專(zhuān)利名稱(chēng)：不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別涉及不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液及其制 備方法。
背景技術(shù)：
色甘酸鈉滴眼液用于治療過(guò)敏性結(jié)膜炎、春季卡他性結(jié)膜炎等眼科疾病。 已上市的色甘酸鈉滴眼液均含有抑菌劑，為多劑量包裝，多次重復(fù)使用。制 劑一旦開(kāi)封后，容易在使用和保存過(guò)程中被淚液及空氣中的微生物污染，進(jìn) 而產(chǎn)生安全性隱患。為了防止眼用制劑在開(kāi)封后重復(fù)使用過(guò)程中被微生物二
次污染，眼用制劑中都添加了抑菌劑(preservative),《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》 中幾乎所有的滴眼劑處方中都使用了抑菌劑。抑菌劑又稱(chēng)防腐劑或保存劑， 是指抑制病原微生物生長(zhǎng)與繁殖的化學(xué)藥品，其在藥學(xué)實(shí)踐中的首要應(yīng)用就 是防止藥品的微生物污染。
抑菌劑雖然在防止微生物污染方面有 一 定的積極意義，但抑菌劑的不良 反應(yīng)也逐步被人們所認(rèn)識(shí)。據(jù)報(bào)道抑菌劑的存在對(duì)眼部的表面細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生刺 激性(見(jiàn)文獻(xiàn)劉愛(ài)明，李偉，王本敏，"眼用制劑中抑菌劑的眼表?yè)p害，， 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002, 22(6), 371-373 )。滴眼液中抑菌劑成分可直接 影響淚液的成分，改變眼球表面的微環(huán)境，使原本緊密連接的上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu) 損害，嚴(yán)重者出現(xiàn)角膜上皮脫落、缺損、上皮糜爛，可發(fā)生角膜潰瘍，甚至 角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌劑濫用引發(fā)的問(wèn)題越來(lái)越受到關(guān)注(見(jiàn)文獻(xiàn) 寧黎麗，"眼用制劑研發(fā)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注抑菌劑的合理使用和質(zhì)量控制，，中國(guó)醫(yī) 院藥學(xué)雜志，2007, 42(23)， 1836-1838)。尤其對(duì)于需要經(jīng)常使用的滴眼液， 其潛在的危險(xiǎn)性更大。
5200910073614.1
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液及 其制備方法，它能避免在使用滴眼液過(guò)程中微生物的二次污染，同時(shí)也能避 免現(xiàn)有技術(shù)中抑菌劑對(duì)眼睛引起的毒副作用和潛在風(fēng)險(xiǎn)。
為解決現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn) 本發(fā)明不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液，它包括以下組分 色甘酸鈉 18~22g 等滲劑 0.1~50g 加注射用水定容至1000 mL 所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、 硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、'丙二醇、葡萄糖、亞碌b酸氫鈉中的一種或 多種復(fù)配。
等滲劑的作用是為了使滴眼液的滲透壓與淚液的滲透壓相等或接近，以 減少滴眼液的刺激性，提高藥效。
所述的不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液，它還包括pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、 增稠劑、清涼劑中的一種或幾種組配 所述pH調(diào)節(jié)劑0.1~50g 所述穩(wěn)定劑為0.01 ~5g 所述增稠劑為0.01 ~ 10 g 所述清涼劑為0.001 ~1.0g 所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氬二鉀、 硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的 一種或多種復(fù)配。
pH調(diào)節(jié)劑的作用是為了使滴眼液的酸堿度與淚液的酸堿度相等或接
6近，以減少滴眼液的刺激性，并使藥物穩(wěn)定，提高藥效。所述的不含抑菌劑
的色甘酸鈉滴眼液pH范圍為4.0 ~ 7.0。
所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞疏酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、疏脲、抗壞血S吏硬脂酸酯、二丁基曱酚、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na,依地酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯曱醚中的一種或多種復(fù)配。
穩(wěn)定劑的作用是為了增加滴眼液的穩(wěn)定性，提高藥效。
所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、殼聚糖、P環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一種或多種復(fù)配。
增稠劑可延長(zhǎng)藥物在眼內(nèi)停留的時(shí)間，同時(shí)可減少對(duì)眼的刺激性，提高藥效。
所述清涼劑(或稱(chēng)芳香劑)為薄荷、桉油、樟腦、冰片、乙醇中的一種或多種復(fù)配。
所述的不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液的制備方法，它包括以下步驟
a. 精密稱(chēng)取色甘酸鈉18 22g、pH調(diào)節(jié)劑0.1 50g、等滲劑0.1 ~50g、穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g、清涼劑0.001 ~ 1.0 g,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌混合，調(diào)pH范圍為4.0-7.0,用注射用水定容至lOOOmL,得藥液。
b. 在百級(jí)環(huán)境下，將步驟a所得藥液經(jīng)0.22 ~ 0.45 微孔濾膜過(guò)濾1至5次。
c. 藥液檢測(cè)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封口，即得成品。上述方法稱(chēng)為無(wú)菌操作灌裝工藝。
在上述步驟b過(guò)程中也可首先使用0.45拜微孔濾膜過(guò)濾，使澄明度合
7格后，再使用0.22pm微孔濾膜過(guò)濾，也可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況適當(dāng)增加過(guò)濾 次數(shù)。本發(fā)明所述的不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液應(yīng)符合《中國(guó)藥典》對(duì)滴 眼液項(xiàng)下的要求。
優(yōu)選的，所述的不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液的制備方法，它包括以下 步驟
a. 精密稱(chēng)取色甘酸鈉18 22g、pH調(diào)節(jié)劑0.1 50g、等滲劑0.1 ~50g、 穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g、清涼劑0.001 ~ 1.0 g，加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解， 攪拌混合，調(diào)pH范圍為4.0~7.0，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 在百級(jí)環(huán)境下，將步驟a所得藥液經(jīng)0.22 0.45阿微孔濾膜過(guò)濾1 至5次。
c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌。
d. 檢驗(yàn)步驟c所得藥液，合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。上述方法稱(chēng)熱壓滅菌工藝。
在步驟c中，應(yīng)按照《中國(guó)藥典》滅菌方法所要求的條件，保證無(wú)菌水 平不得高于1(T6，即無(wú)菌水平不得高于百萬(wàn)分之一，F(xiàn)o值大于8。
優(yōu)選的，所述不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液采用單劑量獨(dú)立包裝(或稱(chēng) 小劑量獨(dú)立包裝)，所述單劑量獨(dú)立包裝的容器的容積范圍為0.1~5.0毫升 /支。
滴眼液成品通常采用一次性單劑量的塑料獨(dú)立包裝。
優(yōu)選的，所述的不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液，采用單劑量獨(dú)立包裝的 藥液體積范圍為0.01 ~ 5.0毫升/支。
滴眼液成品應(yīng)符合《中國(guó)藥典》對(duì)滴眼液項(xiàng)下的要求。
每個(gè)單劑量獨(dú)立小包裝在每次使用完后，不再重復(fù)使用。生產(chǎn)時(shí)可制成 一組或多組單劑量滴眼液成品。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的有益效果為
8一、 本發(fā)明的滴眼液不含抑菌劑，避免了由于抑菌劑引起的潛在危險(xiǎn)和 對(duì)眼睛的毒副作用，使用本發(fā)明產(chǎn)品更加安全、可靠。
二、 本發(fā)明采用無(wú)菌操作灌裝工藝生產(chǎn)或滅菌工藝生產(chǎn)，保證了產(chǎn)品的 無(wú)菌要求。
三、 本發(fā)明采用單劑量獨(dú)立包裝， 一次性使用后棄去，藥液不可能被二 次污染，其它單劑量獨(dú)立包裝的完整性不受影響。
四、 本發(fā)明產(chǎn)品不含抑菌劑，節(jié)省了多劑量包裝必須添加抑菌劑等輔料 的成本費(fèi)用。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。 實(shí)施例一
處方
色甘酸鈉 20.0 g
亞碌u酸氬鈉 4.0 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱(chēng)取20.0 g色甘酸鈉、4.0 g亞硫酸氫鈉，加200 mL注射用水溶 解，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL,得藥液。
b. 上述藥液經(jīng)0.45 [xm樣i孔濾膜過(guò)濾1次，在百級(jí)環(huán)境下，再經(jīng)0.22Mm 微孔濾膜過(guò)濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝0.4mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例二 處方
9雄g
7.24 g 0.94 g 1.2 g
色甘酸鈉 磷酸二氬鈉 磷酸氫二鈉 亞碌b酸氫鈉
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱(chēng)取20.0g色甘酸鈉、7.24g磷酸二氬鈉、0.94g磷酸氫二鈉、 1.2g亞硫酸氫鈉，加200mL注射用水溶解，攪拌均勻后，用注射用水定容 至1000 mL,得藥液。
b. 上述藥液經(jīng)0.45 pm孩吏孔濾膜過(guò)濾1次，在百級(jí)環(huán)境下，再經(jīng)0.22 pm 微孔濾膜過(guò)濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝2mL上述藥液至3mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例三 處方
色甘酸鈉 20.0 g
硼酸 12.0 g
硼砂 0.5 g
焦亞碌^酸鈉 1.0 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a.精密稱(chēng)取20.0 g色甘酸鈉、12.0 g硼酸、0.5 g硼砂、1.0 g焦亞硫酸 鈉，加200mL注射用水溶解，攪拌均勻后，用注射用水定容至lOOOmL,
10得藥液。
b. 將上述配制的藥液，經(jīng)0.45 pm微孔濾膜過(guò)濾1次，再經(jīng)0.22 pm微
孔濾膜過(guò)濾1次。
c. 過(guò)濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于12rC下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝0.5 mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例四 處方
色甘酸鈉
硼酸
硼砂
焦亞碌u酸鈉
乙二胺四乙二鈉 玻璃酸鈉
訓(xùn)g 12.0 g 0.6 g
1.5 g 0.1 g 0.6 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱(chēng)取0.6 g玻璃酸鈉，加入300 mL注射用水使之溶解，恒溫50 ~ 70 。C攪拌12小時(shí)使其達(dá)到充分的溶脹，得溶液1備用；精密稱(chēng)取20.0g色 甘酸鈉、12.0 g硼酸、0.6g硼砂、1.5g焦亞硫酸鈉、O.lg乙二胺四乙二鈉， 加200mL注射用水溶解后，將其進(jìn)行攪拌混合，得溶液2備用；將溶液1 和溶液2進(jìn)行混合，攪拌均勻后，用注射用水定容至lOOOmL，得藥液。
b. 將上述配制的藥液，經(jīng)0.45 微孔濾膜過(guò)濾1次，再經(jīng)0.22 jim微 孔濾膜過(guò)濾1次。
c. 過(guò)濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于12rC下滅菌8分鐘，冷卻。
iid.藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下, 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。 實(shí)施例五
處方
色甘酸鈉 z疇酸二氫鈉 磷酸氬二鈉 亞碌u酸氫鈉 乙二胺四乙二鈉
灌裝0.8 mL上述藥液至1 mL單劑
雄g
6.4 g 1.8g
1.2 g 0.05 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱(chēng)取20.0g色甘酸鈉、6.4g磷酸二氫鈉、1.8g磷酸氫二鈉、1.2 g亞硫酸氬鈉、0.05g乙二胺四乙二鈉，加200mL注射用水溶解，攪拌均勻 后，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 上述藥液經(jīng)0.45 ^mW鼓孔濾膜過(guò)濾1次，在百級(jí)環(huán)境下，再經(jīng)0.22 pm 微孔濾膜過(guò)濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝1.0mL上述藥液至2mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例六 處方
色甘酸鈉 20.0 g
石岸酸二氬鈉 7.24 g
石舞酸氫二鈉 0.94 g
亞碌u酸氬鈉 2.0 g
12甘油
4.0 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱(chēng)取20.0g色甘酸鈉、7.24g磷酸二氫鈉、0.94g磷酸氫二鈉、 2.0g亞硫酸氬鈉、4.0g甘油，加200mL注射用水溶解，攪拌混合，用注射 用水定容至1000mL,得藥液。
b. 將上述配制的藥液，經(jīng)0.45 pm微孔濾膜過(guò)濾1次，再經(jīng)0.22 (xm微 孔濾膜過(guò)濾1次。
c. 過(guò)濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于121。C下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝0.4mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例七
處方:
色甘酸鈉 》舞酸二氫鈉 》粦酸氬二鈉 氯化鈉
亞辟u(mài)酸氬鈉
薄荷
95%乙醇
則g 5.6 g 2.8 g 0.5 g 1.5 g 0.01 g 5.0 mL
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a.精密稱(chēng)取20.0g色甘酸鈉、5.6g磷酸二氫鈉、2.8g磷酸氫二鈉、0.5
13g氯化鈉、1.5g亞硫酸氫鈉，力卩200mL注射用水溶解；將0.01g薄荷溶于 5.0mL95。/。乙醇，加入上述溶液中攪拌混合，用注射用水定容至1000 mL， 得藥液。
b. 上述藥液經(jīng)0.45 (^m孩t孔濾膜過(guò)濾1次，在百級(jí)環(huán)境下，再經(jīng)0.22 (im 微孔濾膜過(guò)濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝0.6mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
本發(fā)明實(shí)施例中處方均以1000mL為例，實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中可參考處方 比例相應(yīng)增加配制量。
權(quán)利要求
1、不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液，其特征是它包含以下組分色甘酸鈉18～22g等滲劑 0.1～50g加注射用水定容至1000mL所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復(fù)配。
2、 如權(quán)利要求1所述的不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液，其特征是它還包括pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、清涼劑中的一種或幾種組配所述pH調(diào)節(jié)劑0.1~50g所述穩(wěn)定劑為0.01 ~5g所述增稠劑為0.01 ~ 10g所述清涼劑為0.001 ~ 1.0 g所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氬二鉀、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的一種或多種復(fù)配；所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、疏代疏酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、疏脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na,依地酸二鈉)、乙二胺四乙酸4丐鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基笨曱醚中的一種或多種復(fù)配；所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、疏酸軟骨素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、殼聚糖、P環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一種或多種復(fù)配。所述清涼劑(或稱(chēng)芳香劑)為薄荷、桉油、樟腦、冰片、乙醇中的一 種或多種復(fù)配。
3、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液的 制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密稱(chēng)取色甘酸鈉18 22g、pH調(diào)節(jié)劑0.1 50g、等滲劑0.1 ~50g、 穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g、清涼劑0.001 ~ 1.0 g，加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解， 攪拌混合，調(diào)pH范圍為4.0-7.0,用注射用水定容至1000mL,得藥液；b. 在百級(jí)環(huán)境下，將步驟a所得藥液經(jīng)0.22 ~ 0.45 (xm ^f效孔濾膜過(guò)濾1 至5次；c. 檢驗(yàn)步驟b所得藥液，合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
4、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液的 制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密稱(chēng)取色甘酸鈉18-22g、pH調(diào)節(jié)劑0.1 50g、等滲劑0.1 ~50g、 穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g、清涼劑0.001 ~ 1.0 g，加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解， 攪拌混合，調(diào)pH范圍為4.0~7.0，用注射用水定容至lOOOmL,得藥液；b. 在百級(jí)環(huán)境下，將步驟a所得藥液經(jīng)0.22 0.45pm微孔濾膜過(guò)濾1 至5次；c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌；d. 檢驗(yàn)步驟c所得藥液，合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
5、 如權(quán)利要求1或2所述的不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液，其特征是 所述不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液采用單劑量獨(dú)立包裝，所述單劑量獨(dú)立包 裝的容器的容積范圍為0.1~5.0毫升/支。
6、如權(quán)利要求5所述的不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液，其特征是所述單劑量獨(dú)立包裝的藥液體積范圍為0.01 ~ 5.0毫升/支。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種不含抑菌劑的色甘酸鈉滴眼液及其制備方法，它包含色甘酸鈉、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和清涼劑等，其制備方法采用無(wú)菌操作灌裝工藝或熱壓滅菌工藝，并且本發(fā)明的滴眼液采用一次性單劑量的獨(dú)立包裝，保證了產(chǎn)品的無(wú)菌性能，使產(chǎn)品更加安全、可靠、簡(jiǎn)便、衛(wèi)生。
文檔編號(hào)A61K9/08GK101455635SQ20091007361
公開(kāi)日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2009年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月6日
發(fā)明者軍 姚 申請(qǐng)人:河北科技大學(xué)