專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種利塞膦酸鈉片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種利塞膦酸鈉藥用制劑，特別涉及一種利塞膦酸鈉片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：利塞膦酸鈉(RisedronateSodium)是一種吡啶雙膦酸鹽，利塞膦酸鈉薄膜衣片1998年首次在美國(guó)上市，劑量30mg/片，用于治療變形性骨炎，商品名Actonel⑧。1999年美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)利塞膦酸鈉用于激素引起的骨質(zhì)疏松癥，用法5mg/日，同年5mg的利塞膦酸鈉薄膜衣片在美國(guó)上市。2000年4月FDA批準(zhǔn)利塞膦酸鈉用于防治絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，用法5mg/日。2002年3月25日FDA批準(zhǔn)利架膦酸鈉每周35mg，口服給藥一次，用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療。0前市場(chǎng)上多見(jiàn)的利塞膦酸鈉薄膜衣片制備較為傳統(tǒng)，采用濕法制粒壓片配方和工藝生產(chǎn)。在生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，濕法制粒對(duì)濕顆粒的控制尚無(wú)科學(xué)可靠的方法，主要憑經(jīng)驗(yàn)和手感判斷是否達(dá)到要求，直接導(dǎo)致了批與批之間的顆粒質(zhì)量存在較大差異，從而影響到片劑的硬度，崩解性和重現(xiàn)性差。物料經(jīng)受高溫高濕的干燥過(guò)程，增加了引入雜質(zhì)的可能性，不利于制劑的穩(wěn)定性。濕法制粒壓片的生產(chǎn)工藝為原輔料—粉碎、過(guò)篩—混合，1，^,制軟材—制濕顆?！獫窳８稍飤~>整粒^,、^,';混合—壓片—包衣。而粉末直接壓片是指藥物粉末與適宜的輔料混合后，不經(jīng)制粒而直接壓片成型。其優(yōu)點(diǎn)是生產(chǎn)工序少，設(shè)備簡(jiǎn)單，減少輔料用量，產(chǎn)品崩解或溶出較快，在國(guó)外約有40%的品種采用粉末直接壓片工藝。但由于利塞膦酸鈉粉末的流動(dòng)性和可壓性均比顆粒差，故使用常用配方制備的利塞膦酸鈉直壓片性能不理想。因此，如何提供一種利塞膦酸鈉片劑，具有直壓片在生產(chǎn)工藝上簡(jiǎn)單節(jié)約的優(yōu)勢(shì)已成為本領(lǐng)域急需解決的一個(gè)問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的主要目的在于提供一種利塞膦酸鈉片劑，用以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題。本發(fā)明所述的利塞膦酸鈉片劑，所需生產(chǎn)工序少、大生產(chǎn)可控性強(qiáng)，工藝穩(wěn)定，設(shè)備簡(jiǎn)單，產(chǎn)品崩解或溶出較快。木發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種上述利塞膦酸鈉片劑的制備方法。本發(fā)明提供一種利塞膦酸鈉片劑，"、:包括基r片劑總重的以下組分利塞膦酸鈉220wt%;填充齊U7090wt%;粘合劑36wt%;崩解劑28wt%;助流劑l4wt°/o;和潤(rùn)滑劑0.2lwt%，所述片劑是通過(guò)粉末直接壓片法制得。本發(fā)明的利塞膦酸鈉片劑還可在外部包衣獲得利塞膦酸鈉包衣片。填充劑(又稱(chēng)填料、填充物)是指加入物料中改善性能或降低成本的物質(zhì)。在本發(fā)明中，對(duì)于填充劑并沒(méi)有特別的限制，只要適用于粉末直接壓片法的填充劑都可用于本發(fā)明。本發(fā)明中填充劑優(yōu)選為噴霧干燥乳糖和/或直壓型微晶纖維素。粘合劑是指具有粘性的物質(zhì)，借助其粘性能將兩種分離的材料連接在一起。在本發(fā)明中，對(duì)于粘合劑并沒(méi)有特別的限制，只要適用于粉末直接壓片法的粘合劑都可用于本發(fā)明。本發(fā)明中粘合劑優(yōu)選為微晶纖維素和/或羧甲基纖維素鈉。崩解劑是指能使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，從而使功能成分迅速溶解吸收，發(fā)揮作用。在本發(fā)明中，對(duì)于崩解劑并沒(méi)有特別的限制，只要適用于粉末直接壓片法的崩解劑都可用于本發(fā)明。本發(fā)明中崩解劑優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。助流劑是指用以改善物料流動(dòng)性的物質(zhì)。在本發(fā)明中，對(duì)于助流劑并沒(méi)有特別的限制，只要適用于粉末直接壓片法的助流劑都可用于本發(fā)明。本發(fā)明中助流劑優(yōu)選為微粉硅膠和/或十二烷基硫酸鈉。潤(rùn)滑劑是指用以潤(rùn)滑、降低物料粘度、改善物料流動(dòng)性和加工性能的物質(zhì)。在本發(fā)明中，對(duì)于潤(rùn)滑劑并沒(méi)有特別的限制，只要適用于粉末直接壓片法的潤(rùn)滑劑都可用于本發(fā)明。本發(fā)明中潤(rùn)滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂和/或滑石粉。另外，直壓型微晶纖維素兼具填充性和粘合性，可同時(shí)作為本發(fā)明的填充劑和粘合劑使用。它可保證低壓力下也能形成高硬度片劑，低易脆性，以及良好的崩解性。本發(fā)明還提供一種制備上述利塞膦酸鈉片劑的方法，包括以下步驟1.將物料分別過(guò)篩，其中所述物料包括利塞膦酸鈉、填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑；2.稱(chēng)量過(guò)篩后的所述物料，其中基于片劑總重，各物料的重量百分?jǐn)?shù)如下利塞膦酸鈉220wt%填充齊1」7090wt%粘合劑36wt%崩解劑28wt%助流劑l4wt%禾B潤(rùn)滑劑0.2lwt%;3.將所述利塞膦酸鈉與所述粘合劑、崩解劑、助流劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，混合均勻；4.粉末直接壓片成型。優(yōu)選地，所述l)步驟中各種物料過(guò)60目篩。優(yōu)選地，所述3)步驟為先將利塞膦酸鈉與所述粘合劑、崩解劑、助流劑進(jìn)行混合，再加入填充劑、潤(rùn)滑劑，混合均勻。在本發(fā)明中，對(duì)于填充劑并沒(méi)有特別的限制，只要適用于粉末直接壓片法的填充劑都可用于本發(fā)明。本發(fā)明中填充劑優(yōu)選為噴霧干燥乳糖禾口/或直壓型微晶纖維素。在本發(fā)明中，對(duì)于粘合劑并沒(méi)有特別的限制，只要適用于粉末直接壓片法的粘合劑都可用于本發(fā)明。本發(fā)明中粘合劑優(yōu)選為微晶纖維素和/或羧甲基纖維素鈉。在本發(fā)明中，對(duì)于崩解劑并沒(méi)有特別的限制，只要適用于粉末直接壓片法的崩解劑都可用于本發(fā)明。本發(fā)明中崩解劑優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。在本發(fā)明中，對(duì)于助流劑并沒(méi)有特別的限制，只要適用于粉末直接壓片法的助流劑都可用于本發(fā)明。本發(fā)明中助流劑優(yōu)選為微粉硅膠和/或十二烷基硫酸鈉。在本發(fā)明中，對(duì)于潤(rùn)滑劑并沒(méi)有特別的限制，只要適用于粉末直接壓片法的潤(rùn)滑劑都可用于本發(fā)明。本發(fā)明中潤(rùn)滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂和/或滑石粉。本發(fā)明提供的利塞膦酸鈉片劑，使用粉末直接壓片方法制備，因此與現(xiàn)有技術(shù)相比具有優(yōu)點(diǎn)為1、減少了高溫高濕的干燥歩驟，避免了由此而引入雜質(zhì)，提高了藥物的穩(wěn)定性，同時(shí)還能節(jié)約能源，節(jié)省原料，降低了生產(chǎn)成本；2、克服了由于利塞膦酸鈉粉末的流動(dòng)性和可壓性差而不能采用直接壓片的技術(shù)難題，可對(duì)片劑的制備進(jìn)行科學(xué)的控制，避免了藥品批與批之間的質(zhì)量差異，從而避免片劑的硬度、崩解性和重現(xiàn)性差的問(wèn)題；3、工藝簡(jiǎn)便，適應(yīng)性強(qiáng)，對(duì)加工設(shè)備的條件要求降低。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式，但本發(fā)明并不限于所述實(shí)施例。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可由本說(shuō)明書(shū)所揭示的內(nèi)容很容易地了解本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)與功效。本發(fā)明也可通過(guò)其它不同的具體實(shí)施例加以施行或應(yīng)用，本說(shuō)明書(shū)中的各項(xiàng)細(xì)節(jié)也可基于不同觀點(diǎn)與應(yīng)用，在不悖離本發(fā)明的構(gòu)思下進(jìn)行各種修飾與變更。采用直接壓片工藝制備禾U塞月粦酸,內(nèi)(C7H,。NNa07P2.2.5H20)40g(以CAoNNaOA計(jì)為35g)噴霧干燥乳糖微晶纖維素羥丙基纖維素181.25g10g15g2.5g1.25g微粉硅膠硬脂酸鎂制得1000片制備工藝1.分別將利塞膦酸鈉、噴霧干燥乳糖(由MolkereiMEGGLEWasserburgGmbH&Co.KG提供)、微晶纖維素、羥丙基纖維素、微粉硅膠過(guò)60目篩，備用；2.按處方分別稱(chēng)取上述物料；3.將步驟2)所得利塞膦酸鈉與微晶纖維素、羥丙基纖維素、微粉硅膠進(jìn)行混合，再加入所述噴霧干燥乳糖、硬脂酸鎂，放入槽式混合機(jī)混合10分鐘；4.采用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)粉末直接壓片成型，控制壓力為410kg，共制得1000片；5.采用歐巴代包衣粉(由上?？?lè)康包衣技術(shù)公司提供)配制固含量為8城％的包衣溶液，采用高效包衣機(jī)，控制包衣溫度為4050°C，轉(zhuǎn)速為410轉(zhuǎn)/分，噴漿至增重量為利塞膦酸鈉片劑包衣前片重的1%3%。比較例1采用濕法制粒工藝制備利塞膦酸鈉40g普通乳糖128.75g微晶纖維素60g羥W基纖維素20g聚維酮(k30)5%水液適量硬脂酸鎂1.25g共1000片制備工藝1.分別取利塞膦酸鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和乳糖過(guò)60目篩；2.按處方分別稱(chēng)取上述物料；3.取聚維酮加19倍(重量)的水溶解制成溶液備用；4.將低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和乳糖分別加入利塞膦酸鈉中混勻；分次加入聚維酮溶液，制成軟材，過(guò)24目篩制粒，6(TC干燥；過(guò)24目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，即得半成品；5.壓片成型，控制壓力為410kg，共制得1000片；6.采用歐巴代包衣粉(由上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)公司提供)配制固含量為8wt。/。的包衣溶液，采用高效包衣機(jī)，控制包衣溫度為4050°C，轉(zhuǎn)速為410轉(zhuǎn)/分，噴漿至增重量為利塞膦酸鈉片劑包衣前片重的1%3%。溶出度比較試驗(yàn)取上述實(shí)施例1和比較例1所制利塞膦酸鈉片，根據(jù)中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC溶出度測(cè)定第二法，以水1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速分別為每分鐘50轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)溫度為37。C，依法操作，在5、10、15、20、30、40分鐘時(shí)分別取樣3ml并及時(shí)補(bǔ)加等體積溶出介質(zhì)，樣品用孔徑0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，棄去初濾液，續(xù)濾液作為供試品溶液。分別取供試品溶液和對(duì)照品溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IVA)，在262nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，計(jì)算出每片的溶出量。下述表6中的直壓樣品1-3均是按照實(shí)施例1來(lái)制備的，而濕法樣品4-6均是按照比較例1來(lái)制備的。表6不同制備工藝?yán)⑺徕c片的平均累積溶出百分率<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>有關(guān)雜質(zhì)含量的比較試驗(yàn)用十八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以甲醇一水(含5mmol/L磷酸二氫銨，2mmol/L四丁基溴化銨，1.5mmol/L乙二胺四乙酸二鈉，用lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.2)(25:75)為流動(dòng)相，流速為1.0ml/min，柱溫為25"C，檢測(cè)波長(zhǎng)為262nm，理論板數(shù)按利塞膦酸鈉峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。逐級(jí)稀釋利塞膦酸鈉樣品，測(cè)定利塞膦酸鈉樣品峰的峰高，取基線噪聲的3倍值作為利塞膦酸鈉HPLC測(cè)定的最低檢出限，求得最低檢出限為0.8ng。有關(guān)雜質(zhì)試驗(yàn)中每次測(cè)定利塞膦酸鈉的進(jìn)樣量約O.l[ig，即樣品中的雜質(zhì)含量大于0.8%即可被檢出。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)論從溶出情況和有關(guān)物質(zhì)含量來(lái)看，實(shí)施例1所制備的利塞膦酸鈉片劑相對(duì)于比較例1制備的利塞膦酸鈉片劑溶出更快，有關(guān)雜質(zhì)含量更低。實(shí)施2例采用直接壓片工藝制備禾ll塞膦酸鈉(C7H10NNaO7P2.2.5H20)5.74g(以C^oNNaO^計(jì)為5g)噴霧干燥乳糖微晶纖維素羥丙基纖維素106g5g5g微粉硅膠硬脂酸鎂2,5g0.6g共制得1000片制備工藝1.分別將利塞膦酸鈉、噴霧干燥乳糖(由MolkereiMEGGLEWasserburgGmbH&Co.KG提供)、微晶纖維素、羥丙基纖維素、微粉硅膠過(guò)60目篩，備用；2.按處方分別稱(chēng)取上述物料；3.將步驟2)所得利塞膦酸鈉與微晶纖維素、羥丙基纖維素、微粉石卡膠進(jìn)行混合，再加入所述乳糖、硬脂酸鎂，放入槽式混合機(jī)混合10分鐘4.粉末直接壓片成型，控制壓力為410kg，共制得1000片；5.采用歐巴代包衣粉(由上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)公司提供)配制固含量為8wty。的包衣溶液，采用高效包衣機(jī)，控制包衣溫度為4050°C，轉(zhuǎn)速為410轉(zhuǎn)/分，噴漿至增重量為利塞膦酸鈉片劑包衣前片重的1%3%。實(shí)施3例40g(以(:71410麵0^2計(jì)為35g)196.25g微晶纖維素(VIVAPUR200)交聯(lián)聚維酮微粉硅膠硬脂酸讀10g2.5g1.25g$制得1000片制備L藝1.分別將利塞膦酸鈉、微晶纖維素(VIVAPUR200由JRSPHARMAGMBH+CO.KG提供)、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠過(guò)60目篩，備用；2.按處方分別稱(chēng)取上述物料；3.將歩驟2)所得利塞膦酸鈉與微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠進(jìn)行混合，再加入硬脂酸鎂放入槽式混合機(jī)混合IO分鐘；4.粉末直接壓片成型，控制壓力為410kg，共制得1000片。實(shí)施4例采用直接壓片工藝制備禾(j塞膦酸f內(nèi)(C7H,0NNaO7P22.5H20)微晶纖維素(VIVAPUR200)羧甲基淀粉鈉滑石粉硬脂酸鎂40g(以C7H,0NNaO7P2ii^35g)184g15g10glg共制得1000片制備工藝1.分別將利塞膦酸鈉、微晶纖維素(VIVAPUR200由JRSPHARMAGMBH+CO.KG提供)、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠過(guò)60目篩，備用；2.按處方分別稱(chēng)取上述物料；3.將歩驟2)所得利塞膦酸鈉與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、滑石粉進(jìn)行混合，再加入硬脂酸鎂放入槽式混合機(jī)混合IO分鐘；4.粉末直接壓片成型，控制壓力為410kg，共制得1000片；5.采用歐巴代包衣粉(由上?？?lè)康包衣技術(shù)公司提供)配制固含量為8wt。/。的包衣溶液，采用高效包衣機(jī)，控制包衣溫度為4050°C，轉(zhuǎn)速為410轉(zhuǎn)/分，噴漿至增重量為利塞膦酸鈉片劑包衣前片重的1%~3%。采用與實(shí)施例1相同的測(cè)試方法，對(duì)實(shí)施例2-4所制備的利塞膦酸鈉片劑的溶出度和雜質(zhì)含量進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果表明實(shí)施例2-4所制備的利塞膦酸鈉片劑均具有良好的溶出度和較少的雜質(zhì)。木發(fā)明提供的利塞膦酸鈉片劑，減少了高溫高濕的干燥步驟，避免了山此而引入雜質(zhì)，提高了藥物的穩(wěn)定性，同時(shí)還能節(jié)約能源，節(jié)省原料，降低了生產(chǎn)成本。使用者按照本發(fā)明提供的制備方法可對(duì)片劑的質(zhì)量進(jìn)行科學(xué)的控制，避免了藥品批與批之間的質(zhì)量差異，從而避免片劑的硬度、崩解性重現(xiàn)性差的問(wèn)題。權(quán)利要求1、一種利塞膦酸鈉片劑，其包括基于片劑總重的以下組分利塞膦酸鈉2～20wt％；填充劑70～90wt％；粘合劑3～6wt％；崩解劑2～8wt％；助流劑1～4wt％；和潤(rùn)滑劑0.2～1wt％，所述片劑是通過(guò)粉末直接壓片法制得。2、如權(quán)利要求1所述的利塞膦酸鈉片劑，其特征在于填充劑為噴霧干燥乳糖和/或直壓型微晶纖維素。3、如權(quán)利要求1所述的利塞膦酸鈉片劑，其特征在于粘合劑為微晶纖維素和/或羧甲基纖維素鈉。4、如權(quán)利要求1所述的利塞膦酸鈉片劑，其特征在于崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的一種或多種。5、如權(quán)利要求1所述的利塞膦酸鈉片劑，其特征在于助流劑為微粉硅膠和/或十二烷基硫酸鈉。6、如權(quán)利要求1所述的利塞膦酸鈉片劑，其特征在于潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂和/或滑石粉。7、一種制備利塞膦酸鈉片劑的方法，包括以下步驟1)將物料分別過(guò)篩，其中所述物料包括利塞膦酸鈉、填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑和潤(rùn)滑劑；2)稱(chēng)量過(guò)篩后的所述物料，其中基于片劑總重，各物料的重量百分?jǐn)?shù)如下利塞膦酸鈉220wt%;填充劑7090wt%;粘合劑36wt%;崩解劑28wt%;助流劑l4wt%;和潤(rùn)滑劑0.2lwt%;3)將所述利塞膦酸鈉與所述粘合劑、崩解劑、助流劑、填充劑和潤(rùn)滑劑混合均勻；4)粉末直接壓片成型。8、如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述l)步驟中各種物料過(guò)60目篩。9、如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述3)歩驟為先將利塞膦酸鈉與所述粘合劑、崩解劑、助流劑進(jìn)行混合，再加入填充劑、潤(rùn)滑劑，混合均勻。10、如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述填充劑為噴霧干燥乳糖和/或直壓型微晶纖維素；所述粘合劑為微晶纖維素和/或羧甲基纖維素鈉；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的一種或多種；所述助流劑為微粉硅膠和/或十二烷基硫酸鈉；和/或所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂和/或滑石粉。全文摘要本發(fā)明提供一種利塞膦酸鈉片劑，其通過(guò)粉末直接壓片法制得，包括基于片劑總重的以下組分利塞膦酸鈉2～20wt％、填充劑70～90wt％、粘合劑3～6wt％、崩解劑2～8wt％、助流劑1～4wt％和潤(rùn)滑劑0.2～1wt％。本發(fā)明同時(shí)還提供了該種片劑的制備方法。本發(fā)明提供的利塞膦酸鈉片劑減少了高溫高濕的干燥步驟，避免了由此而引入雜質(zhì)，提高了藥物的穩(wěn)定性，同時(shí)還能節(jié)約能源，節(jié)省原料，降低了生產(chǎn)成本。文檔編號(hào)A61K31/675GK101601661SQ20091014014公開(kāi)日2009年12月16日申請(qǐng)日期2009年7月8日優(yōu)先權(quán)日2009年7月8日發(fā)明者瑩周,殷勤紅,陳小朋申請(qǐng)人:昆明積大制藥有限公司