專利名稱：：一種注射用蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種注射用蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：蘭索拉唑(Lansoprazole)2_[[(3_甲基-4-(2，2,2—三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]-亞磺酰基]-lH-苯并咪唑，蘭索拉唑是取代的苯并咪唑衍生物，在吡啶環(huán)4-位上引入了三氟乙氧基，使其在結(jié)構(gòu)與性質(zhì)上有別與奧美拉唑，增加了理化穩(wěn)定性，抑制胃酸分泌作用更強，對消化性潰瘍的愈合，反流性食管炎的緩解，較其它抑制胃酸藥物的作用更為迅速。其作用機制是蘭索拉唑在胃壁細胞的酸性環(huán)境中，轉(zhuǎn)變成活性的AG-1812和AG-2000，該兩活性體與H+/K+-ATP酶失活，抑制中樞神經(jīng)及外周神經(jīng)調(diào)節(jié)的胃酸分泌。蘭索拉唑臨床上用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、佐一艾(Zollinger-Ellison)綜合征(胃泌素瘤)的治療，療效顯著，對幽門螺桿菌有抑制作用。注射用蘭索拉唑臨床上用于作為當(dāng)口服療法不適用時下列病癥的替代療法伴隨著出血性胃潰瘍，十二指腸球部潰瘍，急性應(yīng)激性漬瘍及急性胃粘膜病變。給藥途徑為靜脈滴注和靜脈推注?，F(xiàn)有公開的注射用蘭索拉唑凍干粉的制備方法中，主要是直接將蘭索拉唑原料與輔料氫氧化鈉，葡甲胺，甘露醇，直接混合，加水溶解，經(jīng)冷凍干燥而制成，目前還未見供注射級的蘭索拉唑原料，蘭索拉唑原料存在的雜質(zhì)主要有蘭索拉唑砜，蘭索拉唑氮氧化物，蘭索拉唑硫化物和其他未知雜質(zhì)，這樣會導(dǎo)致蘭索拉唑原料合成和儲存過程引入的雜質(zhì)以及輔料尤其是氫氧化鈉中的雜質(zhì)也被完全帶入注射劑中，造成雜質(zhì)含量和不溶性微粒偏高，由于注射用蘭索拉唑給藥途徑為靜脈給藥，直接進入患者血液循環(huán)，因此如果雜質(zhì)含量和不溶性微粒偏高將會給患者用藥安全帶來隱患，引起不良反應(yīng)。據(jù)US5223515報道，蘭索拉唑在水中的溶解度受PH影響較大。在中性水溶液中幾乎不溶。只有當(dāng)PH大于11的堿性條件下才有一定的溶解度，當(dāng)ra值小于11時其溶解度極低(PH為13時33mg/ml，PH為11時lmg/ml，PH為3-9時0.06-0.0lmg/ml)。已有的技術(shù)制備注射用蘭索拉唑過程中，如果蘭索拉唑與氫氧化鈉不能完全反應(yīng)形成鈉鹽，存在少量游離的蘭索拉唑都能引起不溶性微粒偏高，其中雜質(zhì)蘭索拉唑硫化物的溶解度在同樣堿性條件下比蘭索拉唑還小，如果此雜質(zhì)除不掉也可能會引起不溶性微粒偏高。靜脈輸液中的不溶性微?？蓪θ梭w造成危害，如較大的不溶性微粒可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過多則可造成局部堵塞和供血不足，并進一步導(dǎo)致組織缺氧，產(chǎn)生水腫和靜脈炎，還可引起肉芽腫、過敏反應(yīng)、熱源樣反應(yīng)等，均可對人體造成危害，這些問題已引起世界醫(yī)藥界人士的高度重視，同時也引起了人們的普遍關(guān)注。本發(fā)明提供一種注射用蘭索拉唑凍干粉的制備方法，其特征在于預(yù)先將蘭索拉唑與氫氧化鈉反應(yīng)制備成高純度的蘭索拉唑鈉鹽，再將蘭索拉唑鈉，葡甲胺，甘露醇按質(zhì)量比32:10:60投料，分別用注射用水溶解，制備注射用蘭索拉唑凍干粉，還提供一種高純度蘭索拉唑鈉鹽的制備方法，能有效除去蘭索拉唑原料合成和儲存過程引入的雜質(zhì)以及輔料尤其是氫氧化鈉中的雜質(zhì)，提高了注射用蘭索拉唑產(chǎn)品質(zhì)量和儲存穩(wěn)定性，安全性高，不良反應(yīng)少。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的提供一種注射用蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于預(yù)先將蘭索拉唑與氫氧化鈉反應(yīng)制備成高純度的蘭索拉唑鈉鹽，再將蘭索拉唑鈉，葡甲胺，甘露醇按質(zhì)量比32:10:60投料，分別用注射用水溶解，制成注射用蘭索拉唑凍干粉針劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種高純度蘭索拉唑鹽的制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明涉及一種高純度蘭索拉唑鹽的制備方法，其特征在于蘭索拉唑l份加至異丙醇35份，攪拌成漿狀物，再將33%氫氧化鈉水溶液0.30.5份滴加至漿狀物中，室溫下攪拌2030分鐘，得澄清溶液，保溫過濾，濾除不溶物，冷卻至15t:以下，緩慢析出沉淀，過濾，5"以下冷異丙醇0.52份分兩次洗滌，406CTC真空干燥得蘭索拉唑鈉鹽。本發(fā)明涉及一種注射用蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于稱取蘭索拉唑鈉鹽32份，加注射用水400份，20-30。C攪拌至完全溶解，得溶液A，稱取葡甲胺10份，加新鮮注射用水100份攪拌至完全溶解，得溶液B，稱取甘露醇60份，加新鮮注射用水800份，攪拌至完全溶解，力[]3%。針用活性炭攪拌20分鐘，脫炭過濾，得溶液C，先合并溶液B和溶液C，然后再與溶液A混合，補加新鮮注射用水至全量2000份，藥液先用O.45pm微孔濾膜粗濾，再用O.22)am微孔濾膜除菌濾過，取樣測含量和堿度PH(PH值控制在10.412.0之間)，熱源，澄明度檢查合格后，濾液半加塞分裝于10ml管制抗生素瓶，每瓶2.0ml，-35。C預(yù)凍保持45小時，逐漸升溫至-15。C減壓干燥9ll小時，第二次逐漸升溫至3540。C干燥710小時(真空度13.3pa)，軋蓋，燈檢，包裝入庫。本發(fā)明具有以下積極效果.-通過預(yù)先制備高純度蘭索拉唑鈉鹽，除去蘭索拉唑原料合成和儲存過程引入的雜質(zhì)以及輔料尤其是氫氧化鈉中的雜質(zhì)，避免了雜質(zhì)帶入注射用蘭索拉唑粉針劑，減少不溶性微粒，提高了注射用蘭索拉唑的產(chǎn)品質(zhì)量和儲存穩(wěn)定性，臨床使用安全性高，不良反應(yīng)少。以下實施例有利于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容實施例l將52g蘭索拉唑加至200ml異丙醇中，將33Q/。氫氧化鈉水溶液17g加入漿狀物中，室溫攪拌至溶液澄清，過濾除不溶物，冷卻至51(TC，過濾，濾餅用5。C異丙醇40ml分兩次洗滌，5(TC真空干燥，得固體蘭索拉唑鈉48.0g，HPLC純度99.9°/0。實施例2稱取蘭索拉唑鈉鹽32g，加注射用水400ml，20-3(TC攪拌至完全溶解，得溶液A，稱取葡甲胺10g，加新鮮注射用水100ml攪拌至完全溶解，得溶液B，稱取甘露醇60份，加新鮮注射用水800ml，攪拌至完全溶解，力B3l針用活性炭攪拌20分鐘，脫炭過濾，得溶液C，先合并溶液B和溶液C，然后再與溶液A混合，補加新鮮注射用水至全量2000ml，藥液先用0.45(am微孔濾膜粗濾，再用O.22)nm微孔濾膜除菌濾過，取樣測含量和堿度PH(PH值控制在10.412.0之間)，熱源，澄明度檢查合格后，濾液半加塞分裝于10ml管制抗生素瓶，每瓶2.0ml，-35°C預(yù)凍保持45小時，逐漸升溫至-15。C減壓干燥9ll小時，第二次逐漸升溫至354(TC干燥710小時(真空度13.3pa)，軋蓋，燈檢，包裝入庫。取蘭索拉唑30克，加0.2N氫氧化鈉溶液431ml，30。C左右攪拌至完全溶解，如攪拌數(shù)分鐘仍不能完全溶解，可滴加少量0.2N氫氧化鈉溶液，攪拌至完全溶解。得溶液(1)，稱取處方量的葡甲胺，加新鮮注射用水100ml攪拌至完全溶解。得溶液(2)，稱取處方量的甘露醇，加新鮮注射用水800ml(全量的40%)攪拌至完全溶解，加3%。針用活性炭攪拌30分鐘，脫炭過濾，得溶液(3)，先合并溶液(2)和溶液(3)，然后再與溶液(1)混合，補加新鮮注射用水至全量2000ml，藥液先用0.45pm微孔濾膜粗濾，再用0.22pm微孔濾膜除菌濾過，取樣測含量和堿度PH(PH值控制在11.011.5之間)，熱源，澄明度檢查合格后，濾液半加塞分裝于10ml管制抗生素瓶，每瓶2.Oml，-35'C預(yù)凍保持約4小時，逐漸升溫至-1(TC減壓干燥約9小時，第二次逐漸升溫至35"C干燥約7小時(真空度13.3pa)，軋蓋，燈檢，包裝。試驗l分別取實施例2和參考實施例1制備的注射用蘭索拉唑樣品，室溫條件下擬上市包裝放置3個月，取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，結(jié)果表明，實施例2制備的注射用蘭索拉唑和參考實施例1制備的注射用蘭索拉唑相比較(見表l)，在有關(guān)物質(zhì)，不溶性微粒，含量，穩(wěn)定性等方面均比有較好。方法有關(guān)物質(zhì)避光操作，精密稱取本品50mg，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取lml，置100ml棕色量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的方法，取對照溶液10ul，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成份色譜峰的峰高為記錄儀滿量程的20%25%;再精密量取供試品溶液與對照溶液各10ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成份峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對照溶液的主峰面積。不溶性微粒檢查法參照中國藥典2005年版一部附錄IX光阻法依法測定。含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水-三乙胺磷酸(700:300:5:1.5)，用磷酸溶液(1—10)調(diào)節(jié)pH值至7.3為流動相；檢測波長為284nm。理論板數(shù)按蘭索拉唑峰計算應(yīng)不低于1500。測定法取蘭索拉唑?qū)φ掌芳s50mg，精密稱定，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置25ml棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取10yl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取本品適量，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求1、一種注射用蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于預(yù)先將蘭索拉唑與氫氧化鈉反應(yīng)制備成高純度的蘭索拉唑鈉鹽，再將蘭索拉唑鈉，葡甲胺，甘露醇按質(zhì)量比32∶10∶60投料，分別用注射用水溶解，制備注射用蘭索拉唑凍干粉。2、如權(quán)利要求l所述高純度蘭索拉唑鹽的制備方法，其特征在于蘭索拉唑l份加至異丙醇35份，攪拌成漿狀物，再將33%氫氧化鈉水溶液0.30.5份滴加至漿狀物中，室溫下攪拌2030分鐘，得澄清溶液，保溫過濾，濾除不溶物，冷卻至15"C以下，緩慢析出沉淀，過濾，5"以下冷異丙醇0.52份分兩次洗滌，406(TC真空干燥得蘭索拉唑鈉鹽。3、如權(quán)利要求1所述注射用蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于稱取蘭索拉唑鈉鹽32份，加注射用水400份，20-3(TC攪拌至完全溶解，得溶液A，稱取葡甲胺10份，加新鮮注射用水IOO份攪拌至完全溶解，得溶液B，稱取甘露醇60份，加新鮮注射用水800份，攪拌至完全溶解，加3%。針用活性炭攪拌20分鐘，脫炭過濾，得溶液C，先合并溶液B和溶液C，然后再與溶液A混合，補加新鮮注射用水至全量2000份，藥液先用0.45(im微孔濾膜粗濾，再用0.22pm微孔濾膜除菌濾過，取樣測含量和堿度PH(ra值控制在10.412.0之間)，熱源，澄明度檢査合格后，濾液半加塞分裝于10ml管制抗生素瓶，每瓶2.0ml，-35'C預(yù)凍保持45小時，逐漸升溫至-15'C減壓干燥911小時，第二次逐漸升溫至354(TC干燥710小時(真空度13.3pa)，軋蓋，燈檢，包裝入庫。全文摘要本發(fā)明提供一種注射用蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法，通過預(yù)先制備高純度蘭索拉唑鈉鹽，除去蘭索拉唑原料合成和儲存過程引入的雜質(zhì)以及輔料尤其是氫氧化鈉中的雜質(zhì)，避免了雜質(zhì)帶入注射用蘭索拉唑粉針劑，減少不溶性微粒，提高了注射用蘭索拉唑的產(chǎn)品質(zhì)量和儲存穩(wěn)定性，臨床使用安全性高，不良反應(yīng)少。文檔編號A61K9/19GK101502493SQ20091006444公開日2009年8月12日申請日期2009年3月23日優(yōu)先權(quán)日2009年3月23日發(fā)明者李海超,白洪麗,胡春良申請人:悅康藥業(yè)集團有限公司