專利名稱：：抗微生物清新口氣口腔洗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗微生物清新口氣口腔洗刑，其中含有氯化十六烷基吡啶餘(簡稱CPC)和鋅離子.更具體的說，本發(fā)明涉及含有CPC、鋅離子和紫羅蘭胡格烯的口腔洗刑.
背景技術(shù)：
：眾所周知，含有鋅離子和a或P紫羅蘭稱的口腔洗刑能夠有效減少人類口腔異味.這一點在美國專利N0.4,689,214中已有論述.鋅離子由無毒的有機(jī)鋅或無機(jī)鋅化合物提供.這些組合物能夠有效抑制口氣.并且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有CPC和鋅離子，尤其是含有醋酸鋅的口腔洗刑對清新口氣有改進(jìn)的作用.該組合物還可含有a或P紫羅蘭稱用于進(jìn)一步抵制口氣.而CPC和鋅離子抗微生物的協(xié)同作用在清新口氣方面是最有效的.發(fā)明概述含有十六烷基吡啶鎮(zhèn)和鋅鹽(CPC/Zn)的新的口腔清洗液與對照洗液相比在臨床研究中顯著減少了由揮發(fā)硤化合物引起的口腔異味.它也可含有紫羅蘭稱ifl烯.這個研究在實驗室和臨床研究中測試了洗刑的抗菌作用.實驗室測試中應(yīng)用了口腔細(xì)菌和一種能快速檢測細(xì)菌活力的氧化還原染料alamarblue.與對照相比，用CPC/Zn處理A.viscosus，S.sanguis和S.mutans使細(xì)菌活力分別下降了25%、35%和16%.在一項研究中進(jìn)行了對志愿受試者隨機(jī)雙盲臨床研究確證了實驗室的結(jié)果.在清洗階段后，受試者不再進(jìn)行口腔清洗并且提供唾液樣品以在富含營養(yǎng)和指示刑的平板上檢測產(chǎn)生口腔異味源的細(xì)菌和細(xì)菌總數(shù).口腔洗刑4吏用一次且受試者在處理后90和180t^沖時取樣檢測口腔異味源細(xì)菌及細(xì)菌總數(shù).與對照洗刑相比，在使用CPC/Zn洗刑后90和180分鐘細(xì)菌總數(shù)分別下降了59.9%和32.1%.與對照洗刑相比，在使用CPC/Zn后90和l柳分葉異味源性細(xì)菌分別下降了61.7%和72.5%.在使用后的所有時間點，CPC/Zn洗刑比對照洗刑顯著提高了細(xì)菌的減少量.發(fā)明詳述口腔中含有多種菌林.其中很多可導(dǎo)致產(chǎn)生引起口腔異味的揮發(fā)性疏化合物.包括下列細(xì)菌放線桿菌伴放線放線桿菌彎曲桿菌(Campylobacterrecta)二氧化碳嗜纖維菌屬(Capnocytophagasp.)嚙蝕艾肯菌具核梭桿菌牙齦葉淋單胞菌(Porphyromonas)中間普雷沃菌(Prevotella)奈斯倫放線菌粘放線菌突變放線菌(Actinomycesmutans)突變鏈球菌血鏈球菌作為一種口腔清潔刑，CPC約占口腔清洗刑組合物的約0.0005-約3%重量，優(yōu)選地約占0.01~1%重量，此類口腔洗刑主要成分通常是水.根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，本發(fā)明涉及一種口腔組合物，這種口腔組合物主要包括無毒的鋅化合物，通常是鹽，其量為在lml水中至少釋放出O.Olmg的鋅離子，鋅離子與CPC的重量比為約1000:1~2:1，優(yōu)選地重量比為約100:1~2:1，更優(yōu)選地重量比為約50:1~約4:1.提供鋅離子并與CPC聯(lián)合使用的鋅化合物，可以是任何生理上可接受的鋅化合物，包括水溶性(包括水略溶)的有機(jī)和無機(jī)鋅化合物.水5溶性鋅化合物(至少1%可溶解的)為優(yōu)選的.可以使用的適合的鋅化合物實例包括醋酸鋅氟化鋅疏酸銨鋅甲酸鋅溴化鋅硤化鋅氯化鋅硝酸鋅鉻酸鋅苯酚磺酸鋅檸樣酸鋅水楊酸鋅連二疏酸鋅疏酸辭氟硅酸鋅葡(萄)糖酸鋅酒石酸鋅琥珀酸鋅甘油磷酸鋅在美國專利No.4138477中公開的溶解度為每ml水中至少約0.01mg鋅離子的其它鋅化合物在此引入作為參考.口腔用組合物中的鋅化合物以能提供約0.01~5%重量的鋅離子的量存在，優(yōu)選提供0.02~2%重量、更優(yōu)選約為0.02-1%重量的鋅離子.這種口腔清洗液組合物優(yōu)選也包含a-或P-紫羅蘭新接烯.紫羅蘭稱是一個新薛烯衍生物，包含一個嗣羰基.紫羅蘭稱基本的分子式是(CH3)3(C6H6)2(CHCOCH3)3.可提供的有ot-紫羅蘭明(b.p.l20"C)和P誦紫羅蘭稱(b.p.l35t:)，兩者均是無色液體，微溶于水.在口服組合物中的用量為鋅離子與紫羅蘭明的重量比是約1000:1~10:1,其他種類的紫羅蘭稱類如Y-紫羅蘭新、二氦紫羅蘭擁和ot-甲基紫羅蘭嗣也可使用.這些種類中包括紫羅蘭嗣類的異構(gòu)體，如鳶尾新.口腔組合物中紫羅蘭稱用量合適地為約0.0005~1°/。重量，優(yōu)選為約0.001~1%重量.oc-紫羅蘭稱是口腔洗液優(yōu)選的紫羅蘭嗣類.紫羅蘭稱硨烯是調(diào)味油的成分,并占所述調(diào)味油的約0.51%重重.任何適合的調(diào)味或増?zhí)鸬奈镔|(zhì)，均可在口腔洗刑或其他組合物中使用.調(diào)味油的存在可以改善含鋅產(chǎn)品的味道.合適的輔助調(diào)味油的例子包括留蘭香油、胡椒薄荷油(占所述口腔組合物的約0.005~2%重量)、鹿蹄草油、擦木油、丁香油，圣樹油(marjoram)、肉桂油、檸檬和桔子的油，還有甲基水楊酸，薄荷油如胡椒薄荷油為最優(yōu)選的.適合的甜味劑包括蔗糖、乳糖、麥芽糖、山梨糖、環(huán)己氨基橫酸鈉、糖精、acctosulfam、N-la-天冬氨跣-l-phenvlanHine甲酯("aspartame")、木糖醇、查耳嗣等物質(zhì)適當(dāng)?shù)卣{(diào)味刑和甜味刑一起占本發(fā)明組合物總重量的約0.01~5%重量或更多，各自的含量一般為約0.005~2.5%.組合物中也可加入含氣化合物，其有益于口腔的護(hù)理及衛(wèi)生，例如減少牙釉在酸中的溶解，保護(hù)牙齒防止蛀牙.此類化合物包括氣化鈉、象化鐘、象化鐘錫(SnF2-KF)、六象錫化鈉，氣象化錫、象鋯酸鈉和單象磷酸鈉等.這些能在水中解離并釋放出含象離子的物質(zhì)應(yīng)以有效且無毒的量存在，通常其中含有0.01~1%重量的水溶性氟.當(dāng)口腔制刑是液體如口腔洗液、口腔噴霧刑，通常含有20-99%重量的包含無毒較低脂肪族的水性賦形刑，所述水性賦形刑是含水醇組合物，它優(yōu)選地含有約1~30%重重的醇，如乙醇、正丙醇或異丙醇，其余為水.一般也含有調(diào)味刑和/或甜味劑和表面活性刑.口腔噴霧劑還含有適量的口腔可接受的推進(jìn)刑物質(zhì)，如炭氟化合物，例如氟里昂或異丁烷來推動從壓力容器中噴霧.CPC/Zn/紫羅蘭釈也可由牙骨、口香糖、止咳糖、呼吸管等來傳遞到口腔中，或者用任何其他的合適的技術(shù)來傳遞入口.口腔制劑應(yīng)有實際可行的PH值.PH值的范圍大約為4~9,優(yōu)選約5~7,5被認(rèn)為是最實際可行的.協(xié)同對抗揮發(fā)性硤化合物所致口腔異味的非醫(yī)療方法，所述方法包括將本發(fā)明的口腔組合物分散在口腔中.下面這些例子進(jìn)一步說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案.實施例1配制了兩種口腔洗劑，洗劑A包含CPC，洗刑B不包含CPC.兩者都含有醋酸鋅和ot-紫羅蘭酮，配方如表l所示<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2最大抑制稀釋度HMID)菌林洗劑A洗劑BCPC/醋酸鋅/oc-紫羅蘭醋酸鋅/cx-紫羅蘭放線桿菌伴放線放線桿菌10764彎曲桿菌(Campylobacterrecta)12824二氣化破嗜纖維菌屬4313(Capnocytophagasp.)嚙蝕艾肯菌12816具核梭桿菌12896牙齦卟啉單胞菌256128中間普雷沃菌427235奈斯倫放線菌968轱放線菌918突變鏈球菌1926血鏈球菌6424實施例2在臨床志愿受試者中試驗了表1中的洗刑.人體上的兩個臨床研究評估了洗刑減少口腔異味的效力.對受試者的口腔異味根據(jù)人的評價打分，首先記錄受試者基準(zhǔn)情況，之后早上進(jìn)行口腔清洗，然后在四小時和八小時時再進(jìn)行評價.夜間入睡前再次清洗并于笫二天早上再進(jìn)行過夜打分并評價.受試者異味分?jǐn)?shù)從0到5.0分為無味，l分為基本無味，2分為輕微有味，3分為較大味，4分為很強(qiáng)味，5分為非常強(qiáng)味.臨床研究結(jié)果列于表3.含有醋酸鋅和a-紫羅蘭嗣的洗刑B在4小時、8小時及一夜后與初值相比異味均有減少.然而在每個時間點口腔異味的水平都在較大味之上并接近于強(qiáng)味.含有CPC、醋酸鋅和ot-紫羅蘭稱的洗刑A在4小時、8小時及一夜后與初值相比異味也均有明顯減少.然而，9洗刑A在每個時間點的口腔異味水平均低于洗刑B，范圍在較輕味到較大味之間.洗刑A和B對口腔異味的效果也可用從初值的百分減少量表示，并示于表l中每個時間點之后.結(jié)果清楚表明洗刑A在每個時間點減少細(xì)菌百分率均高于洗刑B.表3異味分?jǐn)?shù)洗劑號受試者號異味初值4小時8小時一"相關(guān)性B醋酸鋅/紫羅蘭胡444.193.11(26。/。)3.27(22%)3.64(13%)P<0.01ACPC/醋酸辟/紫羅蘭473.962.51(37%)2.89(27%)3.06(22%)P<0.01胡實施例3用安慰刑洗刑和含有活性成分0.05%CPC、0.4%醋酸鋅和0.022%的ot-紫羅蘭稱的洗劑分別對17名志愿受試者進(jìn)行隨機(jī)2因素雙盲臨床研究.研究涉及揮發(fā)性硤化合物的減少(VCS).受試者在試驗之前和使用兩種洗刑之間分別有5天的口腔沖洗期，測出最初的基本值.之后每個志愿者用15ml配給的洗刑清洗口腔30秒.三小時后返回作處理后評估.當(dāng)晚各受試者在入睡前使用同樣量的配給洗刑清洗口腔相同時間.笫二天早上對每個受試者進(jìn)行評估.評估項目包括受試者閉嘴僅用鼻呼吸十分鐘.將一根特氟隆管通過嘴唇插入口中，通過泵即可從口中取出兩份呼吸樣品.呼吸的樣品用氣相色謙分析其中的揮發(fā)性疏化合物疏化氫、甲基硫醇和二甲基硫，這些都是呼吸異味的成分.根據(jù)揮發(fā)性疏化合物的量三個小時后的口氣清新結(jié)果列于表3,—夜后的結(jié)果列于表4.表3<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>在3小時和一夜后的結(jié)果表明，在鋅離子存在的情況下，CPC/醋酸鋅/oc-紫羅蘭酮洗刑明顯減少了揮發(fā)性硫化合物的產(chǎn)生，揮發(fā)性疏化合物是口腔異味的主要成分，鋅離子對減少口腔異味有協(xié)同作用.實施例4對臨床志愿受試者進(jìn)行了測試，測試使用含有鋅離子、CPC和a-紫羅蘭稱的洗刑使口腔細(xì)菌的減少.使用濃度與實施例3相同，志愿者在用含象的高露潔牙骨進(jìn)行7天的清洗期以后接受測試.受試志愿者用15ml口腔洗刑含漱30秒.然后每一位志愿者分別在卯分鐘和180分鐘檢測三種細(xì)菌A.viscosus，S.sanguis和S.mutans的存在.每一位志愿者在3小時受試期內(nèi)禁食禁水.從受試者口中取出唾液樣品平鋪于培養(yǎng)基上(計數(shù)總唾液細(xì)菌)，并在指示板上計數(shù)產(chǎn)生異味源硤化氫的細(xì)菌.用Alamarblue熒光法進(jìn)行了上述細(xì)菌的分析.細(xì)菌減少百分量的結(jié)果見表5.表5參數(shù)90分鐘180分鐘唾液細(xì)菌59.932.1異味源性細(xì)菌61.772,5由于180分鐘時某些細(xì)菌的再生，90分鐘時的減少更明顯.權(quán)利要求1.控制口腔異味的口腔協(xié)同、醇口腔洗劑或口腔噴霧劑組合物，其有效降低導(dǎo)致?lián)]發(fā)性硫化合物形成的細(xì)菌的量，所述組合物基本上由紫羅蘭酮萜烯、無毒鋅化合物和氯化十六烷基吡啶鎓組成，鋅離子與氯化十六烷基吡啶鎓的重量比為約1000∶1～2∶1，所述鋅化合物的存在量為約0.01～5％重量，所述氯化十六烷基吡啶鎓的存在量為約0.0005～3％重量，所述紫羅蘭酮萜烯的存在量為約0.0005～2％重量。2.權(quán)利要求1的口腔組合物，其中所述鋅化合物的存在量為約0.02~2%重量，所述氯化十六烷基吡啶銀的存在量為約0.001~1%重量.3.權(quán)利要求2的口腔組合物，其中所述鋅化合物選自氯化鋅和醋酸鋅.4.權(quán)利要求1的口腔組合物，其中所述鋅化合物的存在量為約0.02~2°/。重量，所述氟化十六烷基吡啶鎮(zhèn)的存在量為約0.001~1%重量，所述紫羅蘭稱萜烯的存在量為約0.001~1%重量，5.權(quán)利要求l的口腔組合物，其中所述紫羅蘭稱硨烯選自a-紫羅蘭酮、P-紫羅蘭嗣、Y-紫羅蘭嗣、二氫紫羅蘭酮、a-甲基紫羅蘭稱和紫羅蘭胴.6.權(quán)利要求5的口腔組合物，其中所述紫羅蘭稱薛烯是ot-紫羅蘭酮，7.權(quán)利要求l的口腔組合物，其中所述鋅化合物選自氯化鋅和醋酸鋅.8.權(quán)利要求7的口腔組合物，其中所述鋅化合物是氣化鋅.9.權(quán)利要求l的口腔組合物，其中所述紫羅蘭酮薛烯是調(diào)味油的成分，并占所述調(diào)味油的約0.5~1%重量.10.權(quán)利要求9的口腔組合物，其中所述調(diào)味油是胡椒薄荷油，該胡椒薄荷油占所述口腔組合物的約0,005-2%重量.11.權(quán)利要求l的口腔組合物，其中所述組合物是含水醉組合物，其中所述醇是無毒低級脂肪醇.12.協(xié)同對抗揮發(fā)性硤化合物所致口腔異味的非治療方法，所述方法包括將上迷任一項權(quán)利要求所述的口腔組合物分散在口腔中13.權(quán)利要求12的方法，其中所述紫羅蘭稱薛秌是a-紫羅蘭稱，所述鋅化合物是氯化鋅.14.權(quán)利要求1-11任一項的口腔組合物在減少口腔中選自放線桿菌、伴放線放線桿菌、彎曲桿菌、二氣化破嗜纖維菌屬、嚙蝕艾肯菌、具核梭桿菌、牙齦卟啉單胞菌、中間普雷沃菌、奈斯倫放線菌、粘放線菌、突變放線菌、突變鏈球菌和血鏈球菌的細(xì)菌的數(shù)量中的非治療用途.全文摘要本發(fā)明涉及一種基本上由紫羅蘭酮萜烯、無毒鋅化合物和氯化十六烷基吡啶鎓組成的口腔洗劑，是一種非常有效的口腔洗劑。它具有抗菌作用，可以去除口腔中產(chǎn)生異味的細(xì)菌。文檔編號A61KGK101596151SQ20091015130公開日2009年12月9日申請日期2003年2月27日優(yōu)先權(quán)日2002年3月4日發(fā)明者A·J·西蒙,H·P·奈爾斯,J·P·庫爾蒂斯,K·J·德皮羅,L·克里斯蒂娜-貝克,N·納比申請人:高露潔-棕欖公司