專利名稱：一種右泛醇輸液制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，特別涉及一種右泛醇(dexpanthenol)輸液制劑 及其制備工藝。
背景技術：
右泛醇(英文名dexpanthenol ；化學名0-(+)-2，4-二羥基4-(3-羥丙基)-3，
3_ 二甲基丁酰胺)，化學結構式為右泛醇為擬膽堿藥，屬N-膽堿受體激動劑，可恢復肌力。此外，本品在體內易轉化 成泛酸而參與生化反應，構成輔酶A，促進維生素B的吸收，在糖、脂肪、蛋白質代謝中起重 要作用。臨床上主要用于胃腸弛緩，以及各種較輕微的皮膚病，如神經性皮炎、單純性結膜 炎等。也用于減輕鏈霉素、水楊酸鹽的副作用。此外，本品還用于多種化妝品中。右泛醇已上市劑型有滴眼劑、軟膏劑和注射劑，已由美國Arcum公司、德國 Lichtner公司、瑞士 Roche等多家公司生產；國內還未批準右泛醇上市。國外Regent、Merit、CMC-Consolidated Midland等公司已上市右泛醇注射液，其 濃度為250mg/ml，有2ml和IOml兩種規(guī)格。據美國Regent公司右泛醇注射液說明書報道， 其用法用量如下1、預防術后無力性腸梗阻肌肉注射250mg(lml)或500mg(2ml)，在2小 時內重復一次，然后每6個小時重復直至沒有無力性腸梗阻的危險。2、無力性腸梗阻的治 療肌肉注射500mg(2ml)，在2小時內重復一次，然后根據需要每過6個小時再重復。3、靜 脈給藥右泛醇注射液500mg(2ml)可與大量靜脈注射用溶劑混合，例如葡萄糖或Ringer’ s 乳酸鹽，緩慢地輸注進靜脈。由此可見，臨床使用右泛醇時不僅存在間隔短多次給藥的繁瑣 問題，更為值得關注的是在此過程中藥物二次污染的可能性大大增強。為了克服注射液在 使用過程中的不足，方便臨床使用，減少藥物的二次污染，開發(fā)右泛醇輸液劑型是非常必要 的。至目前止，國內外還未見有右泛醇輸液制劑的研究及上市報道。本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的具體涉及一種右泛醇(dexpanthenol)輸液新 制劑。本發(fā)明的另一個目的是提供了 一種制備右泛醇輸液制劑的方法。大輸液的制備工藝通常有兩種方式，第一種是將主料及輔料(如滲透壓調節(jié)劑 等)溶解于溶劑中，調PH值，脫炭，過濾，灌封，滅菌；第二種是以等滲溶液(如0. 9%的氯 化鈉溶液，5%葡萄糖溶液等)作為溶劑，將主料及其它輔料加入溶解，然后調pH值，脫炭，
H3C CH3 9

發(fā)明內容
3過濾，灌封，滅菌。經研究發(fā)現，按第一種制備工藝將右泛醇用水溶解后，加入適量氯化鈉 調節(jié)滲透壓，分別用0. lmol/L的醋酸溶液，0. lmol/L的檸檬酸溶液和pH為4.0的醋酸-醋 酸鈉緩沖液調節(jié)溶液PH值至4. 5，脫炭，過濾，灌封，滅菌。結果采用第一種制備工藝，經 三種PH調節(jié)劑調節(jié)后pH值均不穩(wěn)定，呈上升趨勢，具體如下
時間0. lmol/L0. lmol/LpH 4.0醋酸-醋酸溶液檸檬酸溶液醋酸鈉緩沖液0天4.534.554.52
1天4.925.115.062天5.275.575.833天6.636.836.45
按第二種制備工藝將右泛醇直接J毛0.9%的氯化鈉溶液溶解，分別用0. lmol/L的醋酸溶液、0. lmol/L的檸檬酸溶液和PH為4. 0的醋酸-醋酉堯鈉緩沖液調節(jié)溶液PH值至4. 5，脫炭，過濾，灌封，滅菌。結果采用第二種制備工藝，經三種PH調節(jié)劑調節(jié)后pH值亦均不穩(wěn)定，呈上升趨勢，具體如下時間0. lmol/L0. lmol/LpH 4.0醋酸-醋酸溶液檸檬酸溶液醋酸鈉緩沖液0天4.564.534.50
1天4.925.115.062天5.275.575.833天6.366.336.45 眾所周知，輸液制劑的PH值是一重要質量指標，必須保持相對恒定，由上述結果 可以看出通常制備輸液的方法難以制備藥用的輸液制劑。為保證溶液的PH值保持穩(wěn)定，考 慮用緩沖體系為溶劑，且使溶液的滲透壓符合規(guī)定。發(fā)明者選擇一定PH值的醋酸-醋酸鈉 緩沖液和檸檬酸_檸檬酸鈉緩沖液兩種緩沖液進行試驗，結果表明，溶液PH值能保持穩(wěn)定， 且其含量和有關物質能符合藥用要求，測試結果如下
檢測項目檸檬酸-檸檬鈉緩沖液醋酸-醋酸鈉緩沖液
含量(％)95.298.2有關物質(％)0.350.14 上述結果也表明，右泛醇在醋酸鹽緩沖液中更穩(wěn)定，但在有關物質的檢測中發(fā)現 因輔料濃度過大，影響輔料與有關物質的完全分離。故采用一定PH值的醋酸_醋酸鈉緩沖 液為溶劑，降低了醋酸和醋酸鈉的濃度，用氯化鈉調節(jié)滲透壓的方式進行實驗，結果顯示 PH保持穩(wěn)定，含量為99. 2%，有關物質為0. 07%，且輔料峰與雜質峰能完全分離。
4
一般注射液通常調節(jié)pH在4 9的范圍內，過高或過低均可引起局部組織的刺激 與壞死，大容量注射尚有引起酸中毒、堿中毒的危險。在研究中發(fā)現，當右泛醇注射液PH大 于6時，含量降低，有關物質明顯增加，故pH范圍宜在4. 0 6. 0之間。以上簡單展示了發(fā)明人為本發(fā)明而進行的部分實驗結果，但無法窮盡發(fā)明人的全 部工作。本發(fā)明技術方案如下一種右泛醇輸液制劑，包含有效治療量的右泛醇、pH值為4 6的緩沖溶液和滲 透壓調節(jié)劑。緩沖溶液選自醋酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、酒石酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液中 的一種或二者以上的組合。滲透壓調節(jié)劑選自氯化鈉(鉀)、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、乳酸鈉、甘露醇、木糖 醇、山梨醇中的一種或二者以上的組合。右泛醇的濃度是1 30mg/ml。一種右泛醇輸液制劑的制備方法配制pH為4 6的緩沖溶液，用滲透壓調節(jié)劑 調節(jié)成等滲溶液，將處方量的右泛醇加入至等滲溶液。稱取適量的醋酸和醋酸鈉，加入適量注射用水，首先配成PH值為4 6的醋 酸_醋酸鈉緩沖液，攪拌下加入適量等滲調節(jié)劑，制成滲透壓在人體正常生理范圍(280 315m0smol/kg)內的等滲液，稱取處方量的右泛醇，加入上述溶液約至總量的80%，攪拌至 完全溶解。然后按照輸液制劑常規(guī)制備方法進行以下步驟(1)將藥液脫炭加入體積重量比為0.01 0.30% (w/v)的針用活性炭，室溫下攪 拌15 30min，濾過脫炭；(2)檢測根據濾液含量測定結果，補加注射用水，使?jié)舛冗_到1 30mg/ml ；(3)濾過上述藥液經微孔濾膜過濾除菌；(4)灌封調整灌裝機，將藥液灌裝于IOOml的輸液瓶中，封口 ；(5)滅菌經121 °C熱壓滅菌8 20min。為說明本發(fā)明技術效果，發(fā)明人進行了以下研究。初步穩(wěn)定性試驗研究如下(1)試驗目的:考查本產品的穩(wěn)定性，包括影響因素試驗、加速試驗及長期試驗。(2)樣品的配制(按實施例2處方共制三批)稱取三水合醋酸鈉10. 7g，加適量注射用水溶解；量取8ml冰醋酸加入，定量至 10，000ml，測得pH值為4. 51。稱取氯化鈉75g加入，攪拌至完全溶解。稱取50g右泛醇，加上述溶液至8，OOOml左右，攪拌至完全溶解；取0. 05%針用活 性炭，室溫下攪拌20min后濾過；根據濾液含量測定結果，補加醋酸_醋酸鈉_氯化鈉溶液， 使?jié)舛葹镮ml 5mg ；經0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌；灌封，每瓶裝量為IOOml ；經121 °C熱 壓滅菌12min，檢驗，印字，包裝即得。(3)試驗方法主要考察樣品pH值及含量、有關物質的變化情況，用HPLC測定。
A.含量的測定
A. 1供試液的配制取樣品適量，用流動相稀釋成0. 25mg/ml的供試液。
A.2HPLC色譜條件如下 柱子C18 柱 150X4. 6mm 5ym
流動相0. 02mol/L磷酸二氫鉀-甲醇(90 10) 檢測波長2IOnm 流速1. Oml/min 進樣量10μ1
主藥保留時間IOmin ；外標法測定含量。
B.雜質的測定
B. 1供試液的配制取樣品適量，用流動相稀釋成1. Omg/ml的供試液。 B. 2HPLC色譜條件同含量測定
主藥保留時間10min ；雜質保留時間3min和8min，自身對照法測定有關物質t (4)測定結果
A、60°C影響因素試驗(第一批) 供試品在60°C條件下放置10天，pH值增加，含量下降2. 3%，有關物質有所增加， 不過仍在合格范圍之內，表明在60°C條件下不太穩(wěn)定。B、強光照射影響因素試驗(第一批)取樣品置澄明度測定儀下，以4500LX士500Lx的照度照射10天，于0、5、10天分別
取樣測定含量，同O天測定結果比較。測定結果如下 供試品經強光照射10天，樣品仍為無色澄明液體，有關物質有所增加，但在合格 范圍，其他各項均符合規(guī)定。表明供試品在光照條件下較為穩(wěn)定。C、高濕影響因素試驗
因本品為液體制劑，濕度對其影響不大，故不需要做此項試驗。D. 30°C加速試驗結果 表明在加速條件下產品PH逐漸增加，但幅度不大；含量有所下降，有關物質有所 增加，但仍在合格范圍之內。E.室溫留樣穩(wěn)定性試驗結果 表明室溫留樣一年產品含量和有關物質均穩(wěn)定。(5)結論根據穩(wěn)定性試驗結果，并參照美國Regent公司生產的注射液的貯藏條件，確定本 品貯藏條件為室溫(15 30) °C下遮光貯存。本發(fā)明提供的右泛醇輸液制備工藝，克服了常規(guī)方法所致pH值不穩(wěn)定的問題，操 作簡單可行，生產成本低，質量可控。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明的目的和可行性作進一步說明和解釋，但不能限制本發(fā) 明的范圍。實施例1稱取三水合醋酸鈉11. 8g，加適量注射用水溶解；量取2. 8ml冰醋酸加入，定量至 2，000ml，測得pH值為4. 01。稱取氯化鈉15g加入，攪拌至完全溶解。
稱取IOg右泛醇，加上述溶液至1，600ml左右，攪拌至完全溶解；取0. 01%針用活 性炭，室溫下攪拌15min后濾過；根據濾液含量測定結果，補加醋酸-醋酸鈉-氯化鈉溶液， 使?jié)舛葹镮ml 5mg ；經0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌；灌封，每瓶裝量為IOOml ；經121 °C熱 壓滅菌8min，檢驗，印字，包裝即得。實施例2稱取三水合醋酸鈉2. 14g，加適量注射用水溶解；量取1. 6ml冰醋酸加入，定量至 2，000ml，測得pH值為4. 51。稱取氯化鈉15g加入，攪拌至完全溶解。稱取IOg右泛醇，加上述溶液至1，600ml左右，攪拌至完全溶解；取0. 05%針用活 性炭，室溫下攪拌20min后濾過；根據濾液含量測定結果，補加醋酸_醋酸鈉_氯化鈉溶液， 使?jié)舛葹镮ml 5mg ；經0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌；灌封，每瓶裝量為IOOml ；經121 °C熱 壓滅菌12min，檢驗，印字，包裝即得。實施例3稱取三水合醋酸鈉3. 38g，加適量注射用水溶解；量取0. 8ml冰醋酸加入，定量至 2，000ml，測得pH值為4. 98。稱取氯化鈉15. 2g加入，攪拌至完全溶解。稱取IOg右泛醇，加上述溶液至1，600ml左右，攪拌至完全溶解；取0. 10%針用活 性炭，室溫下攪拌25min后濾過；根據濾液含量測定結果，補加醋酸_醋酸鈉_氯化鈉溶液， 使?jié)舛葹镮ml 5mg ；經0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌；灌封，每瓶裝量為IOOml ；經121 °C熱 壓滅菌15min，檢驗，印字，包裝即得。實施例4稱取三水合醋酸鈉3. 82g，加適量注射用水溶解；量取lmol/L的冰醋酸5ml加入， 定量至2，000ml，測得pH值為5.50。稱取氯化鈉15. 2g加入，攪拌至完全溶解。稱取IOg右泛醇，加上述溶液至1，600ml左右，攪拌至完全溶解；取0. 15%針用活 性炭，室溫下攪拌30min后濾過；根據濾液含量測定結果，補加醋酸_醋酸鈉_氯化鈉溶液， 使?jié)舛葹镮ml 5mg ；經0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌；灌封，每瓶裝量為IOOml ；經121 °C熱 壓滅菌20min，檢驗，印字，包裝即得。實施例5稱取三水合醋酸鈉4. 24g，加適量注射用水溶解；量取lmol/L的冰醋酸1. 76ml加 入，定量至2，000ml，測得pH值為6.02。稱取氯化鈉15g加入，攪拌至完全溶解。稱取IOg右泛醇，加上述溶液至1，600ml左右，攪拌至完全溶解；取0. 20%針用活 性炭，室溫下攪拌30min后濾過；根據濾液含量測定結果，補加醋酸_醋酸鈉_氯化鈉溶液， 使?jié)舛葹镮ml 5mg ；經0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌；灌封，每瓶裝量為IOOml ；經121 °C熱 壓滅菌20min，檢驗，印字，包裝即得。實施例6稱取三水合醋酸鈉4. 36g，加適量注射用水溶解；量取lmol/L的冰醋酸0. 56ml加 入，定量至2，000ml，測得pH值為6. 52。稱取氯化鈉15g加入，攪拌至完全溶解。稱取IOg右泛醇，加上述溶液至1，600ml左右，攪拌至完全溶解；取0. 25%針用活 性炭，室溫下攪拌30min后濾過；根據濾液含量測定結果，補加醋酸_醋酸鈉_氯化鈉溶液， 使?jié)舛葹镮ml 5mg ；經0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌；灌封，每瓶裝量為IOOml ；經121 °C熱 壓滅菌12min，檢驗，印字，包裝即得。
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自擬藥品質量標準及檢測結果根據中國藥典2005年版二部附錄I B注射劑通則、藥品質量標準分析方法驗證、 “中國藥品檢驗標準操作規(guī)范”及ICH有關質量研究等資料，并參照右泛醇歐洲藥典標準、右 泛醇英國藥典標準以及右泛醇國家藥品標準YBH18482006，自行研究建立適用于本公司所 產右泛醇注射液的質量控制標準；并對以上實施例進行了檢測和穩(wěn)定性考察，檢測方法如 下(1)性狀取實施例樣品，目測，記錄其性狀，應為無色或幾乎無色的澄明液體。(2)顏色取實施例樣品，按中國藥典2005年版二部附錄IX A第一法檢測其顏色，應為無 色。(3)澄清度取實施例樣品，按中國藥典2005年版二部附錄IX B澄清度檢查法檢測其澄清度，
應澄清。(4)可見異物取實施例樣品，按中國藥典2005版二部附錄IX H中的燈檢法檢測其可見異物，應 符合規(guī)定。(5)pH 值取實施例樣品，按中國藥典2005版二部附錄VI H中的pH值測定法檢測其pH值， 應為4. 0 6. 0。(6)裝量取實施例樣品，照中國藥典2005年版二部附錄I B項下裝量檢查法檢查，應符合 規(guī)定。(7)不溶性微粒檢查取實施例樣品，按中國藥典2005年版二部附錄IX C中的不溶性微粒檢查法檢測 其不溶性微粒，應符合規(guī)定。(8)滲透壓摩爾濃度取實施例樣品，按中國藥典2005年版二部附錄IXG中的滲透壓摩爾濃度測定法檢 測其滲透壓摩爾濃度，應為280 315m0smol/kg。(9)重金屬檢查取實施例樣品，按中國藥典2005年版二部附錄VIII H中的重金屬檢查法檢測，應 符合規(guī)定。(10)無菌取實施例樣品，按中國藥典2005版附錄XI H中薄膜過濾法檢查，應符合規(guī)定。(11)細菌內毒素取實施例樣品，按中國藥典2005版附錄XI E檢查，應符合規(guī)定。(12)含量和有關物質用HPLC法檢測，檢測方法如下1)含量按高效液相色譜法測定(中國藥典2005版附錄V D測定)色譜條件與系統適應性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0. 02mol/L
9磷酸二氫鉀一甲醇(90 10)為流動相；流速為lml/min;檢測波長為210nm，理論塔板數按 右泛醇峰計算應不低于2000。右泛醇峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。測定法精密量取本品適量，用流動相制成每Iml含右泛醇0. 25mg的溶液，搖勻， 搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，精密量取供試品溶液10 μ 1注入液相色譜儀，記錄 色譜圖；另取右泛醇對照，精密稱定，照上述方法溶解并制成每Iml中約含0. 25mg的溶液， 同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。2)有關物質取本品適量，加流動相制成每Iml中含右泛醇Img的溶液，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作 為供試品溶液；精密量取續(xù)濾液適量，用流動相稀釋制成Iml中含右泛醇10 μ g的溶液，作 為對照溶液。取對照溶液 ο μ 1注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰高約為滿量 程的20%，再精密量取供試品溶液與對照品溶液各10 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄供試 品溶液色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，各雜質峰 面積之和不得大于對照溶液上成分峰的面積(1% )。實施例1 6相關參數測定結果如下所示實施例1 實施例2 實施例3 實施例5 實施例6 結論經過12個月的長期穩(wěn)定性試驗，本發(fā)明所制PH為4 6的范圍內的右泛醇 輸液制劑，即實施例1 5均符合自擬質量標準，穩(wěn)定性良好。
權利要求
一種右泛醇輸液制劑，其特征在于包含有效治療量的右泛醇、PH為4～6的緩沖溶液和滲透壓調節(jié)劑。
2.根據權利要求1所述的一種右泛醇輸液制劑，其特征在于緩沖溶液選自醋酸鹽緩 沖液、檸檬酸鹽緩沖液、酒石酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液中的一種或二者以上的組合。
3.根據權利要求1所述的一種右泛醇輸液制劑，其特征在于滲透壓調節(jié)劑選自氯化 鈉(鉀)、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、乳酸鈉、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一種或二者以上的組合。
4.根據權利要求1、2、3所述的任意一種右泛醇輸液制劑，其特征在于右泛醇的濃度 是 1 30mg/mlo
5.如權利要求1所述的一種右泛醇輸液的制備方法，其特征在于配制PH為4 6的 緩沖溶液，用滲透壓調節(jié)劑調節(jié)成等滲溶液，將處方量的右泛醇加入至等滲溶液。
6.根據權利要求5所述的一種右泛醇輸液的制備方法，其特征在于稱取適量的醋酸 和醋酸鈉，加入適量注射用水，首先配成PH值為4 6的醋酸-醋酸鈉緩沖液，攪拌下加入 適量等滲調節(jié)劑，制成滲透壓在人體正常生理范圍(280 315mOSmol/kg)內的等滲液，稱 取處方量的右泛醇，加入上述溶液至總量的80%，攪拌至完全溶解。
7.根據權利要求5或6所述的一種右泛醇輸液的制備方法，其特征在于(1)將藥液脫炭加入體積重量比為0.01 0. 30%w/v的針用活性炭，室溫下攪拌15 30min，濾過脫炭；(2)檢測根據濾液含量測定結果，補加注射用水，使?jié)舛冗_到1 30mg/ml；(3)濾過將上述藥液經微孔濾膜過濾除菌；(4)灌封調整灌裝機，將藥液灌裝于IOOml的輸液瓶中，封口；(5)滅菌經121°C熱壓滅菌8 20min。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種右泛醇輸液制劑及其制備方法，該輸液由活性成分右泛醇與一定pH值的等滲溶劑經高溫滅菌制備而成。新劑型的研制成功解決了藥物使用過程中二次污染問題，使右泛醇的臨床應用更加安全、高效和方便。該輸液作為預防劑，可減少較大腹部外科手術后發(fā)生麻痹性腸梗阻的可能性，可用于腸無力導致的腹脹，術后或產后腸胃氣，或者腸能動性恢復的術后延遲等。
文檔編號A61K31/164GK101919810SQ20091007472
公開日2010年12月22日 申請日期2009年6月12日 優(yōu)先權日2009年6月12日
發(fā)明者侯建平, 李新, 苑洪忠, 趙凱 申請人:河北凱盛醫(yī)藥科技有限公司