專利名稱：可用于治療例如青光眼和疼痛的病癥的雜環(huán)取代的稠合碳環(huán)的制作方法
可用于治療例如青光眼和疼痛的病癥的雜環(huán)取代的稠合碳
環(huán)發(fā)明人Santosh C. Sinha、Smita S. Bhat> Todd M. Heidelbaugh、Daniel ff. Gil>Ken Chow 禾口 Michael E.Garst交叉引用本申請(qǐng)要求以2007年8月15號(hào)提交的系列號(hào)為60/955，972的美國臨時(shí)申請(qǐng)的 優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)以引用的方式整體納入本文中。
背景技術(shù)：
對(duì)于治療疼痛、青光眼和其他病癥的a腎上腺素能化合物有持續(xù)的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本文公開了一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 其中X 為 0、S 或 NH;n 為 2 或 3 ；R\ R\ Rc和Rd獨(dú)立地為由以下原子組成的穩(wěn)定基團(tuán)0_4個(gè)碳原子、0_10個(gè)氫原 子、0-2個(gè)氧原子、0-1個(gè)硫原子、0-1個(gè)氮原子、0-3個(gè)氟原子、0-1個(gè)氯原子以及0-1個(gè)溴原 子；并且Re為H或Ch烷基。這些化合物可用于治療疼痛、青光眼和用于降低眼內(nèi)壓?？蓪⑺龌衔镏瞥蓜?型或藥劑并給予需要該劑型或藥劑的哺乳動(dòng)物。例如，可將液體組合物作為滴眼劑給藥用 于治療青光眼或降低眼內(nèi)壓。也可將固體劑型口服給藥用于這些病癥的任何一種。其他類 型的劑型和藥劑在本領(lǐng)域是廣為人知的，并也可在這里使用。對(duì)于本發(fā)明來說，“治療”是指在疾病或其他不良病癥的診斷、治愈、緩解、治療、預(yù) 防中某種化合物、組合物、治療性活性劑或藥物的應(yīng)用。除非另外指出，提到一種化合物時(shí)應(yīng)被廣泛地解釋為包括所述結(jié)構(gòu)或化學(xué)名稱的化學(xué)個(gè)體的藥學(xué)可接受鹽、前藥、互變異構(gòu)體、可變固體形式和非共價(jià)復(fù)合物。藥學(xué)可接受鹽是適于對(duì)動(dòng)物或人類給藥的母體化合物的任何鹽。藥學(xué)可接受鹽也 指由于給予一種酸、另一種鹽或一種轉(zhuǎn)化為酸或鹽的前藥從而可在體內(nèi)形成的任何鹽。鹽 包括所述化合物的一種或多種離子形式，如共軛酸或堿，這些形式伴隨一種或多種對(duì)應(yīng)的 反荷離子。鹽可包含一種或多種去質(zhì)子酸性基團(tuán)(如羧酸)、一種或多種質(zhì)子化的堿性基團(tuán) (如胺)，或兩者(如兩性離子)或者是由它們所形成。前藥是一種在給藥后轉(zhuǎn)化為治療活性化合物的化合物。并非意圖限制本發(fā)明的 范圍，轉(zhuǎn)化可通過水解酯基或某些其他生物學(xué)上不穩(wěn)定的基團(tuán)而發(fā)生。前藥的制備在本領(lǐng) 域是廣為人知的° 例如，Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed. , ElsevierAcademic Press :Amsterdam, 2004, pp. 496-557 中的一章 "Prodrugs andDrug Delivery Systems，，提供了關(guān)于該主題的更多細(xì)節(jié)?；プ儺悩?gòu)體是相互處于快速平衡的異構(gòu)體。例如，互變異構(gòu)體可涉及質(zhì)子、氫原子 或氫陰離子的轉(zhuǎn)移。互變異構(gòu)體的實(shí)例如下所述。
5 除非清楚地示出了立體化學(xué)，否則一個(gè)結(jié)構(gòu)應(yīng)包括每種可能的立體異構(gòu)體，包括 純的或任何可能的混合物形式?？勺児腆w形式是與可通過實(shí)行本發(fā)明的方法產(chǎn)生的固體形式不同的固體形式。例 如，可變固體形式可為多形體、不同種類的無定形固體形式、玻璃體等等。非共價(jià)復(fù)合物為可在所述化合物和一種或多種其他化學(xué)物質(zhì)之間形成的復(fù)合物， 所述復(fù)合物在所述化合物和所述其他化學(xué)物質(zhì)之間無共價(jià)鍵相互作用。它們可在所述化合 物和所述其他化學(xué)物質(zhì)之間具有特定比例或不具有特定比例。實(shí)例可包括溶劑合物、水合 物、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物等。X為0、S或NH。因此，涵蓋了具有如下任一結(jié)構(gòu)的化合物。 當(dāng)n為2或3時(shí)，涵蓋了具有如下任一結(jié)構(gòu)的化合物。 所述化合物的如下部分 與環(huán)系統(tǒng)的非芳香碳之一連接。換言之，涵蓋了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物。
Ra、R\ Rc和Rd獨(dú)立地為由以下原子構(gòu)成的穩(wěn)定基團(tuán)0_4個(gè)碳原子、0_10個(gè)氫原 子、0-2個(gè)氧原子、0-1個(gè)硫原子、0-1個(gè)氮原子、0-3個(gè)氟原子、0-1個(gè)氯原子以及0-1個(gè)溴原子。符合本文所述的限制條件(例如對(duì)原子數(shù)量的限制)的Ra、R\ Rc和Rd的實(shí)例包 括但不限于烴基，指一個(gè)只由碳和氫構(gòu)成的基團(tuán)，包括但不限于a.烷基，指不含有雙鍵或叁鍵的烴基，包括但不限于-直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基等，-支鏈烷基，如異丙基、叔丁基和其他支鏈丁基異構(gòu)體等，-環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基等。-直鏈烷基、支鏈烷基和/或環(huán)烷基的組合；b.烯基，指含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的烴基，包括直鏈、支鏈或環(huán)烯基；c.炔基，指含有一個(gè)或多個(gè)叁鍵的烴基，包括直鏈、支鏈或環(huán)炔基；d.烷基、烯基和/或炔基的組合；烷基-CN，如-CH2_CN、-(CH2) 2_CN、- (CH2) 3_CN 等；羥烷基，即烷基-0H，如羥甲基、羥乙基等；醚取代基，包括-0-烷基、烷基-0-烷基等；硫醚取代基，包括-S-烷基、烷基-S-烷基等；胺取代基，包括-NH2、_NH-烷基、-N-烷基1烷基2 (烷基1和烷基2相同或不同，且 都與N連接)、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N-烷基1烷基2等；氨基烷基，指烷基胺，如氨基甲基(-CH2-胺)、氨基乙基等；酯取代基，包括-C02_烷基、-C02-苯基等；其他羰基取代基，包括醛類；酮類，如酰基(即
)等；特別地，可為乙?；?丙?；捅郊柞；〈?；氟碳基和氫氟碳基，如-CF3、-CH2CF3等；禾口-CN ；符合所限定的約束條件的前述取代基的組合也是可能的?；蛘?，取代基可為-F、-Cl、_Br或-1。特別地，可為含有1-4個(gè)碳原子的烷基。Ra、R\ Rc和Rd是穩(wěn)定的，即它們必須足夠穩(wěn)定以使得在正常大氣壓和室溫下在瓶 中貯存至少12小時(shí)，或足夠穩(wěn)定以用于本文公開的任何目的。
如果Ra、R\ Rc或Rd是鹽，例如羧酸或胺的鹽，那么該鹽的反離子——即不與該分 子的其他部分共價(jià)鍵合的離子，不被計(jì)入該基團(tuán)的原子數(shù)目內(nèi)。因此，例如，鹽-c02-na+由1 個(gè)碳原子和2個(gè)氧原子構(gòu)成，即鈉不被計(jì)入。在另一個(gè)實(shí)例中，鹽_NH(Me)2+Cr由2個(gè)碳原 子、1個(gè)氮原子和7個(gè)氫原子構(gòu)成，即氯不被計(jì)入。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ra、r\ it和rd獨(dú)立地為_h、含有1-4個(gè)碳原子的烷 基、-F、-CI、-Br、-CH20H、含有0_4個(gè)碳原子的氨基、_CH2CN、_CF3或含有1_4個(gè)碳原子的?；?。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R\Rb、Rc 和 Rd 獨(dú)立地為 _H、_F、_C1、-Br、_CH3、_NHCH3 或-cf3。Re為H或Ci_4烷基，即甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基異構(gòu)體。Re與環(huán)系統(tǒng)的非 芳香碳之一連接。因此，涵蓋了具有如下任一結(jié)構(gòu)的化合物。 在另一個(gè)實(shí)施方案中n為3。在另一個(gè)實(shí)施方案中x為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中x為s。在另一個(gè)實(shí)施方案中x為nh。在另一個(gè)實(shí)施方案中，1^、鏟、1^和爐獨(dú)立地選自-H、甲基、乙基、C3烷基和C4烷基、 F、CI、Br、-CH20H、-CH2NH2、-CHNH (Ch 烷基)、-CN (C^ 烷基)2、-CH2CN 以及 CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra、Rb、Re和Rd獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、F、CI、Br、_CH2CN 和 CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中re為h。在另一個(gè)實(shí)施方案中re為甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu) 另一個(gè)實(shí)施方案是一種降低眼內(nèi)壓的方法，其包括將本文公開的一種化合物給予 需要該化合物的哺乳動(dòng)物。另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療疼痛的方法，其包括將本文公開的一種化合物給予需 要該化合物的哺乳動(dòng)物。有用化合物的某些理論實(shí)例如下。 其他有用化合物包括(4，5_ 二氫-1H-咪唑-2-基)_(1，2，3，4-四氫-萘 基)胺、[(1S)_(4，5_ 二 氫-111-咪唑-2-基)-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基]胺和(4，5-二氫-111-咪唑-2-基)-(5， 7- 二甲基-1，2，3,4-四氫-萘-1-基)胺。合成方法
2-丁醇
中間體4
中間體5
中間體6 904用氰基硼氫化鈉(9.Olg, 143. 5mmol)和乙酸銨(47. 4g,615mmol)處理 5，7- 二甲 基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體4)(市售，12. 3g，28. 3mmol)溶于異丙醇(100mL)的 溶液，并將反應(yīng)混合物回流加熱16小時(shí)。用氫氧化鈉(10mL)將所述混合物堿化。通過常 規(guī)水處理過程分離殘留物以得到中間體5(6. 5g，37. lmmol)。將中間體5 (500mg，5. 7mmol) 和4，5- 二氫-1H-咪唑-2-磺酸(940mg，6. 3mmol)的2- 丁醇(30mL)溶液的混合物回流 加熱24小時(shí)。在減壓條件下使所述混合物蒸發(fā)。通過用5%朋3^6011:012(12在硅膠上 進(jìn)行層析來純化此物質(zhì)，得到(4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-(5，7- 二甲基-1，2，3，4-四 氫-萘-1-基)-胺(904) (90mg，3. 7mmol,36% ) 在進(jìn)行與得到904的步驟相似的步驟后得到下面的化合物。(4，5-二氫_111-咪唑-2-基)-(1，2，3，4-四氫-萘 基)胺，639 'HNMR^OD, 300MHz) 8 = 7. 26-7. 14 (m，4H)，4. 65 (t，J = 6. 0Hz，1H)，3. 74 (s， 4H)，2. 65-2. 90 (m, 2H)，1. 86-2. 08 (m, 3H)，1. 42-1. 47 (m, 1H)。[(化(4，5-二氫-111-咪唑-2-基)-(1，2，3，4-四氫-萘基)]胺，323 'HNMR^OD, 500MHz) 8 = 7. 06-7. 37 (m，4H)，4. 65 (t，J = 5. 0Hz，1H)，3. 74 (s， 4H)，2. 72-2. 98 (m, 2H)，1. 77-2. 23 (m, 3H)，1. 44-1. 48 (m, 1H)。(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘 基)_ 胺， 904 1HNMR(CD30D, 500MHz) 8 = 6. 94(d,2H) ,4. 61-4. 67 (m, 1H) , 3. 90(s,4H), 2. 63-2. 60 (m, 2H)，1. 82-1. 98 (m, 4H)，2. 28 (s, 3H)，2. 28 (s, 3H)。牛物學(xué)數(shù)據(jù)受體選擇和擴(kuò)增技術(shù)(RSAT)試驗(yàn)RSAT試驗(yàn)測(cè)量受體介導(dǎo)的接觸抑制的喪失，所述接觸抑制的喪失導(dǎo)致匯合細(xì)胞的 混合群中含有受體的細(xì)胞的選擇性增殖。用合適的轉(zhuǎn)染標(biāo)記基因如半乳糖苷酶檢測(cè)細(xì) 胞數(shù)量的增加，所述標(biāo)記基因的活性可在96孔板中容易地測(cè)量。激活G蛋白Gq的受體可 引發(fā)此反應(yīng)。當(dāng)通常與Gi偶合的^2受體與被稱為6(1八5的具有61受體識(shí)別結(jié)構(gòu)域的雜 合Gq蛋白共表達(dá)時(shí)，所述a 2受體會(huì)激活RSAT反應(yīng)。將NIH-3T3細(xì)胞以2 X 106個(gè)細(xì)胞的密度鋪板于15cm培養(yǎng)皿中，并在添加有10% 小牛血清的Dulbecco改良的Eagl e培養(yǎng)基中培養(yǎng)。1天后，通過磷酸鈣沉淀法用編碼 p-SV-0-半乳糖苷酶的哺乳動(dòng)物表達(dá)質(zhì)粒(5-10iig)、受體(1-2 yg)和G蛋白(1-2 yg)共轉(zhuǎn)染上述細(xì)胞。轉(zhuǎn)染混合物中還可包括40i!g鮭魚精DNA。次日加入新鮮培養(yǎng)基，1-2天 后收集細(xì)胞并分成50個(gè)試驗(yàn)小份凍藏。將細(xì)胞解凍，并在96孔板中含有各種藥物濃度的 100 ill等分試樣中各加入100 ill細(xì)胞，每組樣品設(shè)三個(gè)平行樣。在37°C下連續(xù)孵育72-96 小時(shí)。用磷酸鹽緩沖液洗滌后，通過如下步驟測(cè)量半乳糖苷酶活性加入200 yl顯色 底物(由含有3. 5mM鄰硝基苯基-0 -D-吡喃半乳糖苷(o-nitrophenyl-0 -D-galactopyr anoside)和0. 5%乙基苯基聚乙二醇(nonidet P-40)的磷酸鹽緩沖液構(gòu)成)，在30°C下孵 育過夜并測(cè)量420nm的光密度。所述吸收值是酶活性的一個(gè)量度，其倚賴于細(xì)胞數(shù)量并反 映受體介導(dǎo)的細(xì)胞增殖。所述效力或固有活性被計(jì)算為藥物的最大效力與每種受體亞型的 標(biāo)準(zhǔn)完全激動(dòng)劑的最大效果的比率。溴莫尼定，也稱為UK14304，被用作a2A、a2B和a 2C受
體的標(biāo)準(zhǔn)激動(dòng)劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下。EC5(i是藥物效果為其最大效果一半時(shí)的藥物濃度。
溴莫尼定本發(fā)明的若干示例性化合物的RSAT測(cè)定結(jié)果與這些示例性化合物的化學(xué)式一起 示于表1。EC5(I值的單位為納摩爾。ND表示在小于10毫摩爾的濃度下“不可測(cè)定的”。IA 表示“固有活性”。表 1
制劑這些化合物的方法在本領(lǐng)域中廣為人知。例如，美國專利No. 7，141，597 (具 體為第10列，第27行到第14列，第47行)包含可用于一般性指導(dǎo)的信息。類似的相關(guān)信 息還可從多種其他來源獲得。本文(例如表1)公開的化合物的生物學(xué)活性可用于對(duì)劑量 的額外一般性指導(dǎo)，取決于化合物具體應(yīng)用。前面的描述細(xì)化了可用于實(shí)行本發(fā)明的具體方法和組合物，并給出了涵蓋的最佳 方式。然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)明了，具有所需藥學(xué)性質(zhì)的其他化合物也可用相似的方 法制備，并且所公開的化合物也可從不同的起始化合物經(jīng)不同化學(xué)反應(yīng)而獲得。類似地，可 制備和使用具有實(shí)質(zhì)相同結(jié)果的不同醫(yī)藥組合物。因此，盡管前文中可能出現(xiàn)了細(xì)節(jié)描述， 但其不應(yīng)被解釋為對(duì)本文總體范圍的限制；相反，本發(fā)明的范圍應(yīng)只為權(quán)利要求的法律解 釋所規(guī)定。
權(quán)利要求
一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物其中X為O、S或NH；n為2或3；Ra、Rb、Rc和Rd獨(dú)立地為由以下原子構(gòu)成的穩(wěn)定基團(tuán)0-4個(gè)碳原子、0-10個(gè)氫原子、0-2個(gè)氧原子、0-1個(gè)硫原子、0-1個(gè)氮原子、0-3個(gè)氟原子、0-1個(gè)氯原子以及0-1個(gè)溴原子；并且Re為H或C1-4烷基。FPA00001077154400011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中η為2。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中η為3。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X為S。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X為ΝΗ。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra、Rb、Re和Rd獨(dú)立地選自-H、甲基、乙基、C3烷基和C4烷 基、F、Cl、Br、-CH2OH, -CH2NH2, -CHNH(C1^4 烷基)、-CN(C1^4 烷基)2、-CH2CN 以及 CF3。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra、Rb、Re和Rd獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、F、Cl、Br、-CH2CN 和 CF3。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中Re為H。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中Re為甲基。
11.權(quán)利要求2的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
12.權(quán)利要求11的化合物，其選自(4，5-二氫-IH-咪唑-2-基)-(l，2，3，4-四氫-萘 基)胺、 [(is) - (4，5- 二氫-IH-咪唑-2-基)-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)]胺和 (4，5- 二氫-IH-咪唑-2-基)-(5，7- 二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)胺。
13.一種降低眼內(nèi)壓的方法，包括將權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物給予需要該化合物 的哺乳動(dòng)物。
14.一種治療疼痛的方法，包括將權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物給予需要該化合物的 哺乳動(dòng)物。
全文摘要
本文公開了一種具有如下結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，還公開了與該化合物有關(guān)的組合物、方法和藥劑。
文檔編號(hào)A61K31/4168GK101855212SQ200880109727
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2008年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月15日
發(fā)明者D·W·吉爾, M·E·加斯特, S·C·辛哈, S·S·巴特, T·M·海德爾堡, 周健雄 申請(qǐng)人:阿勒根公司