專利名稱：Fam3b基因的抑制劑和組合物及抑制方法以及脂肪肝的療法和抑制劑的制藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于FAM3B基因的抑制劑和抑制方法以及治療脂肪肝的方法和該抑制 劑在制藥中的應(yīng)用，更確切地說，本發(fā)明涉及一種FAM3B基因的抑制劑、含有該抑制劑的抑 制劑組合物和抑制FAM3B基因的表達(dá)或抑制FAM3B基因產(chǎn)物的促進(jìn)脂質(zhì)生成活性的方法， 以及預(yù)防和/或治療脂肪肝的方法和所述抑制劑在制備用于預(yù)防和/或治療脂肪肝的藥物 中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
脂肪肝又稱肝內(nèi)脂肪變性，是指由各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積過多的病 變。脂肪含量超過肝重量(濕重)的5% (最高可達(dá)40%-50%)，或在組織學(xué)上超過肝實 質(zhì)30%時稱為脂肪肝。脂肪肝可由多種疾病和原因?qū)е?，最常見的誘因為肥胖、酒精中毒、 糖尿病，此外還包括營養(yǎng)失調(diào)、藥物中毒、妊娠等。隨著人們物質(zhì)生活水平的不斷提高，飲食 結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，脂肪肝的發(fā)病率逐年升高，已達(dá)到平均人口的10%，在肥胖、嗜酒 和糖尿病人群中可高達(dá)50-60%。以往認(rèn)為脂肪肝為良性病變，進(jìn)展緩慢。但是近年研究發(fā) 現(xiàn)約25%的患者發(fā)生肝臟纖維化，1.5-8%的患者發(fā)展為肝硬化。而非酒精性脂肪肝患者有 20%進(jìn)展為肝硬化，其中30-40%死于肝相關(guān)性疾病，部分發(fā)生亞急性肝衰竭和肝癌。因此 脂肪肝的防治對阻止慢性肝病進(jìn)展和改善預(yù)后十分重要。目前，對脂肪肝的防治尚無有效藥物，在臨床治療中，仍以去除病因、積極治療原 發(fā)病和堅持合理飲食制度為主，而藥物僅起輔助作用。常用藥物主要針對降血脂、肝細(xì)胞保 護(hù)等方面，缺乏直接作用于肝臟脂質(zhì)沉積的有效治療手段。因此，開拓一種治療脂肪肝的有效途徑成為迫切需要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
FAM3B因子是一種在胰腺的胰島β細(xì)胞中特異性高表達(dá)的細(xì)胞因子。人FAM3B基 因在染色體上定位于21q22染色體，含有至少8個外顯子，編碼含235個氨基酸的蛋白。最 初于2002年由美國科學(xué)家克隆得到，F(xiàn)AM3B是一種可能在糖尿病病理生理過程中發(fā)揮作用 的新細(xì)胞因子。本發(fā)明人在研究糖尿病的病理過程中對FAM3B因子進(jìn)行了深入的研究，意外地發(fā) 現(xiàn)，F(xiàn)AM3B因子除了可能在糖尿病病理生理過程中發(fā)揮作用以外，F(xiàn)AM3B基因還在肝臟中彌 漫性表達(dá)，說明FAM3B基因可能在肝臟功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。因此，本發(fā)明人對FAM3B基因進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，使用攜帶FAM3B基因的腺病毒 處理野生型小鼠，可觀察到肝臟發(fā)生明顯的脂肪性變化，并且該肝臟切片的油紅染色顯示 出大量的脂肪聚積，肝臟組織中甘油三酯、膽固醇酯含量顯著增加。并且肝細(xì)胞系中FAM3B 基因的過表達(dá)增加了中性脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)的聚積。由此可以看出，F(xiàn)AM3B因子可能參與了 脂肪肝形成的過程，因此，F(xiàn)AM3B基因有可能是預(yù)防和/或治療脂肪肝的關(guān)鍵因素。
基于上 述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。本發(fā)明的第一個目的是提供FAM3B基因的抑制物。本發(fā)明的第二個目的是提供一種含有所述抑制物的抑制劑組合物。本發(fā)明的第三個目的是提供一種抑制FAM3B基因的表達(dá)或抑制FAM3B基因產(chǎn)物的 促進(jìn)脂質(zhì)生成活性的方法。本發(fā)明的第四個目的是提供一種預(yù)防和/或治療脂肪肝的方法。本發(fā)明的第五個目的是提供所述抑制劑在制備用于預(yù)防和/或治療脂肪肝的藥 物中的應(yīng)用。為了實現(xiàn)本發(fā)明的第一個目的，本發(fā)明提供了一種抑制劑，其中，該抑制劑能夠抑 制FAM3B基因的表達(dá)，以降低FAM3B基因的表達(dá)產(chǎn)物的水平；或者該抑制劑能夠與FAM3B基 因的表達(dá)產(chǎn)物結(jié)合，以降低FAM3B基因的產(chǎn)物的促進(jìn)脂質(zhì)生成的活性，其中，所述FAM3B基 因的核苷酸序列與SEQID No 1所示的核苷酸序列具有98%以上的序列同一性。為了實現(xiàn)本發(fā)明的第二個目的，本發(fā)明還提供了一種抑制劑組合物，該抑制劑組 合物含有本發(fā)明提供的抑制劑作為活性成分。為了實現(xiàn)本發(fā)明的第三個目的，本發(fā)明還提供了一種抑制FAM3B基因的表達(dá)或抑 制FAM3B基因產(chǎn)物的促進(jìn)脂質(zhì)生成活性的方法，其中，該方法包括使用本發(fā)明提供的抑制 劑或抑制劑組合物，以降低FAM3B基因的表達(dá)產(chǎn)物的水平；或者使FAM3B基因的產(chǎn)物的促進(jìn) 脂質(zhì)生成的活性降低。為了實現(xiàn)本發(fā)明的第四個目的，本發(fā)明還提供了一種預(yù)防和/或治療脂肪肝的方 法，其中，該方法包括抑制患者的FAM3B基因的表達(dá)，以降低FAM3B基因的表達(dá)產(chǎn)物的水 平；或者使FAM3B基因的產(chǎn)物的促進(jìn)脂質(zhì)生成的活性降低。為了實現(xiàn)本發(fā)明的第五個目的，本發(fā)明還提供了所述抑制劑在制備用于預(yù)防和/ 治療脂肪肝的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明揭示了 FAM3B基因在脂肪肝形成中的重要作用，從而為預(yù)防和/或治療脂 肪肝提供一種有效的途徑。
具體實施例方式本發(fā)明人對FAM3B基因進(jìn)行了詳細(xì)的研究，發(fā)現(xiàn)FAM3B基因的產(chǎn)物可能參與了脂 肪肝形成的過程；并對FAM3B基因的序列進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)FAM3B基因的核苷酸序列與SEQ ID No 1所示的核苷酸序列的同一性可以為98%以上。基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了一種 抑制劑，其中，該抑制劑能夠抑制FAM3B基因的表達(dá)，以降低FAM3B基因的表達(dá)產(chǎn)物的水平； 或者該抑制劑能夠與FAM3B基因的表達(dá)產(chǎn)物結(jié)合，以降低FAM3B基因的產(chǎn)物的促進(jìn)脂質(zhì)生 成的活性，其中，所述FAM3B基因的核苷酸序列與SEQ ID Nol所示的核苷酸序列具有98% 以上的序列同一性。本發(fā)明中，對能夠抑制FAM3B基因的表達(dá)或者能夠與FAM3B基因的表達(dá)產(chǎn)物結(jié)合 的抑制劑的種類沒有特別的限制，只要能夠?qū)崿F(xiàn)沉默F(xiàn)AM3B基因的表達(dá)或抑制FAM3B基因 的促進(jìn)脂質(zhì)生成的功能即可。例如，所述抑制劑的例子包括但不限制于小干擾核酸、反義 寡核苷酸、抗體、活性有機(jī)化合物、以及能夠抑制FAM3B基因的表達(dá)或能夠與FAM3B基因的 表達(dá)產(chǎn)物結(jié)合的其他抑制劑種類。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述抑制劑可以為一種或多種反義寡核苷酸，反義寡核 苷酸為長度為14_30bp的單鏈結(jié)構(gòu)，并且所述反義寡核苷酸與SEQID No 1所示的核苷酸序 列中相配對的核苷酸序列具有90%以上同一性。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，所述抑制劑可以為一種或多種抗體，所述抗體可以為 單克隆抗體或多克隆抗體，既可以是鼠源性抗體也可以是人源化抗體。從結(jié)構(gòu)上來看，既 可以是單鏈抗體也可以是其他抗 體類似物，例如，包括但不限于核酸適配子(aptamer)或 Affibody 等。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，所述抑制劑可以為能夠抑制FAM3B基因的表達(dá)或者能 夠與FAM3B基因的表達(dá)產(chǎn)物結(jié)合的一種或多種活性化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，所述抑制劑可以包括一種或多種小干擾核酸，該小干 擾核酸可以為雙鏈RNA分子，包括正義鏈和反義鏈，且所述正義鏈和反義鏈的長度可以為 15-27個核苷酸，所述正義鏈和反義鏈各自的3’端均可以為兩個連續(xù)的脫氧胸苷酸，所述 正義鏈和反義鏈中除去3’端的兩個連續(xù)的脫氧胸苷酸以外的其他核苷酸可以互補(bǔ)形成雙 鏈，所述小干擾核酸的反義鏈能夠與FAM3B基因的小核酸干擾靶位點(diǎn)序列堿基互補(bǔ)，以抑 制FAM3B基因的表達(dá)，所述FAM3B基因的小核酸干擾靶位點(diǎn)序列可以包括SEQ ID NOs :2_33 中之一所示的核苷酸序列，且所述小核酸干擾靶位點(diǎn)序列的長度可以為15-27個核苷酸。優(yōu)選情況下，所述小核酸干擾靶位點(diǎn)序列可以如SEQ ID Nos 34-65中之一所示。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述小干擾核酸的核苷酸序列與FAM3B-1至 FAM3B-32中之一所示的核苷酸序列具有90%以上的同一性，或者所述小干擾核酸的核苷 酸序列為經(jīng)過修飾的并且與FAM3B-1至FAM3B-32中之一所示的核苷酸序列具有90%以上 的同一性的核苷酸序列，其中，F(xiàn)AM3B-1 正義鏈5，-GCCUGCUCAAG⑶GGUGUUdTdT-3，反義鏈5，-AACACCACCUUGAGCAGGCdTdT-3，；FAM3B-2 正義鏈5，-UUC⑶GGUCUUCGCCUCCUUGdTdT-3，反義鏈5，-CAAGGAGGCGAAGACCACGAAdTdT-3，；FAM3B-3 正義鏈5，-CCUGCUCGCAGAGCUCAUUdTdT-3，反義鏈5，-AAUGAGCUCUGCGAGCAGGdTdT-3，；FAM3B-4 正義鏈5，-CCA⑶GCUGCCUAUAGCAUdTdT-3，反義鏈5，-AUGCUAUAGGCAGCACUGGdTdT-3，；FAM3B-5 正義鏈5，-UGACACCUAUGCCUACAGGUUdTdT-3，反義鏈5，-AACCUGUAGGCAUAG⑶⑶CAdTdT-3，；FAM3B-6 正義鏈5，-UACAG⑶UACUCAGCGGAG⑶dTdT-3，反義鏈5，-ACCUCCGCUGAGUAACCUGUAdTdT-3，；FAM3B-7 正義鏈5，-AUCUGCUUUGAGGAUAACCUAdTdT-3，反義鏈5，-UAG⑶UAUCCUCAAAGCAGAUdTdT-3，；FAM3B-8 正義鏈5，-UGGGAGAACAGCUGGGAAAdTdT-3，反義鏈5，-UUUCCCAGCUGUUCUCCCAdTdT-3，；FAM3B-9 正義鏈5，-GGAAAUGUUGCCAGAGGAAdTdT-3，反義鏈5，-UUCCUCUGGCAACAUUUCCdTdT-3，；
FAM3B-10正義鏈5，-GCCAUU⑶CAACUAUGUAAdTdT-3，反義鏈5，-UUACAUAGUUGACAAUGGCdTdT-3，；FAM3B-11正義鏈5，-CUCUGGACCGAUGACAAAGdTdT-3，反義鏈5，-CUUU⑶CAUCGGUCCAGAGdTdT-3，；FAM3B-12正義鏈5，-GCUCUUCAUG⑶GACCUAUdTdT-3，反義鏈5，-AUAG⑶CACCAUGAAGAGCdTdT-3，；FAM3B-13正義鏈5，-GCACAAGACUGAAUAACGAdTdT-3，反義鏈5，-UC⑶UAUUCAGUCUU⑶GCdTdT-3，；FAM3B-14正義鏈5，-GCCAUAGAAGCACUUGGAAdTdT-3，反義鏈5，-UUCCAAGUGCUUCUAUGGCdTdT-3，；FAM3B-15正義鏈5，-GCACUUGGAAGUAAAGAAAdTdT-3，反義鏈5，-UUUCUUUACUUCCAA⑶GCdTdT-3，；FAM3B-16正義鏈5，-AGUAAAGAAAUCAGGAACAdTdT-3，反義鏈5，-U⑶UCCUGAUUUCUUUACUdTdT-3，；FAM3B-17正義鏈5，-GGUCUAGCUGGGUAUUUAUdTdT-3，反義鏈5，-AUAAAUACCCAGCUAGACCdTdT-3，；FAM3B-18正義鏈5，-UCCGAAAUUCAGAGAGAAAdTdT-3，反義鏈5，-UUUCUCUCUGAAUUUCGGAdTdT-3，；FAM3B-19正義鏈5，-GAUCAACCACUCUGAUGCUdTdT-3，反義鏈5，-AGCAUCAGA⑶GGUUGAUCdTdT-3，；FAM3B-20正義鏈5，-GCUAAGAACAACAGAUAUUdTdT-3，反義鏈5，-AAUAUCU⑶UGUUCUUAGCdTdT-3，；FAM3B-21正義鏈5，-CUGCAGAGAUCCAGAUAGAdTdT-3，反義鏈5，-UCUAUCUGGAUCUCUGCAGdTdT-3，；FAM3B-22正義鏈5，-CCAGAUAGAAGGCUGCAUAdTdT-3，反義鏈5，-UAUGCAGCCUUCU AUCUGGdTdT-3，；FAM3B-23正義鏈5，-CUGCAUACCCAAAGAACGAdTdT-3，反義鏈5，-UC⑶UCUUUGGGUAUGCAGdTdT-3，；FAM3B-24正義鏈5，-GAGUAAAU⑶⑶UCUGUAUdTdT-3，反義鏈5，-AUACAGAACACAUUUACUCdTdT-3，；FAM3B-25正義鏈5，-AAACAAAUGCAGCUGGAAUdTdT-3，反義鏈5，-AUUCCAGCUGCAUUU⑶UUdTdT-3，；FAM3B-26正義鏈5，-GCCCAUAUUUGAUGAGUAUdTdT-3，反義鏈5，-AUACUCAUCAAAUAUGGGCdTdT-3，；FAM3B-27正義鏈5，-⑶UGUAAACCAAUGAACAUdTdT-3，反義鏈5，-AUGUUCAUUGGUUUACAACdTdT-3，；FAM3B-28正義鏈5，-GUA⑶GAAGAU⑶CAAUUAdTdT-3，反義鏈5，-UAAUUGACAUCUUCACUACdTdT-3，；FAM3B-29正義鏈5，-GAU⑶CAAUUAGCAGGAAAdTdT-3，
反義鏈5，-UUUCCUGCUAAUUGACAUCdTdT-3，；FAM3B-30 正義鏈5，-GCAGGAAACUAAAAUGAAUdTdT-3，反義鏈5，-AUUCAUUUUAGUUUCCUGCdTdT-3，；FAM3B-31 正義鏈5，-GAAAGAGGGUUGGGAGAAAdTdT-3，反義鏈5，-UUUCUCCCAACCCUCUUUCdTdT-3，； FAM3B-32 正義鏈5，-AGACAGCCCUGCAGAGAGAdTdT-3，
反義鏈5，-UCUCUCUGCAGGGCU⑶CUdTdT-3，。更優(yōu)選的情況下，所述小干擾核酸具有FAM3B-2、FAM3B-3、FAM3B-6、FAM3B-7、 FAM3B-9、FAM3B-12、FAM3B-14、FAM3B-19、FAM3B-20 或 FAM3B-31 所示的核苷酸序列。根據(jù)本發(fā)明，所述化學(xué)修飾為如下修飾中的至少一種(1)對所述小干擾核酸的核苷酸序列中連接核苷酸的磷酸二酯鍵的修飾；(2)對所述小干擾核酸的核苷酸序列中的核糖的2’ -OH的修飾；(3)對所述小干擾核酸的核苷酸序列中的堿基的修飾。所述化學(xué)修飾為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，所述磷酸二酯鍵的修飾是指對磷酸二酯 鍵中的氧進(jìn)行修飾，包括硫代磷酸修飾，如式1所示；和硼烷化磷酸鹽修飾，如式2所示。兩 種修飾都能穩(wěn)定小干擾核酸結(jié)構(gòu)，保持堿基配對的高特異性和高親和力。
權(quán)利要求
1.一種抑制劑，其特征在于，該抑制劑能夠抑制FAM3B基因的表達(dá)，以降低FAM3B基因 的表達(dá)產(chǎn)物的水平；或者該抑制劑能夠與FAM3B基因的表達(dá)產(chǎn)物結(jié)合，以降低FAM3B基因的 產(chǎn)物的促進(jìn)脂質(zhì)生成的活性，其中，所述FAM3B基因的核苷酸序列與SEQ ID No 1所示的核 苷酸序列具有98%以上的序列同一性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑制劑，其中，該抑制劑為小干擾核酸、反義寡核苷酸、抗體 和活性有機(jī)化合物中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抑制劑，其中，所述抑制劑為一種或多種反義寡核苷酸，該反 義寡核苷酸為長度為14_30bp的單鏈結(jié)構(gòu)，并且所述反義寡核苷酸與SEQ ID No 1所示的 核苷酸序列中相配對的核苷酸序列具有90%以上的同一性。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抑制劑，其中，所述抑制劑為一種或多種抗體，所述抗體為單 克隆抗體或多克隆抗體。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抑制劑，其中，該抑制劑包括一種或多種小干擾核酸，該小干 擾核酸為雙鏈RNA分子，包括正義鏈和反義鏈，且所述正義鏈和反義鏈的長度為15-27個核 苷酸，所述正義鏈和反義鏈各自的3’端均為兩個連續(xù)的脫氧胸苷酸，所述正義鏈和反義鏈 中除去3’端的兩個連續(xù)的脫氧胸苷酸以外的其他核苷酸互補(bǔ)形成雙鏈，所述小干擾核酸的 反義鏈能夠與FAM3B基因的小核酸干擾靶位點(diǎn)序列堿基互補(bǔ)，以抑制FAM3B基因的表達(dá)，所 述FAM3B基因的小核酸干擾靶位點(diǎn)序列包括SEQ ID NOs :2_33中之一所示的核苷酸序列， 且所述小核酸干擾靶位點(diǎn)序列的長度為15-27個核苷酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的抑制劑，其中，所述小核酸干擾靶位點(diǎn)序列如SEQID Nos 34-65中之一所示。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的抑制劑，其中，所述小干擾核酸的核苷酸序列與FAM3B-1 至FAM3B-32中之一所示的核苷酸序列具有90%以上的同一性，或者所述小干擾核酸的核 苷酸序列為經(jīng)過修飾的并且與FAM3B-1至FAM3B-32中之一所示的核苷酸序列具有90%以 上的同一性的核苷酸序列，其中，F(xiàn)AM3B-1 正義鏈5’ -GCCUGCUCAAG⑶GGUGUUdTdT-3’反義鏈5’ -AACACCACCUUGAGCAGGCdTdT-3’ ； FAM3B-2 正義鏈5’ -UUC⑶GGUCUUCGCCUCCUUGdTdT-3’反義鏈5，-CAAGGAGGCGAAGACCACGAAdTdT-3，； FAM3B-3 正義鏈5’ -CCUGCUCGCAGAGCUCAUUdTdT-3’反義鏈5’ -AAUGAGCUCUGCGAGCAGGdTdT-3’ ； FAM3B-4 正義鏈5’ -CCA⑶GCUGCCUAUAGCAUdTdT-3’反義鏈5’ -AUGCUAUAGGCAGCACUGGdTdT-3’ ； FAM3B-5 正義鏈5’ -UGACACCUAUGCCUACAGGUUdTdT-3’反義鏈5’ -AACCUGUAGGCAUAG⑶⑶CAdTdT-3’ ； FAM3B-6 正義鏈5’ -UACAG⑶UACUCAGCGGAG⑶dTdT-3’反義鏈5’ -ACCUCCGCUGAGUAACCUGUAdTdT-3’ ； FAM3B-7 正義鏈5’ -AUCUGCUUUGAGGAUAACCUAdTdT-3’反義鏈5’ -UAG⑶UAUCCUCAAAGCAGAUdTdT-3’ ； FAM3B-8 正義鏈5，-UGGGAGAACAGCUGGGAAAdTdT-3，反義鏈5’ -UUUCCCAGCUGUUCUCCCAdTdT-3’ ； FAM3B-9 正義鏈5，-GGAAAUGUUGCCAGAGGAAdTdT-3，反義鏈5’ -UUCCUCUGGCAACAUUUCCdTdT-3’ ； FAM3B-10 正義鏈5’ -GCCAUU⑶CAACUAUGUAAdTdT-3’反義鏈5’ -UUACAUAGUUGACAAUGGCdTdT-3’ ； FAM3B-11 正義鏈5’ -CUCUGGACCGAUGACAAAGdTdT-3’反義鏈5’ -CUUU⑶CAUCGGUCCAGAGdTdT-3’ ； FAM3B-12 正義鏈5’ -GCUCUUCAUG⑶GACCUAUdTdT-3’反義鏈5’ -AUAG⑶CACCAUGAAGAGCdTdT-3’ ； FAM3B-13 正義鏈5，-GCACAAGACUGAAUAACGAdTdT-3，反義鏈5’ -UC⑶UAUUCAGUCUU⑶GCdTdT-3’ ； FAM3B-14 正義鏈5’ -GCCAUAGAAGCACUUGGAAdTdT-3’ 反義鏈5’ -UUCCAAGUGCUUCUAUGGCdTdT-3’ ； FAM3B-15 正義鏈5，-GCACUUGGAAGUAAAGAAAdTdT-3，反義鏈5，-UUUCUUUACUUCCAA⑶GCdTdT-3，； FAM3B-16 正義鏈5，-AGUAAAGAAAUCAGGAACAdTdT-3，反義鏈5’ -U⑶UCCUGAUUUCUUUACUdTdT-3’ ； FAM3B-17 正義鏈5’ -GGUCUAGCUGGGUAUUUAUdTdT-3’反義鏈5，-AUAAAUACCCAGCUAGACCdTdT-3，； FAM3B-18 正義鏈5，-UCCGAAAUUCAGAGAGAAAdTdT-3，反義鏈5’ -UUUCUCUCUGAAUUUCGGAdTdT-3’ ； FAM3B-19 正義鏈5’ -GAUCAACCACUCUGAUGCUdTdT-3’反義鏈5’ -AGCAUCAGAGUGGUUGAUCdTdT-3’ ； FAM3B-20 正義鏈5，-GCUAAGAACAACAGAUAUUdTdT-3，反義鏈5’ -AAUAUCU⑶UGUUCUUAGCdTdT-3’ ； FAM3B-21 正義鏈5’ -CUGCAGAGAUCCAGAUAGAdTdT-3’反義鏈5’ -UCUAUCUGGAUCUCUGCAGdTdT-3’ ； FAM3B-22 正義鏈5’ -CCAGAUAGAAGGCUGCAUAdTdT-3’反義鏈5’ -UAUGCAGCCUUCUAUCUGGdTdT-3’ ； FAM3B-23 正義鏈5’ -CUGCAUACCCAAAGAACGAdTdT-3’反義鏈5’ -UC⑶UCUUUGGGUAUGCAGdTdT-3’ ； FAM3B-24 正義鏈5’ -GAGUAAAU⑶⑶UCUGUAUdTdT-3’反義鏈5’ -AUACAGAACACAUUUACUCdTdT-3’ ； FAM3B-25 正義鏈5，-AAACAAAUGCAGCUGGAAUdTdT-3，反義鏈5’ -AUUCCAGCUGCAUUUGUUUdTdT-3’ ； FAM3B-26 正義鏈5’ -GCCCAUAUUUGAUGAGUAUdTdT-3’反義鏈5’ -AUACUCAUCAAAUAUGGGCdTdT-3’ ； FAM3B-27 正義鏈5，-⑶UGUAAACCAAUGAACAUdTdT-3， 反義鏈5’ -AUGUUCAUUGGUUUACAACdTdT-3’ ；
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抑制劑，其中，所述小干擾核酸具有FAM3B-2、FAM3B-3、 FAM3B-6、FAM3B-7、FAM3B-9、FAM3B-12、FAM3B-14、FAM3B-19、FAM3B-20 或 FAM3B-31 所示的 核苷酸序列。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抑制劑，其中，所述化學(xué)修飾為如下修飾中的至少一種(1)對所述小干擾核酸的核苷酸序列中連接核苷酸的磷酸二酯鍵的修飾；(2)對所述小干擾核酸的核苷酸序列中的核糖的2’-OH的修飾；(3)對所述小干擾核酸的核苷酸序列中的堿基的修飾。
10.一種抑制劑組合物，其特征在于，該抑制劑組合物含有權(quán)利要求1-9中的任意一項 所述的抑制劑作為活性成分。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的抑制劑組合物，其中，該抑制劑組合物還含有能夠使所述抑制 劑穩(wěn)定和/或能夠增強(qiáng)所述抑制劑效果的輔料，相對于100重量份的所述抑制劑，所述藥學(xué) 上可接受的載體的含量為100-10000000重量份。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的抑制劑組合物，其中，所述輔料為脂質(zhì)體、納米粒、多肽復(fù) 合物、蛋白復(fù)合物、脂類復(fù)合物、以及其他高分子和大分子材料中的一種或幾種。
13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中的任意一項所述抑制劑組合物，其中，該抑制劑組合物為注 射液，所述注射液還含有藥學(xué)上可接受的載體，相對于100重量份的所述抑制劑，所述藥學(xué) 上可接受的載體的含量為100-10000000重量份。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的抑制劑組合物，其中，所述藥學(xué)上可接受的載體為PH值為 4. 0-9. 0的磷酸緩沖液、pH值為7. 5-8. 5的三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩沖液、生理鹽水或pH 為5. 5-8. 5的磷酸鹽緩沖液。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的抑制劑組合物，其中，所述注射液還含有保護(hù)劑和/或滲透 壓調(diào)節(jié)劑；以所述注射液的總重量為基準(zhǔn)，所述保護(hù)劑的含量為0. 01-30重量％，所述保護(hù) 劑選自肌醇、山梨醇和蔗糖中的一種或幾種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的含量使所述注射液的滲 透壓為200-700毫滲摩爾/千克，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉和/或氯化鉀。
16.一種抑制FAM3B基因的表達(dá)或抑制FAM3B基因產(chǎn)物的促進(jìn)脂質(zhì)生成活性的方 法，其特征在于，該方法包括使用如權(quán)利要求1-9中的任意一項所述的抑制劑或如權(quán)利要 求10-15中的任意一項所述抑制劑組合物，以降低FAM3B基因的表達(dá)產(chǎn)物的水平；或者使 FAM3B基因的產(chǎn)物的促進(jìn)脂質(zhì)生成的活性降低。
17.一種預(yù)防和/或治療脂肪肝的方法，其特征在于，該方法包括抑制患者的FAM3B基因的表達(dá)，以降低FAM3B基因的表達(dá)產(chǎn)物的水平；或者使FAM3B基因的產(chǎn)物的促進(jìn)脂質(zhì)生 成的活性降低。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述抑制患者的FAM3B基因的表達(dá)，以降低 FAM3B基因的表達(dá)產(chǎn)物的水平；或者使FAM3B基因的產(chǎn)物的促進(jìn)脂質(zhì)生成的活性降低的方 法包括向患者給藥如權(quán)利要求1-9中的任意一項所述的抑制劑或如權(quán)利要求10-15中的 任意一項所述抑制劑組合物。
19.權(quán)利要求1-9中的任意一項所述的抑制劑在制備用于預(yù)防和/或治療脂肪肝的藥 物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抑制劑，其中，該抑制劑能夠抑制FAM3B基因的表達(dá)，以降低FAM3B基因的表達(dá)產(chǎn)物的水平；或者該抑制劑能夠與FAM3B基因的表達(dá)產(chǎn)物結(jié)合，以降低FAM3B基因的產(chǎn)物的促進(jìn)脂質(zhì)生成的活性。本發(fā)明還涉及一種含有所述抑制劑的抑制劑組合物、抑制FAM3B基因的表達(dá)或抑制FAM3B基因產(chǎn)物的促進(jìn)脂質(zhì)生成活性的方法、治療脂肪肝的方法、以及所述抑制劑在制備用于預(yù)防和/或治療脂肪肝的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的抑制劑以及抑制劑組合物和方法為治療脂肪肝提供了一種新的有效途徑。
文檔編號A61P1/16GK102028947SQ20091017845
公開日2011年4月27日 申請日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日
發(fā)明者梁子才, 管又飛 申請人:蘇州瑞博生物技術(shù)有限公司