專利名稱：一種攜載藥物的球囊擴張導管的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體的說，涉及一種攜載藥物的球囊 擴張導管。
背景技術(shù)：
冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄主要由新生內(nèi)膜過度增生所致，是一個 慢性過程， 一般認為必須通過局部藥物輸送并保證較長時間的藥物釋
放方可有效預(yù)防再狹窄。目前治療支架內(nèi)再狹窄的手段主要有3種 (l)單純球囊擴張，由于還是會引發(fā)較高的再狹窄率(高達39%~ 67%)，因此已經(jīng)很少使用；(2)血管內(nèi)近距離放射治療，雖然可以有 效治療支架內(nèi)再狹窄，但仍有16 /。~23%的再狹窄率，并且存在潛在 的問題，如邊緣效應(yīng)、動脈瘤樣改變以及操作人員防護等，目前在國 內(nèi)的應(yīng)用不多；(3)藥物洗脫支架(drug duting stent,簡稱DES),這 是目前治療支架內(nèi)再狹窄的主要手段。
目前，循證醫(yī)學顯示第 一 次植入Cypher 和Taxus 藥物支架的 再狹窄率分別為13%~20%和15%~22%,如果確實發(fā)生了再狹窄， 由于需要再次植入藥物支架，即支架內(nèi)套支架來進行治療，其再次發(fā) 生再狹窄的幾率大大增加，最近的RESEARCH研究顯示，藥物支架 內(nèi)再狹窄后再次植入藥物支架發(fā)生再狹窄的概率約為43%,顯然， 在這種情況下，發(fā)生支架內(nèi)血栓的機會也明顯增高。
另外，由于近年來大量有關(guān)DES支架內(nèi)血栓的致命性并發(fā)癥的 臨床研究和病例報道不斷涌現(xiàn)，人們對DES的安全性，尤其是可能 會增加死亡或遠期血栓事件的發(fā)生有一定的擔憂。
目前有研究認為1)脂溶性的紫杉醇或西羅莫司能迅速被血管 組織攝取，抗增殖藥物的持續(xù)釋放對抑制再狹窄的炎性反應(yīng)進程來說并非必要；2)藥物短期暴露即可明顯阻斷早期的增生啟動因子。因 此出現(xiàn)了防治再狹窄的藥物涂層球囊。藥物支架可被看作是基于支架 系統(tǒng)的局部藥物輸送裝置，通過支架表面聚合物涂層達到局部的藥物 持續(xù)釋放，從這一角度來看，與較早的通過造影劑攜帶藥物法一樣，
藥物涂層球囊和DES本質(zhì)上都源于以導管為基礎(chǔ)的局部藥物輸送裝 置這一概念，通過攜帶藥物抑制內(nèi)膜增生，只是攜帶藥物的方式以及 局部藥物作用時間不同。
現(xiàn)有的藥物涂層球囊所負載的藥物一般為單一的藥物，其缺點是 藥物在輸送過程中在血液中損失較多，到達靶血管的有效藥物較少， 且單一的藥物很難較好的對支架內(nèi)再狹窄的病變起治療作用，本發(fā)明 基于以上缺點，提供了一種治療效果更好的攜載多種藥物的球囊擴張 導管。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種攜載多種藥物的球囊擴張導管。 本發(fā)明通過在球囊擴張導管(包含一個導管體和一個延伸于遠端 體部的可擴張球囊)的球囊上涂敷可以治療血管病變的兩種或兩種以 上的藥物，來代替或部分代替植入緩釋藥物支架，解決由于緩釋藥物 支架的介入而容易在支架植入晚期發(fā)生的急性血檢致死等問題。
為達到上述目的，本發(fā)明所述的球囊擴張導管，包括球囊和涂敷 在球囊上的多種(兩種或兩種以上)藥物制劑，所述藥物的其中一種 為普羅布考。
本發(fā)明人經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)普羅布考作為一種具有很強的脂溶 性的藥物，不僅能夠有效到達血管病變區(qū)，治療再狹窄，而且能夠能 夠減少其它藥物在輸送過程中的損失，從而使其它藥物在血管病變區(qū) 與普羅布考協(xié)同作用，更好地治療再狹窄。
所述其它藥物是肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙堿、抗血小板 GPIIb/IIIa受體結(jié)抗劑、白甲氨蝶呤、嘌呤類、嘧^^類、植物堿類和埃坡破霉素(Epothilone)類、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、 抗體治癌藥物、環(huán)孢霉素、他克莫司及同系物(FK506)、脫精胍菌素 (15-deoxyspergualin )、霉酚酸脂(MMF )、雷帕霉素(Rapamycin) 及其衍生物、FR 900520 (鏈霉菌種類的菌株)、FR 900523 (鏈霉菌 種類的菌株)、NK 86-1086、達利珠單抗(daclizumab)、戊酰胺 (depsidomycin)、 康樂霉素C ( kangleniycin C )、 斯博格埃林 (spergualin )、靈菌紅素25c(prodigiosin25-c)、曲尼斯特(tranilast)、 多 球殼菌素(myriocin)、 FR 651814、 SDZ214-104、環(huán)孢霉素C、布 雷青霉素(bredinin)、麥考酚酸、布雷菲得菌素A、 WS9482、糖皮 質(zhì)類固醇、替羅非班(tirofiban )、阿昔單抗、埃替非巴肽(eptifibatide )、 紫杉醇、放線菌素-D、砒霜(As203 )、 17(3-雌二醇、曲匹地爾、地 塞米松等中的一種或多種。
特別的，本發(fā)明提供攜載下述藥物組合的球囊擴張導管 一種攜載兩種藥物的球囊擴張導管，所述攜載的兩種藥物中的一 種為普羅布考，另一種藥物為雷帕霉素或紫杉醇。
一種攜載兩種以上藥物的球囊擴張導管，所述的球囊表面攜載的 兩種以上藥物中的一種為普羅布考；
所述的球囊表面攜載的兩種以上藥物中的一種可為紫杉醇。 所述的球囊表面攜載的兩種以上藥物中的一種可為肝素。 所述的球囊表面攜載的兩種以上藥物中的一種可為雷帕霉素。 所述的球囊表面攜載的兩種以上藥物中的一種可為他克莫司。 所述的球囊表面攜載的兩種以上藥物中的一種可為P-雌二醇。 本發(fā)明所述球囊可以為PTCA (經(jīng)皮經(jīng)管冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)) 球囊、PTA (外周)球囊及神經(jīng)介入用球囊等。
所述的球囊表面涂敷的多種藥物的劑量均為治療劑量或小于治 療劑量。這對本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知常識，如普羅布考的治療劑量為 2^~ 1000Pg (單只球囊的劑量)；雷帕霉素的治療劑量為0.2^g 1200Mg(單只球囊的劑量)；肝素的治療劑量通常為(X2Mg 1200Pg(單 只球囊的劑量)；紫杉醇的治療劑量為2^ 100(Hig (單只球囊的劑 量)；他克莫司的治療劑量通常為0.2Pg~ 1200Pg(單只球囊的劑量); (3 -雌二醇等激素的治療劑量為0.2Mg ~ 1200Pg (單只球囊的劑量)。
本發(fā)明所述球囊擴張導管可通過噴涂，浸涂，浸粘、靜電涂敷、 溶膠凝膠涂敷、超臨界液態(tài)涂敷等本領(lǐng)域常用的方式中的一種或多種 來攜載多種藥物。
如用顯影劑或其它有機溶劑將多種藥物充分溶解，然后通過噴 涂、浸潤等方法將多種藥物的溶液分別或混合涂敷在球囊的表面；或 利用載體材料如聚乳酸等，將多種藥物采用上述任一方法涂敷在球囊 的表面，制備出攜載多種藥物的球囊擴張導管。
由于使用了強脂溶性藥物普羅布考，該藥物不僅可以大大增加 藥物被血管內(nèi)細胞的吸收率，還能夠同時降低其它治療藥物在血液輸 送過程中的損失，因此與其它現(xiàn)有的球囊擴張導管相比，本發(fā)明所述 的攜載多種藥物的球囊擴張導管的預(yù)防和治療再狹窄的效果更好，特 別適合治療冠狀動脈、頸動脈、腎動脈等血管的支架內(nèi)再狹窄病變， 或者代替現(xiàn)有藥物支架，治療臨床上原發(fā)性病變狹窄程度較輕，狹窄 血管數(shù)量較少的輕微病等。
另外，本發(fā)明的積極效果還在于
1、 本發(fā)明的球囊是由高分子尼龍材料制成，在擴張過程中對血 管造成的刺激遠遠低于金屬結(jié)構(gòu)的支架對血管造成的損傷刺激，并且 在球囊擴張過程中，球囊上涂履的治療藥物可以充分的與血管病變部 位接觸，被血管內(nèi)皮細胞吸收，實現(xiàn)靶向給藥，從而達到治療的效果。
2、 本發(fā)明可以代替藥物支架治療一些原發(fā)性的輕微病變，避免 了金屬異物引入帶來的風險。
3、 本發(fā)明可替代藥物支架治療支架內(nèi)的再狹窄，減少了金屬異 物的二次植入給血管腔帶來的風險。


圖l為攜載多種藥物的球囊擴張導管示意圖。
具體實施例方式
以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。 實施例l
用高分子尼龍材料制成球囊，將普洛布考和雷帕霉素用顯影劑
(50%泛影酸鹽甲基葡萄糖胺溶液)分別溶解成濃度為1%和2%的溶 液，將球囊依次浸入普洛布考和雷帕霉素的硫酸鋇溶液中再烘干，反 復(fù)5次，制得攜載普洛布考和雷帕霉素的球囊，與導管相連接，制備
出球囊擴張導管。 實施例2
用高分子尼龍材料制成球囊，將10mg普洛布考、5mg紫杉醇和 5mg肝素分別與50mg載體材料聚乳酸混合，依次噴涂在球囊表面， 制得攜載普洛布考和紫杉醇、肝素的球囊，與導管相連接，制備出球
囊擴張導管。 實施例3
用高分子尼龍材料制成球囊，將5mg普洛布考、5mg紫杉醇和 10mg(3-雌二醇分別與50mg載體材料聚乳酸混合，依次噴涂在球囊 表面，制得攜載普洛布考和紫杉醇、P-雌二醇的球囊，與導管相連 接，制備出球囊擴張導管。 實施例4
用高分子尼龍材料制成球囊，將5mg普洛布考、lOmg雷帕霉素 分別與50mg載體材料聚乳酸混合，依次噴涂在球囊表面，制得攜載 普洛布考和雷帕霉素的球囊，與導管相連接，制備出球囊擴張導管。
實施例5
用高分子尼龍材料制成球囊，將5mg普洛布考、10mg雷帕霉素 和5mg肝素分別與50ml 3%的硫酸鋇懸浮液混合，依次噴涂在球囊表面，制得攜載普洛布考和雷帕霉素的球囊，與導管相連接，制備出 球囊擴張導管。
實施例6
選擇支架內(nèi)再狹窄病例，分為2組試驗組和對照組，病變類型相 似，狹窄程度和病變長度均無統(tǒng)計學差異。
試驗組分別采用實施例1的攜載雷帕霉素和普羅布考雙藥物的 球囊，以及實施例2攜載紫杉醇和普羅布考的球囊對支架內(nèi)再狹窄病 變部位進行擴張，時間在30s左右；對照組選擇普通球囊(不攜載藥 物)對再狹窄病變進行擴張，時間30s左右。6個月隨訪時藥物球囊 組和普通球囊組的晚期管腔丟失分別為(0.2±0.5) mm、 (0.3±0.6) mm 和(0.8土0.8) mm (P<0.01);再狹窄率分別為6%、 8%和49%，說明 雙藥物球囊相對于普通球囊在治療支架內(nèi)再狹窄病變時有更好的有 效性。 實施例7
選擇支架內(nèi)再狹窄病例，分為2組試驗組和對照組，病變類型相 似，狹窄程度和病變長度均無統(tǒng)計學差異。
試驗組用分別釆用實施例3和5的攜載多藥物的球囊對支架內(nèi)再 狹窄病變部位進行擴張，時間在30s左右；對照組選擇普通球囊(只 攜載雷帕霉素一種藥物)對再狹窄病變進行擴張，時間10s左右，隨 后再次植入雷帕霉素藥物支架。6個月隨訪時藥物球囊組和普通球囊 +藥物支架組的晚期管腔丟失分別為(0.2±0.5) mm、 (0.2±0.5) mm和 (0.3土0.6) mm ( P = 0.05 );再狹窄率分別為4%、 5%和29%,說明對 于支架內(nèi)再狹窄，藥物涂層球囊在安全性和有效性上可能優(yōu)于目前廣 泛采用的普通球囊擴張后植入藥物支架。
權(quán)利要求
1、一種球囊擴張導管，包括球囊和涂敷在球囊上的多種藥物，其特征在于，所述藥物中的一種為普羅布考。
2、 如權(quán)利要求1所述的球囊擴張導管，其特征在于，所述多種 藥物還包括肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙堿、抗血小板GPIIb/IIIa 受體結(jié)抗劑、白甲氨蝶呤、嘌呤類、嘧啶類、植物堿類和埃坡破霉素 類、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗體治癌藥物、環(huán)孢霉素、 他克莫司及同系物、脫精胍菌素、霉酚酸脂、雷帕霉素及其衍生物、 FR 900520、 FR 900523、 NK 86-1086、達利珠單抗、戊酰胺、康樂 霉素C、斯博格埃林、靈菌紅素25c、曲尼斯特、多球殼菌素、FR 651814、 SDZ214-104、環(huán)孢霉素C、布雷青霉素、麥考酚酸、布雷菲 得菌素A、 WS9482、糖皮質(zhì)類固醇、替羅非班、阿昔單抗、埃替非 巴肽、紫杉醇、放線菌素-D、砒霜、17P-雌二醇、曲匹地爾、地塞 米松中的一種或多種。
3、 如權(quán)利要求l或2所述的球囊擴張導管，其特征在于，涂敷 在球囊上的藥物為兩種，其中另一種藥物為雷帕霉素或紫杉醇。
4、 如權(quán)利要求l或2所述的球囊擴張導管，其特征在于，涂敷 在球囊上的多種藥物包括紫杉醇。
5、 如權(quán)利要求l、 2或4所述的球囊擴張導管，其特征在于，涂 敷在球囊上的多種藥物包括肝素。
6、 如權(quán)利要求l、 2或5所述的球囊擴張導管，其特征在于，涂 敷在球囊上的多種藥物包括雷帕霉素。
7、 如權(quán)利要求l、 2或6所述的球囊擴張導管，其特征在于，涂 敷在球囊上的多種藥物包括他克莫司。
8、 如權(quán)利要求l、 2或7所述的球囊擴張導管，其特征在于，涂 敷在球囊上的多種藥物包括P-雌二醇。
9、 如權(quán)利要求1-8任一所述的球囊擴張導管，其特征在于所述 球囊為PTCA球囊、PTA球囊或神經(jīng)介入用球囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種攜載多種藥物的球囊擴張導管。本發(fā)明所述的球囊擴張導管包括球囊和涂敷在球囊上的多種藥物，其特征在于，所述藥物中的一種為普羅布考。由于普羅布考不僅可以大大增加藥物被血管內(nèi)細胞的吸收率，還能夠同時降低其它治療藥物在血液輸送過程中的損失，本發(fā)明所述的攜載多種藥物的球囊擴張導管與現(xiàn)有的球囊擴張導管相比，其預(yù)防和治療再狹窄的效果更好，特別適合治療冠狀動脈、頸動脈、腎動脈等血管的支架內(nèi)再狹窄病變，或者代替現(xiàn)有藥物支架，治療臨床上原發(fā)性病變狹窄程度較輕，狹窄血管數(shù)量較少的輕微病等。
文檔編號A61F2/958GK101549186SQ200910084768
公開日2009年10月7日 申請日期2009年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月19日
發(fā)明者張昱昕, 蒲忠杰 申請人:北京天地和協(xié)科技有限公司