專利名稱：包括涂布的隔離襯層的透皮給藥系統(tǒng)的制作方法
包括涂布的隔離襯層的透皮給藥系統(tǒng)交叉引用本申請(qǐng)要求2007年9月4日提交的申請(qǐng)序列號(hào)為11/899，136，標(biāo)題為 Transdermal Drug Delivery Systems Comprising A Coated Release Liner 的申請(qǐng)的權(quán) 益，該申請(qǐng)?jiān)尤氡疚摹?
背景技術(shù)：
通過(guò)皮膚給藥具有許多優(yōu)點(diǎn)。首先，它是舒適、便利和非侵害性的給藥方式。此外， 這種給藥方式能夠提供不間斷的治療和對(duì)血藥濃度的更高程度的控制。一般而言，很難在不損害粘合層或中間層的情況下自包含聚異丁烯(“PIB”)和礦 物油的粘合層或中間疊層除去熱固化的隔離襯層(release liner)。通常，所述粘合層或中 間層中所含的礦物油與PIB的比例越大，就越難以將隔離襯層剝離。因此，需要特別的制造 方法。美國(guó)專利第4，201，211號(hào)公開(kāi)了一種透皮給藥裝置，包括背襯層、包含藥物可樂(lè) 定的藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層、用于從該藥物儲(chǔ)庫(kù)中釋放可樂(lè)定的工具、和用于將貼劑貼附到皮膚 上的工具。該專利教導(dǎo)了聚異丁烯作為粘合劑及礦物油作為可樂(lè)定的載體。美國(guó)專利第4，559，222號(hào)公開(kāi)了一種透皮治療系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層 和包含以超過(guò)飽和的濃度分散在儲(chǔ)庫(kù)層中的中度地可溶于礦物油的藥物的粘合層。該專利 還教導(dǎo)了藥物儲(chǔ)庫(kù)層和包含礦物油、聚異丁烯和膠體二氧化硅的混合物的粘合層。該專利 進(jìn)一步公開(kāi)了位于該儲(chǔ)庫(kù)層和粘合層之間的控制藥物釋放率的膜。美國(guó)專利第4，832，953號(hào)公開(kāi)了一種東莨菪堿透皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括a)背襯膜； b)包含聚異丁烯、礦物油、和東莨菪堿基質(zhì)的藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層；c)膜層；d)包含聚異丁烯、 礦物油、和東莨菪堿基質(zhì)的皮膚接觸粘合層；和e)硅化的隔離襯層。該專利公開(kāi)了了形成 裝置的方法，其包括以下步驟a)將藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層流延涂敷(cast)到背襯膜上以形成粘 合層-背襯層疊層；b)將皮膚接觸粘合層流延涂敷到隔離襯層上以形成粘合層-隔離襯層 疊層；和c)將粘合層_背襯層疊層和粘合層_隔離襯層疊層層壓到膜的相對(duì)側(cè)。在美國(guó)專利第4，559，222號(hào)和第4，832，953號(hào)中，藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層均是直接涂布 在背襯層上的。因此，當(dāng)為了除去溶劑而在高溫下干燥背襯膜上的藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合劑時(shí)，背襯 膜發(fā)生彎曲。美國(guó)專利第6，306，475號(hào)公開(kāi)了壓力敏感疊層和用于制造該疊層的方法，在通過(guò) 將粘合層和隔離襯層之間的界面暴露于紫外光而制造該疊層之后，可以選擇性地改變?cè)撜?合層和隔離襯層之間的釋放強(qiáng)度。然而，現(xiàn)有技術(shù)并未教導(dǎo)可以從包含礦物油的透皮系統(tǒng) 中剝離的紫外線固化的隔離襯層。仍然需要在不損壞粘合層的情況下能夠容易地從包含礦物油的透皮系統(tǒng)中剝離 的隔離襯層。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的申請(qǐng)人發(fā)明了 一種透皮給藥裝置，其包括背襯層、分散在所述背襯層內(nèi)的 至少一個(gè)粘合層、和涂布有紫外線固化的高度交聯(lián)的硅酮的隔離襯層。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí) 施方案，隔離襯層包括基底膜，所述基底膜選自由聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚酯和聚 乙烯組成的組中。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，該基底膜包含聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯。根據(jù) 本發(fā)明的另一實(shí)施方案，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的厚度為0.5密耳(mil)至5密耳。根據(jù) 本發(fā)明的另一實(shí)施方案，紫外線固化的硅酮涂層的厚度為約2000埃至約10，000埃。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，背襯層選自由聚乙烯膜、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜、 尼龍膜、聚丙烯膜、聚酯膜、乙烯_醋酸乙烯酯膜、和金屬化聚酯膜組成的組中。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，所述至少一個(gè)粘合層包含活性藥物成分和礦物油。 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，活性藥物成分選自由可樂(lè)定或東莨菪堿組成的組中。根據(jù)本 發(fā)明的另一實(shí)施方案，活性藥物成分的含量為所述至少一個(gè)粘合層的約1重量％至約30重 量％，優(yōu)選地，活性成分的含量為所述至少一個(gè)粘合層的約2重量％至約20重量％，最優(yōu)選 地，活性成分的含量為所述至少一個(gè)粘合層的約2重量％至約15重量％。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，所述至少一個(gè)粘合層包含選自由硅酮、天然橡膠和 合成橡膠、聚異丁烯、聚異丁烯混合物、氯丁橡膠、聚丁二烯、聚異戊二烯、聚硅氧烷、丙烯酸 粘合劑、醋酸乙烯酯粘合劑、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚 物、聚氨酯及其混合物組成的組中的粘合劑。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，粘合劑在所述至少一個(gè)粘合層中的含量為所述粘合 層的約34重量％至約61. 5重量％，優(yōu)選為所述粘合層的約38重量%至約57重量％，最優(yōu) 選為所述粘合層的約51重量％至約55重量％。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，所述至少一個(gè)粘合層進(jìn)一步包含一種或多種添加 齊U。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，所述一種或多種添加劑選自由增塑劑、增粘劑、促粘添加 劑(cohesion-promoting additives)、穩(wěn)定劑、著色劑、染料、紫外線吸收化合物、抗氧化劑 和填充劑。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，所述一種或多種添加劑的含量高至所述至少一個(gè) 粘合層的約15重量％，優(yōu)選地，所述一種或多種添加劑的含量為所述至少一個(gè)粘合層的約 1重量％至約10重量％。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，所述至少一個(gè)粘合層進(jìn)一步包含促粘劑。根據(jù)本 發(fā)明的另一實(shí)施方案，促粘劑選自由膠體二氧化硅、氧化鋅、粘土、膨潤(rùn)土、聚乙烯吡咯烷 (polyvinylpyrrolidine)、丙烯酸酯共聚物、和交聚維酮組成的組中。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí) 施方案，促粘劑的含量高至所述至少一個(gè)粘合層的約15重量％，優(yōu)選地，所述促粘劑的含 量為所述至少一個(gè)粘合層的約1重量％至約15重量％。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，所述透皮給藥裝置包含一個(gè)粘合層。根據(jù)本發(fā)明的 另一實(shí)施方案，所述至少一個(gè)粘合層包括第一粘合層和第二粘合層，其中第一和第二粘合 層均包含相同或不同量和/或類型的活性藥物成分、粘合物質(zhì)和/或礦物油。根據(jù)本發(fā)明 的另一實(shí)施方案，透皮給藥裝置在第一和第二粘合層之間進(jìn)一步包含膜層或無(wú)紡層。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是包含背襯層、包括活性藥物成分和礦物油的藥物儲(chǔ)庫(kù)粘 合層、和涂布有紫外線固化的硅酮的隔離襯層的透皮給藥裝置。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方 案，隔離襯層包含選自由聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚酯、和聚乙烯組成的組中的基底膜。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，所述基底膜包含聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯。根據(jù)本發(fā)明 的另一實(shí)施方案，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的厚度為約0. 5至約5密耳。根據(jù)本發(fā)明的另一 實(shí)施方案，紫外線固化的硅酮涂層的厚度為約2000埃至約10，000埃。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，活性藥物成分選自由可樂(lè)定或東莨菪堿組成的組 中。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，活性藥物成分的含量為藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層的約1重量％至 約15重量％，優(yōu)選地，所述至少一個(gè)活性藥物成分的含量為藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層的約5重量％ 至約10重量％，最優(yōu)選地，所述至少一個(gè)活性藥物成分的含量為藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層的約6重 量％至約9重量％。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層包含選自由硅酮、天然橡膠和合成 橡膠、聚異丁烯、聚異丁烯混合物、氯丁橡膠、聚丁二烯、聚異戊二烯、聚硅氧烷、丙烯酸粘合 齊U、醋酸乙烯酯粘合劑、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物、 聚氨酯及其混合物組成的組中的粘合劑。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，粘合劑的含量為藥 物粘合層的約34重量％至約61. 5重量％，優(yōu)選地，粘合劑的含量為粘合層的約35重量％ 至約60重量％，最優(yōu)選地，粘合劑的含量為粘合層的約38重量％至約55重量％。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層進(jìn)一步包含一種或多種添加劑。根 據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，所述一種或多種添加劑的含量高至藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層的約40重 量％。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層進(jìn)一步包含促粘劑。根據(jù)本發(fā)明的 另一實(shí)施方案，促粘劑選自由膠體二氧化硅、氧化鋅、粘土、膨潤(rùn)土、聚乙烯吡咯烷、丙烯酸 酯共聚物和交聚維酮組成的組中。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，促粘劑的含量高至藥物儲(chǔ) 庫(kù)粘合層的約8重量％。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，透皮給藥裝置在藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層和隔離襯層之間進(jìn) 一步包含皮膚接觸粘合層，其不具有或具有至少一種活性藥物成分、礦物油和粘合劑。根據(jù) 本發(fā)明的另一實(shí)施方案，透皮給藥裝置在藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層和皮膚接觸粘合層之間進(jìn)一步包 括膜層。根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥裝置，包括a)背襯層；b)靠近背襯層的藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層； c)靠近藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層的皮膚接觸粘合層；和d)靠近皮膚接觸粘合層的隔離襯層，其涂布 有紫外線固化的硅酮。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，隔離襯層包含選自由聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚丙 烯、聚酯和聚乙烯組成的組中的基底膜。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，基底膜包含聚對(duì)苯二 甲酸乙二醇酯。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的厚度為約0.5至約5 密耳。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，紫外線固化的硅酮涂層的厚度為約2000埃至約10，000 埃。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層和皮膚接觸粘合層均包含活性藥物 成分和礦物油。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，活性藥物成分選自由可樂(lè)定和東莨菪堿組成 的組中。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，活性藥物成分為藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層的約1重量％至約 30重量％，并且活性藥物成分為皮膚接觸粘合層的約0重量％至約5重量％。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，粘合劑選自由聚異丁烯和聚異丁烯混合物組成的組 中。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，粘合劑為藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層和皮膚接觸粘合層的約34重量％至約61. 5重量％，優(yōu)選為所述粘合層的約35重量％至約60重量％。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，礦物油為藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層和皮膚接觸粘合層的約20重量％至約60重量％。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層和皮膚接觸粘合 層均進(jìn)一步包含一種或多種添加劑。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層和 皮膚接觸粘合層均進(jìn)一步包括促粘劑。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，促粘劑是膠體二氧化 娃。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，透皮給藥裝置在藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層和皮膚接觸粘合層 之間進(jìn)一步包含膜或無(wú)紡層。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，膜或無(wú)紡層是微孔膜或織物 (woven material)0本發(fā)明的另一實(shí)施方案公開(kāi)了透皮給藥裝置的制造方法，其包括以下步驟a)形成包含活性藥物成分、礦物油、粘合劑和溶劑的濕粘合劑混合物；b)將該濕粘合劑混合物流延涂敷到涂布有紫外線固化的硅酮的隔離襯層上；c)干燥該流延涂敷的濕粘合劑混合物以形成干燥的粘合劑；d)將背襯膜層壓到所述干燥的粘合劑上，和；e)將步驟d)中制造的疊層沖切(die cut)至適當(dāng)?shù)拇笮∨c形狀。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，溶劑選自由庚烷和乙酸乙酯組成的組中。在本發(fā)明 的另一實(shí)施方案中，活性藥物成分選自由可樂(lè)定和東莨菪堿組成的組中。在本發(fā)明的另一 實(shí)施方案中，粘合劑選自由聚異丁烯和聚異丁烯混合物組成的組中。在本發(fā)明的另一實(shí)施 方案中，礦物油與粘合劑的比例為約0.3 1.28至約0.5 0.9。在本發(fā)明的另一實(shí)施方 案中，濕粘合劑混合物進(jìn)一步包含促粘劑。本發(fā)明的透皮給藥裝置的制造方法包括以下步驟a)通過(guò)下列步驟形成藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層/背襯層疊層i)制備第一濕粘合劑混合物，ii)將所述第一濕粘合劑混合物流延涂敷到涂布有紫外線固化的硅酮的第一隔離 襯層上，iii)干燥所述流延涂敷的第一濕粘合劑混合物，以在所述第一隔離襯層上形成藥 物釋放粘合層，iv)將背襯膜層壓到所述藥物釋放粘合層上，和ν)自所述藥物釋放粘合層上除去所述第一隔離襯層；b)通過(guò)下列步驟形成皮膚接觸粘合層/隔離襯層疊層i)制備第二濕粘合劑混合物，ii)將所述第二濕粘合劑混合物流延涂敷到涂布有紫外線固化的硅酮的第二隔離 襯層上，iii)干燥所述流延涂敷的第二濕粘合劑混合物，以在所述第二隔離襯層上形成皮 膚接觸粘合層；和c)將所述皮膚接觸粘合層/隔離襯層疊層的頂部層壓到所述藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層/背 襯層疊層的頂部；和d)將步驟(C)得到的疊層沖切至適當(dāng)?shù)拇笮∨c形狀。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在第一濕粘合劑混合物中礦物油與粘合劑的比例為約0.4 1.65至約0.6 1.25。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在第二濕粘合劑混合物中礦 物油與粘合劑的比例為約0.4 1.28至約0.6 0.9。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，第一 和第二粘合劑混合物中的至少一個(gè)進(jìn)一步包含促粘劑。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，第一 和第二粘合劑混合物中的至少一個(gè)進(jìn)一步包含選自由增塑劑、增粘劑、穩(wěn)定劑、著色劑、染 料、抗氧化劑、紫外線吸收化合物和填充劑組成的組中的添加劑。本發(fā)明的另一實(shí)施方案進(jìn) 一步包括將多孔膜或無(wú)紡層層壓到藥物粘合層/背襯層疊層的粘合劑側(cè)的步驟。在本發(fā)明 的另一實(shí)施方案中，所述多孔膜或無(wú)紡膜用礦物油進(jìn)行預(yù)飽和。本發(fā)明的透皮給藥裝置的制造方法包括以下步驟a)通過(guò)下列步驟形成藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層/背襯層疊層 i)制備第一濕粘合劑混合物，ii)將所述第一濕粘合劑混合物流延涂敷到涂布有紫外線固化的硅酮的第一隔離 襯層上；iii)干燥所述流延涂敷的第一濕粘合劑混合物，以在第一隔離襯層上形成藥物釋 放粘合層，iv)將背襯膜層壓到所述藥物釋放粘合層上，和ν)從所述藥物釋放粘合層上除去所述第一隔離襯層；b)將可以用礦物油預(yù)飽和的多孔膜或無(wú)紡膜層壓到所述藥物儲(chǔ)庫(kù)/背襯層疊層 的粘合劑側(cè)；c)通過(guò)下列步驟形成皮膚接觸粘合層/隔離襯層疊層i)制備第二濕粘合劑混合物，ii)將所述第二濕粘合劑混合物流延涂敷到涂布有紫外線固化的硅酮的第二隔離 襯層上；iii)干燥所述流延涂敷的第二濕粘合劑混合物，以在所述第二隔離襯層上形成皮 膚接觸粘合層；d)將所述皮膚接觸粘合層/隔離襯層疊層的頂部層壓到所述藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層/背 襯層疊層的頂部；和e)將步驟(d)得到的疊層沖切至適當(dāng)?shù)拇笮∨c形狀。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在第一濕粘合劑混合物中礦物油與粘合劑的比例為 約0.4 1.65至約0.6 1.25。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在第二濕粘合劑混合物中礦 物油與粘合劑的比例為約0.4 1.28至約0.6 0.9。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述 第一和第二粘合劑混合物中的至少一個(gè)進(jìn)一步包含促粘劑。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中， 所述第一和第二粘合劑混合物中的至少一個(gè)進(jìn)一步包括選自由增塑劑、增粘劑、穩(wěn)定劑、著 色劑、染料、抗氧化劑、紫外線吸收化合物和填充劑組成的組中的添加劑。本發(fā)明的另一實(shí) 施方案中進(jìn)一步包括將多孔膜或無(wú)紡層層壓到藥物粘合層/背襯層疊層的粘合劑側(cè)的步 驟。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述多孔膜或無(wú)紡膜用礦物油進(jìn)行預(yù)飽和。意外地發(fā)現(xiàn)涂布有紫外線固化的高度交聯(lián)的硅酮的隔離襯層使得即使將制備完 成的貼劑在室溫或高溫下長(zhǎng)期儲(chǔ)存之后，仍然僅使用很小的力就可以將隔離襯層自包含活 性藥物成分的粘合層剝離。由于隔離襯層容易脫除，粘合層保持完整無(wú)損，使得能夠進(jìn)行完 全且無(wú)阻礙的透皮給藥。此外，移除的容易性使得可以在不犧牲該裝置的任何層的完整性或無(wú)需高成本的新型制造系統(tǒng)或方法的情況下提供用于制造多層透皮裝置的簡(jiǎn)化方法。


圖1是本發(fā)明的三層透皮給藥裝置的放大剖面示意圖。圖2是本發(fā)明的四層透皮給藥裝置的放大剖面示意圖。圖3是本發(fā)明的五層透皮給藥裝置的放大剖面示意圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及包括背襯層、至少一個(gè)粘合層、和涂布有紫外線固化的硅酮的隔離襯 層的透皮給藥裝置。本文中使用的“透皮”是指活性藥物成分進(jìn)入及通過(guò)皮膚或粘膜組織 的遞送。附圖表示皮膚貼劑形式的透皮給藥裝置，當(dāng)被施用至皮膚時(shí)，其作用是透皮遞送活 性藥物成分。通常，本發(fā)明的透皮給藥裝置包含至少三至五層，這取決于裝置中包含的粘合層 的數(shù)目。圖1表示三層透皮給藥裝置10，其包含背襯層11、粘合層12和涂布有紫外線固化 的高度交聯(lián)的硅酮的隔離襯層13。圖2表示四層透皮給藥裝置20，其包含背襯層21、兩個(gè) 粘合層22和23、和涂布有紫外線固化的高度交聯(lián)的硅酮的隔離襯層24。圖3表示五層透皮 給藥裝置30，其包含背襯層31、兩個(gè)粘合層32和34、在兩個(gè)粘合層之間的膜或無(wú)紡層33、 和涂布有紫外線固化的高度交聯(lián)的硅酮的隔離襯層35。這些圖僅表示本發(fā)明的實(shí)施方案。 例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解所描述的粘合層可以具有不同厚度。這些透皮給藥裝置的最外層是背襯層11、21或31。背襯層是柔性襯底，其提供防 止活性藥物成分偏離預(yù)定給藥的方向遷移的屏障，并為該裝置提供支持。任何滿足該目的 的公知的背襯層均可用于本發(fā)明。可以構(gòu)成背襯層物質(zhì)的非限定性的實(shí)例可以包括聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、各 種尼龍、聚丙烯、聚酯、聚酯/乙烯-醋酸乙烯酯、金屬化聚酯膜、聚偏二氯乙烯、金屬膜 如鋁箔、聚偏二氟乙烯膜，及其混合物、共聚物或疊層?？梢允褂玫木唧w的背襯層包括 Mediflex l200,Mediflex i50l、Mediflex 1502 和 Mediflex 1503 (均可以獲自 Mylan Technologies, Inc.)和Scotchpak 1109 (可獲自3M)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，背襯層是 Mediflex 1200。處于背襯層的下方并且與背襯層相鄰的是至少一個(gè)粘合層。所述至少一個(gè)粘合層 包含粘合物質(zhì)、活性藥物成分和礦物油。一種粘合層是藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層。另一種粘合層是 皮膚接觸粘合層。雖然藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層和皮膚接觸粘合層可以包含相同的成分，但任何一 個(gè)成分的量和/或具體類型都可以在這兩層之間變化，這取決于系統(tǒng)的期望結(jié)構(gòu)、待給藥 的藥物和透皮裝置的釋放特征。在三層透皮給藥裝置中，僅有一個(gè)粘合層位于背襯層11和隔離襯層13之間，即藥 物儲(chǔ)庫(kù)粘合層12。在這樣的實(shí)施方案中，在移除隔離襯層13(在施用之前)之后，藥物儲(chǔ)庫(kù) 粘合層12與皮膚接觸并附著至皮膚。在四層透皮給藥裝置中，存在彼此相鄰的藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層22和皮膚接觸粘合層 23。藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層22位于背襯層21之下，但位于皮膚接觸粘合層23之上，而皮膚接觸 粘合層23位于藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層22之下，但位于隔離襯層24之上。在這樣的實(shí)施方案中，在移除隔離襯層24 (在施用之前)之后，皮膚接觸粘合層23與皮膚接觸并附著至皮膚。在五層透皮給藥裝置中，存在藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層32和皮膚接觸粘合層34，但其被膜 層33隔離。藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層位于背襯層31之下，但位于膜層33之上，而皮膚接觸粘合層 位于膜層33之下，但位于隔離襯層35之上。在這樣的實(shí)施方案中，在移除隔離襯層35 (在 施用之前)之后，皮膚接觸粘合層34與皮膚接觸并附著至皮膚?；钚运幬锍煞?“API”)溶解于粘合劑基體中；部分溶解且部分不溶解并分散于 粘合劑基體中；分散(以結(jié)晶形式)于粘合劑基體中；分散(以無(wú)定形形式)于粘合劑基體 中；或者可以以無(wú)定形形式部分溶解且部分不溶解但分散于粘合劑基體中。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“活性藥物成分”用于描述透皮給藥裝置的主要活性成分，其 為對(duì)該裝置的使用者具有治療、預(yù)防和/或生理作用的生物學(xué)活性化合物或化合物的混合 物。該活性藥物成分可以是透皮給藥裝置中能夠包含的任何活性劑。活性藥物成分的非限定性的實(shí)例包含抗炎物質(zhì)、阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑、抗膽堿 能藥、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑、腦血管擴(kuò)張劑、周圍血管擴(kuò)張劑、α -腎上腺素能阻斷劑、抗感染藥、 精神藥物、抗躁狂藥、興奮劑、抗組胺藥、解充血藥、胃腸鎮(zhèn)靜劑、抗心絞痛藥、血管擴(kuò)張劑、 抗心律失常藥、抗高血壓藥、血管收縮劑、偏頭痛治療、抗凝血?jiǎng)┖涂寡ㄋ?、?zhèn)痛藥、解熱 藥、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、止吐劑、止惡心劑、抗驚厥劑、神經(jīng)肌肉阻滯藥、高血糖和低血糖藥、甲 狀腺制劑和抗甲狀腺制劑、利尿劑、解痙藥、止吐劑、子宮松弛藥、減肥藥物、合成代謝藥、紅 細(xì)胞生成藥、抗哮喘藥、支氣管擴(kuò)張藥、祛痰藥、黏液溶解藥、抗尿酸血癥藥等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，活性藥物成分為可樂(lè)定。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“可樂(lè) 定”用于表示可樂(lè)定，可樂(lè)定的鹽、溶劑化物和水合物，及其有關(guān)的化合物。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，活性藥物成分為東莨菪堿。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“東莨 菪堿”用于表示東莨菪堿，東莨菪堿的鹽、溶劑化物和水合物，及其衍生化合物(包括但不限 于丁基東莨菪堿)。在例如圖1所示的包含單個(gè)粘合層的實(shí)施方案中，在粘合層中活性藥物成分的含 量為粘合層的約1重量％至約25重量％，優(yōu)選為粘合層的約5重量％至約20重量％，最優(yōu) 選為粘合層的約7重量％至約9重量％。在例如圖2和圖3所示的包含兩個(gè)粘合層的實(shí)施方案中，在藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層中活 性藥物成分的含量為藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層的約1重量至約30重量％，優(yōu)選為藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層的 約4重量至約20重量％，最優(yōu)選為藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層的約5重量％至約15重量％。類似地，在例如圖2和圖3所示的包含兩個(gè)粘合層的實(shí)施方案中，在皮膚接觸粘 合層中活性藥物成分的含量為皮膚接觸粘合層的約0重量％至約5重量％，優(yōu)選為皮膚接 觸粘合層的約2重量％至約4重量％，最優(yōu)選為皮膚接觸粘合層的約1重量％至約2. 5重 量％。所述至少一個(gè)粘合層中包含的“粘合物質(zhì)”可以是本領(lǐng)域已知的任何生物相容聚 合物或聚合物質(zhì)。粘合物質(zhì)可以選自硅酮、天然橡膠和合成橡膠、聚異丁烯(“ΡΙΒ”)、聚丁 烯、氯丁橡膠、聚丁二烯、聚異戊二烯、聚硅氧烷、包括交聯(lián)和非交聯(lián)丙烯酸共聚物的丙烯酸 粘合劑、醋酸乙烯酯粘合劑、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚 物、聚氨酯、增塑的重量聚醚嵌段酰胺共聚物(plasticized weight polyether blockamide copolymers)、增塑的苯乙烯-橡膠嵌斷共聚物及其混合物。在包含多于一個(gè)粘合層的實(shí)施方案中，對(duì)于各粘合層，所選的粘合物質(zhì)的類型可以相同或不同。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，粘合物質(zhì)是聚異丁烯。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用包含低分子量PIB (約25，000至約50，000粘均分子量)和高分子量PIB (約700，000至約 1，500，000粘均分子量)的聚異丁烯混合物。在其中使用了 PIB混合物的實(shí)施方案中，低分 子量PIB與高分子量PIB的比例為約80 20至約60 40。在所述至少一個(gè)粘合層中粘合物質(zhì)的量為粘合層的約34重量％至約61. 5重 量％，優(yōu)選為粘合層的約38重量％至約57重量％，最優(yōu)選為粘合層的約51重量％至約55 重量％。在包含多于一個(gè)粘合層的實(shí)施方案中，對(duì)于各粘合層，粘合物質(zhì)的量可以相同或不 同?？梢允褂萌魏蔚V物油，條件是其與所述至少一個(gè)粘合層中包含的活性藥物成分相 容。礦物油是惰性液體，其起活性藥物成分的載體的作用。通常，礦物油是在約25°C下的粘 度為約7cp的輕質(zhì)礦物油。在所述至少一個(gè)粘合層中礦物油的量為粘合層的約20重量％至約60重量％，優(yōu) 選為粘合層的約29重量％至約50重量％，最優(yōu)選為粘合層的約32重量％至約44重量％。 在包含多于一個(gè)粘合層的實(shí)施方案中，對(duì)于各粘合層，礦物油的量可以相同或不同。在包含單個(gè)粘合層的實(shí)施方案(圖1)中，礦物油與粘合劑的比例為約0.3至 1. 28，優(yōu)選地，礦物油與粘合劑的比例為約0. 4至1. 0，并且最優(yōu)選地，礦物油與粘合劑的比 例為約0.5至0.9。在包含兩個(gè)粘合層的實(shí)施方案(例如圖2或圖3中所示)中，對(duì)于各粘合層，礦物 油與粘合劑的比例不同。在藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層中，礦物油與粘合劑的比例為約0. 4至1. 65，優(yōu) 選地，礦物油與粘合劑的比例為約0. 6至1. 5，并且最優(yōu)選地，礦物油與粘合劑的比例為約 0. 6至1. 20。在皮膚接觸粘合層中，礦物油與粘合劑的比例為約0. 4至1. 28，優(yōu)選地，礦物 油與粘合劑的比例為約0. 5至1. 0，并且最優(yōu)選地，礦物油與粘合劑的比例為約0. 6至0. 9。所述至少一個(gè)粘合層可以進(jìn)一步包含一種或多種促粘劑。所述一種或多種促粘劑 選自由膠體二氧化硅、氧化鋅、聚乙烯吡咯烷、丙烯酸酯共聚物、交聚維酮、膨潤(rùn)土、粘土及 其混合物組成的組中。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，促粘劑是膠體二氧化硅。在所述至少一個(gè)粘合層中促粘劑的量為粘合層的約0重量％至約15重量％，優(yōu)選 為粘合層的約3重量％至約10重量％，最優(yōu)選為粘合層的約5重量％至約8重量％。在包 含多于一個(gè)粘合層的實(shí)施方案中，對(duì)于各粘合層，促粘劑的量和/或類型可以相同或不同。所述至少一個(gè)粘合層可以進(jìn)一步包含一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑。添加劑 的非限定性的實(shí)例包括滲透促進(jìn)劑、增塑劑、增粘劑、促粘添加劑、穩(wěn)定劑、填充劑、著色劑、 染料、紫外線吸收化合物、抗氧化劑和類似添的加劑。適于該目的的物質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員 所公知的。在所述至少一個(gè)粘合層中添加劑的量為粘合層的約0重量％至約40重量％，優(yōu)選 為粘合層的約3重量％至約20重量％。在包含多于一個(gè)粘合層的實(shí)施方案中，對(duì)于各粘合 層，添加劑量和/或類型可以相同或不同。在所述至少一個(gè)粘合層的下方并且與其相鄰的是隔離襯層13、24或35。在施用和 使用透皮給藥裝置之前，將隔離襯層自粘合層12、23或34剝離并丟棄。隔離襯層包含涂布有硅酮的基底膜，所述硅酮在存在光引發(fā)劑/催化劑的情況下用紫外光固化?；啄た梢赃x自聚合物，包括聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(“PET”)、聚丙烯、聚酯和聚乙烯?；啄た梢赃x自約0. 5密耳至約5密耳的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜、Toray F7S雙向拉伸聚丙烯(BOPP)和高密度聚乙烯(HDPE)，其中“密耳”是指基底膜涂層的厚度， 并且其中1密耳等于約1/1000英寸。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，基底層為約1密耳至約5密耳 的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，更優(yōu)選為約1密耳至約3密耳的PET。紫外線固化的高度交聯(lián)的硅酮涂布的隔離襯層根據(jù)UV5A、UV10、UV12、UV30、 UV50方法制造，或根據(jù)與Loparex Inc.的紫外線固化的硅酮涂布的隔離襯層2. OCL PET 8000B(0UT)/000有關(guān)的方法制造。紫外線固化的硅涂層的厚度為約1000至約10，000埃， 這取決于所選的基底膜和施用所述硅涂層的方法。在某些實(shí)施方案中，紫外線固化的硅涂 層的厚度為約2000埃至約10，000埃。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，涂布有紫外線固化的硅層的釋放-襯底選自ClearSil UV5A、Sil Release Film UV5A,ClearSil UVlO.Sil Release FilmUV10、Clearsil UV30、 Sil Release Film UV30,ClearSil UV50、Sil ReleaseFilm UV50、ClearSil UVl2、Sil Release Film UV12 和ClearLES UV12，以上所有可獲自 CPFilms，Inc. , Martinsville, VA 24115)。涂布有紫外線固化的硅酮的隔離襯層可以與所述至少一個(gè)粘合層的尺寸相同尺 寸和/或可以與所述背襯層的尺寸相同。在這種情況下，隔離襯層可以比所述背襯層或所 述至少一個(gè)粘合層大約0. Imm至至少約20mm (在每一維度)，優(yōu)選地，比所述背襯層或所述 至少一個(gè)粘合層大約0. 5mm至約10mm，并且最優(yōu)選地，比所述背襯層或所述至少一個(gè)粘合 層大約Imm至約5mm。通常，移除本發(fā)明的硅涂布的隔離襯層所必需的釋放力為每英寸約5至約150克， 優(yōu)選地，每英寸約10至約90克，更優(yōu)選地，每英寸約10至約60克。在包含兩個(gè)粘合層的實(shí)施方案中，透皮給藥裝置可以進(jìn)一步包括膜或無(wú)紡層33。 膜或無(wú)紡層33位于藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層32和皮膚接觸粘合層34之間。膜層可以用于多種 目的，如控制擴(kuò)散和提供活性藥物成分的控制釋放。膜層經(jīng)選擇使得其是速度控制的，即 與不具有所述膜的類似的裝置相比較，在裝置中存在薄膜層可以改變所述裝置的透皮特 性(skin penetrationprofile)0無(wú)紡層可以在兩個(gè)粘合層之間充當(dāng)錨固層(anchorage layer)。適合的膜包括連續(xù)薄膜和微孔膜。所述薄膜優(yōu)選由本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的柔性聚 合材料制成。可以用于制造所述膜層的聚合物薄膜包括但不限于包括低密度聚乙烯、高密 度聚乙烯、乙基_醋酸乙烯酯共聚物、聚丙烯及其他適合的聚合物的那些。在一個(gè)實(shí)施方案 中，膜層是由包含約0. 5重量％至約28重量％醋酸乙烯酯的乙烯_醋酸乙烯酯共聚物制備 的微孔薄膜。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，膜層是微孔聚丙烯膜，例如Ceigard 2400(可獲自 Celgard, LLCInc.)、Solupor 7-P-2. 0 Cotran 9702、Cotran 9705、Cotran 9706、Cotran 9707、Cotran 9712、Cotran 9715、cotran 9716、Cotran 9728 (可獲自 3MTM)和Solupor 10P05A(可獲自 DSM SoluTech)。膜厚度通?？梢詾榧sIOmm至約100mm，優(yōu)選地，厚度可以為約15mm至約50mm。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，無(wú)紡層包含多孔聚酯織物或人造纖維(rayon)/聚酯混合物。無(wú)紡 層的一個(gè)實(shí)例是 Dupont Nonwovens Sontara Technologies 提供的Sontara 。在相應(yīng)的單 位重量為0. 7至2. 4盎司/碼2的情況下，它們的厚度可以為約15至約30密耳。本發(fā)明還涉及制造包括背襯層、至少一個(gè)粘合層、和涂布有紫外線固化的硅的隔 離襯層的透皮給藥裝置的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，涉及制造包括背襯層11、藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層12、和涂布有紫外 線固化的硅酮的隔離襯層13的三層透皮裝置的方法。首先，通過(guò)將包含至少一種活性藥物 成分、粘合劑、礦物油和溶劑的濕粘合劑混合物流延涂敷到涂布有紫外線固化的硅酮的隔 離襯層上來(lái)制備藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層。如本文所述，濕粘合劑混合物還可以包含藥學(xué)上可接受 的添加劑和/或滲透促進(jìn)劑。溶劑可以選自任何藥學(xué)上可接受的溶劑，包括但不限于庚烷 和乙酸乙酯。然后將流延涂敷的濕粘合劑混合物在烘箱中干燥，以除去溶劑并形成干燥的 粘合劑。然后將干燥的粘合劑層壓到背襯膜上以形成三層膜。將包含三層的單一裝置(或 貼劑)從疊層上沖切下來(lái)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涉及制造包括背襯層21、藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層22、皮膚接觸粘 合層23和涂布有紫外線固化的硅酮的隔離襯層24的四層透皮裝置的方法。首先，制備在 背襯膜上藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層。藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層通過(guò)將包含至少一種活性藥物成分、粘合劑、礦 物油和溶劑的濕粘合劑混合物流延涂敷到涂布有紫外線固化的硅酮的隔離襯層上而制備。 濕粘合劑混合物可以包含藥學(xué)上可接受的添加劑和/或促粘劑。然后將流延涂敷的濕粘合 劑混合物在烘箱中干燥，以除去溶劑并形成干燥的粘合劑。然后將干燥的粘合劑層壓到背 襯膜上以形成三層膜。然后剝離隔離襯層，在背襯膜上留下藥物儲(chǔ)庫(kù)。其次，制備在隔離襯層上的皮膚接觸粘合層。皮膚接觸粘合層通過(guò)將包含至少一 種活性藥物成分、粘合劑、礦物油和溶劑的濕粘合劑混合物流延涂敷到涂布有紫外線固化 的硅酮的隔離襯層上而形成。濕粘合劑混合物還可以包含藥學(xué)上可接受的添加劑和/或促 粘劑。溶劑可以選自任何藥學(xué)上可接受的溶劑，包括但不限于庚烷和乙酸乙酯。然后將流 延涂敷的濕粘合劑混合物在烘箱中干燥，以除去溶劑并形成干燥的粘合劑。最后，為了形成四層疊層，將皮膚接觸粘合層的頂部層壓到藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層的頂 部。將包含四層的單一裝置(或貼劑)從疊層上沖切下來(lái)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涉及制造包括背襯層31、藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層32、皮膚接觸粘 合層34、膜或無(wú)紡層33和涂布有紫外線固化的硅酮的隔離襯層35的五層透皮裝置30的方 法。首先，制備在背襯膜上的藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層。藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層通過(guò)將包含至少一種活性 藥物成分、粘合劑、礦物油和溶劑的濕粘合劑混合物流延涂敷到涂布有紫外線固化的硅酮 的隔離襯層上而制備。濕粘合劑混合物可以包含藥學(xué)上可接受的添加劑和/或促粘劑。然 后將流延涂敷的濕粘合劑混合物在烘箱中干燥，以除去溶劑并形成干燥的粘合劑。然后將 干燥的粘合劑層壓到背襯膜上以形成三層膜。然后剝離隔離襯層，在背襯膜上留下藥物儲(chǔ) 庫(kù)。其次，制備具有膜或無(wú)紡層、皮膚接觸粘合層和隔離襯層的疊層。皮膚接觸粘合層 通過(guò)將包含至少一種活性藥物成分、粘合劑、礦物油和溶劑的濕粘合劑混合物流延涂敷到 涂布有紫外線固化的硅酮的隔離襯層上而形成。濕粘合劑混合物可以包含藥學(xué)上可接受的 添加劑和/或促粘劑。然后將流延涂敷的濕粘合劑混合物在烘箱中干燥，以除去溶劑并形成干燥的粘合劑。將如前所述的膜或無(wú)紡層層壓到粘合層的頂部。在某些實(shí)施方案中，在 層壓到皮膚接觸 粘合層之前用礦物油將膜層進(jìn)行預(yù)飽和。最后，為了形成五層疊層，將皮膚接觸粘合疊層的膜或無(wú)紡層的另一面層壓到藥 物儲(chǔ)庫(kù)粘合層的頂部。將包含五層的單一裝置(或貼劑)從疊層上沖切下來(lái)。下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明了本發(fā)明及其獨(dú)有的特征。這些實(shí)施例不是為了以任何方 式限制本發(fā)明。實(shí)施例1至13 包含熱固化的硅酮隔離襯層的貼劑或中間疊層由輕質(zhì)礦物油、庚烷中的PIB預(yù)混料(LMW/HMW比例為55/45，平均LMW PIB為約 25000至35000道爾頓，且平均HMW PIB為約800，000至1，400, 000道爾頓)、CSD和可樂(lè) 定堿制備濕粘合劑混合物。在除去揮發(fā)性溶劑之后，該混合物包含32重量％的固體。將 該混合物以薄膜形式流延涂敷到隔離襯層上。加熱除去庚烷。將粘合劑膜層壓到背襯膜 Mediflex 1200上，以形成疊層。通過(guò)將所述疊層沖切至適當(dāng)?shù)拇笮∨c形狀來(lái)制造整片 (monolithic)透皮貼劑。表1中描述了整片透皮貼劑中所得的干燥的粘合層的組成。嘗試 將隔離襯層從貼劑或中間疊層上剝離。表1中的結(jié)果顯示不能將隔離襯層剝離，或者不能 在不完全損壞或部分損壞粘合層的情況下將隔離襯層剝離，其中所述粘合層中的礦物油與 PIB的重量比為0. 50至1.45，或具有30重量％至50重量％的礦物油。實(shí)施例17至23從老化的貼劑上剝離隔離襯層
通過(guò)沖切中間疊層制備環(huán)形貼劑(10cm’)，所述中間疊層包括背襯膜(Mediflex*1200)、粘合層(包含 39%礦物油、48% PTB 955% Vistanex LM-LC 和 45% NNL-100)、5% CSD、8%可樂(lè)定堿和熱固化的隔離襯層(Scotchpak 1022,Scotchpa 9744,Medirelease 2249、Medirelease 2226)或如表2中所述的紫外線固化的隔離襯層(Sil Release Liner UV5A)。表2中的結(jié)果顯示當(dāng)所用的隔離襯層是Medirelease 2249、Medirelease 2226、Scotchpak 1022和Scotchpak 9744時(shí)，將隔離襯層從粘合層上剝離的剝離力大 大高于當(dāng)所用的隔離襯層是具有紫外線固化的硅酮涂層的Sil Release Liner UV5A時(shí)的 剝離力。該結(jié)果顯示當(dāng)使用 Medirelease 22似、Medirelease 2226、Scotchpak 1022 或Scotchpak 9744作為隔離襯層時(shí)，部分粘合層發(fā)生損壞。然而，當(dāng)從貼劑上剝離Sil Release Liner UV5A時(shí)則不會(huì)發(fā)生粘合劑的損壞。數(shù)據(jù)還顯示當(dāng)隔離襯層是Medirelease 2249, Medirelease 2226, Scotchpak 1022 或 Scotchpak 9744 時(shí)，在 25°C /60% RH 或 40°C /75% RH 下老化 1 個(gè)月 的貼劑的釋放力增加。然而當(dāng)使用Sil UV5A隔離襯層時(shí)，即使在貼劑老化1個(gè)月之后，釋 放力仍然保持較低。表3中的結(jié)果進(jìn)一步顯示在25°C或40°C下Scotchpak 1022的釋放力在6個(gè)月 的期間內(nèi)增強(qiáng)。然而在251或401下8丨嚴(yán)1^16￡1紹Liner UV5A的釋放力在6個(gè)月的期間 內(nèi)仍然保持較低。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法用Instron測(cè)試設(shè)備測(cè)量本發(fā)明的透皮給藥裝 置的剝離力。
劑混合物(所述濕混合物具有32重量％的固體)流延涂敷到Sil Release Liner UV5A膜 上，并在烘箱中干燥所述粘合劑膜而形成藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層。干燥的粘合劑膜包含13重量％ 的可樂(lè)定、47重量％的礦物油、32. 5重量％的PIB (55% Oppanol B12和45 % Vistanex MML-100)和7.5重量％的膠體二氧化硅。將粘合層的頂部層壓到背襯膜Mediflex i200 聚酯側(cè)。在不損壞粘合層的情況下容易地剝離紫外線固化的隔離襯層。這是背襯膜上的藥 物儲(chǔ)庫(kù)粘合層。通過(guò)將包含可樂(lè)定、礦物油、PIB、膠體二氧化硅和庚烷的濕粘合劑混合物流 延涂敷到Sil Release Liner UV5A膜上，并在烘箱中干燥所述粘合劑膜而形成皮膚接觸粘 合層。干燥的粘合劑膜包含3重量％的可樂(lè)定、47重量％的礦物油、42. 5重量％的PIB和 7. 5重量％的膠體二氧化硅。將用礦物油預(yù)飽和的Celguard :2400多孔膜層壓到皮膚接觸 粘合層的頂部。這是三層皮膚接觸粘合疊層。為了形成五層疊層，將皮膚接觸粘合疊層的 膜的另一面層壓到藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層的頂部。將貼劑從該五層中間疊層上沖切下來(lái)。紫外線 固化的隔離襯層(Sil Release Liner UV5A)能夠容易地自皮膚接觸粘合層剝離。實(shí)施例25 包含兩個(gè)粘合層和膜層的傳遞系統(tǒng)的制造除不使用礦物油預(yù)飽和Celguard 2400膜之外，以與實(shí)施例21中同樣的方式 來(lái)制造實(shí)施例22中的五層透皮系統(tǒng)。藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層包含51. 64%的礦物油、29. 65% 的 PIB(55% Oppanol B 12 和 45% Vistanex MML-100)、6. 8% 的膠體二氧化硅和 11. 86% 的可樂(lè)定。皮膚接觸粘合層包含51. 64%的礦物油、38. 78%的PIB(55% Oppanol B12和 45% Vistanex MML-100)、6. 84%的膠體二氧化硅和2. 74%的可樂(lè)定。紫外線固化的Sil Release Liner UV5A能夠容易地自藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層和皮膚接觸粘合層剝離。實(shí)施例26 包含兩個(gè)粘合層且不含膜層的透皮系統(tǒng)的制造在該實(shí)施例中，通過(guò)將包含可樂(lè)定堿、礦物油、PIB(55% Oppanol B 12,20. 39% Oppanol B80和24. 61% Oppanol B100)、膠體二氧化硅和庚烷的濕粘合劑混合物(所述濕 混合物具有32重量％的固體)流延涂敷到紫外線固化的Sil Release Liner UV5A膜上， 并在烘箱中干燥所述粘合劑膜而形成藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層。干燥的粘合劑膜包含13重量％的 可樂(lè)定、47重量％的礦物油、32. 5重量％的PIB和7. 5重量％的膠體二氧化硅。將粘合層 的頂部層壓到背襯膜Mediflex 1200聚酯側(cè)。在不損壞粘合層的情況下容易地剝離紫外 線固化的隔離襯層。這是背襯膜上的藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層。通過(guò)將包含可樂(lè)定、礦物油、PIB、膠 體二氧化硅和庚烷的濕粘合劑混合物流延涂敷到Sil ReleaseLiner UV5A膜上，并在烘箱 中干燥所述粘合劑膜而形成皮膚接觸粘合層。干燥的粘合劑膜包含3重量％的可樂(lè)定、47 重量％的礦物油、42. 5重量％的PIB和7. 5重量％的膠體二氧化硅。為了形成四層疊層， 將皮膚接觸粘合層的頂部層壓到藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層的頂部。將貼劑從四層中間疊層上沖切下 來(lái)。該紫外線固化的隔離襯層(Sil Release Liner UV5A)能夠容易地自皮膚接觸粘合層 剝離。實(shí)施例27 包含兩個(gè)粘合層且不含膜層的透皮系統(tǒng)的制造除了實(shí)施例27中的隔離襯層是Clear Release Liner UV10以外，實(shí)施例27與實(shí) 施例26相同。實(shí)施例27中的紫外線固化的隔離襯層(Clear Release Liner UV10)能 夠在不對(duì)粘合層造成任何損壞的情況下容易地剝離。實(shí)施例28 包含兩個(gè)粘合層且不含膜層的透皮系統(tǒng)的制造
除了實(shí)施例28中的隔離襯層是紫外線固化的Clear Release LinerUV50以外，實(shí) 施例28與實(shí)施例26相同。實(shí)施例28中的紫外線固化的隔離襯層(Clear Release Liner UV50)能夠在不對(duì)粘合層造成任何損壞的情況下容易地剝離。實(shí)施例29 包含兩個(gè)粘合層且不含膜層的透皮系統(tǒng)的制造除了實(shí)施例29中的隔離襯層可獲自Loparex Inc.的紫外線固化的硅酮隔離襯層 2. OCL PET 8000B(out)/000以外，實(shí)施例29與實(shí)施例26相同。實(shí)施例29中的隔離襯層 (Clear Release Liner UV50)能夠在不對(duì)粘合層造成任何損壞的情況下容易地剝離。實(shí)施例30 包含含東莨菪堿堿的單個(gè)粘合層的透皮系統(tǒng)的制造通過(guò)將包含東莨菪堿、聚丁烯(庚烷中的55% Oppanol B12和45% Oppanol 100) 和礦物油的濕粘合劑混合物流延涂敷到Sil :Release LinerUV5A、庚烷和乙酸乙酯上(所述 濕粘合劑具有23%的固體)而制備單個(gè)粘合疊層。將粘合劑膜在烘箱中干燥后，將其層壓 到背襯膜Mediflex 1502上。干燥的粘合劑包含10%的東莨菪堿堿、57%的PIB和33%的 礦物油。將貼劑從疊層上沖切下來(lái)。該紫外線固化的隔離襯層(Sil :ReleaSe Liner UV5A) 能夠在不損壞粘合劑膜的情況下容易地從貼劑上剝離。實(shí)施例31:除了所述背襯層是Mediflex 1200以外，此實(shí)施例中的貼劑與實(shí)施例30中的貼劑 相同。紫外線固化的隔離襯層(Sil . Release Liner UV5A)能夠在不損壞粘合劑膜的情 況下容易地剝離。實(shí)施例32:除了背襯層是Mediflex 1000以外，此實(shí)施例中的貼劑與實(shí)施例30中的貼劑相 同。紫外線固化的隔離襯層(Sil Release Liner UV5A)能夠在不損壞粘合劑膜的情況下 容易地剝離。
并且可以在不脫離如所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍的情況下做出其它方案。
權(quán)利要求
透皮給藥裝置，其包括背襯層、至少一個(gè)粘合層、和涂布有紫外線固化的硅酮的隔離襯層。
2.如權(quán)利要求1所述的透皮給藥裝置，其中所述隔離襯層包括基底膜，所述基底膜選 自由聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚酯和聚乙烯組成的組中。
3.如權(quán)利要求2所述的透皮給藥裝置，其中所述基底膜的厚度為約0.5密耳至約5密耳。
4.如權(quán)利要求1所述的透皮給藥裝置，其中所述紫外線固化的硅酮涂層的厚度為約 2000埃至約10，000埃。
5.如權(quán)利要求1所述的透皮給藥裝置，其中所述至少一個(gè)粘合層包含活性藥物成分和 礦物油。
6.如權(quán)利要求5所述的透皮給藥裝置，其中所述活性藥物成分選自由可樂(lè)定和東莨菪 堿組成的組中。
7.如權(quán)利要求5所述的透皮給藥裝置，其中所述活性藥物成分的含量為所述至少一個(gè) 粘合層的約1 重量％至約30重量％。
8.如權(quán)利要求1所述的透皮給藥裝置，其中所述至少一個(gè)粘合層包含粘合劑，所述粘 合劑選自由硅酮、天然橡膠和合成橡膠、聚異丁烯、聚異丁烯混合物、氯丁橡膠、聚丁二烯、 聚異戊二烯、聚硅氧烷、丙烯酸粘合劑、醋酸乙烯酯粘合劑、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯 共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物、聚氨酯及其混合物組成的組中。
9.如權(quán)利要求8所述的透皮給藥裝置，其中在所述粘合層中所述粘合劑的含量為所述 粘合層的約34重量％至約61. 5重量％。
10.如權(quán)利要求5所述的透皮給藥裝置，其中所述至少一個(gè)粘合層進(jìn)一步包含一種或 多種添加劑。
11.如權(quán)利要求10所述的透皮給藥裝置，其中所述一種或多種添加劑選自由促粘劑、 透皮促進(jìn)劑、增塑劑、增粘劑、著色劑、染料、紫外線吸收化合物、抗氧化劑、穩(wěn)定劑和填充劑 組成的組中。
12 如權(quán)利要求5所述的透皮給藥裝置，其中所述至少一個(gè)粘合層進(jìn)一步包含促粘劑。
13.如權(quán)利要求12所述的透皮給藥裝置，其中所述促粘劑選自由膠體二氧化硅、氧化 鋅、粘土、膨潤(rùn)土、聚乙烯吡咯烷、丙烯酸酯共聚物、和交聚維酮組成的組中。
14.如權(quán)利要求12所述的透皮給藥裝置，其中所述促粘劑的含量高至所述至少一個(gè)粘 合層的約10重量％。
15.如權(quán)利要求5所述的透皮給藥裝置，其中所述裝置包括兩個(gè)粘合層。
16.如權(quán)利要求15所述的透皮給藥裝置，其中所述透皮給藥裝置包括與所述背襯層相 鄰的藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層以及在所述藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層和所述隔離襯層之間的皮膚接觸粘合層。
17.如權(quán)利要求16所述的透皮給藥裝置，其中在所述藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層中活性藥物成分 的含量為所述藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層的約1重量％至約30重量％，且在所述皮膚接觸粘合層中活 性藥物成分的含量為所述皮膚接觸粘合層的約0重量％至約5重量％。
18.如權(quán)利要求16所述的透皮給藥裝置，在所述藥物儲(chǔ)庫(kù)粘合層和所述皮膚接觸粘合 層之間進(jìn)一步包括膜或無(wú)紡層。
19.制造透皮給藥裝置的方法，包括以下步驟a)形成包含活性藥物成分、礦物油、粘合劑和溶劑的濕粘合劑混合物；b)將所述濕粘合劑混合物流延涂敷到涂布有紫外線固化的高度交聯(lián)的硅酮的隔離襯層上；c)干燥所述流延涂敷的濕粘合劑混合物，以形成干燥的粘合劑；和d)將背襯膜層壓到所述的干燥粘合劑上。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述礦物油與所述粘合劑的比例為約0.31.28 至約 0.5 0.9。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述濕粘合劑混合物進(jìn)一步包含促粘劑。
22.制造透皮給藥裝置的方法，包括以下步驟a)通過(guò)下列步驟形成藥物釋放粘合層/背襯層疊層i.制備具有活性藥物成分、礦物油、粘合劑和溶劑的第一濕粘合劑混合物， .將所述第一濕粘合劑混合物流延涂敷到涂布有紫外線固化的高度交聯(lián)的硅酮的第 一隔離襯層上，iii.干燥所述流延涂敷的第一濕粘合劑混合物，以在所述第一隔離襯層上形成藥物釋 放粘合層，iv.將背襯膜層壓到所述藥物釋放粘合層上，和v.自所述藥物釋放粘合層除去所述第一隔離襯層；b)通過(guò)下列步驟形成皮膚接觸粘合層/隔離襯層疊層i)制備具有活性藥物成分、礦物油、粘合劑和溶劑的第二濕粘合劑混合物， )將所述第二濕粘合劑混合物流延涂敷到涂布有紫外線固化的高度交聯(lián)的硅酮的第 二隔離襯層上；和iii)干燥所述流延涂敷的第二濕粘合劑混合物，以在所述第二隔離襯層上形成皮膚接 觸粘合層；和C)將所述皮膚接觸粘合層/隔離襯層疊層的頂部層壓到所述藥物釋放粘合層/背襯層 疊層的頂部。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，進(jìn)一步包括將多孔膜或無(wú)紡層層壓到所述藥物粘合層 /背襯層疊層的粘合劑側(cè)的步驟。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中在所述第一濕粘合劑混合物中所述礦物油與所述 粘合劑的比例為約0.4 1.65至約0.6 1.25。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述第一粘合劑混合物和第二粘合劑混合物中的 至少一個(gè)進(jìn)一步包含促粘劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括背襯層(11)、至少一個(gè)粘合層(12)、和涂布有紫外線固化的高度交聯(lián)的硅酮的隔離襯層(13)的透皮給藥裝置。本發(fā)明還涉及用于制備包括背襯層(11)、至少一個(gè)粘合層(12)、和涂布有紫外線固化的硅酮的隔離襯層(13)的透皮給藥裝置的方法。
文檔編號(hào)A61F13/00GK101842065SQ200880114147
公開(kāi)日2010年9月22日 申請(qǐng)日期2008年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月4日
發(fā)明者J·唐 申請(qǐng)人:邁蘭技術(shù)公司