專利名稱：一種高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法
一種高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種高濃度多西環(huán)素注射液，特別涉及一種高濃度長效多西環(huán)素注射
液低有機溶媒的制備方法。背景技術：
多西環(huán)素注射液是獸用抗生素注射液中使用最普遍的一種，在保證治療有效的
前提下，高濃度注射液由于其具有使用方便的優(yōu)越性越來越受人們的親睞，但是目前多西
環(huán)素注射液普遍存在配制過程使用有機溶媒較高的情況，導致產品成本較高，而高濃度
的多西環(huán)素注射液，有機溶媒在注射液中的含量則更高。與本專利較為接近的申請?zhí)枮?br>
200810044667. 6的專利涉及高濃度的多西環(huán)素注射液(以多西環(huán)素計10% -25% )，其使
用的有機溶媒量為60% _70%，很明顯減少有機溶媒的用量使成本得到降低。 參考文件 中國專利200810044667. 6。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種高濃度多西環(huán)素注射液采用少量有機溶媒的制備方 法，本發(fā)明人經過多年研究發(fā)現，通過加入藥用輔料聚維酮和特有的配液順序能夠使用較 少的有機溶劑即10_15%的有機溶媒就可以得到穩(wěn)定、高濃度的多西環(huán)素注射液(以多西 環(huán)素計10-20% )，有效地降低了成本。 本發(fā)明提供了一種高濃度多西環(huán)素注射液采用少量有機溶媒的制備方法，按質量 百分比； 多西環(huán)素10 20% 聚維酮5 15% 氯化鎂10 20% 有機溶劑10 15% 偏重亞硫酸鈉0. 2 1. 0 % 加注射用水定容，也就是余量為注射用水。 配制步驟如下 (1)將聚維酮加入適量注射用水中加熱至合適溫度攪拌至完全溶解制成聚維酮水 溶液。
(2)將抗氧劑溶解于聚維酮水溶液于步驟(1)獲取物中；
(3)再將氯化鎂溶解于溶液于步驟(2)獲取物中； (4)將多西環(huán)素緩慢加入溶液步驟(3)獲取物中，降至溫度15-25t:，加入有機溶 劑攪拌至溶解完全； (5)加入乙醇胺調節(jié)至合適pH2. 5 6.0或7. 5 9.0，用注射用水定容，過濾，灌 裝，滅菌，即得。
所述的高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法，所述的聚維酮為 PVPK17， PVPK30或PVPK90的任一，其加入量為5 15% (質量百分比)。
所述的高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法，所述的有機溶劑為 乙醇、丙二醇、2_吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、甘油甲縮醛、聚乙二醇的任一，其加入量為 10 15% (質量百分比)。 所述的高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法，首先將聚維酮加入適 量注射用水中加熱至合適溫度，溫度范圍為50-6(TC，并且保持該溫度直至氯化鎂溶解后， 加入多西環(huán)素攪拌，降溫的溫度范圍為15_25°C ; 所述的高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法，所述的抗氧劑偏重亞 硫酸鈉用量為0. 2 1. 0 % ，優(yōu)選0. 3 0. 8 % ，更優(yōu)選0.6%。 所述的高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法，所述的合適的pH值， 其范圍為2. 5 6. 0或7. 5 9. 0 ;需要說明的是多西環(huán)素為兩性化合物，在水相較多的情 況下，中性條件下幾乎不溶解，偏酸或偏堿pH2. 5 6. 0或7. 5 9. 0溶解，并且樣品穩(wěn)定。
所述的高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法，所述的多西環(huán)素注射 液的濃度，其范圍為10 20% (質量百分比)； 所述的高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法，所述的多西環(huán)素注射
液配制時使用的原料是采用鹽酸多西環(huán)素(以多西環(huán)素計)折純加入。 所述用于高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的應用。 所述用于高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的應用為注射液。 所述用于高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的應用適應于豬，注射用量為
10 20mg/kg。 由于采用了上述技術方案，本發(fā)明具有如下有益效果 本發(fā)明制備方法所得到的多西環(huán)素注射液濃度高，質量穩(wěn)定，尤其是通過該配制 方法能夠使用較少的有機溶劑(10-15%)配成，有效地克服了現有該產品使用有機溶劑較 多(60-75% )成本較高的缺點。
具體實施方式
通過下面的實施例可以更詳細的解釋本發(fā)明，本發(fā)明并不局限于下面的實施例； 公開本發(fā)明的目的旨在保護本發(fā)明范圍內的一切變化和改進；根據本發(fā)明的實質對本發(fā)明 進行的簡單改進或等同替換都屬于本發(fā)明要求保護的范圍；除非另有說明；本發(fā)明的百分 數是質量百分比。 —種高濃度多西環(huán)素注射液采用少量有機溶媒的制備方法，其實現途徑是將抗氧 劑與氯化鎂先后溶解于聚維酮溶液中，然后加入多西環(huán)素形成鎂鹽，再加入有機溶劑攪拌 至溶解完全，乙醇胺調節(jié)至合適pH值后，注射用水定容得到質量穩(wěn)定的多西環(huán)素注射液。
實施例1 :制備10%多西環(huán)素注射液 取5gPVPK3。溶解于50ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 6g攪拌至完全溶 解，加入氯化鎂lOg，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素10g，15t:攪拌至混合均勻，加入 乙醇10g攪拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)pH至8.5，用注射用水定容至100ml ，過濾灌 封，10ml/支，滅菌，包裝即得。
實施例2 :制備10%多西環(huán)素注射液； 取5gPVPK3。溶解于50ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 6g攪拌至完全溶
解，加入氯化鎂lOg，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素10g，15t:攪拌至混合均勻，加入
乙醇10g攪拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)pH至7. 5，用注射用水定容至lOOml，過濾灌
封，10ml/支，滅菌，包裝即得。 實施例3 :制備10%多西環(huán)素注射液； 取5gPVPK3。溶解于50ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 6g攪拌至完全溶
解，加入氯化鎂lOg，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素10g，15t:攪拌至混合均勻，加入
乙醇10g攪拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)pH至9. 0，用注射用水定容至lOOml，過濾灌
封，10ml/支，滅菌，包裝即得。 實施例4 :制備10%多西環(huán)素注射液 取5gPVPK3。溶解于50ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 6g攪拌至完全溶
解，加入氯化鎂lOg，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素10g，2(TC攪拌至混合均勻，加入
乙醇10g攪拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)pH至2. 5，用注射用水定容至lOOml，過濾灌
封，10ml/支，滅菌，包裝即得。 實施例5 :制備10%多西環(huán)素注射液 取5gPVPK3。溶解于50ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 8g攪拌至完全溶
解，加入氯化鎂lOg，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素10g，25t:攪拌至混合均勻，加入
乙醇10g攪拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)pH至6.0，用注射用水定容至100ml ，過濾灌
封，10ml/支，滅菌，包裝即得。 實施例6 :制備10%多西環(huán)素注射液 取5gPVPK3。溶解于50ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 6g攪拌至完全溶
解，加入氯化鎂10g，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素10g，15t:攪拌至混合均勻，加入
乙醇10g攪拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)pH至3. 5，用注射用水定容至lOOml，過濾灌
封，10ml/支，滅菌，包裝即得。 實施例7 :制備10%多西環(huán)素注射液 取5gPVPK3。溶解于50ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 2g攪拌至完全溶 解，加入氯化鎂10g，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素10g，25t:攪拌至混合均勻，加入 丙二醇10g攪拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)pH至9.0，用注射用水定容至100ml，過濾 灌封，10m1/支，滅菌，包裝即得。
實施例8 :制備10%多西環(huán)素注射液 取5gPVPK3。溶解于50ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 6g攪拌至完全 溶解，加入氯化鎂10g，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素10g，2(TC攪拌至混合均勻，加 入聚乙二醇400 : 10g攪拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)pH至9.0，用注射用水定容至 100ml，過濾灌封，10m1/支，滅菌，包裝即得。
實施例9 :制備10%多西環(huán)素注射液 取5gPVPK3。溶解于50ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 6g攪拌至完全 溶解，加入氯化鎂10g，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素10g，15t:攪拌至混合均勻，加 入N-甲基吡咯烷酮10g攪拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)pH至2.5，用注射用水定容至lOOml，過濾灌封，10ml/支，滅菌，包裝即得。
實施例10 :制備10%多西環(huán)素注射液 取5gPVPK3。溶解于50ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 6g溶解，加入氯
化鎂20g，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素10g， 15t:攪拌至混合均勻，加入N-甲基吡咯
烷酮10g攪拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)pH至3. 5，用注射用水定容至100ml，過濾灌
封，10ml/支，滅菌，包裝即得。 實施例11 :制備20%多西環(huán)素注射液 取10gPVPK3。溶解于45ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉1. Og溶解，加入氯 化鎂20g，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素20g，2(TC攪拌至混合均勻，加入乙醇15g攪 拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)PH至9. 0，用注射用水定容至100ml，過濾灌封，10m1/支， 滅菌，包裝即得。 實施例12 :制備20%多西環(huán)素注射液 取10gPVPK3。溶解于45ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 3g溶解，加入氯 化鎂20g，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素20g， 15t:攪拌至混合均勻，加入乙醇15g攪 拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)PH至7. 5，用注射用水定容至100ml，過濾灌封，10m1/支， 滅菌，包裝即得。 實施例13 :制備20%多西環(huán)素注射液 取10gPVPK加溶解于45ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 6g溶解，加入氯 化鎂20g，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素20g， 15t:攪拌至混合均勻，加入乙醇15g攪 拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)PH至8. 0，用注射用水定容至100ml，過濾灌封，10m1/支， 滅菌，包裝即得。 實施例14 :制備20%多西環(huán)素注射液 取10gPVPK3。溶解于45ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 6g溶解，加入氯 化鎂20g，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素20g，25t:攪拌至混合均勻，加入乙醇15g攪 拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)PH至2. 5，用注射用水定容至100ml，過濾灌封，10m1/支， 滅菌，包裝即得。 實施例15 :制備20%多西環(huán)素注射液 取10gPVPK加溶解于45ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 8g溶解，加入氯 化鎂20g，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素20g，2(TC攪拌至混合均勻，加入乙醇15g攪 拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)PH至6. 0，用注射用水定容至100ml，過濾灌封，10m1/支， 滅菌，包裝即得。 實施例16 :制備20%多西環(huán)素注射液 取10gPVPK3。溶解于45ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 6g溶解，加入氯 化鎂20g，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素20g， 15t:攪拌至混合均勻，加入乙醇15g攪 拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)PH至3. 5，用注射用水定容至100ml，過濾灌封，10m1/支， 滅菌，包裝即得。 實施例17 :制備20%多西環(huán)素注射液 取15gPVPKs。溶解于45ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 6g溶解，加入氯 化鎂20g，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素20g， 2(TC攪拌至混合均勻，加入N-甲基吡咯烷酮15g攪拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)pH至3. 0，用注射用水定容至100ml，過濾灌
封，10ml/支，滅菌，包裝即得。 實施例18 :制備20%多西環(huán)素注射液 取15gPVPKs。溶解于45ml 6(TC注射用水中，加入偏重亞硫酸鈉0. 6g溶解，加入氯 化鎂20g，攪拌至完全溶解，緩慢加入多西環(huán)素20g， 25t:攪拌至混合均勻，加入N-甲基吡咯 烷酮15g攪拌至完全溶解，然后用乙醇胺調節(jié)pH至8.0，用注射用水定容至100ml，過濾灌 封，10ml/支，滅菌，包裝即得。 為了驗證工藝的可行性，對按上述實施例1工藝制備的10%多西環(huán)素注射液 (081001、081002、081003三批樣品，和按上述實施例17工藝制備的20%多西環(huán)素注射液 (081001 、081002、081003三批樣品適量，模擬上市包裝要求，置40±2°C ，相對濕度75±5% 的人工氣候箱中，分別與0、1、2、3、6個月取樣分析，以獸藥《地升國質量標準》(第九冊)為 依據進行檢測，并與0天結果進行比較，結果見表1 、2。
表l 10%多西環(huán)素注射液長期試驗結果
批號放置時間(月)性狀pH含量(％)
0810010黃色澄明液體8.5101.4
1黃色澄明液體8.699.7
2黃色澄明液體8.599.7
3黃色澄明液體8.699.6
6黃色澄明液體8.7100.2
0810020黃色澄明液體8.6101.4
1黃色澄明液體8.599.7
2黃色澄明液體8.499.7
3黃色澄明液體8.699.6
6黃色澄明液體8.5100.0
0810030黃色澄明液體8.5102.4
1黃色澄明液體8.3100.7
2黃色澄明液體8.4100.7
3黃色澄明液體8.6100.6
6黃色澄明液體8.799.8 結論本品加速試驗6個月后含量略有下降，其它指標沒有明顯變化，質量較為穩(wěn)"~ifi 放置時間(月) SS pH含量(％)—
081001 0黃色澄明液體 3.0 101.2
1黃色澄明液體 3.1 101.0 2黃色澄明液體 3.1 100.5
3黃色澄明液體 3.2 99.8
6黃色澄明液體 3.3 100.2
08畫20黃色澄明液體3.1101.4
1黃色澄明液體3.199.7
2黃色澄明液體3.1100.3
3黃色澄明液體3.299.8
6黃色澄明液體3.299.7
0810030黃色澄明液體3.0102.4
1黃色澄明液體3.0102.0
2黃色澄明液體3.1100.7
3黃色澄明液體3.1101.6
6黃色澄明液體3.2100.6 結論本品加速試驗6個月后含量略有下降，其它指標沒有明顯變化，質量較為穩(wěn)定。 為了驗證制劑的有效性，對按上述實施例1工藝制備的10%多西環(huán)素注射液 081001批次樣品，和按上述實施例17工藝制備的20%多西環(huán)素注射液081001批次樣品進 行體內藥動學試驗，以普通10%多西環(huán)素注射液為對照使用同等劑量(以多西環(huán)素計)按 照10mg/kg對豬進行肌內注射，給藥后24小時分別測定血藥濃度，結果10%多西環(huán)素注射 液081001批次樣品24h血藥濃度為0. 42 ii g/ml， 20%多西環(huán)素注射液081001批次樣品24h 血藥濃度為0. 40 ii g/ml，對照24h血藥濃度0. 35 y g/ml，證明按實施例1和實施例17工藝 制備的注射液具有較好的藥效。 為了驗證制劑的安全性，選擇10kg左右健康仔豬IO頭，用鹽酸多西環(huán)素注射液臨 床擬用劑量(10mg/kg)的5倍量，肌內注射，每24h用藥1次，連用2次，觀察有無毒副反應。
8使用按上述實施例1工藝制備的10%多西環(huán)素注射液081001批次樣品，和按上述實施例17工藝制備的20%多西環(huán)素注射液081001批次樣品進行安全性試驗，結果試驗豬未見出現不良反應。
權利要求
一種高濃度多西環(huán)素注射液采用少量有機溶媒的制備方法，其特征在于所述高濃度多西環(huán)素注射液按質量百分比；多西環(huán)素10～20％聚維酮5～15％氯化鎂10～20％有機溶劑10～15％偏重亞硫酸鈉0.2～1.0％加注射用水定容；配制步驟如下(1)將聚維酮加入適量注射用水中加熱至合適溫度攪拌至完全溶解制成聚維酮水溶液；(2)將抗氧劑溶解于聚維酮水溶液于步驟1獲取物中；(3)再將氯化鎂溶解于溶液于步驟2獲取物中；(4)將多西環(huán)素緩慢加入溶液步驟3獲取物中，降至溫度15-25℃，加入有機溶劑攪拌至溶解完全；(5)加入乙醇胺調節(jié)至合適pH2.5～6.0或7.5～9.0，用注射用水定容，過濾，灌裝，滅菌，即得。
2. 根據權利要求1所述的高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法，其特征 在于所述的聚維酮為PVPK17， PVPK3?；騊VPK9。的任一。
3. 根據權利要求1所述的高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法，其特征 在于；所述的有機溶劑為乙醇、丙二醇、2-吡咯烷酮J-甲基吡咯烷酮、甘油甲縮醛或聚乙二醇的任一。
4. 根據權利要求1所述的高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法，其特征 在于首先將聚維酮加入適量注射用水中加熱至合適溫度，溫度范圍為50-6(TC，并且保持 該溫度直至氯化鎂溶解后，加入多西環(huán)素攪拌，降溫的溫度范圍為15-25°C。
5. 根據權利要求1所述的高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法，其特征 在于所述的抗氧劑偏重亞硫酸鈉用量為0. 2 1. 0%。
6. 根據權利要求1所述的高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法，其特征 在于所述的pH值，其范圍為2. 5 6. 0或7. 5 9. 0 ;所述的多西環(huán)素注射液的濃度，其 范圍為10 20%。
7. 根據權利要求1所述的高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的制備方法，其特征 在于所述的多西環(huán)素注射液配制的原料為采用鹽酸多西環(huán)素"以多西環(huán)素計"折純加入。
8. 根據權利要求1所述用于高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的應用。
9. 根據權利要求8所述用于高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的應用，其特征在 于為注射液。
10. 根據權利要求8所述用于高濃度長效多西環(huán)素注射液低有機溶媒的應用，其特征 在于適應于豬，注射用量為10 20mg/kg。
全文摘要
一種高濃度多西環(huán)素注射液采用少量有機溶媒的制備方法，涉及一種高濃度多西環(huán)素注射液，所述高濃度多西環(huán)素注射液按質量百分比；多西環(huán)素、聚維酮、氯化鎂、有機溶劑、偏重亞硫酸鈉、加注射用水定容；(1)將聚維酮加入適量注射用水中加熱至合適溫度攪拌至完全溶解制成聚維酮水溶液；(2)將抗氧劑溶解于聚維酮水溶液于步驟1獲取物中；(3)再將氯化鎂溶解于溶液于步驟2獲取物中；(4)將多西環(huán)素緩慢加入溶液步驟3獲取物，降至溫度15-25℃，加入有機溶劑攪拌至溶解完全；(5)加入乙醇胺調節(jié)至合適，用注射用水定容等步驟即得；本發(fā)明可以使用較少的有機溶媒即配成穩(wěn)定的高濃度多西環(huán)素注射液，節(jié)約了生產成本。
文檔編號A61K47/34GK101703464SQ20091017230
公開日2010年5月12日 申請日期2009年9月28日 優(yōu)先權日2009年9月28日
發(fā)明者劉興金, 張曉會, 胡新義 申請人:洛陽惠中獸藥有限公司