意根據(jù)原有噴嘴尺寸大小，提供直徑分別為25，50iim的兩種直徑規(guī)格的振動噴嘴。(2)采用真空泵抽氣，促進(jìn)微球中有機(jī)溶劑的揮發(fā)。通過以上措施，InotechIE50R微囊儀改進(jìn)為可以用于微球制備的設(shè)備，本發(fā)明人命名為振動噴嘴法微球儀。利用本發(fā)明的振動噴嘴法成功制備了加蘭他敏PLGA微球。工藝參數(shù)控制如下振動噴嘴直徑25或50iim，加蘭他敏理論載藥量550%(重量百分比)，分散相中PLGA的濃度550%(重量百分濃度)，振動頻率20005000Hz，電場電壓5001500V，可制備出粒徑大小25200iim的加蘭他敏PLGA微球。實(shí)施例1:振動噴嘴法制備加蘭他敏PLGA微球。精密稱量加蘭他敏堿基約55mg，PLGA約1000mg(單體比例LA:GA50:50，分子量12000)加至5ml二氯甲烷中，渦旋使其溶解完全，作分散相。將分散相轉(zhuǎn)移至20ml玻璃注射器中。采用振動噴嘴法結(jié)合乳化法(0/W)-溶劑揮發(fā)法制備微球。制備儀器采用改進(jìn)的振動噴嘴法微球儀，工藝參數(shù)如下噴嘴的孔徑50iim，振動頻率2000Hz，電場電壓500V，分散相液體的流速lml/min，使噴嘴能夠產(chǎn)生均勻、連續(xù)的液滴，滴入取5%PVA17-88水溶液200ml的連續(xù)相中，中速磁力攪拌lh，然后低速磁力攪拌4h，減壓促進(jìn)有機(jī)溶劑發(fā)揮，離心收集微球，水洗、真空干燥即得。實(shí)施例2:振動噴嘴法制備加蘭他敏PLGA微球。精密稱量加蘭他敏堿基約130mg，PLGA約1000mg(單體比例LA:GA50:50，分子量12000)加至20ml乙酸乙酯中，渦旋使其溶解完全，作分散相。將分散相轉(zhuǎn)移至20ml玻璃注射器中。采用振動噴嘴法結(jié)合乳化法(0/W)-溶劑揮發(fā)法制備微球。制制備儀器采用改進(jìn)的振動噴嘴法微球儀，工藝參數(shù)如下噴嘴的孔徑25iim，振動頻率3000Hz，電場電壓1000V，分散相液體的流速2ml/min，使噴嘴能夠產(chǎn)生均勻、連續(xù)的液滴，滴入取2%PVA17-50水溶液200ml的連續(xù)相中，中速磁力攪拌lh，然后低速磁力攪拌4h，減壓促進(jìn)有機(jī)溶劑發(fā)揮，離心收集微球，水洗、真空干燥即得。實(shí)施例3:振動噴嘴法制備加蘭他敏PLGA微球。精密稱量加蘭他敏堿基約300mg，PLGA約1000mg(單體比例LA:GA50:50，分子量12000)加至10ml二氯甲烷中，渦旋使其溶解完全，作分散相。將分散相轉(zhuǎn)移至20ml玻璃注射器中。采用振動噴嘴法結(jié)合乳化法(0/W)-溶劑揮發(fā)法制備微球。工藝參數(shù)如下噴嘴的孔徑50iim，振動頻率2000Hz，電場電壓1500V，分散相液體的流速lml/min，使噴嘴能夠產(chǎn)生均勻、連續(xù)的液滴，滴入取1.0%PVA17-88水溶液200ml的連續(xù)相中，中速磁力攪拌lh，然后低速磁力攪拌4h，減壓促進(jìn)有機(jī)溶劑發(fā)揮，離心收集微球，水洗、真空干燥即得。實(shí)施例3制備的微球的顯微鏡觀察照片見說明書附圖1，由圖可見，采用本發(fā)明的振動噴嘴法制備加蘭他敏微球，可有效控制微球粒徑大小，分布集中，微球粒徑集中在75150um。實(shí)施例4:振動噴嘴法制備加蘭他敏PLGA微球。精密稱量加蘭他敏堿基約550mg，PLGA約1000mg(單體比例LA:GA50:50，分子量12000)加至5ml丙酮中，渦旋使其溶解完全，作分散相。將分散相轉(zhuǎn)移至20ml玻璃注射器中。采用振動噴嘴法結(jié)合乳化法(0/W)-溶劑揮發(fā)法制備微球，工藝參數(shù)如下噴嘴的孔徑25iim，振動頻率3000Hz，電場電壓500V，分散相液體的流速lml/min，使噴嘴能夠產(chǎn)生均勻、連續(xù)的液滴，滴入取0.5%PVA17-88水溶液200ml的連續(xù)相中，中速磁力攪拌lh，然后低速磁力攪拌4h，減壓促進(jìn)有機(jī)溶劑發(fā)揮，離心收集微球，水洗、真空干燥即得。實(shí)施例5:振動噴嘴法制備加蘭他敏PLGA微球。精密稱量加蘭他敏堿基約750mg，PLGA約1000mg(單體比例LA:GA50:50，分子量12000)加至10ml乙酸乙酯中，渦旋使其溶解完全，作分散相。將分散相轉(zhuǎn)移至20ml玻璃注射器中。采用振動噴嘴法結(jié)合乳化法(0/W)-溶劑揮發(fā)法制備微球，工藝參數(shù)如下噴嘴的孔徑50iim，振動頻率5000Hz，電場電壓IOOOV，分散相液體的流速lml/min，使噴嘴能夠產(chǎn)生均勻、連續(xù)的液滴，滴入取0.5%PVA17-88水溶液200ml的連續(xù)相中，中速磁力攪拌lh，然后低速磁力攪拌4h，減壓促進(jìn)有機(jī)溶劑發(fā)揮，離心收集微球，水洗、真空干燥即得。實(shí)施例6:振動噴嘴法制備加蘭他敏PLGA微球。精密稱量加蘭他敏堿基130約mg，PLGA約1000mg(單體比例LA:GA75:25，分子量15000)加至2ml有機(jī)溶劑(二氯甲烷lml，丙酮為lml)中，渦旋使其溶解完全，作分散相。將分散相轉(zhuǎn)移至20ml玻璃注射器中。采用振動噴嘴法結(jié)合乳化法(0/W)-溶劑揮發(fā)法制備微球，工藝參數(shù)如下噴嘴的孔徑50iim，振動頻率3000Hz，電場電壓1000V，分散相液體的流速0.5ml/min，使噴嘴能夠產(chǎn)生均勻、連續(xù)的液滴，滴入取5%PVA17-88水溶液300ml的連續(xù)相中，中速磁力攪拌lh，然后低速磁力攪拌4h，減壓促進(jìn)有機(jī)溶劑發(fā)揮，離心收集微球，水洗、干燥即得。實(shí)施例7:振動噴嘴法制備加蘭他敏PLGA微球。精密稱量加蘭他敏堿基300約mg，PLGA約1000mg(單體比例LA:GA75:25，分子量15000)加至10ml二氯甲烷中，渦旋使其溶解完全，作分散相。將分散相轉(zhuǎn)移至20ml玻璃注射器中。采用振動噴嘴法結(jié)合乳化法(0/W)-溶劑揮發(fā)法制備微球，工藝參數(shù)如下噴嘴的孔徑50iim，振動頻率3000Hz，電場電壓1500V，分散相液體的流速lml/min，使噴嘴能夠產(chǎn)生均勻、連續(xù)的液滴，滴入取1%PVA05-88水溶液300ml的連續(xù)相中，中速磁力攪拌lh，然后低速磁力攪拌4h，減壓促進(jìn)有機(jī)溶劑發(fā)揮，離心收集微球，水洗、干燥即得。實(shí)施例8:振動噴嘴法制備加蘭他敏PLGA微球。精密稱量加蘭他敏堿基550約mg，PLGA約1000mg(單體比例LA:GA75:25，分子量15000)加至5ml二氯甲烷中，渦旋使其溶解完全，作分散相。將分散相轉(zhuǎn)移至20ml玻璃注射器中。采用振動噴嘴法結(jié)合乳化法(0/W)-溶劑揮發(fā)法制備微球，工藝參數(shù)如下噴嘴的孔徑25iim，振動頻率2000Hz，電場電壓500V，分散相液體的流速lml/min，使噴嘴能夠產(chǎn)生均勻、連續(xù)的液滴，滴入取2%PVA17-88水溶液300ml的連續(xù)相中，中速磁力攪拌lh，然后低速磁力攪拌4h，減壓促進(jìn)有機(jī)溶劑發(fā)揮，離心收集微球，水洗、干燥即得。實(shí)施例9:加蘭他敏長效緩釋微球注射劑的制備(緩釋周期半個月)。處方組成(以100個劑量計(jì))加蘭他敏堿基15gPLGA(單體比例LA:GA50:50，分子量12000)50g甘露醇20g羧甲基纖維素鈉1.5g氯化鈉1.5g吐溫800.5g制備工藝按照實(shí)施例3所述方法制備微球。將甘露醇、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉和吐溫80用滅菌注射用水溶解，O.22Pm微孔濾膜無菌過濾除去試劑中的細(xì)菌和雜質(zhì)，作為微球注射劑的混懸劑基質(zhì)。將微球混懸于混懸劑基質(zhì)中，攪拌均勻，即得微球混懸劑。將該混懸劑在攪拌條件下分裝于10ml西林瓶中，同時迅速冷凍，將冷凍好的樣品置于冷凍干燥機(jī)中，加上凍干膠塞，冷凍干燥72h，水分含量符合要求，鋁蓋密封，即得最終成品。實(shí)施例10:加蘭他敏長效緩釋微球注射劑的制備(緩釋周期半個月)。處方組成(以100個劑量計(jì))加蘭他敏堿基15gPLGA(單體比例LA:GA50:50，分子量12000)50g海藻糖25g羧甲基纖維素鈉1.5g氯化鈉2g吐溫800.5g制備工藝按照實(shí)施例3所述方法制備微球。將甘露醇、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉和吐溫80用滅菌注射用水溶解，O.22Pm微孔濾膜無菌過濾除去試劑中的細(xì)菌和雜質(zhì)，作為微球注射劑的混懸劑基質(zhì)。將微球混懸于混懸劑基質(zhì)中，攪拌均勻，即得微球混懸劑。將該混懸劑在攪拌條件下分裝于10ml西林瓶中，同時迅速冷凍，將冷凍好的樣品置于冷凍干燥機(jī)中，加上凍干膠塞，冷凍干燥72h，水分含量符合要求，鋁蓋密封，即得最終成品。實(shí)施例11:加蘭他敏長效緩釋微球注射劑的制備(緩釋周期半個月)。處方組成(以100個劑量計(jì))加蘭他敏堿基15gPLGA(單體比例LA:GA50:50，分子量12000)50g蔗糖40g羧甲基纖維素鈉5g氯化鈉1.5g吐溫801.5g制備工藝按照實(shí)施例3所述方法制備微球。將甘露醇、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉和吐溫80用滅菌注射用水溶解，O.22Pm微孔濾膜無菌過濾除去試劑中的細(xì)菌和雜質(zhì)，作為微球注射劑的混懸劑基質(zhì)。將微球混懸于混懸劑基質(zhì)中，攪拌均勻，即得微球混懸劑。將該混懸劑在攪拌條件下分裝于10ml西林瓶中，同時迅速冷凍，將冷凍好的樣品置于冷凍干燥機(jī)中，加上凍干膠塞，冷凍干燥72h，水分含量符合要求，鋁蓋密封，即得最終成品。實(shí)施例12:加蘭他敏長效緩釋微球注射劑的制備(緩釋周期1個月)。處方組成(以100個劑量計(jì))加蘭他敏堿基15gPLGA(單體比例LA:GA75:25，分子量15000)50g甘露醇20g右旋糖酐1.5g氯化鈉1.5g吐溫800.5g制各工藝按照實(shí)施例7所述方法制備微球。將甘露醇、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉和吐溫80用滅菌注射用水溶解，O.22Pm微孔濾膜無菌過濾除去試劑中的細(xì)菌和雜質(zhì)，作為微球注射劑的混懸劑基質(zhì)。將微球混懸于混懸劑基質(zhì)中，攪拌均勻，即得微球混懸劑。將該混懸劑在攪拌條件下分裝于10ml西林瓶中，同時迅速冷凍，將冷凍好的樣品置于冷凍干燥機(jī)中，加上凍干膠塞，冷凍干燥72h，水分含量符合要求，鋁蓋密封，即得最終成品。實(shí)施例13:加蘭他敏長效緩釋微球注射劑的制備(緩釋周期1個月)。處方組成(以100個劑量計(jì))加蘭他敏堿基15gPLGA(單體比例LA:GA75:25，分子量15000)50g蔗糖25g羧甲基纖維素鈉1.5g氯化鈉1.5g吐溫800.5g制備工藝按照實(shí)施例7所述方法制備微球。將甘露醇、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉和吐溫80用滅菌注射用水溶解，O.22Pm微孔濾膜無菌過濾除去試劑中的細(xì)菌和雜質(zhì)，作為微球注射劑的混懸劑基質(zhì)。將微球混懸于混懸劑基質(zhì)中，攪拌均勻，即得微球混懸劑。將該混懸劑在攪拌條件下分裝于10ml西林瓶中，同時迅速冷凍，將冷凍好的樣品置于冷凍干燥機(jī)中，加上凍干膠塞，冷凍干燥72h，水分含量符合要求，鋁蓋密封，即得最終成品。實(shí)驗(yàn)例1:HPLC-UV法測定加蘭他敏微球的載藥量和包封率。色譜條件ShimpackODSC18柱(150mmX5mm，5ym);流動相甲醇-水-冰醋酸(75:925:10);UV檢測波長:289nm;流速1.Oml/min;進(jìn)樣量:20。在此色譜條件下，加蘭他敏保留時間為6.7min，理論板數(shù)按加蘭他敏峰計(jì)算為1800。含量測定方法精密稱取加蘭他敏微球適量(約含加蘭他敏5mg)置10ml量瓶中，加乙腈2ml，渦旋至溶解，用甲醇定容，搖勻。用0.22iim尼龍濾膜過濾，取續(xù)濾液以流動相稀釋10倍，離心(17000Xg)10min后，取上清液20ia進(jìn)樣，HPLC法測定含量。載藥量和包封率的計(jì)算載藥量(％)=(微球中所含藥物質(zhì)量)/(微球的總質(zhì)量)X100X包封率(％)=(微球的實(shí)際載藥量)/(微球的理論載藥量)X100%實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論實(shí)施例18微球的載藥量和包封率測定結(jié)果見表1。由表1可以發(fā)現(xiàn)，兩種不同單體比例的PLGA材料，對加蘭他敏的載藥量、包封率沒有明顯差另lj。隨著理論載藥量的升高，微球的包封率逐漸降低，由最高的93.2%降低至68.1%。理論載藥藥量為23%時，包封率仍可保持較高的水平，86.7%，符合藥典對微粒制劑指導(dǎo)原則中的包封率要求。表1加蘭他敏長效緩釋微球的載藥量和包封率測定<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)驗(yàn)例2:加蘭他敏微球的微球體外釋藥試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)方法精密稱取加蘭他敏微球適量(約含加蘭他敏10mg)，置透析袋中，加入0.Olmol/L生理等滲磷酸鹽緩沖液(pH7.4，含有0.02%NaN3，0.1%吐溫80)0.5ml以分散微球，然后將透析袋置O.Olmol/L生理等滲磷酸鹽緩沖液(pH7.4)50ml中，在37。C恒溫?fù)u床中，50次/min，振搖距離4cm/次，定時更換全部介質(zhì)，釋放液經(jīng)0.22ym微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液20ii1進(jìn)樣測定，HPLC-UV法測定溶出介質(zhì)中藥物含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論實(shí)施例3所述微球的體外釋藥曲線見說明書附圖2，由圖可見，實(shí)施例3的微球體外釋放較為恒定，ld釋放10.1%，沒有突釋現(xiàn)象，7d釋放52.3%，14d釋放92.1%，微球可持續(xù)釋放達(dá)14d。實(shí)施例7所述微球的體內(nèi)釋藥曲線見附圖3，由圖可見，實(shí)施例7的微球體外釋放較為恒定，ld釋放8.3%，沒有突釋現(xiàn)象，14d釋放45.1%，28d釋放89.6%，微球可持續(xù)釋放達(dá)30d。實(shí)驗(yàn)例3:加蘭他敏微球的微球體內(nèi)釋藥試驗(yàn)。試驗(yàn)?zāi)康目疾煸撝苿┰趧游矬w內(nèi)的釋放性能。試驗(yàn)樣品根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3和7所述的方法制備的加蘭他敏長效緩釋微球。試驗(yàn)動物SD大鼠，36只，雌雄各半，隨機(jī)分成6組，每組6只。試驗(yàn)方法將加蘭他敏微球注入大鼠腹部皮下，于不同的時間間隔小心切取注射部位的微球和肌肉組織，勻漿化后測定殘留的藥量，間接反映微球的體內(nèi)釋藥速度。精密稱取微球適量置安瓿中，用含O.5%羧甲纖維素鈉和0.1%吐溫80的滅菌注射用水溶液混懸。每只大鼠于腹部皮下注射O.5ml(相當(dāng)于12mg)。同時用適量乙腈溶解注射器及安瓿中殘余的微球，測定殘余的藥量，計(jì)算實(shí)際給藥量。取樣方法和時間點(diǎn)大鼠回籠飼養(yǎng)，分別于注射微球后d1、3、5、7、10、14(實(shí)施例3所述的微球)，d1、7、14、21、35(實(shí)施例7所說的微球)處死1組，剖開注射部位的表皮，小心取下微球及周圍組織，冷凍后切成薄片，置玻璃勻漿器中，加乙腈-水(9:1)2ml，反復(fù)研磨5min，用流動相稀釋至10ml，渦旋混勻，離心(17000Xg)10min后，取上清液50y1進(jìn)樣，HPLC-UV法測定樣品中加蘭他敏的含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論實(shí)施例3所述的微球的體內(nèi)釋藥曲線見說明書附圖4。由圖可見，實(shí)施例3所述的微球的體內(nèi)釋放較為恒定，ld釋放12.1%，7d釋放58.3%，14d釋放94.7%以每日6.6%的釋藥速度幾乎釋完全部藥物。這種釋藥模式和周期作為緩釋半個月的加蘭他敏緩釋注射劑是較合理的。實(shí)施例7所述的微球的體內(nèi)釋藥曲線見說明書附圖5。由圖可見，實(shí)施例7所述的微球的體內(nèi)釋放較為恒定，ld釋放10.4%，沒有明顯的突釋現(xiàn)象。14d釋放52.1%，28(1釋放86.1%。以每日3.1%的釋藥速度幾乎釋完全部藥物。這種釋藥模式和周期作為加蘭他敏緩釋一個月的注射劑是較合理的。實(shí)驗(yàn)例4:加蘭他敏長效緩釋注射微球藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)?zāi)康牟捎脰|莨菪堿所致大鼠記憶獲得障礙模型驗(yàn)證加蘭他敏長效緩釋注射微球?qū)Υ笫蟾纳茖W(xué)習(xí)記憶作用。實(shí)驗(yàn)動物SD大鼠40只，雌雄不限。藥品和儀器氫溴酸東莨菪堿注射液(上海禾豐制藥有限公司，規(guī)格0.3mg:lml);氫溴酸加蘭他敏注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，規(guī)格lmg:lml);加蘭他敏長效緩釋微球注射劑(實(shí)施例3，微球?qū)嶋H載藥量20.05%)。實(shí)驗(yàn)方法Morris水迷宮方法的建立采用文獻(xiàn)方法(段新，馬光瑜.納洛酮與加蘭他敏對東莨菪堿所致大鼠空間工作記憶障礙的干預(yù)效果[J].中國臨床康復(fù)，2005;9(16):110-111.段新，馬光瑜.納洛酮改善東莨菪堿所致大鼠空間工作記憶障礙的神經(jīng)機(jī)制研究[J].精神疾病與精神衛(wèi)生，2004;4(6):413-413.)。通過訓(xùn)練每只大鼠表現(xiàn)呈現(xiàn)穩(wěn)定。給藥方法對SD大鼠隨機(jī)分為正常對照組、東莨菪堿組、加蘭他敏注射液組治療組、加蘭他敏長效緩釋注射微球治療組。每組10只。給藥劑量和給藥途徑東莨菪堿按0.4mg/kg，腹腔注射給藥，每日給藥一次，連續(xù)給藥14天；加蘭他敏注射液按2mg/kg，腹腔注射給藥，每日給藥一次，連續(xù)給藥14天；正常對照組給予等體積生理鹽水，每日給藥一次，連續(xù)給藥14天；加蘭他敏長效緩釋注射微球按28mg/kg，精稱微球，混懸劑混懸，腹部皮下注射給藥，于0d給藥1次。實(shí)驗(yàn)記錄和主要觀察指標(biāo)于ld，7d，14d，16d，20d給藥后開始水迷宮延緩性匹配作業(yè)，記錄每只大鼠的逃避潛伏期，數(shù)據(jù)t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果表明，在對由東莨菪堿所致的大鼠記憶獲得障礙模型試驗(yàn)中，加蘭他敏長效緩釋微球注射劑對大鼠記憶獲得障礙模型有顯著療效，藥效強(qiáng)度與常規(guī)加蘭他敏注射液(相同劑量，每日給藥一次)相當(dāng)。加蘭他敏長效緩釋微球注射劑給藥ld即顯效，此作用可維持至16d，20d作用消失。藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，加蘭他敏長效緩釋注射劑具有明顯的藥物緩釋、藥效長效作用。權(quán)利要求一種加蘭他敏微球，其特征在于，包括占微球總重量5-40％的加蘭他敏堿基和占總微球總重量60-95％的聚乳酸/羥基乙酸共聚物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的加蘭他敏微球，其特征在于，微球粒徑為25-200ym，優(yōu)選為50-150iim。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的加蘭他敏微球，其特征在于，所述聚乳酸/羥基乙酸共聚物中乳酸(LA)與羥基乙酸(GA)的摩爾比為30:70-70:30，所述聚乳酸/羥基乙酸共聚物的分子量為5000-50000道爾頓，優(yōu)選為10000-30000道爾頓。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的加蘭他敏微球，其特征在于，所述聚乳酸/羥基乙酸共聚物的端基為-COOH基團(tuán)。5.—種加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物，其特征在于，組分和重量百分含量為加蘭他敏微球60-90%，凍干支撐劑5-25%，助懸劑0.5-5%，潤濕劑0.5_5%，滲透壓調(diào)節(jié)劑1-25%。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物，其特征在于，所說的凍干支撐劑為甘露醇、蔗糖、海藻糖、乳糖中的一種及一種以上。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物，其特征在于，所說的助懸劑為羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、右旋糖酐、羥乙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮中的一種以及一種以上。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物，其特征在于，所說的潤濕劑為吐溫80，所說的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。9.權(quán)利要求5-8任一所述加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物的制備方法，其特征在于，包括下述兩個步驟加蘭他敏微球的制備和凍干粉針劑的制備所述加蘭他敏微球的制備采用振動噴嘴法結(jié)合乳化法(0/W)-溶劑揮發(fā)法，步驟如下將加蘭他敏堿基、聚乳酸/羥基乙酸共聚物溶解于有機(jī)溶劑，作為分散相；采用直徑為25或50iim噴嘴，振動頻率2000-5000Hz，電場電壓500-1500V，分散相中聚乳酸/羥基乙酸共聚物的濃度0.05-0.5g/ml，將分散相形成均勻液滴，滴加到濃度為0.l-5wt^的聚乙烯醇水溶液中，乳化，凝聚成微球，微球固化后，分離出加蘭他敏微球，洗滌；所述凍干粉針的制備將助懸劑、凍干支撐劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、潤濕劑用滅菌注射用水溶解，無菌過濾除去試劑中的細(xì)菌和雜質(zhì)，作為微球注射劑的混懸劑介質(zhì)，將制備的加蘭他敏微球混懸于混懸劑介質(zhì)中，攪拌均勻，即得微球混懸劑，混懸劑的沉降比15min大于0.8，將該混懸劑在攪拌條件下分裝于西林瓶中，迅速冷凍干燥，水分含量控制在0.l-5wt%，即得最終成品。10.權(quán)利要求9所述加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物的制備方法，其特征在于，在加蘭他敏微球的制備中所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮中的一種或一種以上。全文摘要本發(fā)明公開了一種加蘭他敏微球，包括占微球總重量5-40％的加蘭他敏堿基和占總微球總重量60-95％的聚乳酸/羥基乙酸共聚物。本發(fā)明還提供了一種加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物，其組分和重量百分含量為加蘭他敏微球60-90％，凍干支撐劑5-25％，助懸劑0.5-5％，潤濕劑0.5-5％，滲透壓調(diào)節(jié)劑1-25％。本發(fā)明采用振動噴嘴法結(jié)合乳化法(O/W)-溶劑揮發(fā)法，其具有生成液滴的速度快，效率高，制備容器容易進(jìn)行無菌操作，生產(chǎn)過程可連續(xù)進(jìn)行，工藝易于放大應(yīng)用等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號A61K9/16GK101703482SQ20091023029公開日2010年5月12日申請日期2009年11月20日優(yōu)先權(quán)日2009年11月20日發(fā)明者馮潤良,劉善奎,王海龍,王芳,譚曉軍申請人:濟(jì)南大學(xué)