專利名稱：：一種治療哮喘和慢性阻塞性肺病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種治療哮喘和慢性阻塞性肺病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：支氣管哮喘(bronchialasthma,簡(jiǎn)稱哮喘)，是由多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥；在易感者中此種炎癥可引起反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和/或咳嗽等癥狀，多在夜間或凌晨發(fā)生；此類癥狀常伴有廣泛而多變的呼氣流速受限，但可部分地自然緩解或經(jīng)治療緩解；此種癥狀還伴有氣道對(duì)多種刺激因子反應(yīng)性增高。慢性阻塞性疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease,C0PD)是一種進(jìn)行性疾病，包括慢性咳嗽、咳痰、勞累性的呼吸困難和明顯的可逆或不可逆的氣流進(jìn)行性減少等一系列癥狀。在工業(yè)化國(guó)家普遍流行或顯著增多。在目前全球?qū)е滤劳龅募膊≈?，C0PD排第4位，預(yù)測(cè)到2020年，全球范圍內(nèi)因COPD所造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將排到第5位。吸入性糖皮質(zhì)激素因能有效控制氣道炎癥，改善患者的肺功能并減少疾病癥狀惡化率，已被臨床公認(rèn)為持續(xù)性哮喘人群的一線和最有效的長(zhǎng)期維持療法用藥。環(huán)索奈德為新的吸入皮質(zhì)激素，具有新型和優(yōu)異的動(dòng)力學(xué)性狀且臨床研究證實(shí)其治療哮喘安全和有效。茚達(dá)特羅為新的長(zhǎng)效@2受體激動(dòng)劑，臨床試驗(yàn)表明茚達(dá)特羅每天服用一次可以使支氣管舒張達(dá)24h以上，其舒張支氣管時(shí)間比沙美特羅和福莫特羅長(zhǎng)；起效比沙美特羅更快。上述二者單獨(dú)應(yīng)用均可以治療支氣管哮喘。我們經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，茚達(dá)特羅和環(huán)索奈德的組合應(yīng)用，有很好的互補(bǔ)協(xié)同效應(yīng)，可以更好的用于治療哮喘和C0PD患者。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種具有顯效快，使用方便的治療哮喘和慢性阻塞性肺病(C0PD)的的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的藥物組合物包括以下兩種活性成分-(1)第一種活性成分茚達(dá)特羅，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物；(2)第二種活性成分環(huán)索奈德；其中，上述第一種活性成分和第二種活性成分的重量比為12-200:10-320ng優(yōu)選的重量比為25-100:40-160ug本發(fā)明最優(yōu)選的重量比是經(jīng)過(guò)篩選得來(lái)的50:80Pg上述配方組成可制成藥物制劑為單劑量，用藥次數(shù)最多一天二次。環(huán)索奈德是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)，降低抗體合成，使組胺等變態(tài)反應(yīng)活性介質(zhì)的釋放減少、活性降低，并能減輕抗原抗體結(jié)合時(shí)激發(fā)的酶促過(guò)程，抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放，從而減輕平滑肌的收縮反應(yīng)。茚達(dá)特羅為一種新的長(zhǎng)效e2受體激動(dòng)劑，茚達(dá)特羅每天服用一次可以使支氣管舒張達(dá)24h以上，其舒張支氣管時(shí)間比沙美特羅和福莫特羅長(zhǎng)；起效比沙美特羅更快。另外在靜止?fàn)顟B(tài)下，茚達(dá)特羅的起效時(shí)間顯著短于福莫特羅，這就彌補(bǔ)了環(huán)索奈德起效較慢的缺點(diǎn)，該組合物可選作用于急性哮喘等。此外，與沙美特羅相比，茚達(dá)特羅不會(huì)拮抗短效e2受體激動(dòng)劑的支氣管松弛作用。本發(fā)明的組合物，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、檸檬酸，硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、e—環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、香精等，優(yōu)選的為尤其選用乳糖及其一水合物，載體用量?jī)?yōu)選為60wg-15呢/劑，更優(yōu)選為80yg-6mg/齊U。本發(fā)明的藥物組合物最優(yōu)選的配方在實(shí)施例中。本發(fā)明的藥物組合物，其藥劑形式可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、月-劑、混懸劑、注射劑、栓劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴劑、貼劑。優(yōu)選的劑型如下本發(fā)明的活性成分可以制成粉霧劑，優(yōu)選的劑型為微粉化的顆粒。吸入性顆?？梢允顾幬锒ㄏ虻姆植荚谔囟ǖ牟课?，這就非常適合我們?cè)O(shè)計(jì)兩種活性成分的組合來(lái)定向的達(dá)到肺部給藥的效果。與普通給藥方式相比，肺部吸收藥物量顯著增加。本發(fā)明的藥物組合物還可以制成噴霧劑或氣霧劑等制劑形式。本發(fā)明藥物組合物的制備方法，其具體步驟如下在室溫條件下，取環(huán)索奈德，茚達(dá)特羅混勻，粉碎；取干燥后乳糖粉碎，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機(jī)中制成粉霧劑。本發(fā)明根據(jù)需要還可以制成噴霧劑，氣霧劑等制劑形式。本發(fā)明其他優(yōu)選的制備方法在實(shí)施例中。本發(fā)明中對(duì)第一個(gè)活性成分和第二個(gè)活性成分的藥理方面的反復(fù)研究，其結(jié)果表明茚達(dá)特羅和環(huán)索奈德的組合物具有較寬的組合比范圍，當(dāng)用于治療哮喘和C0PD的患者時(shí)，與單獨(dú)應(yīng)用第一個(gè)活性成分或第二個(gè)活性成分時(shí)相比，本發(fā)明的活性成分的組合物給出更佳的效果。本發(fā)明用藥劑量準(zhǔn)確，療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，綜合效果好，見(jiàn)效快，安全性好，穩(wěn)定性好，質(zhì)量可控，使用方便，價(jià)格便宜，適合大規(guī)模生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式在以下實(shí)施例中將進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而對(duì)本發(fā)明沒(méi)有限制。實(shí)施例l、粉霧劑在室溫條件下，取12kg茚達(dá)特羅，20kg環(huán)索奈德，混勻，粉碎至平均粒徑l-5um;取干燥后乳糖粉碎至平均粒徑1-5um，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機(jī)中制成粉霧劑。實(shí)施例2、粉霧劑在室溫條件下，取1.2kg茚達(dá)特羅，32kg環(huán)索奈德，混勻，粉碎至平均粒徑l-5um;取干燥后乳糖粉碎至平均粒徑1-5um，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機(jī)中制成粉霧劑。實(shí)施例3、粉霧劑在室溫條件下，取20kg茚達(dá)特羅，2kg環(huán)索奈德，混勻，粉碎至平均粒徑1-5ym;取干燥后乳糖粉碎至平均粒徑1-5um，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機(jī)中制成粉霧劑。實(shí)施例4、噴霧劑在室溫條件下，取25kg茚達(dá)特羅，另取40kg環(huán)索奈德加入溶劑中混勻配料，灌裝制成噴霧劑。.實(shí)施例5、噴霧劑在室溫條件下，取2.5kg茚達(dá)特羅，另取16kg環(huán)索奈德加入溶劑中混勻配料，灌裝制成噴霧劑。實(shí)施例6、噴霧劑在室溫條件下，取10kg茚達(dá)特羅，另取4kg環(huán)索奈德加入溶劑中混勻配料，灌裝制成噴霧劑。實(shí)施例7、噴霧劑在室溫條件下，取10kg茚達(dá)特羅，另取16kg環(huán)索奈德加入溶劑中混勻配料，灌裝制成噴霧劑。50:80ug實(shí)施例8、粉霧劑在室溫條件下，取5kg茚達(dá)特羅，8kg環(huán)索奈德，混勻，粉碎至平均粒徑1-5取干燥后乳糖粉碎至平均粒徑1-5um，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機(jī)中制成粉霧劑。實(shí)施例9、噴霧劑在室溫條件下，取lkg茚達(dá)特羅，另取1.6kg環(huán)索奈德加入溶劑中混勻配料，灌裝制成噴霧劑。實(shí)施例10、氣霧劑取5kg茚達(dá)特羅微粉，另取8kg環(huán)索奈德微粉置真空干燥箱中烘干，冷卻至室溫備用。溫度控制在15'C以下，將烘干料加吐溫置于不銹鋼桶中加入推進(jìn)劑混勻，攪拌，灌裝制成氣霧劑。實(shí)施例11在室溫條件下，取20kg環(huán)索奈德，25kg茚達(dá)特羅混勻，粉碎至平均粒徑1-5"rn;取干燥后乳糖粉碎至平均粒徑l-5um，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機(jī)中制成粉霧劑。實(shí)施例12在室溫條件下，取15kg環(huán)索奈德，另取20kg茚達(dá)特羅混勻，粉碎至平均粒徑l-5um;取干燥后乳糖粉碎至平均粒徑1-5wm，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機(jī)中制成粉霧劑。實(shí)施例13在室溫條件下，取20kg環(huán)索奈德，另取18kg茚達(dá)特羅加入溶劑中混勻配料，灌裝制成噴霧劑。實(shí)施例14在室溫條件下，取10kg環(huán)索奈德，另取24kg茚達(dá)特羅加入溶劑中混勻配料，灌裝制成噴霧劑。實(shí)施例15取12kg環(huán)索奈德微粉，另取36kg茚達(dá)特羅微粉置真空干燥箱中烘干，冷卻至室溫備用。溫度控制在15。C以下，將烘干料加吐溫置于不銹鋼桶中加入推進(jìn)劑混勻，攪拌，灌裝制成氣霧劑。實(shí)施例16取25kg環(huán)索奈德微粉，另取12kg茚達(dá)特羅微粉置真空干燥箱中烘干，冷卻至室溫備用。溫度控制在15'C以下，將烘干料加吐溫置于不銹鋼桶中加入推進(jìn)劑混勻，攪拌，灌裝制成氣霧劑。實(shí)施例17、試驗(yàn)l.一般資料1.1、選擇COPD穩(wěn)定期患者，然后隨機(jī)分成人數(shù)近似相等的3組——治療組和對(duì)照組1和2，3組患者的各項(xiàng)指標(biāo)在治療前比較均有可比性，治療組為本<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>發(fā)明的藥物組合物，對(duì)照組l只給藥茚達(dá)特羅，對(duì)照組2只給藥環(huán)索奈德，每次l吸，每天2次，時(shí)間為6個(gè)月。1.2、研究方法三組分別采用以下方法進(jìn)行治療治療組30例，患者入組后應(yīng)用按實(shí)施例制成的環(huán)索奈德/茚達(dá)特羅粉霧劑(每吸80"g/50iig)每次1吸，每日1次。對(duì)照組1和2各30例，應(yīng)用茚達(dá)特羅粉霧劑(每吸50wg)，環(huán)索奈德粉霧劑(每吸80ug)，每次1吸，每日1次。吸入前后30min各測(cè)PEF3次，取最大PEF值，計(jì)算PEF的改善率。PEF改善率二吸入后PEF-吸入前PEFX100%吸入前PEF療程一周，結(jié)束后復(fù)查FEVA進(jìn)行比較。療效標(biāo)準(zhǔn)PEF改善率優(yōu)秀〉36%，良好..26%~35%,—般16%25%,較差<15%。FEV,。/。改善程度優(yōu)秀>26%，良好16%~25%，一般015%。1.3實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果1.各組PEF變化情況見(jiàn)表1表1各組PEF改善率比較(例，％)組別優(yōu)秀良好一般較差對(duì)照組1(n=30)7(23.3%)13(43.3%)6(20%)4(13.3%)對(duì)照組2(n=30)6(20%)12(40%)5(16.7%)7(23.3。/0)治療組(n=30)10(33.3%)14(46.7%)4(13.3%)2(6.7%)三組PEF改善率比較，治療組優(yōu)秀及良好率為80.0%，高于對(duì)照組。2.各組FEV,。變化情況見(jiàn)表2表2療程前后FEV^增加情況比較(例，％)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>三組FEV，。均有增加，但是治療組優(yōu)秀及良好率為83.3%，高于對(duì)照組。3.各組臨床癥狀變化的情況對(duì)照組1和2吸入5-10min后喘息開(kāi)始緩解，療程結(jié)束后咳嗽、咳痰等癥狀明顯好轉(zhuǎn)。治療組吸入5-10min后喘息開(kāi)始明顯緩解，療程結(jié)束后咳嗽、咳痰癥狀以及生命質(zhì)量各項(xiàng)指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)。兩組患者在治療期間均無(wú)明顯口干、心悸及心率和呼吸增快等不良反應(yīng)。通過(guò)上面的數(shù)據(jù)和分析，聯(lián)合應(yīng)用茚達(dá)特羅和環(huán)索奈德是快速緩解哮喘和C0PD各種急性發(fā)作的理想措施，對(duì)重癥哮喘更是快速解決支氣管痙攣、改善缺氧的重要治療手段，且操作簡(jiǎn)便，安全可靠。權(quán)利要求1、一種治療哮喘和慢性阻塞性肺病的的藥物組合物，其特征在于，包括以下兩種活性成分其中第一種活性成分選自茚達(dá)特羅，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物；第二種活性成分環(huán)索奈德。2、權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述第一種活性成分和第二種活性成分的重量比為12-200:10-320yg。3、權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述第一種活性成分和第二種活性成分的重量比為25-100:40-160ug。4、權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述第一種活性成分和第二種活性成分的重量比為50:80ixg。5、權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，在制備成藥物制劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物學(xué)上可接受的載體，其中載體選自葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、檸檬酸，硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、e—環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、香精，乳糖及其一水合物。6、權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其藥劑形式是任何可藥用的劑型。7、權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其藥劑形式為粉霧劑、噴霧劑或氣霧劑。8、權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，制備方法如下在室溫條件下，取環(huán)索奈德，茚達(dá)特羅混勻，粉碎；取干燥后乳糖粉碎，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機(jī)中制成粉霧劑。9、權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，制備方法如下在室溫條件下，取環(huán)索奈德和茚達(dá)特羅加入溶劑中混勻配料，灌裝制成噴霧劑。10、權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，制備方法如下取環(huán)索奈德微粉，和茚達(dá)特羅微粉置真空干燥箱中烘干，冷卻至室溫備用；溫度控制在15t:以下，將烘干料加吐溫置于不銹鋼桶中加入推進(jìn)劑混勻，攪拌，灌裝制成氣霧劑。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物組合物，含有混合形式的下列物質(zhì)第一種活性成分茚達(dá)特羅，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物；第二種活性成分環(huán)索奈德；其中第一種活性成分和第二種活性成分的摩爾比為1∶15到10∶1。該組合物適用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病等，聯(lián)合應(yīng)用環(huán)索奈德和茚達(dá)特羅在治療后肺功能較基礎(chǔ)值比任何一組單一給藥療效更明顯，且服用方便，提高了患者的依從性，使患者的生活質(zhì)量顯著提高。文檔編號(hào)A61K31/58GK101474191SQ200910000910公開(kāi)日2009年7月8日申請(qǐng)日期2009年1月21日優(yōu)先權(quán)日2009年1月21日發(fā)明者李虎山申請(qǐng)人:李虎山