專利名稱:硝苯地平控釋片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明提供了一種含有硝苯地平的雙層控釋片的制備方法,該制劑由含藥層及推 進(jìn)層組成,依次包隔離衣、控釋膜,打釋藥孔,最后包薄膜衣即成。
背景技術(shù):
硝苯地平(Nifedipine)為二氫吡啶類鈣拮抗劑,可選擇性抑制鈣離子進(jìn)入心肌 細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),并抑制鈣離子從細(xì)胞內(nèi)庫(kù)釋放,而不改變血漿鈣離子濃度。 其擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和周圍動(dòng)脈作用最強(qiáng),抑制血管痙攣效果顯著,是變異型心絞痛的首選藥 物,適用于各種類型的高血壓,對(duì)頑固性、重度高血壓也有較好療效。由于能降低后負(fù)荷,對(duì) 頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效,宜于長(zhǎng)期服用。另外,也適用于患有呼吸道阻塞性疾 病的心絞痛病人,其療效優(yōu)于β受體阻滯劑。目前,鈣離子拮抗劑被推薦用于降壓治療的 一線藥物,在臨床上廣泛應(yīng)用且效果顯著。硝苯地平目前有普通片、緩釋片、控釋片等多種劑型上市,其控釋劑型由德國(guó)拜耳 公司出品,商品名為“拜新同”,該產(chǎn)品上市以后,表現(xiàn)出許多優(yōu)點(diǎn)1)能同時(shí)舒張正常供血 區(qū)和缺血區(qū)的冠狀動(dòng)脈,拮抗自發(fā)的或麥角新堿誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈痙攣,增加冠狀動(dòng)脈痙攣 病人心肌氧的遞送,解除和預(yù)防冠狀動(dòng)脈痙攣;2)可抑制心肌收縮,降低心肌代謝,減少心 肌耗氧量;3)能舒張外周阻力血管,降低外周阻力,使收縮壓和舒張壓降低,減輕心臟后負(fù) 荷;4)能持續(xù)維持有效降壓的血漿藥物濃度,降壓作用時(shí)間明顯延長(zhǎng),消除了血漿藥物高 峰濃度,不激活心率,不增加兒茶酚胺水平,不良反應(yīng)明顯減少。第五次人口普查的結(jié)果顯示,我國(guó)老齡化進(jìn)程明顯加快,老年病問題也日益顯著。 2005年底,我國(guó)65歲及以上老年人口首次超過1億人,占全國(guó)總?cè)丝诘?. 69% ;60歲及 以上的人口為1.44億人,占全國(guó)總?cè)丝诘?1.03%。我國(guó)的老年高血壓病患者的絕對(duì)數(shù)量 位居全球之首,人群中臨界以上高血壓病的患病率為13. 58%,1990年人口標(biāo)化患病率為 11. 26%,2002年全國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查資料顯示,我國(guó)成人高血壓病的患病率為 18.8%。高血壓病是發(fā)病率高、致殘率高、病程長(zhǎng)的慢性終身疾病,患者常需終身治療。一 旦患病,其生活質(zhì)量將會(huì)有不同程度的減退,因此,開發(fā)此藥,無論從維護(hù)人民身體健康、創(chuàng) 造經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益上都具有重大意義。我們研制的硝苯地平控釋片片,是由含藥層和推進(jìn)層共同壓制成的雙層片,確保 了硝苯地平在體內(nèi)保持穩(wěn)定的釋藥速率和血藥濃度,通過處方和工藝參數(shù)的控制,解決了 雙層片普遍存在的久置后產(chǎn)生裂片的問題,制得的硝苯地平控釋片不僅外觀良好,且上下 兩層結(jié)合緊密,在外界溫濕度的影響下,可始終保持良好的外觀和穩(wěn)定的釋藥速率。本產(chǎn)品 制備方法簡(jiǎn)單,所用原輔料易得,適宜于工業(yè)大生產(chǎn),具有很好的應(yīng)用前景。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種制備工藝簡(jiǎn)單可行、療效可靠穩(wěn)定的治療高血壓藥物的制備方 法。
該產(chǎn)品由含藥層和推進(jìn)層組成,并依次包隔離衣和控釋薄膜衣,老化、打釋藥孔, 最后包薄膜衣而制成。
該雙層控釋片的含藥層,是由一定量的硝苯地平和親水性凝膠骨架材料、促滲劑、 粘合劑、潤(rùn)滑劑組成,其中,硝苯地平的用量為10mg-90mg ;親水性凝膠骨架材料為羥丙甲 纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、海藻酸鹽、殼聚糖、卡波姆等,其中優(yōu)選羥丙 甲纖維素K100LV,用量為2-40%,優(yōu)選3-10%;促滲劑為聚氧乙烯,對(duì)含藥層中主藥從釋藥 孔的流出起促進(jìn)作用,用量5-50%,優(yōu)選10-30% ;粘合劑為聚維酮(K30)乙醇溶液或其水 溶液、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000,優(yōu)選聚維酮(K30)水溶液,粘合劑濃度為5-50%,優(yōu)選 10-35% ;潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠,優(yōu)選硬脂酸鎂,用量為0. 01-1%。推進(jìn)層由一定量的促滲劑、稀釋劑、著色劑、潤(rùn)滑劑組成,其中,促滲劑為聚氧乙 烯,用量3-60%,優(yōu)選15-35%,稀釋劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維 素,優(yōu)選羥丙甲纖維素,用量為2-20%,優(yōu)選用量為5-15%;同時(shí)加入一定量的氯化鈉,為藥 室提供恒定的滲透壓,用量0. 5-5%,優(yōu)選1-3% ;著色劑選用氧化鐵紅,用量0. 1-2%,優(yōu)選 0. 5-1% ;潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉,微粉硅膠,優(yōu)選硬脂酸鎂,用量為0. 01-1%。具體制備技術(shù)方案如下含藥層制備先配制聚維酮K30水溶液,待其全部溶解后加入比例量的硝苯地平 (高速分散機(jī)運(yùn)行狀態(tài)),高速分散使其形成穩(wěn)定均一的水分散體溶液,采取水分散體溶液 噴霧干燥的方式制備含藥復(fù)合物;再將該含藥復(fù)合物依次和聚氧乙烯(WSR N 80)、羥丙 甲纖維素K100LV CR混合均勻,用干法制粒,過24目篩后,外加一定量的硬脂酸鎂進(jìn)行總 混,混合均勻后備用。推進(jìn)層制備取聚氧乙烯(WSR 303)、羥丙甲纖維素ElOM CR、氯化鈉(100目)、氧 化鐵紅、硬脂酸鎂進(jìn)行總混,混合均勻后備用;片劑壓制取混合均勻的含藥層及推進(jìn)層物料,采用8. 5mm淺凹沖進(jìn)行雙層片的 壓制。壓制后的素片先要進(jìn)行隔離衣層的包衣,其材料為羥丙基纖維素、羧甲基纖維素 鈉和聚維酮,優(yōu)選羥丙基纖維素(EF級(jí)),用量2-15%,優(yōu)選3-10%。隔離衣液的配制在 乙醇攪拌狀態(tài)下加入羥丙基纖維素(EF級(jí)),待其固形物全部溶解后備用;包隔離衣工序 取壓制好的雙層片進(jìn)行隔離衣包制,包衣過程控制料床溫度為45士2°C,包衣增重按素片片 芯計(jì)為2.0% (w/w)即可。然后再進(jìn)行控釋薄膜衣層的包衣,其材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、聚甲基丙烯 酸酯,優(yōu)選醋酸纖維素(398-3),用量1-10%,優(yōu)選2-8%。;增塑劑選用聚乙二醇1500、癸 二酸二丁酯,用量均為0. 1-1%??蒯屇ぐ乱旱呐渲圃诒p微攪拌狀態(tài)下依次加入 醋酸纖維素(398-3)、聚乙二醇1500、癸二酸二丁酯,固形物加入完畢后停止攪拌,待其固 形物全部溶解后備用;控釋膜包衣工序依次用乙醇及丙酮清洗供液管路及噴槍,取包完 隔離衣的片料進(jìn)行控釋膜包制,包衣過程不需對(duì)料床加熱,控制包衣增重按素片片芯計(jì)為 21.0% (w/w)即可,用丙酮清洗噴槍及管路;控釋膜的老化取包完控釋膜的片料放置于 40°C烘箱中,老化12-24小時(shí)。包完薄膜衣后,需要在藥片上打制釋藥孔,其打制方法為取出老化好的片劑,利 用激光打孔機(jī)在含藥層中央打制釋藥孔,孔徑為(500士30) μ m。
最后包一層薄膜衣,材料選為歐巴代II 85G 64998PINK,其用量為10-25%。薄膜衣液的配制在水?dāng)嚢锠顟B(tài)下加入II85G 64998PINK,攪拌至少45分鐘,待其形成均相的 分散液,備用;包薄膜衣工序依次用乙醇及水清洗供液管路及噴槍,取包完控釋膜的片料 進(jìn)行控釋膜包制,包衣過程控制料床溫度為40士3°C,控制包衣增重按包衣片料的5% -6% (w/w)艮阿。本發(fā)明的制劑具有活性成分釋放速率穩(wěn)定、外觀良好、服用方便、吸收快、生物利 用度高、療效確切、質(zhì)量可控且副作用小等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 硝苯地平控釋片處方1.1、含藥層處方硝苯地平30. Og聚維酮K3040. Og聚氧乙烯(WSRN 80)30. Og羥丙甲纖維素KlOO LV CR 50. Og硬脂酸鎂1. Og1. 2、推進(jìn)層處方聚氧乙烯(WSR303)35. Og羥丙甲纖維素ElOM CR35. Og氯化鈉7. Og氧化鐵紅2. Og硬脂酸鎂0. 7g_制成 1000 片1.3、隔離衣處方羥丙基纖維素(EF級(jí))4. 5g乙醇87. 5g_用于1000片包衣1. 4、控釋衣處方醋酸纖維素(398-3)50. Og聚乙二醇15008. Og癸二酸二丁酯5. Og丙酮1200g_用于1000片包衣1.5、薄膜衣處方歐巴代II85G64998PINK17. 5g
/K82. 5g_用于1000片包衣實(shí)施例2 硝苯地平控釋片處方2.1、含藥層處方硝苯地平30. Og聚維酮K3045. Og聚氧乙烯(WSRN 80)45. Og羥丙甲纖維素KlOO LV CR30. Og硬脂酸鎂1. Og2. 2、推進(jìn)層處方聚氧乙烯(WSR3O3)48. Og羥丙甲纖維素ElOM CR24. Og氯化鈉5. Og氧化鐵紅2. Og硬脂酸鎂0. 7g_制成 1000 片2. 3、隔離衣處方羥丙基纖維素(EF級(jí))4. Og乙醇85. Og_用于1000片包衣2. 4、控釋衣處方醋酸纖維素(398-3)45. Og聚乙二醇15005. Og癸二酸二丁酯5. Og丙酮1200g_用于1000片包衣2. 5、薄膜衣處方歐巴代II85G 64998PINK20g水80g_用于1000片包衣實(shí)施例3 硝苯地平控釋片處方3.1、含藥層處方0088]硝苯地平30. Og0089]聚維酮K3055. Og0090]聚氧乙烯(WSR N 8O)30. Og0091]羥丙甲纖維素K100LV CR25. Og0092]硬脂酸鎂I-Og0093]3. 2、推進(jìn)層處方0094]聚氧乙烯(WSR 303)44. Og0095]羥丙甲纖維素ElOM CR28. Og0096]氯化鈉5. Og0097]氧化鐵2. Og0098]硬脂酸鎂0. 7g0099]0100]制成1000片0101]3. 3、隔離衣處方0102]羥丙基纖維素(EF級(jí))4. 6g0103]乙醇87. 4g0104]0105]用于1000片包衣0106]3. 4、控釋衣處方0107]醋酸纖維素(398-3)55. Og0108]聚乙二醇15008. Og0109]癸二酸二丁酯3. Og0110]丙酮1200g0111]0112]用于1000片包衣0113]3. 5、薄膜衣處方0114]歐巴代 II85G 64998PINK12. 5g0115]水87. 5g0116]0117]用于1000片包衣
權(quán)利要求
一種具有控釋功能的抗高血壓和心絞痛藥物,以雙層包衣片的形式存在。
2.權(quán)利要求1的雙層控釋片,是對(duì)含藥復(fù)合物層及推進(jìn)層分別制粒,然后混合壓片制 成雙層片,依次包隔離衣和控釋薄膜衣,老化、打釋藥孔,最后包薄膜衣而制成。
3.權(quán)利要求2中的雙層控釋片含藥層,是由一定量的硝苯地平和親水性凝膠骨架材 料、促滲劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑組成,其中,硝苯地平的用量為10mg-90mg ;親水性凝膠骨架材 料為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、海藻酸鹽、殼聚糖、卡波姆等,其 中優(yōu)選羥丙甲纖維素K100LV,用量為2-40%,優(yōu)選3-10%;促滲劑為聚氧乙烯,對(duì)含藥層中 主藥從釋藥孔的流出起促進(jìn)作用,用量5-50%,優(yōu)選10-30% ;粘合劑為聚維酮(K30)乙醇 溶液或其水溶液、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000,優(yōu)選聚維酮(K30)水溶液,粘合劑濃度為 5-50%,優(yōu)選10-35% ;潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉,微粉硅膠,優(yōu)選硬脂酸鎂,用量 為 0. 01-1%。推進(jìn)層由一定量的促滲劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、著色劑組成,其中,促滲劑為聚氧乙烯,用 量3-60%,優(yōu)選15-35%,稀釋劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素,優(yōu) 選羥丙甲纖維素,用量為2-20%,優(yōu)選用量為5-15% ;同時(shí)加入一定量的氯化鈉,為藥室 提供恒定的滲透壓,用量0. 5-5 %,優(yōu)選1-3 % ;著色劑選用氧化鐵紅,用量0. 1-2 %,優(yōu)選 0. 5-1% ;潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉,微粉硅膠,優(yōu)選硬脂酸鎂,用量為0. 01-1%。
4.權(quán)利要求2的雙層控釋片的制備方法,其工藝為原輔料處理原料進(jìn)行微粉化處理,得粒徑為10 μ m以下的細(xì)粉備用;將氯化鈉進(jìn)行打 粉處理,過100目篩備用。含藥層制備先配制聚維酮K30水溶液,待其全部溶解后加入比例量的硝苯地平(高速 分散機(jī)運(yùn)行狀態(tài)),高速分散使其形成穩(wěn)定均一的水分散體溶液,采取水分散體溶液噴霧干 燥的方式制備含藥復(fù)合物;再將該含藥復(fù)合物依次和聚氧乙烯(WSR N 80)、羥丙甲纖維 素K100LV CR混合均勻,用干法制粒,過24目篩后,外加一定量的硬脂酸鎂進(jìn)行總混,混合 均勻后備用。推進(jìn)層制備取聚氧乙烯(WSR 303)、羥丙甲纖維素ElOM CR、氯化鈉(100目)、氧化鐵 紅、硬脂酸鎂進(jìn)行總混,混合均勻后備用;片劑壓制取混合均勻的含藥層及推進(jìn)層物料,采用8. 5mm淺凹沖進(jìn)行雙層片的壓制。
5.權(quán)利要求2的隔離衣層的包衣材料為羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚維酮,優(yōu) 選羥丙基纖維素(EF級(jí)),用量2-15%,優(yōu)選3-10%。其包衣工藝為a、隔離衣液配制在乙醇攪拌狀態(tài)下加入羥丙基纖維素(EF級(jí)),待其固形物全部溶解 后備用。b、包隔離衣工序取壓制好的雙層片進(jìn)行隔離衣包制,包衣過程控制料床溫度為 45士2°C,包衣增重按素片片芯計(jì)為2.0% (w/w)即可。
6.權(quán)利要求2的控釋薄膜衣層的包衣材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸 酯,優(yōu)選醋酸纖維素(398-3),用量1-10%,優(yōu)選2-8%。,增塑劑為聚乙二醇1500、癸二酸二 丁酯,用量均為0. 1-1%。其包衣工藝為a、控釋膜包衣液的配制在丙酮輕微攪拌狀態(tài)下依次加入醋酸纖維素(398-3)、聚乙二醇1500、癸二酸二丁酯,固形物加入完畢后停止攪拌,待其固形物全部溶解后備用。b、控釋膜包衣工序依次用乙醇及丙酮清洗供液管路及噴槍,取包完隔離衣的片料進(jìn)行控釋膜包制,包衣過程不需對(duì)料床加熱,控制包衣增重按素片片芯計(jì)為21.0% (w/w)即 可,用丙酮清洗噴槍及管路。c、控釋膜老化取包完控釋膜的片料放置于40°C烘箱中,老化12-24小時(shí)。
7.權(quán)利要求2的釋藥孔的打制方法為取出老化的片劑,利用激光打孔機(jī)在含藥層中 央打制釋藥孔,孔徑為(500 士 30) μ m。
8.權(quán)利要求2的薄膜衣層的材料選為歐巴代II85G64998PINK,其用量為10_25%。其包衣工藝為a、薄膜衣液的配制在水?dāng)嚢锠顟B(tài)下加入II85G64998PINK,攪拌至少45分鐘,待其形 成均相的分散液,備用。b、包薄膜衣工序依次用乙醇及水清洗供液管路及噴槍,取包完控釋膜的片料進(jìn)行控 釋膜包制,包衣過程控制料床溫度為40士3°C,控制包衣增重按包衣片料的5% -6% (w/w) 即可。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種硝苯地平控釋片的制備方法,該制劑是由含藥層和推進(jìn)層共同壓制成的雙層片,確保了硝苯地平在體內(nèi)保持穩(wěn)定的釋藥速率,持續(xù)維持有效降壓的血漿藥物濃度,從而延長(zhǎng)降壓作用時(shí)間。通過對(duì)其處方和工藝參數(shù)的控制,解決了雙層片普遍存在的久置后產(chǎn)生裂片的問題,制得的硝苯地平控釋片不僅外觀良好,且上下兩層結(jié)合緊密,在外界溫濕度的影響下,可始終保持良好的外觀和穩(wěn)定的釋藥速率。本產(chǎn)品制備方法簡(jiǎn)單,所用原輔料易得,適宜于工業(yè)大生產(chǎn),具有很好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K47/36GK101869555SQ200910130968
公開日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2009年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月21日
發(fā)明者何夏宜, 侯鵬, 周津梅, 唐麗麗, 常艷艷, 曾麗君, 李薇, 石和鵬 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司;揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司