專利名稱：鹽酸替吉環(huán)素的晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸替吉環(huán)素的晶型A和B以及它們的制備方法。另外，本發(fā)明涉及 鹽酸替吉環(huán)素的晶型A和B作為抗感染藥的制劑中間體的用途。再者，本發(fā)明涉及包含有 效量的鹽酸替吉環(huán)素的晶型A的藥物組合物及鹽酸替吉環(huán)素晶型A作為抗感染藥的用途。發(fā)明背景
替吉環(huán)素，(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7-雙(二甲基氨基)_9_[[ [ (1，1_ 二甲基乙基) 氨基]乙?；鵠氨基]-1，4，4&，5，5￡1，6，11，12￡1-八氫-3，10，12，12￡1-四羥基 _1，11-二氧 代-2-萘甲酰胺，為米諾環(huán)素的9-叔-丁基氨基乙?；苌?默克索引第14版，專論編 號9432，CAS登記號號220620-09-7)。與其他四環(huán)素抗生素相比，替吉環(huán)素對四環(huán)素-抗 性菌株更有活性并且亦更為耐受。替吉環(huán)素對包含依靠核糖體保護(hù)與藥物從細(xì)菌細(xì)胞主動 外流兩個主要因素的抗細(xì)菌菌株具有活性。另外，替吉環(huán)素具有廣譜活性，例如，對革蘭氏 陽性病原菌(例如甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌、萬古霉素抗性腸球菌)、革蘭氏陰性病原 菌(例如不動桿菌、嗜麥芽窄食假單胞菌)和厭氧病原菌均有活性。當(dāng)前，替吉環(huán)素適應(yīng) 癥為復(fù)雜皮膚和軟組織感染及腹內(nèi)感染的治療。(PJ. Petersen等人，Antimicrob. Agents Chemoth. 1999 ；43 :738_744. R. Patel 等人’ Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2000 ；38 177-179. H. W. Boucher φ A, Antimicrob. Agents Chemoth. 44 2225—2229。 DJ. Biedenbach 等 Α Diagnostic Microbiology and InfectiousDisease 2001;40:173-177。 PJ.Petersen 等 K, Antimicrob. Agents Chemoth. 2002 ；46 2595-2601。 D.Milatovic 等 K, Antimicrob. Agents Chemoth. 47 :400_404。 iLHirata φ A, Antimicrob. Agents Chemoth. 2004;48 :2179_2184。 G.A. Pankey， Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2005 ;56 :470_480。R. Harris ·入，P&T 2006;31:18-59·)。US 5675030提及通過用鹽酸“處理”游離堿制備鹽酸替吉環(huán)素的方法，但既未闡釋 鹽酸替吉環(huán)素結(jié)晶的制備方法，也未描述鹽酸替吉環(huán)素晶型的存在。在所述專利的實施例9 中，鹽酸替吉環(huán)素水溶液是被凍干的，然而，根據(jù)US 5675030，得到了固態(tài)情況未知的鹽酸 替吉環(huán)素二水合物。但是，重復(fù)這些試驗得到了無定形的鹽酸替吉環(huán)素。W02005/056538、W02006/130418、W02006/130431、W02006/130500 禾口 W02006/130501公開了替吉環(huán)素、替吉環(huán)素酸加成鹽與用于制備它們的方法。但是，在文獻(xiàn) 中未描述結(jié)晶鹽酸替吉環(huán)素。替吉環(huán)素市場上可得到注射用凍干粉末，原創(chuàng)者為惠氏。在制劑過程中替吉環(huán)素 首先溶解在水中然后凍干。因此，替吉環(huán)素晶型或可替代的結(jié)晶替吉環(huán)素酸加成鹽應(yīng)顯示 高水溶解度。在2007年原創(chuàng)者在美國投放了替吉環(huán)素的新制劑。根據(jù)原創(chuàng)者Tygacil 第2代 上市產(chǎn)品包含以下成分表1 :Tygacil 第 2 代 本發(fā)明的發(fā)明人令人驚異地發(fā)現(xiàn)這些原創(chuàng)者小瓶包含無定形的鹽酸替吉環(huán)素而 不是游離堿，這是由于其加入鹽酸用于PH調(diào)節(jié)。因此，似乎使用結(jié)晶鹽酸替吉環(huán)素凍干方 法替代游離堿是合理的，因為鹽顯示出比游離堿的任何晶型更高的水溶度。
再者，可選擇替吉環(huán)素與鹽酸的比例，無需再進(jìn)行PH調(diào)節(jié)。通常，結(jié)晶固體具有比無定形和低結(jié)晶度的形式更好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，因此 結(jié)晶鹽酸替吉環(huán)素比無定形鹽酸替吉環(huán)素更優(yōu)選。因此對于抗感染的藥物制劑，仍然需要 有適宜溶解度和穩(wěn)定性性質(zhì)的結(jié)晶鹽酸替吉環(huán)素。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及鹽酸替吉環(huán)素晶型Α。鹽酸替吉環(huán)素晶型A可通過X射線粉末衍射圖譜加以描述，包含以下2Θ角的 峰7.6° 士0.2°、9.1 士0.2°、12.2士0.2°、13.7士0.2°、15.2士0.2°、18.0士0.2°、 20. 6士0.2°、22. 8士0. 2° 和 23. 7士0. 2°?；蛘?，鹽酸替吉環(huán)素的晶型A可用紅外光譜描述，其包含以下波數(shù)的峰 3443 ±2cm"\ 3278 ±2cm"\2393 ±2cm"\ 1689 ±2cm"\ 1651 ±2cm_1, 1544 +2cm"\ 1362 + 2cm_1、1271 士 2cm_1、1130 士 2cm_1、1050 士 2cm_1、871 士 2cm_1 和 808 士 2cm_1。制備鹽酸替吉環(huán)素晶型A的第一種方法包括以下各步a)在室溫下在適宜的溶劑中攪拌替吉環(huán)素混懸液；b)向混懸液中加入鹽酸；c)分離鹽酸替吉環(huán)素晶型A ；其亦是本發(fā)明的主題。另外，制備鹽酸替吉環(huán)素晶型A的第二種方法，包括以下各步驟a)將替吉環(huán)素在從室溫至所用溶劑的沸點范圍的溫度下溶解在適宜溶劑中；b)向溶液中加入鹽酸；c)將得到的混懸液冷卻至室溫或室溫以下；d)分離鹽酸替吉環(huán)素晶型A ；其亦是本發(fā)明的主題。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及鹽酸替吉環(huán)素晶型B。
鹽酸替吉環(huán)素晶型B可通過X射線粉末衍射圖譜加以描述，包含以下2Θ角的 峰5.8° 士0.2°、7.0士0.2°、9.1 士0.2°、9· 7士0. 2 °、14.1 士0.2°、15.5士0.2°、 17. 3 士 0.2°、18. 3 士 0. 2°、19. 6 士 0. 2°、22. 4 士 0. 2 °、25. 5 士 0. 2 °、27. 1 士 0. 2° 和 28. 5士0.2°。
或者，鹽酸替吉環(huán)素的晶型B可用紅外光譜描述，其包含以下波數(shù)的峰 3365±2cm"\3228 ±2cm_\l685±2cm_\ 1648 ±2cm"\ 1545 +2cm_1, 1360 +2cm"\ 1263 士 ZcnT1U204 士 2CHT1 和 872 士 2CHT1。鹽酸替吉環(huán)素晶型B的制備方法包括以下各步驟a)攪拌替吉環(huán)素與二氯甲烷的混合物；b)加入鹽酸；c)在室溫下或室溫以下攪拌溶液，以實現(xiàn)鹽酸替吉環(huán)素晶型B的結(jié)晶。d)分離鹽酸替吉環(huán)素晶型B。其亦是本發(fā)明的主題。再者，本發(fā)明涉及鹽酸替吉環(huán)素晶型A和B作為抗感染藥制劑中間體的用途。另外，本發(fā)明涉及包含有效量的鹽酸替吉環(huán)素晶型A的藥物組合物。另外，本發(fā)明涉及鹽酸替吉環(huán)素晶型A作為抗感染藥的用途。本發(fā)明的目的、特征、優(yōu)勢與方面從以下說明書對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的。但 是，應(yīng)該理解本說明書與以下具體實施例，在指出本發(fā)明優(yōu)選的實施方案的同時，僅以說明 的方式給出。在本公開的發(fā)明的精神與范圍內(nèi)的各種變化與修飾，本領(lǐng)域技術(shù)人員通過閱 讀本說明書和閱讀本說明書的其他部分，將是很顯而易見的。附圖的簡要說明

圖1 鹽酸替吉環(huán)素晶型A的X射線粉末衍射圖譜圖2 鹽酸替吉環(huán)素晶型A的紅外光譜圖3 鹽酸替吉環(huán)素晶型A的差示掃描量熱曲線圖4 鹽酸替吉環(huán)素晶型B的X射線粉末衍射圖譜圖5 鹽酸替吉環(huán)素晶型B的紅外光譜圖6 鹽酸替吉環(huán)素晶型B的差示掃描量熱曲線發(fā)明詳述本文使用的術(shù)語“無定形”為缺少規(guī)則結(jié)晶結(jié)構(gòu)的固體物質(zhì)。本文使用的術(shù)語“室溫”是指使用的溫度是不關(guān)鍵的且未保留準(zhǔn)確的溫度值。通 常地，“室溫”可理解為約15°C至約25°C的平均溫度[參閱例如歐洲藥典6. 0，1. 2(2008)]。術(shù)語“濃鹽酸”為具有37%濃度的鹽酸。本發(fā)明涉及鹽酸替吉環(huán)素晶型A和B和制備它們的方法。鹽酸替吉環(huán)素的化學(xué)結(jié)構(gòu)示于圖A中。 圖A 鹽酸替吉環(huán)素的化學(xué)結(jié)構(gòu)鹽酸替吉環(huán)素的晶型A和B可通過例如典型的X-射線粉末衍射圖譜、紅外圖譜或 差熱掃描量熱曲線進(jìn)行表征。這些特性的每一種自身足以十分明確地確定并識別鹽酸替吉 環(huán)素的晶型，但它們亦可能彼此組合在一起。本發(fā)明涉及鹽酸替吉環(huán)素的晶型A，其通過X-射線粉末衍射圖譜2 θ角的峰表 征7.6° 士0.2°、9.1 士0.2°、12.2士0.2°、13.7士0.2°、15.2士0.2°、18.0士0.2°、 20. 6士0.2°、22.8士0. 2°和23. 7士0. 2°。鹽酸替吉環(huán)素晶型A的特征X-射線粉末衍射 圖譜示于圖1中，一些特征峰列在表2中。因此，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及基本上與表2和圖1 一致的X射線粉末衍 射圖譜為特征的鹽酸替吉環(huán)素晶型Α。表2 鹽酸替吉環(huán)素晶型A的特征X射線粉末衍射(XRPD)峰 鹽酸替吉環(huán)素的晶型A亦可通過示于圖2中的典型紅外圖譜進(jìn)行表征。因此在 進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及與圖2基本一致的紅外光譜為特征的鹽酸替吉環(huán)素晶型 Α。在以下波數(shù)存在特征譜帶3443士2CHT1、3278士2CHT1、2393士2CHT1、1689士2CHT1、 1651 士 ZcnrlUsddizcnrlUsezizcnrlUzTlizcnrlUisoizcnrlUosoizcnr1JTlizcnr1 和 808 士 2CHT1。另外，鹽酸替吉環(huán)素的晶型A可通過示于圖3的典型差示掃描量熱曲線進(jìn)行表征。 曲線顯示了峰值在約59°C的第一個吸熱峰，其可能是去溶劑化所致。第二個吸熱峰的峰值 在約232°C，可能由于熔化過程所致。與W02006/128150中公開的晶型I至V的167°C至 174°C的熔點相比，232°C證實了其高熱穩(wěn)定性。
因此在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及基本上與圖3 —致的差示掃描量熱 曲線為特征的鹽酸替吉環(huán)素的晶型A。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備鹽酸替吉環(huán)素晶型A的第一種方法，其包 含以下步驟a)在室溫下在適宜的溶劑中攪拌替吉環(huán)素混懸液；b)向混懸液中加入鹽酸；c)分離鹽酸替吉環(huán)素晶型A。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備鹽酸替吉環(huán)素晶型A的第二種方法，其 包含以下步驟a)將替吉環(huán)素在從室溫至所用溶劑的沸點范圍的溫度下溶解在適宜溶劑中；b)向溶液中加入鹽酸；c)將得到的混懸液冷卻至室溫或室溫以下；d)分離鹽酸替吉環(huán)素晶型A。任何形式的替吉環(huán)素均可在以上方法中的步驟a)中使用，例如無定形、各種晶 型、無定形與各種晶型的混合物，各種不同晶型、水合物或溶劑合物的混合物。適宜的晶型 可以是W02006/128150的晶型I至V、W02007/127292的晶型I和II或其混合物。以上方法中步驟a)的替吉環(huán)素的濃度取決于替吉環(huán)素的形式與使用的溶劑。一 般地，第二種方法要求比第一種方法更低的濃度，因為在酸加入前，替吉環(huán)素完全溶解。在 第一種方法中，替吉環(huán)素優(yōu)選地使用范圍從5至200g/L的濃度，更優(yōu)選地使用從10至50g/ L的濃度。在第二種方法中使用優(yōu)選范圍從5至50g/L的濃度，更優(yōu)選5至15g/L。以上第二種方法的步驟a)中的溫度可以變化。但是，選擇溫度以便在指定濃度下 替吉環(huán)素的特別形式在特別溶劑中得到澄清的溶液。因此，加熱回流溶劑可能是必需的。以上方法的步驟a)中適宜的溶劑是例如酮類例如丙酮或乙基甲基酮、腈類例如 乙腈、酯類例如乙酸甲酯、乙酸乙酯與乙酸異丙酯和醚類例如四氫呋喃和1，4_ 二噁烷。同 樣適宜的是極性與非極性溶劑的混合物例如二甲基甲酰胺/乙醚。優(yōu)選地溶劑從丙酮或乙 腈中選擇，最優(yōu)選所述的溶劑為乙腈。任何適宜的鹽酸不論是稀鹽酸或是濃鹽酸，可用于以上所述方法的步驟b)中?？?使用的稀或濃鹽酸濃度范圍從3至38%。優(yōu)選地使用具有約10至37%的濃度的鹽酸，最 優(yōu)選地使用約18%濃度的鹽酸。替吉環(huán)素與鹽酸的比例可以變化。將使用一般約0. 9至約1. 5當(dāng)量，最優(yōu)選為1. 0 至1. 4當(dāng)量的鹽酸至1當(dāng)量的替吉環(huán)素(mol mol)。但是，應(yīng)選擇比值，以不再存在游離 堿(在結(jié)晶結(jié)構(gòu)中> 1. Omol當(dāng)量HCl)并且不需要的副產(chǎn)物的量盡可能低。另外，該比值亦取決于所使用鹽酸的濃度。例如當(dāng)使用濃鹽酸時，優(yōu)選使用1. Irnol當(dāng)量，當(dāng)使用5N鹽酸 時，優(yōu)選使用1.0當(dāng)量鹽酸，以便在鹽酸替吉環(huán)素的晶格中能找到至少l.Omol當(dāng)量的HC1， 并保持不需要的副產(chǎn)物在可接受的限度以下。表3顯示，在鹽酸替吉環(huán)素結(jié)晶結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn) 的鹽酸的量與不需要的副產(chǎn)物的量，取決于使用的鹽酸的量與濃度。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在結(jié)晶晶 格中0. 9至1. 4mol當(dāng)量的HCl，因此晶型A是單鹽酸鹽。表3 不同量的HCl與不需要的副產(chǎn)物取決于使用的鹽酸的量與濃度 上文提及的方法為以適合藥物規(guī)?；暮唵魏涂焖俚姆绞街苽潲}酸替吉環(huán)素晶 型A的直接的方法。鹽酸替吉環(huán)素的晶型A亦是在合成的最后步驟分離鹽酸替吉環(huán)素特別 適宜的形式。鹽酸替吉環(huán)素晶型A的水含量可在0-6. O %間變化，例如當(dāng)貯存在25°C、1. 7%相 對濕度時，水含量是0%，當(dāng)貯存在25°C、42. 7%相對濕度時為2. 7%，當(dāng)貯存在25°C、80% 相對濕度時為5.8%。鹽酸替吉環(huán)素A以長度范圍從約5-20 μ m的小橢球針狀和柱狀形式結(jié)晶出來。再者，本發(fā)明涉及鹽酸替吉環(huán)素B，其通過X-射線粉末衍射圖譜2Θ角的峰表 征5.8° 士0.2°、7.0士0.2°、9.1 士0.2°、9· 7士0. 2 °、14.1 士0.2°、15.5士0.2°、 17. 3 士 0.2°、18. 3 士 0. 2°、19. 6 士 0. 2°、22. 4 士 0. 2 °、25. 5 士 0. 2 °、27. 1 士 0. 2° 和 28.5 士 0.2°。鹽酸替吉環(huán)素晶型B的特征X射線粉末衍射圖譜示于圖4中，一些特征峰列 在表4中。因此，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及基本上與表4和圖4 一致的X射線粉末衍射圖譜為特征的鹽酸替吉環(huán)素晶型B。表4 鹽酸替吉環(huán)素晶型B的特征X-射線粉末衍射(XRPD)峰 鹽酸替吉環(huán)素的晶型B亦可通過示于圖5中的典型紅外圖譜進(jìn)行表征。因此在 進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及與圖5基本一致的紅外光譜為特征的鹽酸替吉環(huán)素 晶型 B。在以下波數(shù)存在特征譜帶3365士2CHT1、3228士2CHT1、1685士2CHT1、1648士2CHT1、 ΙδΑδ ΖαιΓ^^ΘΟ ΖαιΓ^υθβ ΖαιΓ^υ Μ ΖαιΓ1 和 872 士 2CHT1。圖6中的DSC曲線顯示從測定開始至約170°C、最大值在約92°C的寬的吸熱峰。該 峰可能是去溶劑化峰。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了鹽酸替吉環(huán)素晶型B的制備方法，其包括以下
Ar止
存少a)攪拌替吉環(huán)素與二氯甲烷的混合物；b)加入鹽酸；c)在室溫下或室溫以下攪拌溶液，以實現(xiàn)鹽酸替吉環(huán)素晶型B的結(jié)晶。d)分離鹽酸替吉環(huán)素晶型B。
任何形式的替吉環(huán)素可用于以上方法的步驟a)中，例如無定形、各種晶型、無 定形與各種晶型的混合物，不同晶型、水合物或溶劑合物的混合物。適宜的晶型可以是 W02006/128150的晶型I至V、W02007/127292的晶型I和II或其混合物。以上方法中步驟a)中的替吉環(huán)素的濃度取決于所用的替吉環(huán)素的形式。替吉環(huán) 素優(yōu)選使用范圍從5至100g/L、更優(yōu)選5至50g/L、最優(yōu)選5g/L至15g/L范圍的濃度。 令人驚異地鹽酸替吉環(huán)素B僅從二氯甲烷中結(jié)晶。當(dāng)使用其他溶劑時，像例如醇 類如乙醇、異丙醇或2-丁醇；酮類例如丙酮或乙基甲基酮，腈類例如乙腈、酯類例如乙酸甲 酯、乙酸乙酯與乙酸異丙酯和醚類例如四氫呋喃和1，4_ 二噁烷不能結(jié)晶出鹽酸替吉環(huán)素 晶型B。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)鹽酸替吉環(huán)素晶型B的二氯甲烷含量范圍從0.4至0. 5mol (用 GC分析，表5)。任何適宜的鹽酸可用于上文所述方法的b)步驟中。可使用不論范圍從3至38% 的稀鹽酸或是濃鹽酸。優(yōu)選地使用具有約10至37%濃度的鹽酸，最優(yōu)選使用具有約18% 濃度的鹽酸。使用的替吉環(huán)素與鹽酸的比例可以不同。一般地使用約0.9至約1.5當(dāng)量，最優(yōu) 選地1.0至1.4當(dāng)量的鹽酸至1當(dāng)量的替吉環(huán)素(mol mol)。表5顯示結(jié)晶晶格中的鹽 酸的量是1. Omol當(dāng)量，不論使用1. 0或是1. 4mol當(dāng)量的鹽酸。因此，鹽酸替吉環(huán)素晶型B 是單鹽酸鹽。表5 不同量的HCl與不需要的副產(chǎn)物取決于所用的鹽酸的量 鹽酸替吉環(huán)素的晶型B以長度范圍約10-15 μ m的小針結(jié)晶出來。最終劑型包含凍干的無定形替吉環(huán)素相應(yīng)地為鹽酸替吉環(huán)素。在凍干前，將相應(yīng) 地為鹽酸替吉環(huán)素的替吉環(huán)素溶解于水中，因此水溶解度是考慮的重要因素。表6顯示，與 鹽酸替吉環(huán)素晶型A和B相比，不同晶型的替吉環(huán)素游離堿的溶解度數(shù)據(jù)。鹽酸替吉環(huán)素的晶型A清晰地顯示出最高的水溶解度。例如晶型A顯示出比 W02006/128150的晶型I、II、III、IV和V更高的水溶解度，亦高于W02007/127292的晶型 I和II的水溶解度。另一方面，鹽酸替吉環(huán)素晶型B顯示出較晶型A更低的溶解度。不論 怎樣晶型B幾乎顯示出與最易溶的游離堿、即W02006/128150中稱為晶型IV相同的水溶解度。因此，本發(fā)明的鹽酸替吉環(huán)素、特別是晶型A，特別適于制成抗感染藥的凍干方法。表6 替吉環(huán)素和鹽酸替吉環(huán)素的不同晶型的水溶解度 本發(fā)明的鹽酸替吉環(huán)素的晶型為熱力學(xué)穩(wěn)定形式，意味著當(dāng)它們甚至在升高溫度 下貯存，也不會轉(zhuǎn)化為其他晶型或無定形。例如，本發(fā)明的鹽酸替吉環(huán)素晶型A和B在80°C 貯存7天后并不轉(zhuǎn)化成其他晶型或無定形。必須獲得同樣物理穩(wěn)定形式的替吉環(huán)素，以避免降解及因此生成不需要的副產(chǎn) 物。表7顯示了不同晶型的替吉環(huán)素游離堿的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，與本發(fā)明鹽酸替吉環(huán)素的晶型 的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)相比較。在80°C貯存7天后人們可以看到W02006/128150的晶型I和II顯 示出總雜質(zhì)很大的增加。相應(yīng)地為鹽酸替吉環(huán)素的替吉環(huán)素的所有其他晶型，均已進(jìn)行了 試驗，當(dāng)在80°C 7天的極端條件下，顯示出滿意的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，這樣的條件是活性藥物成分 在普通環(huán)境下的整個有效期內(nèi)不可能經(jīng)歷的。例如鹽酸替吉環(huán)素的晶型A的4-表-替吉 環(huán)素含量實際上未變化，并且同樣總雜質(zhì)的增加是低的。表7 相應(yīng)地為鹽酸替吉環(huán)素的替吉環(huán)素晶型的熱穩(wěn)定性 再者，本發(fā)明的鹽酸替吉環(huán)素晶型A和B顯示出比無定形鹽酸替吉環(huán)素更好的物 理穩(wěn)定性。例如，無定形的鹽酸替吉環(huán)素通過冷凍干燥制備，并在室溫下貯存約9個月。該 批顯示出19. 56%的4-表-替吉環(huán)素含量和21. 55%的總雜質(zhì)。因此，無定形的鹽酸替吉 環(huán)素由于其低穩(wěn)定性，不適于作為抗感染藥制劑的中間體?？傊?，鹽酸替吉環(huán)素的晶型A和B，特別是晶型Α，具有優(yōu)秀的水溶解度和良好的物 理與熱力學(xué)穩(wěn)定性，并因此是抗感染藥制劑適合的中間體。水溶解度是相應(yīng)地為鹽酸替吉環(huán)素的替吉環(huán)素的重要因素，在制劑加工期間將其 先溶解于水，再進(jìn)行冷凍干燥。這就是本發(fā)明的晶型、特別是顯示出最高的水溶解度的晶型 Α，特別適合用作抗感染藥制劑中間體的原因。另外，本發(fā)明的晶型的熱力學(xué)與物理學(xué)穩(wěn)定性也是令人滿意的。本發(fā)明的兩種晶型在貯存在極端條件下以后，既未顯示出雜質(zhì)的顯著增加，也無結(jié)晶結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化。本發(fā)明的鹽酸替吉環(huán)素的新晶型A可單獨作為抗菌藥使用，或以包含該新晶型的 適宜的藥物組合物形式使用。另外，本發(fā)明涉及鹽酸替吉環(huán)素晶型A作為抗感染藥的用途。鹽酸替吉環(huán)素的新晶型A和B對感染的治療特別有用。因此，本發(fā)明涉及鹽酸替 吉環(huán)素晶型A和B作為抗感染藥制劑中間體的用途。再者，本發(fā)明涉及包含有效量的鹽酸替吉環(huán)素晶型A的藥物組合物。本發(fā)明通過以下實施例參考做進(jìn)一步的描述。提供這些實施例僅為了說明的目 的，并不是以任何方式限制本發(fā)明。實施例在Unisantis XMD 300X-射線粉末衍射儀上用位置敏感檢測器在平行光束 中收集X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)，使用以下獲取條件陽極管Cu，40kV，0.8mA; 3-43° θ/2 θ ；每步10°區(qū)域同時檢測，檢測器分辨率1024，計數(shù)時間300秒每步。樣品 在室溫下在旋轉(zhuǎn)樣品旋轉(zhuǎn)器上的標(biāo)準(zhǔn)樣品支架上測定。2 θ值的一般精密度范圍是士約 0.2° 2Θ的范圍。因此，出現(xiàn)在5.0°的衍射峰在大多數(shù)X-射線衍射儀上在標(biāo)準(zhǔn)條件下可 出現(xiàn)在4. 8°和5. 2° 2 θ之間。紅外光譜(IR)是在MKII Gloden GateTM單反射金剛石ATR(衰減的總反射)池 中在環(huán)境條件下收集，其具有Bruker Tensor 27FTIR光度計、具有knT1的分辨率。為了 收集光譜。將一匙尖樣品以粉末形式加在金剛石表面。然后將樣品用藍(lán)寶石砧壓在金剛石 上并記錄光譜。清潔的金剛石光譜用作背景光譜。波數(shù)數(shù)值的一般精密度在約士ZcnT1W 范圍。因此，出現(xiàn)在1716cm—1的紅外峰在大多數(shù)紅外光度計上在標(biāo)準(zhǔn)的條件下可能出現(xiàn)在 1714 與 1718cm"1 之間。差示掃描量熱法(DSC)在Netzsch DSC204上進(jìn)行。約4mg樣品在加有松蓋子的 25 μ 1鋁鍋中以10°C /min的速度從室溫加熱至250°C。氮氣(沖氣速度20ml/min)用作沖 洗氣體。實施例1 鹽酸替吉環(huán)素晶型A的制備替吉環(huán)素的混懸液通過將表A中所示量的固體替吉環(huán)素樣品與乙腈混合而制備。 然后將混合物在室溫下攪拌1小時，之后滴加表A中相應(yīng)量的5N鹽酸。攪拌約20小時后， 濾出固體，并在室溫下真空干燥得到鹽酸替吉環(huán)素晶型A。表A: 實施例2 鹽酸替吉環(huán)素晶型A的制備替吉環(huán)素的混懸液是通過將如表B中所示量的固體替吉環(huán)素樣品與乙腈混合制 備的。然后在室溫下攪拌混合物約1小時，加入表B相應(yīng)量的濃鹽酸。在攪拌約4小時后，濾出固體并在室溫下真空干燥得到鹽酸替吉環(huán)素晶型A。表B: 實施例3 鹽酸替吉環(huán)素晶型A的制備替吉環(huán)素溶液是通過將500mg固體替吉環(huán)素樣品與IOmL丙酮混合制備的。在約 5分鐘內(nèi)出現(xiàn)沉淀，并將混懸液再攪拌1. 75小時。143 μ 1 (1. Omol當(dāng)量)5Ν鹽酸加至混懸 液中，并持續(xù)攪拌5小時。最終濾出固體，用丙酮洗滌，室溫下真空干燥得到鹽酸替吉環(huán)素 晶型 A 440mg(97%收率)(HPLC 純度 98. 73% ) 實施例4 鹽酸替吉環(huán)素晶型A的制備將50. Omg替吉環(huán)素(Tygacil 50mg，Wyeth，輸液用粉末)溶解在ImL的丙酮中， 室溫下攪拌溶液。在約1分鐘后出現(xiàn)橙色沉淀(晶型VI)。之后加入8. 4mg (Ieq)濃鹽酸， 并在室溫下攪拌混懸液?；鞈乙旱念伾诩s5分鐘后從橙色變成黃色，并在室溫下攪拌混 懸液約2. 5小時。濾出固體，用丙酮洗滌并在室溫下真空干燥得到51. 8mg(98%收率)的鹽 酸替吉環(huán)素晶型A。實施例5 鹽酸替吉環(huán)素晶型A的制備將50. Omg的替吉環(huán)素(Tygacil 50mg, Wyeth，輸液用粉末)溶解在500 μ 1乙 基甲基酮中，并在室溫下攪拌該溶液。在約一分鐘后出現(xiàn)橙色沉淀(基本上純的晶型III)。 之后加入8.4mg(leq)濃鹽酸，攪拌該混懸液約3小時。濾出固體，用乙基甲基酮洗滌并在 室溫下真空干燥得到43. 7mg(82%收率)的鹽酸替吉環(huán)素晶型A。實施例6 鹽酸替吉環(huán)素晶型B的制備通過將表C中所示量的固體替吉環(huán)素樣品與二氯甲烷混合制備替吉環(huán)素混懸液。 然后在室溫下攪拌該化合物，并加入表C中相應(yīng)量的5N鹽酸。在攪拌約92小時后，濾出固 體，并在室溫下真空干燥得到鹽酸替吉環(huán)素晶型B。表B: 實施例7 水溶解度測定使用UV-vis Lambda 35 分光光度計(Perkin-Elmer) ( λ = 347nm，1. Ocm 石英 池)。使用 Perkin-Elmer ⑧ UV WinLab-5. 1 軟件。制備相應(yīng)地為鹽酸替吉環(huán)素的替吉環(huán)素在蒸餾水中的飽和溶液，在室溫下攪拌混 懸液30分鐘，攪拌速度lOOOU/min。混懸液通過0. 45 μ m濾器過濾。將最終得到的溶液稀 釋1000倍，并在347nm下以水為對照測定。
權(quán)利要求
晶體鹽酸替吉環(huán)素。
2.鹽酸替吉環(huán)素的晶型A，其通過具有以下20角的峰的X射線粉末衍射圖譜表 征7.6° 士0.2°、9.1 士0.2°、12.2士0.2°、13.7士0.2°、15.2士0.2°、18.0士0.2°、 20. 6士0.2°、22.8士0.2° 和 23. 7士0. 2°。
3.權(quán)利要求2的鹽酸替吉環(huán)素的晶型A，其通過基本上根據(jù)表2和圖1的X射線粉末 衍射圖譜表征。
4.權(quán)利要求2的鹽酸替吉環(huán)素的晶型A，其通過具有以下波數(shù)的峰的紅外光譜 表征:3443士2(^人3278士2011人2393士201^、1689士2011人1651 士2011人1544士2CHT1、 1362 + 2CHT1、1271 士 2cm_1、1130 士 2cm_1、1050 士 2cm_1、871 士 2cm_1 和 808 士 2cm_1。
5.權(quán)利要求2的鹽酸替吉環(huán)素的晶型A，其通過基本上根據(jù)圖2的紅外光譜表征。
6.權(quán)利要求2的鹽酸替吉環(huán)素的晶型A，其通過基本上根據(jù)圖3的差示掃描量熱曲線 表征。
7.權(quán)利要求2的鹽酸替吉環(huán)素的晶型A，其中所述的晶型A是單鹽酸鹽。
8.權(quán)利要求2的鹽酸替吉環(huán)素的晶型A，其中所述的晶型A的水含量的范圍為約0至 6. 0%。
9.權(quán)利要求2的鹽酸替吉環(huán)素的晶型A，其含有低于10%的晶型B或無定形。
10.權(quán)利要求2的鹽酸替吉環(huán)素的晶型A，其含有低于5%的晶型B或無定形。
11.權(quán)利要求2的鹽酸替吉環(huán)素的晶型A，其含有低于的晶型B或無定形。
12.權(quán)利要求2的鹽酸替吉環(huán)素的晶型A，其為基本上純的多晶型物。
13.鹽酸替吉環(huán)素的晶型A的制備方法，其包含下列步驟a)在室溫下在適宜的溶劑中攪拌替吉環(huán)素混懸液；b)向混懸液中加入鹽酸；c)分離鹽酸替吉環(huán)素的晶型A。
14.鹽酸替吉環(huán)素晶型A的第二種制備方法，其包含下列步驟a)將替吉環(huán)素在室溫至所用溶劑的沸點范圍的溫度下溶解在適宜溶劑中；b)向溶液中加入鹽酸；c)將得到的混懸液冷卻至室溫或室溫以下；d)分離鹽酸替吉環(huán)素晶型A。
15.權(quán)利要求13和14的方法，其中適宜的溶劑為低沸點的酮、低沸點的腈、低沸點的酯 和低沸點的醚。
16.權(quán)利要求13和14的方法，其中低沸點表示沸點低于約120°C。
17.權(quán)利要求13和14的方法，其中適宜的溶劑選自丙酮、乙基甲基酮、乙腈、乙酸甲酯、 乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃和1，4_ 二噁烷。
18.權(quán)利要求13和14的方法，其中所述的溶劑是乙腈。
19.權(quán)利要求13和14的方法，其中適宜的溶劑為極性溶劑和非極性溶劑的混合物諸如 二甲基甲酰胺/乙醚。
20.鹽酸替吉環(huán)素晶型A作為抗感染藥物的制劑的中間體的用途。
21.鹽酸替吉環(huán)素晶型A作為抗感染藥物的用途。
22.藥物組合物，其包含有效量的鹽酸替吉環(huán)素晶型A。
23.鹽酸替吉環(huán)素的晶型B，其通過具有以下20角的峰的X射線粉末衍射圖譜表 征5.8° 士0.2°、7.0士0.2°、9.1 士0.2°、9. 7士0. 2 °、14.1 士0.2°、15.5士0.2°、 17. 3 士 0.2°、18. 3 士 0. 2°、19. 6 士 0. 2°、22. 4 士 0. 2 °、25. 5 士 0. 2 °、27. 1 士 0. 2° 和 28. 5士0.2°。
24.權(quán)利要求23的鹽酸替吉環(huán)素晶型B，其通過基本上根據(jù)表4和圖4的X射線粉末 衍射圖譜表征。
25.權(quán)利要求23的鹽酸替吉環(huán)素晶型B，其通過具有以下波數(shù)的峰的紅外光譜 表征:3365士2^11人3228士2011人1685士201^、1648士2011人1545士2011人1360士2CHT1、 1263 士 2011入1204 士 2CHT1 和 872 士 2CHT1。
26.權(quán)利要求23的鹽酸替吉環(huán)素晶型B，其通過基本上根據(jù)圖5的紅外光譜表征。
27.權(quán)利要求23的鹽酸替吉環(huán)素晶型B，其通過基本上根據(jù)圖6的差示掃描量熱曲線 表征。
28.權(quán)利要求23的鹽酸替吉環(huán)素晶型B，其具有0.4至0. 5mol的二氯甲烷含量。
29.權(quán)利要求23的鹽酸替吉環(huán)素晶型B，其中所述的晶型B是單鹽酸鹽。
30.權(quán)利要求23的鹽酸替吉環(huán)素晶型B，其含有低于10%的晶型A或無定形。
31.權(quán)利要求23的鹽酸替吉環(huán)素晶型B，其含有低于5%的晶型A或無定形。
32.權(quán)利要求23的鹽酸替吉環(huán)素晶型B，其含有低于的晶型A或無定形。
33.權(quán)利要求23的鹽酸替吉環(huán)素晶型B，其為基本上純的多晶型物。
34.鹽酸替吉環(huán)素晶型B的制備方法，其包含下列步驟a)攪拌替吉環(huán)素與二氯甲烷的混合物；b)加入鹽酸；c)在室溫下或室溫以下攪拌溶液，以實現(xiàn)鹽酸替吉環(huán)素晶型B的結(jié)晶。d)分離鹽酸替吉環(huán)素晶型B。
35.鹽酸替吉環(huán)素晶型B作為抗感染藥物的制劑的中間體的用途。
36.鹽酸替吉環(huán)素晶型B用于制備抗感染藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸替吉環(huán)素的晶型A和B以及它們的制備方法。另外，本發(fā)明涉及鹽酸替吉環(huán)素的晶型A和B作為抗感染藥的制劑中間體的用途。再者，本發(fā)明涉及包含有效量的鹽酸替吉環(huán)素的晶型A的藥物組合物及鹽酸替吉環(huán)素晶型A作為抗感染藥的用途。
文檔編號A61P31/00GK101861300SQ200880116248
公開日2010年10月13日 申請日期2008年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月14日
發(fā)明者A·皮希勒, A·霍特, J·威瑟爾 申請人:桑多斯股份公司