專利名稱：伏立康唑滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用配制品，尤其涉及一種以伏立康唑?yàn)橹饕煞值牡窝垡海景l(fā)明 還涉及這種滴眼液的制造方法。
背景技術(shù)：
伏立康唑?yàn)橐环N廣譜抗真菌藥物，良好的抗真菌活性，但由于其在水中不溶解，因 此在眼科及其他的臨床應(yīng)用中受到很大的限制。我們知道藥物的抗菌或抗真菌活性主要是 通過分子形式發(fā)揮作用的，同一種藥物在水中的濃度愈大，藥物的抗菌效果則愈好。如果藥 物不溶于水，則其抗菌活性會(huì)受到很大影響。由于伏立康唑在水中不溶，有研究曾采用制備 成鹽的方法，加入酸，制備成鹽，由于伏立康唑本身不成堿性，加入酸后，雖然可以提高溶解 度，但是其PH值會(huì)降低，而滴眼液對(duì)pH要求比較高，不適合制備滴眼液。另外一個(gè)原因，從 新藥申報(bào)要求來講，制成鹽以后，原料變成另外一個(gè)實(shí)體，要求按一類新藥申報(bào)，要求的各 種藥學(xué)資料和試驗(yàn)成本大大提高。也有采用伏立康唑粉針劑制備伏立康唑滴眼液的，但是 粉針劑的賦形劑并不完全適合滴眼液的要求。還有研究采用羥丙基環(huán)糊精增加伏立 康唑的溶解度，存在主要問題為制備過程需要加熱和采用超聲設(shè)備，會(huì)藥物穩(wěn)定性造成影 響；而且需要采用冷凍干燥的方法，增加了制造的成本等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高濃度、水溶性的伏立康唑滴眼液，使產(chǎn)品可以更好地 在眼科局部應(yīng)用，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這種滴眼液的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種伏立康唑滴眼液，每1000毫升 中含有伏立康唑粉3 50克、羥丙基-0 -環(huán)糊精20 500克、抑菌劑0. 1 0. 3克、透明 質(zhì)酸鈉0. 5 2. 5克，余量為注射用水，所述的抑菌劑為苯扎氯銨、苯扎溴胺或尼泊金乙酯。伏立康唑與羥丙基環(huán)糊精的重量比為1 5 1 30。還含有滲透壓調(diào)節(jié)劑1 5克，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或甘油。所述的伏立康唑滴眼液的制備方法，由下述步驟組成a、向伏立康唑粉中加入乙醇5 100ml，室溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；b、向羥丙基環(huán)糊精中加入注射用水100 400ml，室溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤?B ；c、在攪拌下，將A溶液加入到B溶液中，真空或常壓下?lián)]發(fā)完乙醇，得溶液C ；d、溶液C在攪拌下，加入抑菌劑和透明質(zhì)酸鈉，加注射用水定容到1000毫升，繼續(xù) 攪拌至溶解成溶液。所述的伏立康唑滴眼液的制備方法，還可以由下述步驟組成a、向伏立康唑粉中加入乙醇5 100ml，室溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；b、向羥丙基-3 -環(huán)糊精中加入注射用水100 400ml，室溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶?B ；
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c、在攪拌下，將A溶液加入到B溶液中，真空或常壓下?lián)]發(fā)完乙醇，得溶液C ；d、溶液C在攪拌下，加入抑菌劑、透明質(zhì)酸鈉和滲透壓調(diào)節(jié)劑，加注射用水定容到 1000毫升，繼續(xù)攪拌至溶解成溶液。本發(fā)明在組方時(shí)增加了透明質(zhì)酸鈉，透明質(zhì)酸鈉可以增加藥物的角膜通透性，還 具有潤(rùn)濕的作用，可增加眼部的舒適感。本發(fā)明將伏立康唑在水中的溶解度增加至0. 3% 5%，極大地提高了藥物在水中的溶解度，使藥物以分子形式存在于水溶液中，非常有利于 發(fā)揮藥物本身的抗真菌作用，同時(shí)，應(yīng)用于眼部，非常有利于藥物通過角膜，發(fā)揮藥物抗真 菌作用。本發(fā)明中公開的制備方法都在室溫下進(jìn)行，不會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性，簡(jiǎn)單易行，成 本很低。我們已經(jīng)在家兔中進(jìn)行的0. 5%伏立康唑羥丙基-環(huán)糊精溶液與同濃度混懸 液(對(duì)照組)滴眼比較，伏立康唑溶液組在給藥后5、10、20、30、45、60、90和120min時(shí)的 房水藥物濃度分別為 10. 83士2. 99,11. 37士3. 52,6. 22士0. 75,2. 89士0. 71,2. 07士0. 53、 0. 86士0. 22,0. 30士0. 11和0. 18士0. 09 y克/ml，分別顯著高于伏立康唑混懸液組對(duì)應(yīng)時(shí) 間點(diǎn)的房水濃度(P < 0. 05)。0-120min時(shí)伏立康唑溶液組平均藥物房水濃度曲線下面積 (AUC0_120)是混懸液組的1. 7倍。兩組的平均角膜藥物濃度在5到120min時(shí)對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn) 有顯著差異，伏立康唑溶液組明顯高于混懸液組。伏立康唑溶液組在給藥后5、10、20、30、 45、60、90 和 120min 時(shí)的角膜藥物濃度分別為 43. 09士 11. 83,41. 90士7. 86,36. 08士23. 38、 14. 02士 11. 29,25. 63士 15. 92,29. 64士 11. 96,26. 22士8. 11 和 17. 13士8. 48 y 克 /ml,分別 是伏立康唑混懸液組對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的2. 2,2. 6,4. 9,4. 7,1. 7,3. 9,6. 0和4. 0倍。0-120min時(shí) 伏立康唑溶液組平均角膜濃度曲線下面積(AUCmJ是混懸液組的3. 5倍。在初步應(yīng)用于臨床病人觀察中也取得較好療效，沒有明顯的刺激性，病人有較好 的耐受性。臨床上對(duì)32名經(jīng)過檢查確定為真菌性角膜炎的病人，其中鐮刀菌14例，曲霉菌8 例，采用0. 5%伏立康唑溶液滴眼，試驗(yàn)采用干預(yù)比較法。結(jié)果表明局部應(yīng)用伏立康唑滴眼 液后，治愈27例，治愈率達(dá)到84. 4%。病人對(duì)伏立康唑滴眼液具有良好的耐受性，沒有觀察 到明顯的副作用。以下為一些治療病例病人黃X X，女，55歲，經(jīng)查為腐皮鐮孢菌性角膜炎，采用0. 5%伏立康唑溶液滴 眼，首次突擊劑量第一小時(shí)給藥6次，以后每天6次，治療7周后治愈。病人張X X，男，43歲，經(jīng)查為串珠鐮孢菌性角膜炎，采用0. 5%伏立康唑溶液滴 眼，首次突擊劑量第一小時(shí)給藥6次，以后每天6次，治療7周后治愈。病人李X，女，36歲，經(jīng)查為串珠鐮孢菌性角膜炎，采用0. 5%伏立康唑溶液滴眼， 首次突擊劑量第一小時(shí)給藥6次，以后每天6次，治療3周后治愈。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 a、向伏立康唑粉3 50克中加入乙醇5 100ml，室溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；b、向羥丙基-0 -環(huán)糊精20 300克中加入注射用水100 400ml，室溫?cái)嚢枞?解，得透明溶液B ；
c、在攪拌下，將A溶液加入到B溶液中，真空或常壓下?lián)]發(fā)完乙醇，得溶液C ；d、溶液C在攪拌下，加入抑菌劑0. 1 0. 3克、透明質(zhì)酸鈉0. 5 2. 5克、滲透壓 調(diào)節(jié)劑1 5克，使?jié)B透壓調(diào)節(jié)在相當(dāng)于0. 8% 1. 2% NaCl溶液的滲透壓，加注射用水定 容到1000毫升，繼續(xù)攪拌至溶解成溶液。抑菌劑為苯扎氯銨、苯扎溴胺或尼泊金乙酯，滲透 壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或甘油。e、過濾，100°C流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于眼藥瓶中即可。實(shí)施例2:稱取伏立康唑粉20克，向其中加入無水乙醇50ml，室溫下攪拌溶解得澄明溶液A ； 稱取羥丙基-環(huán)糊精200克，向其中加入注射用水300ml，室溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ； 在攪拌下，將A溶液加入到B溶液中，常壓下?lián)]發(fā)完乙醇，得溶液C ；溶液C在攪拌下，加入 抑菌劑苯扎氯銨0. 1克、透明質(zhì)酸鈉1. 5克、氯化鈉5克，加注射用水定容到1000毫升，繼 續(xù)攪拌至溶解成溶液。過濾，10(TC流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于眼藥瓶中。實(shí)施例3 稱取伏立康唑粉20克，向其中加入無水乙醇50ml，室溫下攪拌溶解得澄明溶液A ； 稱取羥丙基_ 0 _環(huán)糊精140克，向其中加入注射用水300ml，室溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ； 在攪拌下，將A溶液加入到B溶液中，常壓下?lián)]發(fā)完乙醇，得溶液C ；溶液C在攪拌下，加入 抑菌劑苯扎氯銨0. 1克、透明質(zhì)酸鈉1. 5克，加注射用水定容到1000毫升，繼續(xù)攪拌至溶解 成溶液。過濾，10(TC流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于眼藥瓶中。實(shí)施例4 稱取伏立康唑粉10克，向其中加入無水乙醇30ml，室溫下攪拌溶解得澄明溶液A ； 稱取羥丙基_ 0 _環(huán)糊精120克，向其中加入注射用水280ml，室溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ； 在攪拌下，將A溶液加入到B溶液中，真空度0. 08MPa下?lián)]發(fā)完乙醇，得溶液C ；溶液C在攪 拌下，加入抑菌劑苯扎氯銨0. 15克、透明質(zhì)酸鈉2. 0克、甘油5克，加注射用水定容到1000 毫升，繼續(xù)攪拌至溶解成溶液。過濾，10(TC流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于眼藥瓶中。實(shí)施例5 稱取伏立康唑粉10克，向其中加入無水乙醇40ml，室溫下攪拌溶解得澄明溶液A ； 稱取羥丙基_ 0 _環(huán)糊精120克，向其中加入注射用水250ml，室溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ； 在攪拌下，將A溶液加入到B溶液中，真空度0. 09MPa下?lián)]發(fā)完乙醇，得溶液C ；溶液C在攪 拌下，加入抑菌劑苯扎氯銨0. 15克、透明質(zhì)酸鈉2. 0克，加注射用水定容到1000毫升，繼續(xù) 攪拌至溶解成溶液。過濾，10(TC流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝于眼藥瓶中。實(shí)施例6 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉50克，向其中加入無水乙醇100ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精300克，向其中加入注射用水400ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 2克、透明質(zhì)酸鈉2. 5克、氯化鈉1 克。其它與實(shí)施例2相同。實(shí)施例7 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉3克，向其中加入無水乙醇5ml，室溫下 攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基_環(huán)糊精30克，向其中加入注射用水100ml，室溫?cái)?拌溶解，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 15克、透明質(zhì)酸鈉1. 0克、氯化鈉3克。 其它與實(shí)施例2相同。實(shí)施例8 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉4克，向其中加入無水乙醇10ml，室溫下
5攪拌溶解得澄明溶液A;稱取羥丙基環(huán)糊精20克，向其中加入注射用水200ml，室溫?cái)?拌溶解，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 2克、透明質(zhì)酸鈉0. 5克、氯化鈉4. 5克。 其它與實(shí)施例2相同。實(shí)施例9 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉5克，向其中加入無水乙醇20ml，室溫下 攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基環(huán)糊精50克，向其中加入注射用水250ml，室溫?cái)?拌溶解，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 15克、透明質(zhì)酸鈉1. 2克、甘油2克。其 它與實(shí)施例2相同。實(shí)施例10 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉6克，向其中加入無水乙醇20ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精50克，向其中加入注射用水150ml，室溫 攪拌溶解，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 1克、透明質(zhì)酸鈉1. 4克、氯化鈉3克。 其它與實(shí)施例2相同。實(shí)施例11 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉8克，向其中加入無水乙醇30ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精100克，向其中加入注射用水200ml，室 溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 18克、透明質(zhì)酸鈉1. 9克、氯化鈉4 克。其它與實(shí)施例2相同。實(shí)施例12 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉10克，向其中加入無水乙醇20ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基環(huán)糊精100克，向其中加入注射用水100ml，室 溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 1克、透明質(zhì)酸鈉1. 4克、甘油3克。 其它與實(shí)施例2相同。實(shí)施例13 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉15克，向其中加入無水乙醇30ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精300克，向其中加入注射用水200ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 12克、透明質(zhì)酸鈉2. 2克、氯化鈉
2.5克。其它與實(shí)施例2相同。實(shí)施例14 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉25克，向其中加入無水乙醇40ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精400克，向其中加入注射用水400ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 14克、透明質(zhì)酸鈉0. 8克、氯化鈉 1.5克。其它與實(shí)施例2相同。實(shí)施例15 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉35克，向其中加入無水乙醇80ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精300克，向其中加入注射用水350ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 16克、透明質(zhì)酸鈉2. 4克、氯化鈉 1.2克。其它與實(shí)施例2相同。實(shí)施例16 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉40克，向其中加入無水乙醇100ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精450克，向其中加入注射用水380ml， 室溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 3克、透明質(zhì)酸鈉1. 6克、甘油
3.5克。其它與實(shí)施例2相同。實(shí)施例17 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉45克，向其中加入無水乙醇100ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精500克，向其中加入注射用水400ml， 室溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 25克、透明質(zhì)酸鈉1. 3克、甘 油1.6克。其它與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例18 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉30克，向其中加入無水乙醇50ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精350克，向其中加入注射用水320ml，室 溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 2克、透明質(zhì)酸鈉0. 9克、氯化鈉 1.5克。其它與實(shí)施例2相同。實(shí)施例19 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉7克，向其中加入無水乙醇25ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精210克，向其中加入注射用水300ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 3克、透明質(zhì)酸鈉0. 8克、氯化鈉 2克。其它與實(shí)施例2相同。實(shí)施例20 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉13克，向其中加入無水乙醇60ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精320克，向其中加入注射用水380ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 3克、透明質(zhì)酸鈉2. 1克、氯化鈉 1.5克。其它與實(shí)施例2相同。實(shí)施例21 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉50克，向其中加入無水乙醇100ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精350克，向其中加入注射用水400ml， 室溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 2克、透明質(zhì)酸鈉2. 5克。其它 與實(shí)施例3相同。實(shí)施例22 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉3. 5克，向其中加入無水乙醇5ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基環(huán)糊精30克，向其中加入注射用水100ml，室溫 攪拌溶解，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 3克、透明質(zhì)酸鈉1. 0克。其它與 實(shí)施例3相同。實(shí)施例23 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉4. 5克，向其中加入無水乙醇10ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基環(huán)糊精35克，向其中加入注射用水200ml，室 溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 2克、透明質(zhì)酸鈉0. 5克。其它與 實(shí)施例3相同。實(shí)施例24 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉5克，向其中加入無水乙醇20ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精120克，向其中加入注射用水250ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 15克、透明質(zhì)酸鈉1. 2克。其它與 實(shí)施例3相同。實(shí)施例25 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉5. 5克，向其中加入無水乙醇20ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基環(huán)糊精50克，向其中加入注射用水150ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 3克、透明質(zhì)酸鈉1. 4克。其它 與實(shí)施例3相同。實(shí)施例26 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉7克，向其中加入無水乙醇30ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-環(huán)糊精100克，向其中加入注射用水200ml，室 溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 18克、透明質(zhì)酸鈉1. 9克。其它與 實(shí)施例3相同。實(shí)施例27 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉9克，向其中加入無水乙醇20ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精100克，向其中加入注射用水100ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 3克、透明質(zhì)酸鈉1. 4克。其它
7與實(shí)施例3相同。實(shí)施例28 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉13克，向其中加入無水乙醇30ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精300克，向其中加入注射用水200ml，室 溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 12克、透明質(zhì)酸鈉2. 2克。其它與 實(shí)施例3相同。實(shí)施例29 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉18克，向其中加入無水乙醇40ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精400克，向其中加入注射用水400ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 25克、透明質(zhì)酸鈉0. 8克。其它 與實(shí)施例3相同。實(shí)施例30 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉22克，向其中加入無水乙醇50ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精300克，向其中加入注射用水350ml，室 溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 16克、透明質(zhì)酸鈉2. 4克。其它與 實(shí)施例3相同。實(shí)施例31 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉27克，向其中加入無水乙醇100ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精450克，向其中加入注射用水380ml， 室溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 1克、透明質(zhì)酸鈉1.6克。其它 與實(shí)施例3相同。實(shí)施例32 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉33克，向其中加入無水乙醇100ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精500克，向其中加入注射用水400ml， 室溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 14克、透明質(zhì)酸鈉1. 3克。其它 與實(shí)施例3相同。實(shí)施例33 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉37克，向其中加入無水乙醇80ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精350克，向其中加入注射用水320ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 2克、透明質(zhì)酸鈉0. 9克。其它 與實(shí)施例3相同。實(shí)施例34 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉42克，向其中加入無水乙醇85ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精380克，向其中加入注射用水380ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 1克、透明質(zhì)酸鈉0. 8克。其它與 實(shí)施例3相同。實(shí)施例35 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉48克，向其中加入無水乙醇95ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精420克，向其中加入注射用水370ml，室 溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 15克、透明質(zhì)酸鈉2. 1克。其它與 實(shí)施例3相同。實(shí)施例36 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉50克，向其中加入無水乙醇100ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-環(huán)糊精320克，向其中加入注射用水400ml， 室溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築;真空度0. 07MPa下?lián)]發(fā)完乙醇；最后加入抑菌劑苯扎氯銨 0. 2克、透明質(zhì)酸鈉2. 5克、氯化鈉1克。其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例37 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉3克，向其中加入無水乙醇5ml，室溫下 攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基環(huán)糊精60克，向其中加入注射用水100ml，室溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；真空度0. 085MPa下?lián)]發(fā)完乙醇；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 15克、 透明質(zhì)酸鈉1. 0克、氯化鈉3克。其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例38 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉4克，向其中加入無水乙醇10ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精35克，向其中加入注射用水200ml，室溫 攪拌溶解，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 2克、透明質(zhì)酸鈉0. 5克、氯化鈉4. 5 克。其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例39 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉5克，向其中加入無水乙醇20ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精45克，向其中加入注射用水250ml，室溫 攪拌溶解，得透明溶液B ；真空度0. 065MPa下?lián)]發(fā)完乙醇；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 15 克、透明質(zhì)酸鈉1.2克、甘油2克。其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例40 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉6. 5克，向其中加入無水乙醇20ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基環(huán)糊精50克，向其中加入注射用水150ml，室 溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；真空度0. 09MPa下?lián)]發(fā)完乙醇；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 1 克、透明質(zhì)酸鈉1.4克、氯化鈉3克。其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例41 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉9克，向其中加入無水乙醇30ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精100克，向其中加入注射用水200ml，室 溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 18克、透明質(zhì)酸鈉1. 9克、氯化鈉4 克。其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例42 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉11克，向其中加入無水乙醇20ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基環(huán)糊精100克，向其中加入注射用水100ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 1克、透明質(zhì)酸鈉1. 4克、甘油3克。 其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例43 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉16克，向其中加入無水乙醇30ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精300克，向其中加入注射用水200ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 12克、透明質(zhì)酸鈉2. 2克、氯化鈉
2.5克。其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例44 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉24克，向其中加入無水乙醇40ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精400克，向其中加入注射用水400ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 14克、透明質(zhì)酸鈉0. 8克、氯化鈉 1.5克。其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例45 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉36克，向其中加入無水乙醇80ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精300克，向其中加入注射用水350ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 16克、透明質(zhì)酸鈉2. 4克、氯化鈉 1.2克。其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例46 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉40克，向其中加入無水乙醇100ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精450克，向其中加入注射用水380ml， 室溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 3克、透明質(zhì)酸鈉1. 6克、甘油
3.5克。其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例47 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉45克，向其中加入無水乙醇100ml，室溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-環(huán)糊精500克，向其中加入注射用水400ml， 室溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 25克、透明質(zhì)酸鈉1. 3克、甘 油1.6克。其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例48 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉31克，向其中加入無水乙醇50ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精350克，向其中加入注射用水320ml，室 溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 2克、透明質(zhì)酸鈉0. 9克、氯化鈉 1.5克。其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例49 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉7克，向其中加入無水乙醇25ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精60克，向其中加入注射用水300ml，室溫 攪拌溶解，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 3克、透明質(zhì)酸鈉0. 8克、氯化鈉2 克。其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例50 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉12克，向其中加入無水乙醇60ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精320克，向其中加入注射用水380ml，室 溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 3克、透明質(zhì)酸鈉2. 1克、氯化鈉 1.5克。其它與實(shí)施例4相同。實(shí)施例51 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉50克，向其中加入無水乙醇100ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精420克，向其中加入注射用水400ml， 室溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；真空度0. 07MPa下?lián)]發(fā)完乙醇；最后加入抑菌劑苯扎氯銨 0. 2克、透明質(zhì)酸鈉2. 5克。其它與實(shí)施例5相同。實(shí)施例52 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉3. 5克，向其中加入無水乙醇5ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基環(huán)糊精30克，向其中加入注射用水100ml，室溫 攪拌溶解，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 3克、透明質(zhì)酸鈉1. 0克。其它與 實(shí)施例5相同。實(shí)施例53 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉4. 5克，向其中加入無水乙醇10ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精30克，向其中加入注射用水200ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；真空度0. 065MPa下?lián)]發(fā)完乙醇；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 2 克、透明質(zhì)酸鈉0.5克。其它與實(shí)施例5相同。實(shí)施例54 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉5克，向其中加入無水乙醇20ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精50克，向其中加入注射用水250ml，室溫 攪拌溶解，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 15克、透明質(zhì)酸鈉1. 2克。其它與實(shí) 施例5相同。實(shí)施例55 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉5. 5克，向其中加入無水乙醇20ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-環(huán)糊精50克，向其中加入注射用水150ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B;最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0.3克、透明質(zhì)酸鈉1.4克。其它 與實(shí)施例5相同。實(shí)施例56 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉7. 5克，向其中加入無水乙醇30ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精100克，向其中加入注射用水200ml， 室溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；真空度0. 085MPa下?lián)]發(fā)完乙醇；最后加入抑菌劑苯扎溴銨 0. 18克、透明質(zhì)酸鈉1. 9克。其它與實(shí)施例5相同。
實(shí)施例57 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉9克，向其中加入無水乙醇20ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基環(huán)糊精110克，向其中加入注射用水100ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 3克、透明質(zhì)酸鈉1. 4克。其它 與實(shí)施例5相同。實(shí)施例58 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉14克，向其中加入無水乙醇30ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精300克，向其中加入注射用水200ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 12克、透明質(zhì)酸鈉2. 2克。其它與 實(shí)施例5相同。實(shí)施例59 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉19克，向其中加入無水乙醇40ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精400克，向其中加入注射用水400ml， 室溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；真空度0. 08MPa下?lián)]發(fā)完乙醇；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯 0. 25克、透明質(zhì)酸鈉0. 8克。其它與實(shí)施例5相同。實(shí)施例60 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉21克，向其中加入無水乙醇50ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精300克，向其中加入注射用水350ml，室 溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築 ；最后加入抑菌劑苯扎溴銨0. 16克、透明質(zhì)酸鈉2. 4克。其它與 實(shí)施例5相同。實(shí)施例61 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉26克，向其中加入無水乙醇100ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精450克，向其中加入注射用水380ml， 室溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 1克、透明質(zhì)酸鈉1.6克。其它 與實(shí)施例5相同。實(shí)施例62 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉32克，向其中加入無水乙醇100ml，室 溫下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-環(huán)糊精500克，向其中加入注射用水400ml， 室溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 14克、透明質(zhì)酸鈉1. 3克。其它 與實(shí)施例5相同。實(shí)施例63 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉38克，向其中加入無水乙醇80ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精350克，向其中加入注射用水320ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑尼泊金乙酯0. 2克、透明質(zhì)酸鈉0. 9克。其它 與實(shí)施例5相同。實(shí)施例64 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉43克，向其中加入無水乙醇85ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精380克，向其中加入注射用水380ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 1克、透明質(zhì)酸鈉0. 8克。其它與 實(shí)施例5相同。實(shí)施例65 在本實(shí)施例中，稱取伏立康唑粉46克，向其中加入無水乙醇95ml，室溫 下攪拌溶解得澄明溶液A ；稱取羥丙基-0 -環(huán)糊精420克，向其中加入注射用水370ml，室 溫?cái)嚢枞芙?，得透明溶液B ；最后加入抑菌劑苯扎氯銨0. 15克、透明質(zhì)酸鈉2. 1克。其它與 實(shí)施例5相同。
權(quán)利要求
一種伏立康唑滴眼液，其特征在于每1000毫升中含有伏立康唑粉3～50克、羥丙基-β-環(huán)糊精20～500克、抑菌劑0.1～0.3克、透明質(zhì)酸鈉0.5～2.5克，余量為注射用水，所述的抑菌劑為苯扎氯銨、苯扎溴胺或尼泊金乙酯。
2.如權(quán)利要求1所述的伏立康唑滴眼液，其特征在于伏立康唑與羥丙基_β _環(huán)糊精 的重量比為1 5 1 30。
3.如權(quán)利要求1或2所述的伏立康唑滴眼液，其特征在于還含有滲透壓調(diào)節(jié)劑1 5 克，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或甘油。
4.如權(quán)利要求1或2所述的伏立康唑滴眼液的制備方法，其特征在于由下述步驟組成a、向伏立康唑粉中加入乙醇5 100ml，室溫下攪拌溶解得澄明溶液A；b、向羥丙基-β-環(huán)糊精中加入注射用水100 400ml，室溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築；c、在攪拌下，將A溶液加入到B溶液中，真空或常壓下?lián)]發(fā)完乙醇，得溶液C；d、溶液C在攪拌下，加入抑菌劑和透明質(zhì)酸鈉，加注射用水定容到1000毫升，繼續(xù)攪拌 至溶解成溶液。
5.如權(quán)利要求3所述的伏立康唑滴眼液的制備方法，其特征在于由下述步驟組成a、向伏立康唑粉中加入乙醇5 100ml，室溫下攪拌溶解得澄明溶液A；b、向羥丙基-β-環(huán)糊精中加入注射用水100 400ml，室溫?cái)嚢枞芙猓猛该魅芤築；c、在攪拌下，將A溶液加入到B溶液中，真空或常壓下?lián)]發(fā)完乙醇，得溶液C；d、溶液C在攪拌下，加入抑菌劑、透明質(zhì)酸鈉和滲透壓調(diào)節(jié)劑，加注射用水定容到1000 毫升，繼續(xù)攪拌至溶解成溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種伏立康唑滴眼液，每1000毫升中含有伏立康唑粉3～50克、羥丙基-β-環(huán)糊精20～500克、抑菌劑0.1～0.3克、透明質(zhì)酸鈉0.5～2.5克，余量為注射用水，所述的抑菌劑為苯扎氯銨、苯扎溴胺或尼泊金乙酯。本發(fā)明還公開了這種伏立康唑滴眼液的制備方法。本發(fā)明將伏立康唑在水中的溶解度增加至0.3％～5％，極大地提高了藥物在水中的溶解度，使藥物以分子形式存在于水溶液中，非常有利于發(fā)揮藥物本身的抗真菌作用，同時(shí)，應(yīng)用于眼部，非常有利于藥物通過角膜，發(fā)揮藥物抗真菌作用。本發(fā)明中公開的制備方法都在室溫下進(jìn)行，不會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性，簡(jiǎn)單易行，成本很低。
文檔編號(hào)A61K9/08GK101849905SQ200910064508
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2009年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月30日
發(fā)明者張俊杰, 王麗婭 申請(qǐng)人:河南省眼科研究所