專利名稱：復(fù)方金鳳噴霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方金鳳噴霧劑以及噴霧劑的制備方法，屬于中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
復(fù)方金鳳搽劑是由鮮水金鳳、紅花、天然冰片、龍血竭、乳香、沒藥六位組成的復(fù) 方，以鮮水金鳳為主藥。水金鳳為鳳仙花科鳳仙花屬植物水金鳳(impatiensnoli-tangere L.)，以根莖全草入藥，夏季采收，具有活血調(diào)經(jīng)、舒筋活洛之功效，用于月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)；外 用科治跌打損傷、風(fēng)濕疼痛等癥。水金鳳中主要含黃質(zhì)類活性成分，有新黃質(zhì)(neoxanthin) 和蒲公英黃質(zhì)(taraxanthin)，葉黃素環(huán)氧化合物(lutewin印oxide)，蝴蝶梅黃質(zhì) (violaxanthin)，毛茛黃質(zhì)(f lavoxanthin)菊黃質(zhì)(chrysanthemaxanthin)禾口黃體咲卩南素 (luteoxanthin)等。 復(fù)方金鳳搽劑制劑工藝中，水金鳳藥材為直接用乙醇浸泡提取，所得提取物有效 成分含量低、且其中含有大量的雜質(zhì)脂溶性成分，如葉綠素、膠等，不利于液體藥物制劑的 儲存，在使用過程中更容易出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種有效成分含量更高、皮膚過敏性更低、療效更好的復(fù) 方金鳳噴霧劑。 本發(fā)明中，對主藥鮮水金鳳，進行了提取制備工藝上的改進，得到的金鳳提取物， 雜質(zhì)少，有效成分含量更高。本發(fā)明的再一目的在于提供一種制備本發(fā)明復(fù)方金鳳噴霧劑 的制備工藝。 本發(fā)明中，復(fù)方金鳳噴霧劑是由原料藥鮮水金鳳、紅花、冰片/天然冰片、龍血竭、 乳香、沒藥組成，還含有制藥上可接受的賦形劑，如拋射劑。本發(fā)明中，各原料藥組分的重量 配比為500-1000重量份的鮮水金鳳，20-50重量份的紅花，O. 5_2重量份的冰片，1_10重量 份的龍血竭，1-10重量份的乳香，1-10重量份的沒藥，優(yōu)選為水金鳳910重量份，紅花34重 量份，冰片1重量份，龍血竭4重量份，乳香4重量份，沒藥4重量份。
本發(fā)明噴霧劑的制備工藝為 (1)鮮水金鳳藥材以乙醇浸泡，滲漉提取，提取液減壓回收乙醇至無醇，濃縮液上 大孔吸附樹脂柱，開始以低于25%的乙醇洗脫，棄此部分洗脫液，改用60% _80%的乙醇洗 脫，收集60% -80%的乙醇洗脫部分，減壓濃縮，濃縮物加乙醇溶解，靜置，過濾，取濾液，棄 不容物，備用； (2)紅花以乙醇浸泡提取，過濾，取濾液，備用； (3)冰片、龍血竭、乳香、沒藥，各用乙醇溶解，過濾，取濾液，備用； (5)將上述各步所得濾液合并，攪勻，靜置，過濾，棄不容物，取濾液，得拋射劑藥
液；
(6)將所得拋射劑藥液裝入包裝瓶中，在80-120kPa壓力下加入拋射劑，即得復(fù)方 金鳳噴霧劑。 本發(fā)明中，提取鮮水金鳳和紅花的乙醇為大于80%的乙醇水溶液；所用的大孔吸 附樹脂優(yōu)選AB-8型大孔吸附樹脂。 本發(fā)明中，所用的拋射劑可以是三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷中的 任意一種。
具體實施例 以下從制備實施例來更具體地說明制備本發(fā)明噴霧劑的方法。
實施例1 水金鳳(鮮)910g，紅花34g，天然冰片lg，龍血竭4g，乳香4g，沒藥4g
取鮮水金鳳，95%的乙醇浸泡48小時，滲漉提取，至滲漉液顏色變淡，收集合并滲 漉液，滲漉液減壓濃縮至相對密度為1. 10，無醇味，濃縮液上已處理好的AB-8型大孔吸附 樹脂，開始以20%的乙醇洗脫，至洗脫液顏色變淡，改用75%的乙醇洗脫，收集75%的乙醇 洗脫部分，75%的乙醇洗脫液減壓濃縮至膏狀，加95%的乙醇200mL，溶解，過濾，取濾液， 備用； 紅花藥材以10倍量90%乙醇浸泡48小時，過濾，濾渣壓榨取汁，將壓榨后的汁與 濾液合并，過濾棄渣，藥液備用； 天然冰片、龍血竭各用10倍量95%的乙醇溶解，備用； 乳香、沒藥用10倍量95%乙醇浸泡24小時，過濾，取濾液，備用； 將上述各步中所得濾液合并，混勻，靜置，過濾，取濾液，濾液分裝入50個瓶中，預(yù)
冷，壓蓋，在100kPa壓力下加入拋射劑二氯二氟甲烷，每瓶最終體積為20ml，即得。 實施例2 水金鳳(鮮)1000g，紅花50g，天然冰片2g，龍血竭10g，乳香10g，沒藥10g
取鮮水金鳳，80%的乙醇浸泡48小時，滲漉提取，至滲漉液顏色變淡，收集合并滲 漉液，滲漉液減壓濃縮至相對密度為1. IO，無醇味，濃縮液上已處理好的AB-8型大孔吸附 樹脂，開始以15%的乙醇洗脫，至洗脫液顏色變淡，改用80%的乙醇洗脫，收集80%的乙醇 洗脫部分，80%的乙醇洗脫液減壓濃縮至膏狀，加95%的乙醇200mL，溶解，過濾，取濾液， 備用； 紅花藥材以10倍量80%乙醇浸泡48小時，過濾，濾渣壓榨取汁，將壓榨后的汁與 濾液合并，過濾棄渣，藥液備用； 天然冰片、龍血竭各用10倍量95%的乙醇溶解，備用； 乳香、沒藥用10倍量95%乙醇浸泡24小時，過濾，取濾液，備用； 將上述各步中所得濾液合并，混勻，靜置，過濾，取濾液，濾液分裝入50個瓶中，預(yù)
冷，壓蓋，在100kPa壓力下加入拋射劑三氯一氟甲烷，每瓶最終體積為20ml，即得。 實施例3 水金鳳(鮮)500g，紅花20g，天然冰片0. 5g，龍血竭lg，乳香lg，沒藥lg 取鮮水金鳳，80%的乙醇浸泡48小時，滲漉提取，至滲漉液顏色變淡，收集合并滲
漉液，滲漉液減壓濃縮至相對密度為1. 10，無醇味，濃縮液上已處理好的AB-8型大孔吸附
4樹脂，開始以25 %的乙醇洗脫，至洗脫液顏色變淡，改用60 %的乙醇洗脫，收集60 %的乙醇洗脫部分，60%的乙醇洗脫液減壓濃縮至膏狀，加95%的乙醇200mL，溶解，過濾，取濾液，備用； 紅花藥材以10倍量85%乙醇浸泡48小時，過濾，濾渣壓榨取汁，將壓榨后的汁與濾液合并，過濾棄渣，藥液備用； 天然冰片、龍血竭各用10倍量95%的乙醇溶解，備用； 乳香、沒藥用10倍量95%乙醇浸泡24小時，過濾，取濾液，備用； 將上述各步中所得濾液合并，混勻，靜置，過濾，取濾液，濾液分裝入50個瓶中，預(yù)
冷，壓蓋，在100kPa壓力下加入拋射劑二氯四氟乙烷，每瓶最終體積為20ml，即得。 以下從藥理實施例萊說明本發(fā)明的有益效果 下列藥理實施例中，所用的復(fù)方金鳳噴霧劑均為由實施例1的方案制備而得的噴霧劑，對照藥復(fù)方水金鳳搽劑為按照部頒藥典標(biāo)準(zhǔn)制備。 —、急性皮膚剌激性試驗選用健康大白兔4只，試驗前24小時將動物背部脊柱兩側(cè)毛剪掉，剪毛時不可損傷表皮，去毛范圍左右各約2cmX3cm。試驗時，取本發(fā)明復(fù)方金鳳噴霧劑和對照藥復(fù)方金鳳搽劑，分別噴于無毛皮膚無毛部位，然后用二層紗布(2. 5cmX2. 5cm)和一層硫酸紙覆蓋，再用無剌激性膠布封閉、固定4h，左側(cè)脫毛區(qū)為對照，觀察受試側(cè)皮膚反應(yīng)。皮膚剌激性評分表見表1
表l皮膚剌激反應(yīng)評分表
刺激反應(yīng)分值
紅斑
無紅斑0
勉強可見1
中度紅斑2
嚴重紅斑3
紫紅色紅斑并有焦痂形成4
水腫
無水腫0
勉強可見1
皮膚隆起輪廓清晰2
水腫隆起約lmm并范圍擴大4
總分8 每只動物按表2進行剌激反應(yīng)評分，計算出平均值，按表2進行剌激強度評價。
表2皮膚剌激強度評價
強度_分值
無刺激性 O-0.49 輕度剌激性 0.5-2.99
中度刺激性 3-5.99
強剌激性 6-8 試驗結(jié)果 結(jié)果表明復(fù)方金鳳噴霧劑在動物受試部位皮膚未出現(xiàn)紅斑、水腫，24h、48h、72h平均最高積分均值均小于0. 40，本發(fā)明噴霧劑對家兔急性皮膚剌激性為無剌激性；而復(fù)方金鳳搽劑在受試部位可見少量紅斑出現(xiàn)，但無水腫，24h、48h、72h平均積分值位于0. 66至
50. 92之間，具有輕度剌激性。
二、鎮(zhèn)痛作用 小鼠40只，隨機分為4組，受試藥組用金鳳搽劑和金鳳噴霧劑用于腹部，金鳳搽劑涂抹于腹部l此，2ml ;金鳳噴霧劑分別噴于腹部1次(低劑量組)，2次(高劑量組，用藥時間間隔l小時)；空白對照組噴不含有效成分的噴霧劑。末次給藥后15min，各鼠腹腔注射0. 6%醋酸0. 2ml，觀察10min內(nèi)產(chǎn)生牛蹄反應(yīng)次數(shù)，藥物鎮(zhèn)痛百分率=(對照組平均扭體次數(shù)_給藥組平均扭體次數(shù))/對照組平均扭體次數(shù)，結(jié)果三給藥組均有鎮(zhèn)痛作用，其中高劑量組較對照組差異更為顯著(P < 0. 01)，鎮(zhèn)痛效果也強于金鳳搽劑組，但二者差異不顯著。結(jié)果見表3 表3金鳳噴霧劑對醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響
組別給藥劑量Cml)扭體次數(shù)鎮(zhèn)痛百分率(％)
對照組—24.57± 11.52
金鳳搽劑組2ml13.72±8.47*43.56
本發(fā)明低劑量組lml14.58 ±8.56*41.29
本發(fā)明高劑量組lmlX2次9.83 ±6.24"60.41 與對照組比較，*P < 0. 05， **P < 0. 01。
三、對佐劑性關(guān)節(jié)炎的治療作用 動物SD大鼠，均為雄性，體重220-250g，購于沈陽藥科大學(xué)試驗動物中心。
試劑卡介苗(中國生物制品鑒定中心)、羊毛脂(沈陽普瑞興精細化工有限公司)、液體石蠟(沈陽化工股份有限公司產(chǎn)品)。 佐劑的制備將液體石蠟和羊毛脂按2 : 1的比例于7(TC下供熱充分混勻，高壓滅菌，然后每ml加入卡介苗6mg充分研磨混合均勻，制成完全佐劑。 關(guān)節(jié)炎模型的建立每只大鼠右后足跖皮下注射上述佐劑O. lml，誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，每隔一天觀察一次，直至關(guān)節(jié)炎完全形成，注射佐劑一側(cè)足跖從第一天起持續(xù)腫脹4天，而后開始消腫，于第8天起再次持續(xù)腫脹，第16天達到高峰，尾部、耳部繼發(fā)性反應(yīng)于第12天起發(fā)生，主要表現(xiàn)為注射佐劑對側(cè)(左后肢)足跖腫脹，尾部、耳部及前肢關(guān)節(jié)也不同程度腫脹，按下列標(biāo)準(zhǔn)給各組大鼠左后肢病變程度評分0分無紅腫；1分小趾關(guān)節(jié)腫脹；2分趾關(guān)節(jié)和足跖腫脹；3分踝關(guān)節(jié)一下的足爪腫脹；4分包括踝關(guān)節(jié)在內(nèi)的全部足爪腫脹。
分組及給藥注射佐劑后第19天，關(guān)節(jié)炎大鼠繼發(fā)性反應(yīng)趨于穩(wěn)定，全身病變也較明顯。將上述大鼠隨機分為4組，每組10只，第一組為空白對照組，噴不含活性藥物的噴霧劑，第二組為復(fù)方金鳳搽劑組(按部頒標(biāo)準(zhǔn)工藝制備)，第3、4組為本發(fā)明噴霧劑組(劑量為噴灑2ml和4ml)，每天一次，連續(xù)7天，于第7天測量左后足跖厚度，結(jié)果見表4。
表4復(fù)方金鳳噴霧劑對佐劑性關(guān)節(jié)炎左后足腫脹的影響(x士s， n = 10)
組別劑量(ml) -左后足跖厚度mm 治療前 治療后
對照組 一 2.09 ±0.62 2.15 ±0.73
復(fù)方金鳳搽劑組 4 2.14 ±0.75 1.62 ±0.46*
本發(fā)明低劑量組 2 2.10±0.65 1.55 ±0.54*
本發(fā)明高劑量組 4 2.15±0.76 1.11±0.32**# 與對照組相比*P < 0. 05， **P < 0. 01 ;與復(fù)方金鳳搽劑組相比#P < 0. 05。
上表結(jié)果表明，復(fù)方金鳳搽劑和復(fù)方金鳳噴霧劑對佐劑性關(guān)節(jié)炎左后足腫脹有明顯的改善作用，差異具有顯著性好(P<0. 05)，其中本發(fā)明噴霧劑高劑量組差異更為顯著(P<0.01);本發(fā)明高劑量組與復(fù)方金鳳搽劑組相比，其改善作用明顯強于搽劑組(P< 0. 05)。 四、活血化瘀作用 對小鼠"離經(jīng)之血"血瘀斑分值的影響小鼠36只，體重26 30g，隨機分為3組。將小鼠腹部脫毛2X2cm3，24小時后，于腹部脫毛區(qū)注射0. 05ml小鼠抗凝血液，形成隆起的圓形血丘，立即腹部用藥，對照組噴灑2ml不含活性成分的基質(zhì)液，金鳳搽劑組涂敷2ml藥液，本發(fā)明噴霧劑組噴灑2ml藥液于腹部，給藥頻率均為每隔8小時給藥一次，觀察注射抗凝血后3h、12h、24h、48h、72h、96h瘀斑大小、嚴重程度。按瘀斑大小、嚴重程度評分，以各給
藥平均分值與對照組進行統(tǒng)計學(xué)處理，其評分標(biāo)準(zhǔn)為無瘀斑0級；輕微可見瘀斑0. 5級；
輕度瘀斑1級；中度瘀斑2級；重度瘀斑3級；血丘明顯、血瘀斑嚴重充血4級，結(jié)果表明，
金鳳搽劑組和金鳳噴霧劑組均能使血瘀斑明顯減少，與同一時間內(nèi)的對照組相比，差異均
有顯著性(P < 0. 05， P < 0. 01， P < 0. OOl，但金鳳搽劑組在給藥后三小時祛瘀效果不顯著)，金鳳噴霧劑組與金鳳搽劑組相比，其起效時間明顯要較金鳳搽劑組快，消腫祛瘀效果也更強。 表5消腫止痛液對小鼠血瘀斑分值的影響
組別瘀斑分值
3h12h24h 48h72h96h
對照組3.23 ±0.423.08 ±0.472.99 ±0.462.38 ±0.492.15±0.361.83 ±0.49
搽劑組3.00±0.392.56 ±0.49*2.23 ±0.42* 1.65 ±0.47**1.39±0.41**0.99 ±0.44**
噴霧劑組2.85 ±0.36*2.21 ±0.37**1.49土0.41本"0.83 ±0.28*"0.62 ±0.25***0.42 ±0.26"* 與對照組相比，*P < 0. 05， **P < 0. 01， ***P < 0. 001
權(quán)利要求
一種復(fù)方金鳳噴霧劑，其原料藥的重量比為500-1000重量份的鮮水金鳳，20-50重量份的紅花，0.5-2重量份的冰片，1-10重量份的龍血竭，1-10重量份的乳香，1-10重量份的沒藥，其特征是所述的復(fù)方金鳳噴霧劑是通過如下方式制備的(1)鮮水金鳳藥材以乙醇浸泡，滲漉提取，提取液減壓回收乙醇至無醇，濃縮液上大孔吸附樹脂柱，開始以低于25％的乙醇洗脫，棄此部分洗脫液，改用60％-80％的乙醇洗脫，收集60％-80％的乙醇洗脫部分，減壓濃縮，濃縮物加乙醇溶解，靜置，過濾，取濾液，棄不容物，備用；(2)紅花以乙醇浸泡提取，過濾，取濾液，備用；(3)冰片、龍血竭、乳香、沒藥，各乙醇溶解，過濾，取濾液，備用；(5)將上述各步所得濾液合并，攪勻，靜置，過濾，棄不容物，取濾液，得拋射劑藥液；(6)將所得拋射劑藥液裝入包裝瓶中，在80-120kPa壓力下加入拋射劑，即得復(fù)方金鳳噴霧劑
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方金鳳噴霧劑，其特征在于原料藥重量配比為鮮水金鳳 910重量份，紅花34重量份，冰片1重量份，龍血竭4重量份，乳香4重量份，沒藥4重量份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方金鳳噴霧劑，其特征在于提取鮮水金鳳和紅花的乙醇為 大于80%的乙醇水溶液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的復(fù)方金鳳噴霧劑，其特征是所用的大孔吸附樹脂為AB-8型大 孔吸附樹脂。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方金鳳噴霧劑，其特征是所述的拋射劑為三氯一氟甲烷、 二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及復(fù)方金鳳噴霧劑，由原料藥鮮水金鳳、紅花、冰片、龍血竭、乳香和沒藥及拋射劑制成，與復(fù)方金鳳搽劑相比，本發(fā)明復(fù)方金鳳噴霧劑雜質(zhì)相對更少，有效成分含量更高，對皮膚無刺激性，其消腫鎮(zhèn)痛、活血效果更佳。
文檔編號A61K9/12GK101693073SQ20091018787
公開日2010年4月14日 申請日期2009年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月15日
發(fā)明者關(guān)屹, 閆冬 申請人:沈陽億靈醫(yī)藥科技有限公司;關(guān)屹;