專利名稱：用于治療亨廷頓舞蹈病和多系統(tǒng)萎縮的mpo抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明 涉及髓過氧物酶(MPO)抑制劑或其藥學上可接受的鹽在多系統(tǒng)萎縮(MSA) 治療中的用途。本發(fā)明還涉及髓過氧物酶(MPO)抑制劑或其藥學上可接受的鹽在亨廷頓舞 蹈病(HD)治療中的用途。本發(fā)明還涉及髓過氧物酶(MPO)抑制劑或其藥學上可接受的鹽 在神經(jīng)保護中的用途。
背景技術(shù)：
髓過氧化物酶(MPO)是主要在多形核白細胞(PMNs)中發(fā)現(xiàn)的含血紅素的酶。 MPO是哺乳動物過氧化物酶的不同蛋白質(zhì)家族的成員之一，還包括嗜酸性粒細胞過氧化 物酶、甲狀腺過氧化物酶、唾液過氧化物酶、乳過氧化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是 相同半分子(halves)的二聚體。每個半分子含有共價結(jié)合的血紅素，其顯示出與MPO的 特征綠色有關(guān)的不尋常光譜性質(zhì)。連接MPO的兩個半分子的二硫化物橋斷裂，得到半酶 (hemi-enzyme)，其顯示與完整酶不可分辨的光譜和催化性質(zhì)。酶使用過氧化氫以將氯化物 氧化為次氯酸。其它鹵化物和類鹵化物(pseudohalide)(如硫氰酸酯)也是MPO的生理學 底物。PMNs對于對抗感染是尤其重要的。這些細胞含有ΜΡ0，具有文獻充分證明的殺菌 作用。PMNs通過吞噬作用非特異性地作用以吞沒微生物，將它們結(jié)合至稱為吞噬體的液泡 中，這些液泡與含有髓過氧化物酶的顆粒融合以形成吞噬溶酶體。在吞噬溶酶體中，髓過氧 化物酶的酶活性導致次氯酸的形成，其是一種有效的殺菌化合物。次氯酸自身氧化，并且與 硫醇和硫醚發(fā)生最急切的反應(yīng)，而且將胺轉(zhuǎn)化為氯胺并且使芳族氨基酸氯化。巨噬細胞是 大的吞噬細胞，如同PMNs，其能夠吞噬微生物。巨噬細胞可產(chǎn)生過氧化氫，并且活化時還產(chǎn) 生髓過氧化物酶。MPO和過氧化氫還可被釋放至細胞的外部，在那里與氯化物反應(yīng)，可導致 損害鄰近組織。髓過氧化物酶活性與疾病的聯(lián)系已經(jīng)牽涉在帶有神經(jīng)炎性響應(yīng)的神經(jīng)疾病中，所 述疾病包括多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病和帕金森病。MPO陽性細胞大量存在于循環(huán)中和經(jīng)受炎癥的組織中。更具體地說，已經(jīng)文獻記 載了含MPO的巨噬細胞、小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和/或神經(jīng)元在疾病期間存在于CNS 中多發(fā)性硬化(Nagra RM, et al. Journal ofNeuroimmunology 1997 ；78 (1-2) :97_107 ； Marik C, et al. Brain. 2007 ；130 :2800_15 ；Gray Ε, et al. Brain Pathology. 2008 ；18 86-95)，帕金森病(Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005 ；25 (28) :6594_600)，及阿爾茨海 默氏病(Reynolds WF, etal. Experimental Neurology. 1999 ；155 :31_41 ；Green PS. et al. Journal οfNeurochemistry. 2004 ；90 (3) :724_33)。據(jù)推測，慢性不間斷性炎癥的某些 方面導致壓倒性破壞，其中來自MPO反應(yīng)的藥劑具有重要的作用。所述酶被釋放到細胞外，以及釋放到嗜中性白細胞中的吞噬溶酶體中(Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998 ；92 (9) :3007_17)。MPO 活性的前提是存在過 氧化氫，其由NADPH氧化酶以及隨后的超氧化物歧化作用生成。被氧化的酶能夠使用大量不同的氯化物被充分識別的底物。從該反應(yīng)中，形成了強非自由基氧化劑-次氯酸(HOCl)。 HOCl非常有效地氧化含硫的氨基酸如半胱氨酸和甲硫氨酸(Peskin AV, Winterbourn CC. Free RadicalBiology and Medicine 2001 ；30 (5) :572_9)。次氯酸還與存在于蛋白 質(zhì)和其它生物分子中的氨基形成氯胺(Peskin AV.et al. Free Radical Biology and Medicine2004 ；37 (10) 1622-30) 它使酚類(如酪氨酸)氯化(Hazen SL. et al. Mass FreeRadical Biology and Medicine 1997 ；23 (6) :909_16)以及使脂質(zhì)中的不飽和鍵氧 化(Albert CJ. et al. J. Biol. Chem. 2001 ；276 (26) :23733_41)，使鐵中心氧化(Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982 ；257 (22) : 13731-354)并且使蛋 白交聯(lián)(Fu X,Mueller DM,Heinecke Jff. Biochemistry 2002 ；41 (4) : 1293-301)。作為MPO 抑制劑的各種化合物公開于WO 01/85146 J. Heterocyclic Chemistry，1992，29，343-354 ； J. Chem. Soc.，1962，1863 ；W003/089430 及 W02006/062465 中。多系統(tǒng) 萎縮(MSA)多系統(tǒng)萎縮是一種神經(jīng)變性病癥，其呈現(xiàn)L-多巴-無應(yīng)答的帕金森綜合癥 (1-dopa-unresponsive parkinsonism)、小腦性共濟失調(diào)禾口錐體束癥(pyramidalsign)導 致的自主神經(jīng)衰竭(autonomic failure)和運動損傷(motor impairment)。在組織學上， 在以下部位存在神經(jīng)元損失紋狀體(striatum)、黑質(zhì)致密部(substantia nigra pars compacta)、小腦、腦橋、下橄欖體和脊髓中間外側(cè)柱(intermediolateral column of the spinal cord)。神經(jīng)膠質(zhì)病理學包括星形神經(jīng)膠質(zhì)增生、小神經(jīng)膠質(zhì)細胞(microglial) 活化和含α-突觸核蛋白(α-synuclein)的少突膠質(zhì)細胞質(zhì)內(nèi)含物(oligodendroglial cytoplasmic inclusion)。由活化小膠質(zhì)細胞和含有聚集和氧化改性的蛋白質(zhì)的胞漿包含 體(cytoplasmic inclusionbodies)引起的顯著神經(jīng)炎癥，使其令人感興趣地考慮MPO活 性在以漸進性神經(jīng)變性為特征的MSA病理學中的顯著作用。MPO抑制作用在MSA樣病理學中的證據(jù)可利用MSA的臨床前期病變模型得到，例如 添加或未添加毒素(如3-硝基丙酸)且在少突膠質(zhì)細胞中過表達人α-突觸核蛋白的轉(zhuǎn) 基因小鼠。亨廷頓舞蹈病(HD)亨廷頓舞蹈病是一種遺傳的漸進性神經(jīng)變性病癥，其臨床特征在于運動和精神病 學障礙，病理特征在于神經(jīng)元損失和神經(jīng)膠質(zhì)增生(反應(yīng)性星形細胞增多)，尤其是紋狀體 和大腦皮層中的神經(jīng)元損失和神經(jīng)膠質(zhì)增生。HD是HD基因中CAG重復單元的擴展導致的神 經(jīng)變性病癥，所述基因編碼亨廷頓蛋白中的聚谷氨酰胺。該病理機制的解釋包括氧化應(yīng)激、 受損的能量代謝和異常的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。該機制可能與MPO活性相聯(lián)系，這可以 通過在病理HD組織中觀察到的其過表達而得以證實(Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005 ； 25(28) :6594-600)。MPO抑制作用在HD樣病理學中的證據(jù)可通過使用HD的臨床前期病變模型得到。 該模型可以是線粒體毒素如3-硝基丙酸或丙二酸鹽處理的小鼠或大鼠(Matthews RT. et al J. Neurosci. 1998 ；18 156-63)。可使用的模型還可以是添加或未添加毒素如3-硝基 丙酸的表達亨廷頓蛋白突變體的轉(zhuǎn)基因小鼠(Bogdanov MB. et al. J. Neurochem. 1998 ；71 2642-44)。對于可用于治療亨廷頓舞蹈病、多系統(tǒng)萎縮和/或神經(jīng)保護的藥物，存在巨大的尚未得到滿足的需要。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，MPO抑制劑可用于治療多系統(tǒng)萎縮(MSA)。
因此，本發(fā)明涉及MPO抑制劑在制備用于治療多系統(tǒng)萎縮(MSA)的藥物中的用途。本申請中的用詞"多系統(tǒng)萎縮"意指致命的漸進性神經(jīng)變性病癥。其被定義為 伴有家族性自主神經(jīng)異常與帕金森病和/或小腦運動損傷的偶發(fā)性α-突觸核蛋白病 (sporadic alpha-synucleinopathy)。還發(fā)現(xiàn)，MPO抑制劑或其藥學上可接受的鹽可用于治療亨廷頓舞蹈病(HD)。因此，本發(fā)明還涉及MPO抑制劑或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療亨廷頓舞 蹈病的藥物中的用途。本申請中的用詞"亨廷頓舞蹈病"意在被定義為遺傳的漸進性神經(jīng)變性病癥，其 臨床特征在于運動和精神病學障礙，病理特征在于神經(jīng)元損失和神經(jīng)膠質(zhì)增生(反應(yīng)性星 形細胞增多)，尤其是紋狀體和大腦皮層中的神經(jīng)元損失和神經(jīng)膠質(zhì)增生。此外，本發(fā)明還涉及MPO抑制劑或其藥學上可接受的鹽在神經(jīng)保護中的用途。因 此，本發(fā)明涉及MPO抑制劑在制備用于神經(jīng)保護的藥物中的用途。本申請所用術(shù)語“神經(jīng)保護”被定義為對神經(jīng)細胞損失和/或神經(jīng)細胞纖維貧乏 的保護。本申請所用術(shù)語"治療(treating)“是指逆轉(zhuǎn)、緩解、延遲或抑制該術(shù)語所應(yīng)用 的病癥或疾病的進程，或者預防該病癥或疾病，或者逆轉(zhuǎn)、緩解、延遲、抑制或預防該病癥或 疾病的一或多個癥狀。本申請所用術(shù)語"治療(treatment)"是指如本申請定義的"治療 (treating)“的作用?？捎米鱉PO抑制劑的化合物的實例如下1)式(I)的化合物 式中X和Y中至少有一個代表S，另一個代表0或S ；L代表直接的化學鍵或者Cp7亞烷基，其中所述CV7亞烷基任選具有選自0、S (0) n 和NR6的雜原子，該CV7亞烷基任選具有一或兩個碳-碳雙鍵，且該Cp7亞烷基任選被一或 多個取代基取代，所述取代基獨立地選自0H，鹵素，CN, NR4R5, C1^6烷基，及Cp6烷氧基，所述 CV6烷氧基任選具有與氧相鄰的羰基；η代表整數(shù)0，1或2;R1為氫，或者R1為飽和或部分不飽和的3 7元環(huán)，其任選具有一或兩個選自0、N和S的雜原子，且任選具有羰基，其中該環(huán)任選被一或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素，SO2R9， S02NR9R10, OH, (V7 烷基，Ci_7 烷氧基，CN，C0NR2R3, NR2C0R3，及 COR3，其中所述 Ci_7 烷氧基任選 進一步被cv6烷氧基取代且任選具有與氧相鄰的羰基，所述Ci_7烷基任選進一步被羥基或 (V6烷氧基取代，且所述Ci_7烷基或Cm烷氧基任選具有與氧相鄰的或者位于Ci_7烷基中任 何位置的羰基；或者R1為芳環(huán)系，其選自苯基，聯(lián)苯，萘基或者含1 3個獨立選自0、N和S的雜原子 的單環(huán)或雙環(huán)雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)，所述芳環(huán)系任選被一或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素， S02R9，S02NR9R10, OH, Ci_7 烷基，Ci_7 烷氧基，CN，C0NR2R3，NR2C0R3，及 COR3 ；所述 Ci_7 烷氧基任 選進一步被Cm烷氧基取代且該(V6烷氧基任選具有與氧相鄰的羰基，所述Ci_7烷基任選進 一步被羥基或Cm烷氧基取代，且所述Ci_7烷基或CM烷氧基任選具有與氧相鄰的或者位于 所述烷基任何位置的羰基；R12代表氫、鹵素或者任選被一或三個鹵原子取代的碳；每次出現(xiàn)時，R2、R3、R4、R5、R6、R9和R1Q獨立地代表氫，烷基或烷氧基，所述 烷氧基任選具有與氧相鄰的羰基，所述Cm烷基任選進一步被鹵素、(V6烷氧基、CH0、C2_6烷 ?；?、OH、conr7r8 和 nr7cor8 取代；或者基團NR2R3、NR4R5和NR9RW各自獨立地代表5 7元飽和的氮雜環(huán)，其任選具 有另一個選自0、S和NR11的雜原子，該氮雜環(huán)任選進一步被鹵素、C^e烷氧基、CHO、C2_6烷 酰基、OH、C0NR7R8 和 NR7C0R8 取代；每次出現(xiàn)時，R7、R8和R11獨立地代表氫或(V6烷基，或者基團NR7R8代表5至7元 飽和的氮雜環(huán)，其任選具有另一個選自0、s和NR11的雜原子；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物。這些化合物記載在TO 2006/062465 中。2)選自下列的化合物1- 丁基-2-硫代-1,2, 3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧啶_4_酮；1-異丁基-2-硫代-1,2, 3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧啶_4_酮；1-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧啶_4_酮；1-(2-氟-芐基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧啶_4_酮；1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基芐基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3， 2-d]嘧啶-4-酮；1-(6_乙氧基-吡啶-2-基甲基)_2_硫代-1，2，3，5_四氫-吡咯并[3, 2-d]嘧 啶-4-酮；1-(哌啶-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3, 2-d]嘧啶_4_酮；1- 丁基-4-硫代-1,3,4, 5-四氫 _2H_ 吡咯并[3，2-d]嘧啶 _2_ 酮；1-(2-異丙氧基乙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3, 2-d]嘧啶_4_酮；1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)_2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-4-酮；1-(2-乙氧基-2-甲基丙基)_2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-4-酮；1-(哌啶-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3, 2-d]嘧啶_4_酮；
1-[(1_甲基哌啶-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-4-酮；1-[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d] 嘧啶-4-酮；1-(2-甲氧基芐基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧啶_4_酮；1-(3-甲氧基芐基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧啶_4_酮；1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧啶_4_酮；1-[ (3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-4-酮；1_{[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}_2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并 [3,2-d]嘧啶-4-酮；1- [ (6-氧代-1，6- 二氫吡啶-2-基)甲基]-2-硫代_1，2，3，5-四氫-吡咯并[3， 2-d]嘧啶-4-酮；1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶_4_酮；1-(111-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧 啶-4-酮；1-[(5_氯-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧 啶-4-酮；1-[(5_氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧 啶-4-酮；1-(1H-吲哚-6-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶_4_酮；1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶_4_酮；1-[(5_氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧 啶-4-酮；1-(1H-咪唑-5-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶_4_酮；1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶_4_酮；1-[(5_氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3， 2-d]嘧啶-4-酮；1-[(4，5-二甲基_111-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并 [3,2-d]嘧啶-4-酮；7-溴-1-異丁基-2-硫代-1,2, 3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮；及1-(3-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶_4_酮；或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物或者其鹽的溶劑化物。這些化合物記載在TO 2006/062465 中。3)式(Ila)或(lib)的化合物 式中X和Y之一代表S，另一個代表0或S ；R13代表氫或Ch烷基；R14代表氫或烷基；所述烷基任選被下列基團取代i)飽和或部分不飽和的3至7元環(huán)，該環(huán)任選具有一或兩個獨立選自0、N和S的 雜原子，并任選具有羰基；該環(huán)任選被一或多個選自鹵素，羥基，C^e烷氧基和CM烷基的取 代基取代；所述cv6烷基任選進一步被羥基或Cm烷氧基取代；或者ii)(V6烷氧基；或者iii)芳環(huán)，其選自苯基、呋喃基或噻吩基，該芳環(huán)任選進一步被鹵素、Cm烷基或 (V6烷氧基取代；R15和R16獨立地代表氫或烷基；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者其鹽的溶劑化物。這些化合物記載在W0 2003/089430 中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述MP0抑制劑為選自式(Ila)或(lib)的化合物 式中X代表S，Y代表0;R13代表氫或Ch烷基；R14代表被飽和或部分不飽和的3至7元環(huán)取代的Cm烷基，所述飽和或部分不飽 和的3至7元環(huán)任選具有一或兩個獨立選自0、N和S的雜原子，并且任選具有羰基；所述環(huán) 任選被一或多個選自鹵素、羥基、(V6烷氧基和Cm烷基的取代基取代；所述烷基任選進一 步被羥基或烷氧基取代；R15和R16獨立地代表氫或Ch烷基；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者其鹽的溶劑化物。這些化合物記載在W0 2003/089430 中。4)選自下列的化合物
1,3- 二異丁基-8-甲基-6-硫代黃嘌呤；1，3- 二丁基-8-甲基-6-硫代黃嘌呤；3-異丁基-1，8-二甲基-6-硫代黃嘌呤；3- (2-甲基丁基)-6-硫代黃嘌呤；3-異丁基-8-甲基-6-硫代黃嘌呤；3-異丁基-2-硫代黃嘌呤；3-異丁基-2，6- 二硫代黃嘌呤；3-異丁基-8-甲基-2-硫代黃嘌呤；3-異丁基-7-甲基-2-硫代黃嘌呤；3-環(huán)己基甲基-2-硫代黃嘌呤；3-(3-甲氧基丙基)-2-硫代黃嘌呤；3-環(huán)丙基甲基-2-硫代黃嘌呤；3-異丁基-1-甲基-2-硫代黃嘌呤；3-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤；3-(2-甲氧基-乙基)-2-硫代黃嘌呤；3-(3_(嗎啉-1-基)_丙基)_2_硫代黃嘌呤；3-(呋喃-2-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤；3-(4-甲氧基芐基)-2-硫代黃嘌呤；3- (4-氟芐基)-2-硫代黃嘌呤；3-苯乙基-2-硫代黃嘌呤；(+) -3-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤；(-) -3-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤；及3-正丁基-2-硫代黃嘌呤；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者其鹽的溶劑化物。這些化合物記載在W0 2003/089430 中。3-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤的(-)_對映異構(gòu)體代表3_(四氫呋 喃-2R-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤，3-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤的(+)-對 映異構(gòu)體代表3-(四氫呋喃-2S-基-甲基)-2_硫代黃嘌呤。5)式(III)的化合物 式中X和Y中至少一個代表S，另一個代表0或S;L代表(R18)p-Q_(CR19R2°)r，其中(R18)dP (CR19R2°)r各自任選包含一或兩個雙鍵或三鍵，其中Q為0、S (0)n、NR21、NR21C (0)、C (0) NR21或者化學鍵，其中R18選自烷基或 烷氧基，所述Cm烷基或所述CM烷氧基任選被0H、鹵素、CF3、CHF2、CFH2、CN、NR22R23、苯氧基 或芳基取代，其中所述苯氧基任選被(V6烷基、鹵素或Cm烷氧基取代，其中所述苯氧基任 選具有與氧相鄰的羰基，其中所述Cl_6烷氧基任選具有與氧相鄰的羰基，其中R19和R2°獨立 地選自氫、0H、鹵素、CF3、CHF2、CFH2、CN、NR22R23、烷基、苯氧基和烷氧基，其中所述苯 氧基或(V6烷氧基任選具有與氧相鄰的羰基，其中所述苯氧基任選被Cm烷基、鹵素或(V6 烷氧基取代；其中p代表整數(shù)0、1、2、3或4，r代表整數(shù)0、1、2、3或4，且其中1彡p+r彡7 ；R17代表含一或多個選自N、0和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳環(huán)系；其中所述單環(huán) 或雙環(huán)雜芳環(huán)系任選與一或兩個含有一或多個選自C、N、0和S的原子的5或6元飽和或部 分飽和的環(huán)稠合，其中所述單環(huán)或雙環(huán)雜芳環(huán)系單獨時或者與一或兩個5或6元飽和或部 分飽和的環(huán)稠合時任選被一或多個獨立選自下列的取代基取代商素，CHF2，CH2F，CF3，S0(n) R24，S0(n)NR24R25，(CH2)nR26，NR22R23，OH, C"烷基，烷氧基，苯氧基，芳基，CN, C(0)NR27R26， NR2C(0)R26，C(0)R26，含有一或多個選自C、N、0或S的原子的5或6元飽和或部分飽和環(huán)， 及含有一或多個選自N、S或0的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳環(huán)系；其中所述Ci_7烷氧基任選 被Ci_7烷氧基或芳基取代；其中所述(V7烷氧基或所述苯氧基任選具有與氧相鄰的羰基；其 中所述Ci_7烷基任選被羥基或Cm烷氧基取代；其中所述(V7烷基在(V7烷基的任何C位置 任選具有羰基；及其中所述苯氧基任選被(V6烷基、鹵素或(V6烷氧基取代；每次出現(xiàn)時，R27、R26、R22、R23、R21、R24和R25獨立地選自氫，。卜6烷基，。烷氧基， 芳基和苯氧基；所述Cm烷氧基或苯氧基任選具有與氧相鄰的羰基；所述CM烷基任選被鹵 素，(V6烷氧基，CHO, C2_6烷?；琌H, C(0)NR28R29或NR28C(0)R29取代；所述芳基或所述苯氧 基任選被Cm烷基，鹵素或Cm烷氧基取代；或者基團NR27R26、NR22R23和NR24R25各自獨立地代表5 7元飽和的氮雜環(huán)，該環(huán)任 選具有另外一個選自0、S和NR3°的雜原子，該環(huán)任選被鹵素、C^e烷氧基、CHO、C2_6烷?；?、 OH、C (0) NR28R29 或 NR28C (0) R29 進一步取代；每次出現(xiàn)時，R28、R29和R3°獨立地代表氫或烷基，或者基團NR28R29代表5 7 元飽和的氮雜環(huán)，該環(huán)任選具有另外一個選自0、s和NR3°的雜原子；n代表整數(shù)0、1或2;條件是，對于R17而言，不包括噻吩基或呋喃基；條件還是，當Q為0、S(0)n、NR21、NR21C(0)或C(0)NR21時，p大于或者等于1 ；或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物或者其鹽的溶劑化物。這些化合物記載在 PCT/SE2007/000349 中。6)選自下列的化合物3-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1,2, 3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；
3-(吡啶-3-基甲基)-2-硫代-1,2, 3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；
3-(吡啶-4-基甲基)-2-硫代-1,2, 3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；
3-{[3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代 _1，2，3，
氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(5-氟_111-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫 _6H_ 嘌呤 _6_ 酮；
18
3-3-呤-6-酮；
3-3-3-3-3-3-3-3-3-
呤-6-酮；
3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-
氫-6H-嘌呤3-呤-6-酮；3-3-三氟乙酸鹽3-3-3-呤-6-酮3-氫-6H-嘌呤3-氫-6H-嘌呤3-
5_氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；
2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌
H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； -(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1,2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 -(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 H-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；
5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；
3-異丙基異噁唑-5-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；
4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌
6-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 4- 丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3- 丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 _(吡啶-2-基甲氧基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3，5- 二甲基異噁唑-4-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；
2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 喹啉-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； (6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 2-[(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基} -2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}乙基)_2_硫代-1，2，3，7-四 -6-酮；
2-[甲基(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌
2-氨基丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽；
2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丙基} -2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮
2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基} -2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙基} -2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 2_ {[(6-氯吡啶-3-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌
氟乙酸鹽；
2-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四 -6-酮三氟乙酸鹽；
2_{[(4，6_ 二氯嘧啶-5-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1，2，3，7-四 -6-酮；
2-({[2-( 二甲基氨基)嘧啶-5-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫 _1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-{2-[(喹啉-2_基甲基)氨基]丙基}_2_硫代-1，2，3，7_四氫-6H-嘌呤-6-酮
三氟乙酸鹽；3-{2-[(喹啉-3-基甲基)氨基]丙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-(2-{[(1_叔丁基-3，5_ 二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫 代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[2- ({[1- (1，1- 二氧化四氫噻吩-3-基)-3，5- 二甲基_1H_吡唑_4_基]甲基} 氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-{2_[(111-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]丙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；3-[2-({[1-(苯磺?；?_111-吡咯-2-基]甲基}氨基]丙基]-2-硫代-1，2，3， 7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽；3-{2-[({1-[(4_甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯_2_基}甲基)氨基]丙基}_2_硫 代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽；3-(2-{[(1_甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四 氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[2-({[1-(4_仲丁基苯基)-lH_吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基)_2_硫代_1， 2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[2-({[1-(3_甲氧基苯基)-lH_吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]_2_硫代-1， 2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[2-({[2，5-二甲基-1-(1，3-噻唑-2-基)_111-吡咯-3-基]甲基}氨基)丙 基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[2-({[4-(3_氯苯甲?；?-1_甲基-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]_2_硫 代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-{2-[(lH-咪唑-2-基甲基)氨基]丙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；3-(2-{[(1_甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1，2，3，7_四 氫-6H-嘌呤-6-酮；3-(2-{[(4-溴-1-甲基-111-咪唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3， 7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-(2-{[(1_甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四 氫-6H-嘌呤-6-酮；2-硫代-3-{2-[ (1H-1，2，3-三唑-5-基甲基)氨基]丙基}_1，2，3，7_ 四氫_6H_嘌 呤-6-酮；3-[2-({[1_(芐氧基)-lH_咪唑-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代_1，2，3， 7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-(2-{[(6-溴-2-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)甲基]氨基}丙基}_2_硫 代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-{2-[({1-[2-(2_甲氧基苯氧基)乙基]-1H-吡咯_2_基}甲基)氨基]丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；N-[l-甲基-2-(6_氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]吡 啶-2-甲酰胺；^[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫_311-嘌呤-3-基)乙基]煙酰 胺；N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫_3H_嘌呤_3_基)-乙基]吡 啶-4-甲酰胺；^[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫_311-嘌呤-3-基)乙基]_1， 8- 二氮雜萘-2-甲酰胺；N-[l-甲基-2-(6_氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]喹 啉-2-甲酰胺；N-[l-甲基-2-(6_氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]嘧 啶-2-甲酰胺；及N- [1-甲基-2- (6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫_3H_嘌呤_3_基)乙基]-1H-咪 唑-2-甲酰胺三氟乙酸鹽；或者其藥學上可接受的鹽，溶劑化物或者其鹽的溶劑化物。這些化合物記載在 PCT/SE2007/000349 中。對于醫(yī)藥用途而言，藥學上可接受的鹽可用于制備本發(fā)明的化合物。本申請所述 化合物的適宜的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如，該酸加成鹽可以通過混合本發(fā)明 的化合物的溶液與藥學上可接受的酸如鹽酸、硫酸、甲磺酸和富馬酸的溶液而制得。而且， 如果化合物帶有酸性基團，其適宜的藥學上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽，如鈉或鉀鹽；堿 土金屬鹽，如鈣或鎂鹽；及與適宜有機配體形成的鹽，如季銨鹽。表達"藥學上可接受的鹽"既包括藥學上可接受的酸加成鹽又包括藥學上可接 受的陽離子鹽。表達"藥學上可接受的陽離子鹽"意在被定義為但不限于諸如堿金屬(如 鈉和鉀)鹽，堿土金屬(如鈣和鎂)鹽，鋁鹽，銨鹽，及與有機胺如benzathine (N, N'-雙 芐基乙撐二胺)和膽堿形成的鹽等。表達方式"藥學上可接受的酸加成鹽"意在被定義為 但不限于諸如鹽酸鹽，氫溴酸鹽和硫酸鹽等。含游離羧酸基的藥學上可接受的陽離子鹽容易通過使游離酸形式與適宜的堿反 應(yīng)而制得。常用的堿為氫氧化鈉、甲醇鈉和乙醇鈉。含游離胺基團的藥學上可接受的酸加 成鹽容易通過使游離堿形式與適宜的酸反應(yīng)而制得。MP0抑制劑的光學異構(gòu)體的用途也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。具有不對稱碳原子的 MP0抑制劑為手性化合物，而且取決于存在的不對稱原子，MP0抑制劑可以異構(gòu)體的混合物 尤其是外消旋體的形式存在，也可以純凈的異構(gòu)體如具體的對映異構(gòu)體的形式存在。藥物制劑本申請所述的MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽可按下列標準方式給藥，如口 服、胃腸外、經(jīng)粘膜(例如舌下或含服給藥)、局部、經(jīng)皮、直腸、吸入(例如經(jīng)鼻或肺深部吸 入)。胃腸外給藥包括但不限于靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)給藥或通過高壓技 術(shù)給藥。對于含服給藥而言，MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽可以呈按常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。例如，口服給藥的片劑和膠囊可包含常規(guī)的賦形劑如粘合劑(例如，糖 菜，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，黃蓍樹膠，淀粉或聚乙烯吡咯烷酮的膠漿)，填充劑(例如， 乳糖，蔗糖，微晶纖維素，玉米淀粉，磷酸鈣或山梨糖醇)，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂，硬脂酸， 滑石，聚乙二醇或硅石)，崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)，或者潤濕劑(例如， 硫酸月桂酯鈉)。片劑可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法包衣。這類制劑也可以配制成直腸給藥 的栓劑，例如，含常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的栓劑。包含MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽的吸入組合物通?？梢匀芤?、懸浮液或乳 液的形式提供，其可以干粉形式給藥，也可以利用諸如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷的常規(guī) 噴射劑的氣溶膠形式給藥。典型的局部和經(jīng)皮劑型包含常規(guī)的水性或非水性載體，例如滴 眼劑、乳膏、軟膏、洗劑及糊劑，或者呈含藥膏、貼劑或膜的形式。另外，本申請所述MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽可配制成通過注射或者連續(xù) 輸注非腸胃外給藥的劑型。注射劑型可以呈油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液的形 式，并且可以包含配制劑(formulation agent)如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為選擇， 活性成分可以呈使用前以適宜載體(如無菌無熱原的水)配制的粉末形式。根據(jù)本發(fā)明的MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽也可以配制成長效制劑(cbpot pr印aration)。這種長效劑型可通過植入(例如皮下或肌內(nèi))或者通過肌內(nèi)注射給藥。因 此，本發(fā)明的化合物可用適宜的聚合物或疏水材料(例如于可接受的油中的乳液)、離子交 換樹脂配制，或者以略溶衍生物(例如略溶鹽)的形式進行配制。對于口服給藥而言，包含根據(jù)本發(fā)明的MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽的藥物 組合物可以呈溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉末等形式?？梢圆捎眠@樣的片劑，其含各 種賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣，以及各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選馬鈴薯淀粉或木薯 淀粉)和某些復合硅酸鹽，以及粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外， 可以使用潤滑劑如硬脂酸鎂、硫酸月桂酯鈉和滑石形成片劑。相似類型的固體組分也可以 用作軟填充明膠膠囊和硬填充明膠膠囊中的填充劑；關(guān)于這一方面優(yōu)選的材料還包括乳糖 (lactose or milk sugar)以及高分子量聚乙二醇。作為選擇，本申請所述MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽可以引入到口服的液體 制劑如水或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑中。而且，含這些化合物的劑型可以呈使 用前用水或其它適宜載體配制的干產(chǎn)物(dryproduct)的形式。這種液體制劑可包含常規(guī) 的添加劑，例如懸浮劑如山梨糖醇糖漿，合成和天然膠如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、糊 精、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥乙 基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠；乳化劑，如卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸 酯，或者阿拉伯膠；非水載體(其可包括食用油)，如杏仁油，分餾椰子油，油性酯，丙二醇， 及乙醇；以及防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯和山梨酸?？梢砸氡旧暾?所述組分以口服或注射給藥的液體劑型包括水溶液，適當調(diào)味的糖漿，水或油懸浮液，及用 食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調(diào)味的乳劑以及酏劑和類似藥學載體。當期望水懸浮液和/或酏劑口服給藥時，本申請所述化合物可與各種甜味劑、調(diào) 味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑，以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及各種類似組合的稀 釋劑混合。適于水懸浮液的分散劑或懸浮劑包括合成和天然膠如黃蓍樹膠，阿拉伯膠，海藻 酸鹽，糊精，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
本申請所述MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽也可以控制釋放劑型(限定)如緩 釋劑型或者快釋劑型給藥。本申請所述組合物的這種受控釋放劑型可利用本領(lǐng)域的技術(shù)人 員公知的方法制備。給藥方法由主治醫(yī)師或者本領(lǐng)域的其他技術(shù)人員在評價了患者狀況和 需求之后確定。因而，根據(jù)本發(fā)明的MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽的有效劑量可依據(jù)下列因 素而變化，例如患者的狀況，疾病癥狀的嚴重性和選定的具體化合物的功效，給藥方式，患 者的年齡和體重，等等。劑量的確定是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。準確的劑型、給藥途 徑和劑量可由個體醫(yī)師根據(jù)患者的狀況進行選擇。劑量和時間間隔可個別地進行調(diào)整，以 提供足以保持療效的活性物質(zhì)血漿濃度。通常，MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽的有效劑量一般要求在包括端值在內(nèi)的 1 lOOOmg范圍內(nèi)給藥化合物。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，所述范圍為包括端值在內(nèi)的 2 800mg或者包括端值在內(nèi)的2 400mg。在本發(fā)明的可供選擇的實施方案中，MP0抑制 劑的量選自約 5，10,50,100，150，200，250，300，350，400，500，550，600，700 和 800mg。方法的描述帶有3NP的轉(zhuǎn)基因(tg)或野生型小鼠的治療同樣構(gòu)成大多數(shù)已經(jīng)建立的HD模型 (Brouillet E. et al. Prog. Neurobiol. 1999 ；59 :427_68)。它依賴于這種線粒體-復合物 II毒素的亞急性全身注射。在小鼠中，該毒素產(chǎn)生HD樣的紋狀體損傷(striatal lesion) 并重復存在于HD中的代謝衰竭。在其廣泛的應(yīng)用中，已經(jīng)證實運動障礙的時間-過程和強 度之間的相關(guān)性(Fernagut P0. et al. Neuroscience. 2002 ；114 1005-17)，其中采用半定 量的標度(等級評定為運動徐緩(bradykinesia)、軀干張力障礙(truncal dystonia)、后 肢張力障礙和抱握(clasping)以及受損的體位控制)和紋狀體損傷的嚴重性(神經(jīng)元損 失和星形細胞反應(yīng))。還利用定量化試驗(已知該定量化試驗對紋黑突功能障礙一般活 性敏感)、極點試驗(pole test)和光線通過試驗(beam-traversing test)證實了感覺運 動整合的損傷。因此，若干重要的行為學和組織病理學上對HD關(guān)聯(lián)性的終末點與MSA模型 中所使用的相同。因而，紋狀體病理學(包括神經(jīng)元損失和下述MSA模型中的部分運動行 為)同樣反映HD病理學。已經(jīng)開發(fā)一種新的MSA小鼠模型，方法是在具有少突膠質(zhì)細胞a _突觸核蛋白 表達(如本申請中所述)的轉(zhuǎn)基因小鼠中誘導氧化應(yīng)激。該模型再現(xiàn)疾病的重要神經(jīng) 病理特征，所述特征包括紋狀體黑質(zhì)變性(SND)，橄欖體腦橋小腦萎縮(0PCA)，星形神 經(jīng)膠質(zhì)增生，及與少突膠質(zhì)細胞不溶性a-突觸核蛋白包含物相結(jié)合的微神經(jīng)膠質(zhì)增生 (microgliosis)。在轉(zhuǎn)基因小鼠中，在神經(jīng)膠質(zhì)細胞質(zhì)內(nèi)含物存在下3NP導致的線粒體抑 制作用，引起這些動物中對MSA而言是典型的選擇性神經(jīng)細胞死亡模式(Stefanova N. et al. Am. J. Pathol. 2005 ；166 :869_76)。因而，在本發(fā)明中，已經(jīng)使用MP0抑制劑抑制MSA小鼠模型中的MP0活性，該MSA 小鼠模型由轉(zhuǎn)基因小鼠中過表達的少突膠質(zhì)細胞a-SYN構(gòu)建，且該小鼠暴露于3-硝基丙 酸(3NP)導致的線粒體抑制作用。利用已建立的免疫組織學和行為學方法監(jiān)測效果，以評 價MP0在MSA發(fā)病機理中的參與情況及其MSA模型中可能的神經(jīng)保護作用。在2 4月齡的時間窗(time window)期間，轉(zhuǎn)基因黑質(zhì)致密部(SNc，Transgenic substantia nigra pars compacta)經(jīng)受與少突膠質(zhì)細胞a -突觸核蛋白病相關(guān)的早期神經(jīng)元損失。該早期神經(jīng)元損失與SNc中小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化相關(guān)。發(fā)現(xiàn)抑制在2 4月齡 期間的微神經(jīng)膠質(zhì)增生對黑質(zhì)神經(jīng)元具有神經(jīng)保護作用。該發(fā)現(xiàn)表明，組合的轉(zhuǎn)基因和神 經(jīng)毒性MSA小鼠模型對于早期的“最小變化”或者晚期發(fā)展的“充分形成(ful-blown) ”MSA 范例而言，均不失為MSA新治療候選物的臨床前試驗。小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化是MSA腦中的顯著發(fā)現(xiàn)。在蛋白脂質(zhì)蛋白質(zhì)(PLP)啟動 子控制下過表達人野生型a -突觸核蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠中表明，該小鼠具有強烈的小神經(jīng) 膠質(zhì)細胞活化，尤其是在白質(zhì)中，這與野生型C57B1/6小鼠中的情形不同(Stefanova N. et al. Am. J. Pathol. 2005 ； 166 :869_76)。而且，小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化在3NP暴露之后十分強 烈并伴有MSA樣神經(jīng)元變性。小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化與神經(jīng)細胞損失的相互關(guān)系表明，小 神經(jīng)膠質(zhì)細胞因子會通過釋放活性氧簇(reactive oxygen species)、氮氧化物(NO)、細胞 因子或趨化因子至少部分地介導神經(jīng)變性。動物使用總計30只(PLP)-a-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠。動物以12/12小時暗/亮循 環(huán)，圈養(yǎng)在因斯布魯克醫(yī)科大學(Innsbruck Medical University)的動物實驗室中，自由 地進食進水。所有實驗均根據(jù)奧地利法律并在奧地利教科文聯(lián)合部(Federal Ministry for Education, Science, and Culture of Austria)白勺云力 tli^MtMiS^f。分組對照組(n = 10) MSA小鼠(tg+3NP)，用媒介物(環(huán)糊精，由AstraZeneca制備)處 理，口服(p. 0.)(口服給藥)。低劑量組(n = 10)MSA小鼠(tg+3NP)，用1_ (2_異丙氧基乙基)_2_硫代_1，2，3， 5-四氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(化合物I ；由AstraZeneca制備)處理，2 X 60 y mol/ kg, 口服。高劑量組(n = 10)MSA小鼠(tg+3NP)，用化合物I (由AstraZeneca制備)處理， 2X180umol/kg, 口服。在第一次3NP中毒一周之前開始給用1- (2-異丙氧基乙基)-2-硫代_1，2，3，5_四 氫_吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物I處理)，并在第一次3NP中毒三周之后停止(見 下面的3NP中毒方案)。在實驗開始之后的3 4周期間，使動物進行行為試驗。在第28 天，在深度硫噴妥鈉麻醉下對動物進行灌注，并收集腦以進行神經(jīng)元損失和神經(jīng)膠質(zhì)增生 的組織病理學分析。3NP 中毒依據(jù)前面使用的方案(即每隔12小時進行4 X 10mg/kg, 4 X 20mg/kg, 4 X 40mg/kg, 4X50mg/kg腹膜內(nèi)注射，為期8天)，用3NP通過緩慢增加毒素劑量而使小鼠慢性中毒，從 而構(gòu)建 MSA 模型(Stefanova N. et al. Am. J. Pathol. 2005 ； 166 :869_76)?；衔颕處理藥物和媒介物(0. lmol/L葡甲胺，含20% w/v的羥基丙基-環(huán)糊精，pH10. 8) 在4°C貯存。在指定期限，小鼠通過口服強飼法(oral gavage)每日兩次接受所需劑量的藥 物/媒介物(10mL/kg)。行為根據(jù)確認有效的方法，對治療 況無分別地進行行為試驗臨床分級評價，極點試驗禾口跨步長度自發(fā)活動能力試驗(stride length spontaneouslocomotor activity test) (Stefanova N. et al. Am. J. Pathol. 2005 ； 166 :869_76)。運動臨床分級評價前述等級評定量表用于評價后肢抱握(clasping)，一般活動能力，后肢張力障礙， 軀干張力障礙和體位攻擊反應(yīng)(postural challenge response) (0，正常；1，輕度妨礙；2， 顯著殘疾)(Fernagut P0. et al. Neuroscience. 2002 ；114 1005-17)。開放域活動為了測試小鼠的活動能力，采用伸縮域活動系統(tǒng)(Flex Field ActivitySystem, San Diego Instruments，CA，USA)，該系統(tǒng)允許通過544路光束通道對水平和垂直活動能力 進行監(jiān)測和實時計數(shù)。將小鼠置于開放域(40. 5X40. 5X36. 5cm)的中央并試驗15分鐘， 每天總在同一時間(17.00h)進行。試驗期間，試驗在與外部噪音和光線完全隔絕的暗室中 進行。跨步長度根據(jù) Fernagut 等人的方法(Fernagut P0. et al. Neuroscience. 2002 ；114 1005-17)且略作調(diào)整，在小鼠表現(xiàn)前熟習試驗3天之后，測量小鼠的前肢和后肢的跨步長 度。每個動物的四肢用無毒的食用色素潤濕，并使每個小鼠在紙條(42cm長，4. 5cm寬)上 沿明亮的走廊跑向黑暗的目標箱。三輪之后，測量每一側(cè)后肢的跨步長度，不包括每一輪的 開始(7cm)和結(jié)束(7cm)。確定每一肢的平均跨步長度。組織制備用含4%多聚甲醛(PFA)pH =7.4的超劑量硫噴妥鈉對動物進行灌注。迅速除去 腦并在4°C和4% PFA中貯存24小時。當于20%蔗糖/0. 1M PBS pH 7. 4溶液中低溫防護 (cryoprotection)之后，將大腦冷凍并貯存于_80°C。在低溫恒溫器(Leica)上切割連續(xù) 切片(總共7個系列)并收集，用于組織染色(1個系列在載玻片上)和免疫組織化學(6 個自由漂浮系列)。尼斯爾染色法(Nissl staining)將遍及整個腦的冠狀切片固定在載玻片上并實 施標準的甲酚紫染色處理。根據(jù)標準實驗設(shè)計(StefanovaN. et al. Am. J. Pathol. 2005 ； 166 :869_76)，對自 由漂浮的切片(40 ym)進行免疫細胞化學，以分析MSA小鼠模型中的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)病 理學。使用下列初級抗體抗-TH酪氨酸羥化酶(Sigma)；抗-DARPP-32 (多巴胺和環(huán)狀腺 苷3' ,5'-單磷酸-經(jīng)調(diào)節(jié)的磷蛋白32)；抗-GFAP(膠質(zhì)細胞原纖維酸性蛋白，Roche Diagnostics GmbH)；抗-⑶lib (Serotec)。適當情況下，二級抗體為生物素化的抗小鼠或 抗大鼠IgG。在磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)中洗滌之后，即刻將切片在0. 3% H202中培養(yǎng)，再 次洗滌并在含0. 3% Triton-XIOO(PBS-T)的10%正常山羊血清/PBS中阻斷1小時，接著 在4°C于初級抗體中過夜培養(yǎng)。在PBS-T中洗滌之后，將切片在二級抗體中培養(yǎng)1小時，再 次洗滌并于卵白素-生物素復合物(avidin-biotincomplex) (Elite Kit, Vector)再培養(yǎng) 1小時。最后通過3，3' - 二氨基聯(lián)苯使反應(yīng)可視化。利用計算機輔助圖像分析系統(tǒng)(Nikon E-800顯微鏡，CCD攝像機，Optronics MicroFire, Goleta, USA ；Stereo Investigator Software, MicroBrightField Europee. K.，Magdeburg, Germany)應(yīng)用立體學。利用光學分離器(Optical fractionator)計數(shù)紋狀體、黑質(zhì)致密部、腦橋核和下橄欖體中的神經(jīng)元。按先前的報導(German DC. et al. Neuroscience. 2001 ； 105 =999-1005)，計數(shù)所劃分的僅包含浦肯野氏細胞層的區(qū)域中 的浦肯野氏細胞(Purkinje cell)。所有數(shù)據(jù)表示為平均值士SEM。通過測定目標區(qū)(在 系列切片中劃出其范圍)的光密度測量黑質(zhì)和紋狀體中的神經(jīng)膠質(zhì)活化。對于所進行的全 部統(tǒng)計試驗而言，認為5% (p < 0. 05)的概率水平是顯著的。MM用化合物I處理對MSA小鼠運動行為的作用與媒介物處理的小鼠相比，化合物I處理的MSA小鼠的日均運動評分(mean daily motor score)顯著地提高(

圖1)。在用高劑量化合物I (180 y mol/kg)處理之后，伸縮域 表現(xiàn)也得到顯著的提高。飼養(yǎng)和開放域活動均受到影響(圖2)。類似地，在用高劑量化合物1(180 ymol/kg)處理之后，跨步長度試驗表現(xiàn)得到顯 著提高，左右后肢等同地受到影響(圖3)。化合物I處理對MSA小鼠神經(jīng)病理學的作用高劑量化合物I (180 u mol/kg)對于MSA小鼠紋狀體黑質(zhì)變性具有神經(jīng)保護作用 (圖4)。對黑質(zhì)中的TH免疫陽性細胞，紋狀體中的多巴胺能纖維末梢以及紋狀體DARPP-32 免疫神經(jīng)元的作用明顯。高劑量化合物I (180 u mol/kg)對于MSA小鼠橄欖體腦橋小腦萎縮具有神經(jīng)保護 作用。對下橄欖復合體、腦橋核和小腦中的浦肯野氏細胞具有保護作用(圖5)。在MSA小鼠中，高劑量化合物I (180 u mol/kg)與小神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化的抑制(神 經(jīng)炎癥的另一標志)相關(guān)聯(lián)。這可見于黑質(zhì)和紋狀體中(圖6)。這表明，在藥理學上已 經(jīng)確證了前面提出的小神經(jīng)膠質(zhì)活化與神經(jīng)變性之間的聯(lián)系(Stefanova N. et al. Am. J. Pathol. 2005；166 :869_76)。對于發(fā)現(xiàn)的概述用化合物I處理證實了顯著的神經(jīng)保護作用。神經(jīng)元始終如一地保持保持在黑質(zhì) 致密部、紋狀體、小腦皮質(zhì)、腦橋核和下橄欖復合體的水平。這種神經(jīng)保護作用與通過不同 行為試驗測得的機能改進相伴隨?；衔颕的作用同樣與小神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化的抑制相 關(guān)。數(shù)據(jù)支持MP0抑制劑在伴隨神經(jīng)炎癥的病癥(包括MSA、PD和HD)中具有潛在的神經(jīng) 保護作用。另外，在該模型中通過用MP0抑制劑處理降低神經(jīng)細胞損失和/或降低神經(jīng)末梢 損失而導致的廣泛神經(jīng)保護(不限于神經(jīng)元的亞型)，將會支持這樣的發(fā)現(xiàn)MP0抑制劑在 人類神經(jīng)變性病癥中具有潛在的神經(jīng)保護作用。在本申請所述模型中，MP0抑制劑對所有受 影響的神經(jīng)元表型(毫無例外)的神經(jīng)保護作用，應(yīng)當為MP0抑制劑的神經(jīng)保護作用(不 必僅限于MSA、PD和亨廷頓舞蹈病)提供清楚的論據(jù)。
權(quán)利要求
MPO抑制劑或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療多系統(tǒng)萎縮的藥物中的用途。
2.MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療亨廷頓舞蹈病的藥物中的用途。
3.MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽在制備用于神經(jīng)保護的藥物中的用途。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項的用途，其中所述MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽 選自1- 丁基-2-硫代-1,2, 3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-異丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-(2-氟-芐基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-[2_ (2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基芐基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d] 嘧啶-4-酮；1-(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧 啶-4-酮；1-(哌啶-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-丁基-4-硫代-1，3，4，5-四氫-2H-吡咯并[3，2-d]嘧啶_2_酮； 1-(2-異丙氧基乙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)_2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-(2_乙氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-(哌啶-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-[(1_甲基哌啶-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3, 2-d]嘧 啶-4-酮；1-(2-甲氧基芐基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-(3_甲氧基芐基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]啼啶_4_酮; 1-[(3_氯吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-{[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3， 2-d]嘧啶-4-酮；1-[ (6-氧代-1，6- 二氫吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d] 嘧啶-4-酮；1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-[(5_氯-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-4-酮；1-[(5_氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-4-酮；1-(1H-吲哚-6-基甲基)-2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-[(5_氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧啶-4-酮；1-(1H-咪唑-5-基甲基)-2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-[(5_氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-4-酮；1-[ (4，5- 二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3， 2-d]嘧啶-4-酮；7-溴-1-異丁基-2-硫代-1,2, 3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；及 1-(3_氯苯基)_2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項的用途，其中所述MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽 選自1，3-二異丁基-8-甲基-6-硫代黃嘌呤；1,3- 二丁基-8-甲基-6-硫代黃嘌呤；3-異丁基-1，8- 二甲基-6-硫代黃嘌呤；3-(2-甲基丁基)-6-硫代黃嘌呤；3-異丁基-8-甲基-6-硫代黃嘌呤；3_異丁基-2-硫代黃嘌呤；3-異丁基_2，6- 二硫代黃嘌呤；3-異丁基-8-甲基-2-硫代黃嘌呤；3-異丁基-7-甲基-2-硫代黃嘌呤；3-環(huán)己基甲基-2-硫代黃嘌呤；3-(3-甲氧基丙基)-2-硫代黃嘌呤；3-環(huán)丙基甲基-2-硫代黃嘌呤；3-異丁基-1-甲基-2-硫代黃嘌呤；3-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤；3-(2-甲氧基-乙基)-2-硫代黃嘌呤；3- (3-(嗎啉-1-基)_丙基)-2-硫代黃嘌呤；3-(呋喃-2-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤；3-(4-甲氧基芐基)-2-硫代黃嘌呤；3- (4-氟芐基)-2-硫代黃嘌呤；3-苯乙基-2-硫代黃嘌呤；(+) -3-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤；(-)-3-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤；及3-正丁基-2-硫代黃嘌呤。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項的用途，其中所述MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽 選自3-_(吡啶-2-基甲基)_-2-硫代 _1，2，3，:四氫-6H-嘌呤-6-酮3-_(吡啶-3-基甲基)_-2-硫代 _1，2，3，:四氫-6H-嘌呤-6-酮3-_(吡啶-4-基甲基)_-2-硫代 _1，2，3，:四氫-6H-嘌呤-6-酮3-{[3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2_硫代-1，2，3，7-四 氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[(5-氟-111-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(5-氟-111-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3- [ (2- 丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3- (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[l- (1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3_[ (5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3_[ (4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1,2, 3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3-[2- (1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3-(lH-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3_[(3-異丙基異噁唑-5-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[ (4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-2-硫代-，，，，1，，，2，，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-(6-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，r-四氫-6H-嘌呤-6-酮3-(4-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，r-四氫-6H-嘌呤-6-酮3-(3-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，r-四氫-6H-嘌呤-6-酮3-2_ (吡啶-2-基甲氧基)丙基]-2-硫代-1，2，3，r-四氫-6H-嘌呤-6-酮3-3-3-3-3-3-3-呤-6-酮 3-呤-6-酮;3-3-氟乙酸鹽;3-3-3-3-氫-6H-3-3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 喹啉-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； (6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 2_[(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 2-{[(1_甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}乙基)_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌2-[甲基(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌2-氨基丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽；2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丙基} -2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮J2_[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 2_[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 2-{[(6_氯吡啶-3-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽；2-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四 嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽；2_ {[(4，6-二氯嘧啶-5-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[2-({[2-( 二甲基氨基)嘧啶-5-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四 氫-6H-嘌呤-6-酮；3- {2-[(喹啉-2-基甲基)氨基]丙基} -2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三 氟乙酸鹽；3-{2-[(喹啉-3-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-(2-{[(1-叔丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1， 2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[2-({[1-(1，1-二氧化四氫噻吩-3-基)-3，5-二甲基-111-吡唑-4-基]甲基}氨 基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-{2-[(lH-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]丙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；3-[2-({[1-(苯磺?；?-lH-吡咯-2-基]甲基}氨基]丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四 氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽；3-{2-[({1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯_2_基}甲基)氨基]丙基}_2_硫 代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽；3-(2-{[(1_甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；3-[2-({[1-(4_仲丁基苯基)-lH-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基)_2_硫代_1，2，3， 7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[2-({[1-(3-甲氧基苯基)-lH-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3， 7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[2-({[2，5_ 二甲基-1-(1，3-噻唑-2-基)-lH-吡咯-3-基]甲基}氨基)丙 基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[2-({[4-(3_氯苯甲?；?-1_甲基-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫 代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-{2-[(111-咪唑-2-基甲基)氨基]丙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-(2-{[(1_甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；3-(2-{[(4-溴-1_甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四 氫-6H-嘌呤-6-酮；3-(2-{[(1_甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；2-硫代-3-{2-[(lH-l，2，3-三唑-5-基甲基)氨基]丙基}-1，2，3，7_四氫-6H-嘌 呤-6-酮；3-[2-({[1-(芐氧基)-lH-咪唑-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四 氫-6H-嘌呤-6-酮；3_ (2-{[(6-溴-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)甲基]氨基}丙基}_2_硫代-1， 2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-{2-[({1-[2-(2_甲氧基苯氧基)乙基]-1H-吡咯_2_基}甲基)氨基]丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；N- [1-甲基-2- (6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤_3_基)乙基]吡啶-2-甲 酰胺；N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]煙酰胺； N-[1-甲基-2- (6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤_3_基)-乙基]吡啶-4-甲 酰胺；N- [1-甲基-2- (6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤_3_基)乙基]-1，8- 二氮 雜萘-2-甲酰胺；N-[l-甲基-2- (6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤_3_基)乙基]喹啉-2-甲 酰胺；^[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-311-嘌呤-3-基)乙基]嘧啶-2-甲 酰胺；及N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]-1H-咪 唑-2-甲酰胺三氟乙酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項的用途，其中所述MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽 的日劑量為1 lOOOmg。
8.一種治療多系統(tǒng)萎縮的方法，包括向需要這種治療的受試者給藥以藥物上和藥理上 有效量的MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
9.一種治療亨廷頓舞蹈病的方法，包括向需要這種治療的受試者給藥以藥物上和藥理 上有效量的MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
10.一種用于神經(jīng)保護的方法，包括向需要這種治療的受試者給藥以藥物上和藥理上 有效量的MP0抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求8 10中任一項的方法，其中所述MP0抑制劑或其藥學上可接受的 鹽選自1- 丁基-2-硫代-1,2, 3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-異丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1_(吡啶-2-基甲基)_2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-(2-氟-芐基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-[2-(2_甲氧基乙氧基)-3-丙氧基芐基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d] 嘧啶-4-酮；1-(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧 啶-4-酮；1-(哌啶-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-丁基-4-硫代-1，3，4，5-四氫-2H-吡咯并[3，2-d]嘧啶_2_酮； 1-(2-異丙氧基乙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-(2_乙氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-(哌啶-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-[(1_甲基哌啶-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮；`1-[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-4-酮；`1-(2-甲氧基芐基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-(3_甲氧基芐基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； 1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3,2-d]啼啶_4_酮; 1-[(3_氯吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，`2-d]嘧啶_4_酮； 1-{[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3， 2-d]嘧啶-4-酮；`1-[ (6-氧代-1，6- 二氫吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d] 嘧啶-4-酮；`1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-[(5_氯-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-4-酮；`1-[(5_氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-4-酮；`1-(1H-吲哚-6-基甲基)-2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-[(5_氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-4-酮；`1-(111-咪唑-5-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮； 1-[(5_氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-4-酮；`1-[ (4，5- 二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3， 2-d]嘧啶-4-酮；`7-溴-1-異丁基-2-硫代-1,2, 3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；及 1-(3_氯苯基)_2_硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶_4_酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求8 10中任一項的方法，其中所述MP0抑制劑或其藥學上可接受的 鹽選自`1，3-二異丁基-8-甲基-6-硫代黃嘌呤； 1,3- 二丁基-8-甲基-6-硫代黃嘌呤； 3-異丁基-1，8- 二甲基-6-硫代黃嘌呤； 3-(2-甲基丁基)-6-硫代黃嘌呤； 3-異丁基-8-甲基-6-硫代黃嘌呤； 3_異丁基-2-硫代黃嘌呤； 3-異丁基_2，6- 二硫代黃嘌呤； 3-異丁基-8-甲基-2-硫代黃嘌呤； 3-異丁基-7-甲基-2-硫代黃嘌呤；3-環(huán)己基甲基-2-硫代黃嘌呤；3-(3-甲氧基丙基)-2-硫代黃嘌呤；3-環(huán)丙基甲基-2-硫代黃嘌呤；3-異丁基-1-甲基-2-硫代黃嘌呤；3-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤；3-(2-甲氧基-乙基)-2-硫代黃嘌呤；3- (3-(嗎啉-1-基)_丙基)-2-硫代黃嘌呤；3-(呋喃-2-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤；3-(4-甲氧基芐基)-2-硫代黃嘌呤；3- (4-氟芐基)-2-硫代黃嘌呤；3-苯乙基-2-硫代黃嘌呤；(+) -3-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤；(-)-3-(四氫呋喃-2-基-甲基)-2-硫代黃嘌呤；及3-正丁基-2-硫代黃嘌呤。
13.根據(jù)權(quán)利要求8 10中任一項的方法，其中所述MP0抑制劑或其藥學上可接受的 鹽選自3-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3-(吡啶-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3-(吡啶-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3-{[3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2_硫代-1，2，3，7-四 氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[(5-氟-111-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(5-氟-111-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3- [ (2- 丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3- (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[l- (1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3_[ (5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3_[ (4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1,2, 3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3-[2- (1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3-(lH-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3_[(3-異丙基異噁唑-5-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3_[ (4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3_[ (6- 丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3_[ (4- 丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3_[ (3- 丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮 3-[ (3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3- (2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-(喹啉-4-基甲基)-2-硫代-L2，3，7-四氫_6H_嘌呤_6_酮； 3_[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-{2-[(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-(2-{[(1_甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}乙基)_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；3-{2-[甲基(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；3- (2-氨基丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽； 3-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丙基} -2-硫代-1,2, 3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三 氟乙酸鹽；3-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-(2-{[(6_氯吡啶-3-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮三氟乙酸鹽；3-[2-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四 氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽；3-(2-{[(4，6-二氯嘧啶-5-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；3-[2-({[2-( 二甲基氨基)嘧啶-5-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四 氫-6H-嘌呤-6-酮；3-{2-[(喹啉-2-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三 氟乙酸鹽；3-{2-[(喹啉-3-基甲基)氨基]丙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-(2-{[(1-叔丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1， 2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[2-({[1-(1，1-二氧化四氫噻吩-3-基)-3，5-二甲基-111-吡唑-4-基]甲基}氨 基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-{2-[(lH-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]丙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；3-[2-({[1-(苯磺?；?-lH-吡咯-2-基]甲基}氨基]丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四 氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽；3-{2-[({1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯_2_基}甲基)氨基]丙基}_2_硫 代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸鹽；3-(2-{[(1_甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；3-[2-({[1-(4_仲丁基苯基)-lH-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基)_2_硫代_1，2，3， 7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[2-({[1-(3-甲氧基苯基)-lH-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代_1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[2-({[2，5_二甲基-1-(1，3-噻唑-2-基)-lH-吡咯-3-基]甲基}氨基)丙 基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-[2-({[4-(3_氯苯甲?；?-1_甲基-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫 代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-{2-[(111-咪唑-2-基甲基)氨基]丙基}_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮； 3-(2-{[(1_甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；3-(2-{[(4-溴-1_甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四 氫-6H-嘌呤-6-酮；3-(2-{[(1_甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}丙基)_2_硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌 呤-6-酮；2-硫代-3-{2-[(lH-l，2，3-三唑-5-基甲基)氨基]丙基}-1，2，3，7_四氫-6H-嘌 呤-6-酮；3-[2-({[1-(芐氧基)-lH-咪唑-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四 氫-6H-嘌呤-6-酮；3_(2-{[(6-溴-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)甲基]氨基}丙基}_2_硫代-1， 2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-{2-[({1-[2-(2_甲氧基苯氧基)乙基]-1H-吡咯_2_基}甲基)氨基]丙基]-2-硫 代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-311-嘌呤-3-基)乙基]吡啶-2-甲 酰胺；N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]煙酰胺； N-[1-甲基-2- (6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤_3_基)-乙基]吡啶-4-甲 酰胺；N- [1-甲基-2- (6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤_3_基)乙基]-1，8- 二氮 雜萘-2-甲酰胺；N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]喹啉-2-甲 酰胺；^[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-311-嘌呤-3-基)乙基]嘧啶-2-甲 酰胺；及N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙基]-1H-咪 唑-2-甲酰胺三氟乙酸鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求8 13中任一項的方法，其中所述MP0抑制劑或其藥學上可接受的 鹽的日劑量為1 lOOOmg。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-硫代-1，2，3，5-四氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮、黃嘌呤和2-硫代-1，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮作為用于治療多系統(tǒng)萎縮(MAS)、亨廷頓舞蹈病(HD)的MPO抑制劑的用途。
文檔編號A61K31/522GK101873857SQ200880111701
公開日2010年10月27日 申請日期2008年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月23日
發(fā)明者哈坎·埃里克森, 沃納·波維 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司