專利名稱：地氯雷他定外用制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領域，尤其涉及地氯雷他定外用制劑及其制備方法。
背景技術：
地氯雷他定為非鎮(zhèn)靜性的長效三環(huán)類抗組胺藥，為氯雷他定的活性代謝物，可通 過選擇性地阻斷外周Hl受體，抑制各種過敏性致炎的化學介質(zhì)的釋放，如抑制肥大細胞 和嗜堿細胞釋放組胺、前列腺素、白細胞介質(zhì)等，緩解過敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹的相 關癥狀。目前市場上地氯雷他定的劑型主要是以片劑、分散片、糖漿等為主的口服劑型。這 些口服劑型在口服時胃腸道會對藥物產(chǎn)生首過效應，以及食物和胃排空對藥物產(chǎn)生的代謝 影響。而且口服劑型還會對人體產(chǎn)生毒副作用。地氯雷他定普通口服制劑，主要通過胃腸道吸收后，再通過血液循環(huán)分布于皮膚 的真皮組織中，從而拮抗炎癥介質(zhì)組胺的作用，達到對全身皮膚過敏性炎癥的治療作用，皮 膚組織的血流分布相對較少，這使得地氯雷他定的組織分布很不利于它對皮膚過敏性疾病 和皮炎的治療，口服途徑大劑量應用對皮膚疾病而言可能存在嚴重的全身不良反應的危 險，是一種不理想的給藥方式。因此為皮膚過敏性疾病尋找一種理想的治療藥物或者藥物 劑型是廣大皮膚疾病患者所急需的。目前普通劑型存在的問題(1)現(xiàn)有的地氯劑型均為口服，口服制劑存在的普遍 問題是起效慢，且胃腸道首過效應明顯，藥品的生物利用度不高。而且會引起惡心、頭暈、頭 痛、困倦、口干、乏力、偶見嗜睡，健忘及晨起面部肢端水腫等不良反應。(2) 口服片和膠囊劑均需要水送服，服用不方便，且味苦。而糖漿劑普遍體積較大， 較重，攜帶不方便。(3)片和膠囊規(guī)格和劑量固定，癥狀輕重和服藥量不容易把握，尤其是皮膚過敏癥 狀，服用過多，對人體危害增加。服用過少又起不了作用。將地氯雷他定制備成局部外用制劑，通過透皮吸收，增加機體過敏炎癥部位皮膚 的局部組織游離藥物濃度，可有效拮抗組胺的致敏作用，更好發(fā)揮其局部抗過敏和抗炎癥 療效，降低不良反應。外用劑型不通過胃腸道，避免了首過效應，減少了不良反應的發(fā)生概 率。直接作用與患處，起效迅速?？梢愿鶕?jù)患處面積和輕重程度選擇所需要外用制劑的劑 量和覆蓋面積大小，使用方便，攜帶方便。但是地氯雷他定很難通過皮膚的角質(zhì)層，只能停 留在皮膚表面，現(xiàn)有技術認為地氯雷他定外用很難透過皮膚角質(zhì)層，不能在皮膚組織中達 到有效的組織濃度，因此無法發(fā)揮其抗過敏和抗炎癥的療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種起效快、生物利用度高、體內(nèi)副作用小的地氯雷他定 外用制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供地氯雷他定外用制劑的制備方法。
為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術方案一種地氯雷他定外用制劑，該外用制劑以地氯雷他定為主藥，用于治療皮膚過敏 性炎癥。所述的外用制劑為軟膏劑、凝膠劑、溶液劑。所述的軟膏劑以重量百分比計包括2 5%的地氯雷他定、4 10%的β-環(huán)糊 精，剩余為軟膏基質(zhì)。所述的凝膠劑以重量百分比計包括0. 5 5%地氯雷他定、1 10%的β -環(huán)糊 精，剩余為凝膠基質(zhì)。所述的溶液劑每IOOOml溶液中包括200 800mg的地氯雷他定、50 150mg的促 滲透劑、40mg 80mg的穩(wěn)定劑以及5 15mg的表面活性劑。所述的軟膏基質(zhì)由水相和油相組成，其中水相包括保濕劑、表面活性劑、滲透增強 劑，油相包括潤滑劑、油質(zhì)賦形劑、乳化劑。所述的凝膠基質(zhì)包括賦形劑、潤滑劑、滲透增強劑、保濕劑。一種地氯雷他定外用制劑的制備方法，制備地氯雷他定軟膏首先將β-環(huán)糊精溶 于水，再加入地氯雷他定攪拌溶解后加入水溶性輔料得到水相溶液；將油相物質(zhì)于70°C 85°C水浴加熱攪拌溶解后，慢慢加入水相溶液，邊加邊攪拌，加完后繼續(xù)水浴加熱并攪拌， 冷卻后得地氯雷他定軟膏。一種地氯雷他定外用制劑的制備方法，制備地氯雷他定凝膠首先將β “環(huán)糊精溶 于水，再加入地氯雷他定攪拌溶解后得地氯雷他定_ β _環(huán)糊精溶液；將凝膠基質(zhì)于60°C 75°C水浴加熱攪拌溶解，然后加入地氯雷他定-β -環(huán)糊精溶液，攪拌均勻，得到地氯雷他 定凝膠。一種地氯雷他定外用制劑的制備方法，將處方量的原料溶于無水乙醇，溶液不停 攪拌，同時依次加入處方量促滲透劑、穩(wěn)定劑和表面活性劑，待所有物料溶解完全后，將溶 液裝瓶密封，即得地氯雷他定外用乙醇溶。本發(fā)明公開的地氯雷他定外用制劑通過透皮吸收，增加機體過敏炎癥部位皮膚的 局部組織游離藥物濃度，可有效拮抗組胺的致敏作用，更好發(fā)揮其局部抗過敏和抗炎癥療 效，降低不良反應。外用劑型不通過胃腸道，避免了首過效應，減少了不良反應的發(fā)生概率。 直接作用與患處，起效迅速。而且可以根據(jù)患處面積和輕重程度選擇所需要外用制劑的劑 量和覆蓋面積大小，使用方便，攜帶方便。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的說明。實施例1 制備地氯雷他定軟膏采用如下處方硬脂酸鎂9. 7g白凡士林 4.8g液體石蠟7.3g單硬脂酸甘油酯4. 8g吐溫-801. 4g羥苯乙酯0. Ig十二烷基硫酸鈉0. Ig
氮酮
0. 9g β -環(huán)糊精
甘油 14.6g 地氯雷他定2. 4g 4.8g 純化水 48.6g
制備工藝首先將十二烷基硫酸鈉、β -環(huán)糊精加入水攪拌溶解后，加入地氯雷他定，攪拌溶 解后加入甘油，攪拌分散均勻得到水相溶液；將剩余物料于80°C水浴加熱攪拌溶解，慢慢 將水相溶液加入，邊加邊攪拌，全部加完后繼續(xù)水浴加熱攪拌4小時，冷卻后即得地氯雷他
定軟膏。實施例2 制備地氯雷他定凝膠，處方如下地氯雷他定Igβ-環(huán)糊精2g
氮酮Ig卡波姆Ig
液體石蠟2gEDTA-Na0. 05g
異丙醇20gPEG-4003g
豆蔻酸異丙酯6g油酸葵酯6g
純化水61. 95g制備工藝首先將環(huán)糊精加入水攪拌溶解后，慢慢加入地氯雷他定，邊加邊攪拌直至全 部溶解得到地氯雷他定-β-環(huán)糊精溶液；將PEG-400、豆蔻酸異丙酯、油酸葵酯、氮酮、液體 石蠟、EDTA-Na、異丙醇于70°C水浴加熱并攪拌溶解，然后加入地氯雷他定_ β _環(huán)糊精溶 液，邊加邊攪拌，使其分散均勻，再加入卡波姆使其溶脹分散均勻即得地氯雷他定凝膠。實施例3 制備地氯雷他定軟膏采用如下處方硬脂酸鎂8. Ig白凡士林5.6g液體石蠟8. Og單硬脂酸甘油酯5. 2gN-甲基-吡咯烷酮1. Og羥苯乙酯 0. Ig 丙二醇 14. 2g十二烷基硫酸鈉0. Ig 地氯雷他定2. 8gβ-環(huán)糊精 2. 8g 純化水 49g制備工藝首先將十二烷基硫酸鈉、β -環(huán)糊精加入水攪拌溶解后，加入地氯雷他定，攪拌溶 解后加入丙二醇，攪拌分散均勻得到水相溶液；將剩余物料于80°C水浴加熱攪拌溶解，慢 慢將水相溶液加入，邊加邊攪拌，全部加完后繼續(xù)水浴加熱攪拌4小時，冷卻后即得地氯雷 他定軟膏。實施4 制備地氯雷他定軟膏采用如下處方硬脂酸鎂10. 2g 白凡士林5. 2g液體石蠟8. Og 單硬脂酸甘油酯4. Ig吐溫-80 1. 9g N-甲基-吡咯烷酮0. 7g羥苯乙酯 0. 2g丙二醇 15. Og十二烷基硫酸鈉0. 08g地氯雷他定3. Igβ-環(huán)糊精 3. Ig純化水 50. 2g制備工藝首先將十二烷基硫酸鈉、β -環(huán)糊精加入水攪拌溶解后，加入地氯雷他定，攪拌溶 解后加入丙二醇，攪拌分散均勻得到水相溶液；將剩余物料于80°C水浴加熱攪拌溶解，慢慢將水相溶液加入，邊加邊攪拌，全部加完后繼續(xù)水浴加熱攪拌4小時，冷卻后即得地氯雷 他定軟膏。 實施例5 制備地氯雷他定凝膠，處方如下純化水63. 25g制備工藝首先將β -環(huán)糊精加入水攪拌溶解后，慢慢加入地氯雷他定，邊加邊攪拌直至 全部溶解得到地氯雷他定-β-環(huán)糊精溶液；將PEG-400、豆蔻酸異丙酯、油酸葵酯、N-甲 基_吡咯烷酮、液體石蠟、EDTA-Na、異丙醇于70°C水浴加熱并攪拌溶解，然后加入地氯雷他 定_ β _環(huán)糊精溶液，邊加邊攪拌，使其分散均勻，再加入卡波姆使其溶脹分散均勻即得地 氯雷他定凝膠。實施例6 制備地氯雷他定溶液劑，采用如下處方地氯雷他定25ml月桂氮卓酮5mg丙二醇3mg吐溫 80 0. 5mg無水乙醇 50ml工藝將處方量地氯原料充分溶解于無水乙醇中，溶液不停攪拌，同時依次加入處 方量月桂氮卓酮，丙二醇和吐溫80，待所有物料溶解完全后，將溶液裝瓶密封，即得地氯雷 他定外用乙醇溶液。地氯雷他定 1.2gN-甲基-吡咯烷酮1. 2g
β -環(huán)糊精2. 4g
卡波姆 1. 5g EDTA-Na 0. Ig PEG-400 3. 5g 油酸葵酯8g液體石蠟 1. 8g異丙醇18g豆蔻酸異丙酯8g
權利要求
一種地氯雷他定外用制劑，其特征在于該外用制劑以地氯雷他定為主藥，用于治療皮膚過敏性炎癥。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種地氯雷他定外用制劑，其特征在于所述的外用制劑為軟 膏劑、凝膠劑、溶液劑。
3.根據(jù)權利要求2所述的一種地氯雷他定外用制劑，其特征在于所述的軟膏劑以重量 百分比計包括2 5%的地氯雷他定、4 10%的β-環(huán)糊精，剩余為軟膏基質(zhì)。
4.根據(jù)權利要求2所述的一種地氯雷他定外用制劑，其特征在于所述的凝膠劑以重量 百分比計包括0. 5 5%地氯雷他定、1 10%的β-環(huán)糊精，剩余為凝膠基質(zhì)。
5.根據(jù)權利要求2所述的一種地氯雷他定外用制劑，其特征在于所述的溶液劑每 IOOOml溶液中包括200 800mg的地氯雷他定、50 150mg的促滲透劑、40mg 80mg的穩(wěn) 定劑以及5 15mg的表面活性劑。
6.根據(jù)權利要求3所述的一種地氯雷他定外用制劑，其特征在于所述的軟膏基質(zhì)由水 相和油相組成，其中水相包括保濕劑、表面活性劑、滲透增強劑，油相包括潤滑劑、油質(zhì)賦形 劑、乳化劑。
7.根據(jù)權利要求4所述的一種的地氯雷他定外用制劑，其特征在于所述的凝膠基質(zhì)包 括賦形劑、潤滑劑、滲透增強劑、保濕劑。
8.根據(jù)權利要求3或6所述的一種地氯雷他定外用制劑的制備方法，其特征在于制備 地氯雷他定軟膏首先將β “環(huán)糊精溶于水，再加入地氯雷他定攪拌溶解后加入水溶性輔料 得到水相溶液；將油相物質(zhì)于70°C 85°C水浴加熱攪拌溶解后，慢慢加入水相溶液，邊加 邊攪拌，加完后繼續(xù)水浴加熱并攪拌，冷卻后得地氯雷他定軟膏。
9.根據(jù)權利要求4或7所述的一種地氯雷他定外用制劑的制備方法，其特征在于制 備地氯雷他定凝膠首先將β -環(huán)糊精溶于水，再加入地氯雷他定攪拌溶解后得地氯雷他 定-β-環(huán)糊精溶液；將凝膠基質(zhì)于60°C 75°C水浴加熱攪拌溶解，然后加入地氯雷他 定-β -環(huán)糊精溶液，攪拌均勻，得到地氯雷他定凝膠。
10.根據(jù)權利要求5所述的一種地氯雷他定外用制劑的制備方法，其特征在6于將處方 量的原料溶于無水乙醇，溶液不停攪拌，同時依次加入處方量促滲透劑、穩(wěn)定劑和表面活性 劑，待所有物料溶解完全后，將溶液裝瓶密封，即得地氯雷他定外用乙醇溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及地氯雷他定外用制劑及其制備方法。該外用制劑以地氯雷他定為主藥，用于治療皮膚過敏性炎癥。本發(fā)明提供的地氯雷他定外用制劑通過透皮吸收，增加機體過敏炎癥部位皮膚的局部組織游離藥物濃度，可有效拮抗組胺的致敏作用，更好發(fā)揮其局部抗過敏和抗炎癥療效，降低不良反應。外用劑型不通過胃腸道，避免了首過效應，減少了不良反應的發(fā)生概率。直接作用與患處，起效迅速。而且可以根據(jù)患處面積和輕重程度選擇所需要外用制劑的劑量和覆蓋面積大小，使用方便，攜帶方便。
文檔編號A61P17/00GK101991574SQ200910102029
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月27日 優(yōu)先權日2009年8月27日
發(fā)明者劉華, 姜雙瑜, 方利明, 朱旭雷, 范敏華 申請人:杭州賽利藥物研究所有限公司;海南普利制藥有限公司;浙江瑞達藥業(yè)有限公司