專利名稱：：[4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氫-2h-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基...的制作方法專利說(shuō)明-5-氯-噻吩-2-基-磺?；妍}、其相關(guān)的形式和方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求了2007年5月2日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/927，328的優(yōu)先權(quán)，為所有目的將其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
：血栓形成性并發(fā)癥是工業(yè)化世界中的主要死亡原因。這些并發(fā)癥的實(shí)例包括急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、慢性穩(wěn)定型心絞痛、短暫性腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、外周血管疾病、先兆子癇/子癇、深部靜脈血栓形成、栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血和血栓性血小板減少性紫癜(thromboticcytopenicpurpura)。在一些侵入性操作后也常發(fā)生血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥，所述侵入性操作例如血管成形術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、CABG(冠狀動(dòng)脈旁路移植)手術(shù)后、血管移植術(shù)、支架放置和血管內(nèi)裝置與假體的插入，以及與遺傳素質(zhì)或癌癥有關(guān)的高凝狀態(tài)。一般認(rèn)為血小板聚集在這些事件中發(fā)揮重要作用。在由破裂的動(dòng)脈粥樣硬化病灶或侵入性處理如血管成形術(shù)導(dǎo)致血流紊亂的情況下，血小板(正常情況下其在血管系統(tǒng)中自由循環(huán))被活化并聚集形成血栓，從而導(dǎo)致血管閉塞。許多物質(zhì)例如暴露的內(nèi)皮下基質(zhì)分子如膠原或在凝血級(jí)聯(lián)中形成的凝血酶均可引起血小板活化。血小板活化和聚集的一種重要介質(zhì)是ADP(腺苷5'-二磷酸)，其在被各種物質(zhì)如膠原和凝血酶活化后被血管系統(tǒng)中的血小板以及被受損的血細(xì)胞、內(nèi)皮或組織釋放。被ADP活化導(dǎo)致更多血小板的募集和已經(jīng)存在的血小板聚集體的穩(wěn)定。血小板ADP受體介導(dǎo)的聚集被ADP及其一些衍生物活化，被ATP(腺苷5'-三磷酸)及其一些衍生物拮抗(Mills,D.C.B.(1996)Thromb.Hemost.76:835-856)。因此，血小板ADP受體是嘌呤和/或嘧啶核苷酸所活化的P2受體家族的成員(King,B.F.，Townsend-Nicholson，A.&Burnstock，G.(1998)TrendsPharmacol.Sci.19:506-514)。最近使用選擇性拮抗劑得到的藥理學(xué)數(shù)據(jù)表明，ADP-依賴性血小板聚集需要至少兩種ADP受體的活化(Kunapuli，S.P.(1998)，TrendsPharmacol.Sci.19:391-394;Kun即uli，S.P.&Daniel，J.L.(1998)Biochem.J.336:513-523;Jantzen，H.M.等人(1999)Thromb.Hemost.81:111-117)。一種受體似乎與克隆的P2Y!受體相同，介導(dǎo)磷脂酶C活化和細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)員，并且是血小板形狀改變所需的。第二種對(duì)于血小板聚集而言很重要的血小板ADP受體介導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶的抑制。根據(jù)其藥理學(xué)和信號(hào)傳導(dǎo)性質(zhì)，這種受體暫時(shí)被稱為P2YADP(Fredholm，B.B.等人(1997)TIPS18:79-82)、P2TAC(Kumipuli，S.P.(1998)，TrendsPharmacol.Sci.19:391-394)或P2Ycyc(Hechier，B.等人(1998)Blood92，152-159)。最近這種受體的分子克隆(Hollopeter，G.等人(2001)Nature409:202-207)已揭示其是G-蛋白偶聯(lián)家族的新成員，并且是噻吩并吡啶類藥物噻氯匹定和氯吡格雷的靶標(biāo)。該受體被命名為P2Y^。已經(jīng)報(bào)道了許多具有抗血栓形成活性的直接或間接起作用的合成ADP-依賴性血小板聚集抑制劑?？诜行У目寡ㄐ纬傻泥绶圆⑦拎ゎ愃幬镟缏绕ザê吐冗粮窭?，可能通過(guò)形成不穩(wěn)定的和不可逆的起作用代謝物間接抑制ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集、放射性標(biāo)記的ADP受體激動(dòng)劑2-甲硫基腺苷5'-二磷酸與血小板的結(jié)合以及其它ADP-依賴性事件(Quinn，M.J.&Fitzgerald，D.J.(1999)Circulation100:1667-1667)。內(nèi)源性拮抗劑ATP的一些嘌呤衍生物例如AR-C(以前被稱為FPL或ARL)67085MX和AR-C69931MX是選擇性血小板ADP受體拮抗劑，其抑制ADP-依賴性血小板聚集，在動(dòng)物血栓形成模型中有效(Humphries等人(1995)，TrendsPharmacol.Sci.16,179;Ingall，A.H.等人(1999)J.Med.Chem.42，213-230)。已經(jīng)公開(kāi)了一些作為P2T_拮抗劑的新的三唑并[4，5_d]嘧啶類化合物(W099/05144)。在WO99/36425中也已經(jīng)公開(kāi)了作為血小板ADP受體抑制劑的三環(huán)化合物。這些抗血栓形成化合物的靶標(biāo)似乎是P2Y12(介導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶抑制的血小板ADP受體)。盡管有這些化合物，但是仍然需要更有效的血小板ADP受體抑制劑。特別是需要可用于預(yù)防和/或治療心血管疾病、特別是與血栓形成有關(guān)的疾病的具有抗血栓形成活性的血小板ADP受體抑制劑。此外，盡管對(duì)于有效的藥物來(lái)說(shuō)生物活性是一個(gè)必要條件，但該化合物必須能夠大規(guī)模生產(chǎn)，且該化合物的物理性質(zhì)能顯著影響所配制的活性成分的有效性和成本。酸性和堿性化合物的鹽可以改變或改善母體化合物的物理性質(zhì)。然而由于沒(méi)有可靠的方法預(yù)測(cè)在劑型中某種鹽對(duì)母體化合物性質(zhì)的影響，所以這些成鹽劑必須由藥物化學(xué)家憑經(jīng)驗(yàn)確定。令人遺憾的是，缺乏可簡(jiǎn)化選擇程序的有效篩選技術(shù)(G.W.Radebaugh和LJ.RavinPreformulation.Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐);A.R.Gennaro編輯;MackPublishingCo.Easton，Pa.，1995;第1456-1457頁(yè))。在可藥用的化合物中經(jīng)常遇到無(wú)定形和不同結(jié)晶形式的(多晶型的或溶劑化物形式的)鹽。多晶現(xiàn)象是任何元素或化合物以多于一種晶格排列結(jié)晶的能力。對(duì)于相同化合物的不同固體形式來(lái)說(shuō)，包括溶解度、熔點(diǎn)(DSC分析中開(kāi)始吸熱點(diǎn))、密度、硬度、晶形和穩(wěn)定性在內(nèi)的物理性質(zhì)可以不同。晶體和無(wú)定形形式可以通過(guò)散射技術(shù)例如X射線粉末衍射，通過(guò)光譜法例如紅外、固態(tài)"C和"F核磁共振波譜法，及通過(guò)熱技術(shù)例如差示掃描量熱法(DSC)或熱重分析法(TGA)進(jìn)行表征。盡管在不同批次的多晶型物的X射線粉末衍射圖中峰強(qiáng)度可以略微改變，但峰位置對(duì)于特定結(jié)晶固體形式而言是特征性的。此外，紅外、拉曼和熱分析法已被用于闡釋晶形之間的不同。結(jié)晶和無(wú)定形形式可以通過(guò)X射線粉末衍射圖的數(shù)據(jù)來(lái)測(cè)定，所述X射線粉末衍射圖根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法測(cè)定(參見(jiàn)J.Haleblian，J.Pharm.Sci.197564:1269-1288和J.Haleblain和W.McCrone，J.Pharm.Sci.196958:911-929)。如在U.S.專利申請(qǐng)11/556，490中所論述的，式I化合物的鹽的游離酸化合物(式II)是有效的血小板ADP受體抑制劑。令人驚奇并意外地是，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的某些鹽及晶形顯示出改善的性質(zhì)，這些性質(zhì)非限制性地包括結(jié)晶性、熱、水解與吸濕穩(wěn)定性以及純度。此外，本發(fā)明式I的鹽可用于治療在哺乳動(dòng)物中不希望的血栓形成。發(fā)明概述—方面，本發(fā)明提供了包含式I化合物與選自鈣、L-賴氨酸、銨、鎂、L-精氨酸、氨丁三醇、N-乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺的離子的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>另一方面，本發(fā)明提供了[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；宓拟c、鉀、鈣丄-賴氨酸、銨、氨丁三醇鹽的結(jié)晶固體形式。另一方面，本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中血栓形成和血栓形成相關(guān)病癥的藥物組合物。所述藥物組合物包含治療有效量的一種或多種式(I)的鹽或其可藥用鹽，以及可藥用載體或賦形劑。本發(fā)明還提供了通過(guò)施用治療有效量的式(I)的鹽來(lái)預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中血栓形成和血栓形成相關(guān)病癥的方法。另一方面本發(fā)明提供了用于制備式(I)的鹽、它們的結(jié)晶固體形式和無(wú)定形形式以及用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中血栓形成和血栓形成相關(guān)病癥的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療在哺乳動(dòng)物中以不希望的血栓形成為特征的病癥的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式I的鹽或具有結(jié)晶多晶型物形式的包括鈉和鉀鹽的式I的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述病癥選自急性冠脈綜合征、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、溶栓治療后或冠脈血管成形術(shù)后發(fā)生的閉塞性冠脈血栓、血栓形成介導(dǎo)的腦血管綜合征、栓塞性卒中、血栓形成性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、肺栓子(pulmonaryembolus)、凝血病、彌散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、閉塞性血栓性血管炎、與肝素誘導(dǎo)的血小板減少有關(guān)的血栓形成性疾病、與體外循環(huán)有關(guān)的血栓形成性并發(fā)癥、與器械操作(instrumentation)有關(guān)的血栓形成性并發(fā)癥，及與假器官裝置適配有關(guān)的血栓形成性并發(fā)癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于抑制血液樣品凝結(jié)的方法，其包括將所述樣品與包含式I的鹽的鹽接觸的步驟，所述式I的鹽包括結(jié)晶固體形式的式I的鹽。在另一個(gè)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于制備式I的鹽的方法，其包括在形成式I的鹽的條件下將堿與式II化合物或其鹽接觸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>在一些實(shí)施方案中，所述條件是親核加成反應(yīng)條件，且包括非極性、非質(zhì)子溶劑的使用。在一些其他實(shí)施方案中，所述溶劑選自四氫呋喃、乙醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚烷和環(huán)己烷。在一些實(shí)施方案中，式II化合物的鹽是酸鹽。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式I的鹽的方法，其中所述方法在l(TC以下的溫度進(jìn)行。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式I的鹽的方法，其中具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的收率至少為50%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的收率至少為65%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的收率至少為75%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了以克的規(guī)模或千克的規(guī)模制備式I的鹽的方法。附圖簡(jiǎn)述圖1提供了[4_(6-氟_7-甲基氨基_2，4-二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀和/或鈉鹽的結(jié)構(gòu)。圖2a顯示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽2.5水合物的結(jié)晶固體A型的X射線粉末衍射圖(XRPD)。圖2b顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽2.5水合物的結(jié)晶固體A型的XRPD，其顯示峰位信息。圖3a顯示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}半水合物的結(jié)晶固體B型的XRPD。圖3b顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}半水合物的結(jié)晶固體B型的XRPD，其顯示峰位信息。圖4顯示無(wú)定形的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鈉鹽的XRPD。圖5顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉_3_基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}2.5水合物的結(jié)晶固體A型的傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)。圖6顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉_3_基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}半水合物的結(jié)晶固體B型的傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)。圖7顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉_3_基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鈉鹽的無(wú)定形形式的FT-IR。圖8顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉_3_基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽2.5水合物的力-NMR。圖9顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉_3_基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽半水合物的^-NMR。圖10顯示[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂c鹽的力-NMR。圖11提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}2.5水合物(A型)的結(jié)晶固體A型的重量法蒸氣吸附(GVS)數(shù)據(jù)。圖12a提供了[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}半水合物的結(jié)晶固體B型的重量法蒸氣吸附(GVS)數(shù)據(jù)。在GVS實(shí)驗(yàn)完成后回收樣品，并通過(guò)XRPD重新檢測(cè)(B型)。結(jié)果(圖12b)顯示在GVS實(shí)驗(yàn)期間沒(méi)有相變發(fā)生。在約5.4°29處的峰強(qiáng)度的改變是優(yōu)選的取向作用。圖13提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂c鹽的無(wú)定形形式的重量法蒸氣吸附(GVS)數(shù)據(jù)。圖14提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}2.5水合物的結(jié)晶固體A型的差示掃描量熱法(DSC)數(shù)據(jù)。圖15提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}2.5水合物的結(jié)晶固體A型的TGA數(shù)據(jù)。圖16提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽半水合物的結(jié)晶固體B型的DSC數(shù)據(jù)。圖17提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽的結(jié)晶固體B型的TGA數(shù)據(jù)。圖18提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_一氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鈉鹽的無(wú)定形形式的DSC數(shù)據(jù)。圖19提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂c鹽的無(wú)定形形式的TGA數(shù)據(jù)。圖20a顯示[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)_苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂c鹽(C型)的XRPD。圖20b顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩_2-基_磺?；邂淃}(C型)的XRPD。圖21提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}(C型)的VTXRPD實(shí)驗(yàn)。顯示C型去溶劑化成為無(wú)定形相。圖22提供了[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}(C型)的^NMR。NMR確定樣品中唯一的溶劑是水且因此從TGA重量損失確定具有3.66摩爾的水(NMR是在DMS0中進(jìn)行的，因此其信號(hào)不可用于對(duì)溶劑含量進(jìn)行定量)。還進(jìn)行VTXRPD實(shí)驗(yàn)以檢測(cè)是否有無(wú)水形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽三水合物(圖21)。圖23提供了[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽三水合物(C型)的重量法蒸氣吸附(GVS)數(shù)據(jù)。C型從40X朋至90%RH顯示低吸收(以重量計(jì)約1%)。然而，脫附周期顯示當(dāng)干燥至0%RH時(shí)，樣品減少其重量的約8wt%，然后當(dāng)濕度增加至40%RH時(shí)，樣品沒(méi)有達(dá)到如所提供的材料一樣的水合程度。圖24提供了GVS后重新測(cè)定的[4-(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}三水合物(C型)的XRPD。該測(cè)定顯示在GVS實(shí)驗(yàn)后樣品結(jié)晶度降低，同時(shí)形式上有細(xì)微變化。圖25顯示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}三水合物C型的DSC和TGA數(shù)據(jù)。DSC實(shí)驗(yàn)顯示吸熱始于56t:吸熱為267Jg—、與之相關(guān)在TGA中重量減少為10.5w%。圖26提供了[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽(D型)的XRPD。圖27通過(guò)XRPD顯示的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽(D型)在40°C/75%RH條件下的穩(wěn)定性。在儲(chǔ)存時(shí)所述固體轉(zhuǎn)化為無(wú)定形相。圖28提供了鉀鹽的^NMR譜。圖29提供了[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}(D型)的DSC和TGA數(shù)據(jù)。前兩次重量減少可能是由于溶劑的減少(THF、IPA和水)。圖30顯示[4_(6-氟_7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂c鹽(A型)的XRPD。圖31通過(guò)XRPD顯示的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鈉鹽(A型)在40°C/75%RH條件下的穩(wěn)定性。在研究的前3天后樣品為無(wú)定形，且在所述研究的接下來(lái)的4天保持無(wú)定形。圖32顯示鈉鹽的^NMR譜。圖33顯示鈉鹽A型的TGA(綠線)和DSC(藍(lán)線)。圖34顯示[4-(6-氟_7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鈉鹽(B型)的XRPD。圖35顯示Na鹽B型的XRPD。圖36顯示Na鹽B型的TGA圖。圖37顯示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_一氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂c鹽(C型)的GVS。圖38顯示[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲f丐鹽(A型)的XRPD。圖39通過(guò)XRPD顯示的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；錰丐鹽(A型)的穩(wěn)定性。該樣品在40°C/75%RH條件下3天后、再在60°C/75%RH四天后保持穩(wěn)定。圖40顯示f丐鹽A型的^NMR譜。圖41顯示[4_(6-氟_7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲f丐鹽(A型)的GVS。圖42顯示f丐鹽A型的TGA(綠線)和DSC(藍(lán)線)。圖43顯示[4_(6-氟_7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；灏倍∪见}(A型)的XRPD。圖44通過(guò)XRPD顯示[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；灏倍∪见}(A型)的穩(wěn)定性。該樣品在40°C/75%RH條件下3天后有一些變化，但再在60°C/75%RH四天后沒(méi)有進(jìn)一步的變化。圖45顯示氨丁三醇鹽A型的^NMR譜。圖46顯示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；灏倍∪见}(A型)的GVS。圖47顯示氨丁三醇鹽A型的TGA(綠線)和DSC(藍(lán)線)。圖48顯示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邃@鹽(A型)的XRPD。圖49通過(guò)XRPD顯示的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；灏脘@鹽(A型)的穩(wěn)定性。黑色衍射圖是干燥銨鹽A型的圖，紅色衍射圖是在40°C/75%RH條件下3天后的樣品的圖，且藍(lán)色衍射圖是再在60°C/75%RH的條件下10天后的樣品的圖。圖50顯示半銨鹽A型的^NMR譜。圖51顯示[4-(6_氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；灏脘@鹽(A型)的GVS。圖52顯示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲半銨鹽(A型)的XRPD干燥半銨鹽A型的圖，且紅色衍射圖是GVS實(shí)驗(yàn)后的樣品的圖。圖53顯示半銨鹽A型的TGA(綠線)和DSC(藍(lán)線)。圖54顯示[4-(6_氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲半銨鹽(B型)的XRPD圖55通過(guò)XRPD顯示的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邃@鹽(B型)的穩(wěn)定性。黑色衍射圖是干燥銨鹽A型的圖，且紅色衍射圖是在60°C/75%RH的條件下10天后的樣品的圖。圖56顯示半銨鹽B型的^NMR譜。圖57顯示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；灏脘@鹽(B型)的GVS。圖58顯示半銨鹽B型的TGA(綠線)和DSC(藍(lán)線)。圖59顯示[4-(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；錖-賴氨酸鹽一水合物(A型)的XRPD。圖60顯示無(wú)定形L-賴氨酸鹽的^NMR譜。圖61顯示[4-(6_氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鎂鹽(A型)的XRPD。圖62顯示鎂鹽A型的^NMR譜。圖63顯示鎂鹽A型的TGA圖。二氫-2H-喹唑二氫-2H-喹唑。黑色衍射圖是二氫-2H-喹唑圖64顯示[4-(6-氟_7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；錖-精氨酸鹽(無(wú)定形形式)的三個(gè)XRPD:黑色衍射圖得自乙腈/水中的L-精氨酸，紅色衍射圖得自異丙醇中L-精氨酸，且藍(lán)色衍射圖得自水中的L-精氨酸。圖65顯示從乙腈/水中得到的無(wú)定形形式的L-精氨酸鹽的^NMR譜。圖66顯示從乙腈/水中得到的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；錘-乙基葡糖胺鹽(無(wú)定形形式)的XRPD。圖67顯示從THF中得到的[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；錘-甲基葡糖胺鹽(無(wú)定形形式)的XRPD。圖68顯示從THF中得到的無(wú)定形形式的N-甲基葡糖胺鹽的^NMR譜。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及磺?；孱惢衔锖退鼈兊难苌锛捌浣Y(jié)晶固體形式和無(wú)定形形式，以及它們的制備。已將所選擇[4_(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；宓柠}分離為具有高純度的結(jié)晶固體。本發(fā)明的鹽可用于治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物中不希望的血栓形成及血栓形成相關(guān)病癥。I.定義除非另外明確指出，否則依據(jù)本發(fā)明且如本文中所用的那樣，以下術(shù)語(yǔ)定義為以下含義。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"一種"或"一個(gè)"實(shí)體是指一種/個(gè)或多種/個(gè)該實(shí)體；例如，一種化合物是指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術(shù)語(yǔ)"一種"(或"一個(gè)")、"一種或多種"和"至少一種"在本文中可以互換使用。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"約"是指從不同的儀器、樣品和樣品制備物得到的測(cè)量結(jié)果中可見(jiàn)的偏差。這些偏差可包括例如熱測(cè)量法的依數(shù)性質(zhì)。對(duì)于結(jié)晶固體形式而言，不同X-射線衍射儀和樣品制備物中的通常偏差為約0.2°29。拉曼分光光度計(jì)和IR分光光度計(jì)的通常偏差是分光光度計(jì)分辨率的約兩倍。使用的分光光度計(jì)的分辨率為約2cm—、術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是指本發(fā)明化合物或其鹽，其還包含化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑，所述溶劑通過(guò)非共價(jià)結(jié)合或通過(guò)占據(jù)晶格中空穴而成為晶格的一部分。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"水合物"是指本發(fā)明的化合物或其鹽，其還包含化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的水，所述水通過(guò)非共價(jià)結(jié)合或通過(guò)占據(jù)晶格中空穴而成為晶格的一部分。水合物通過(guò)一或多個(gè)分子的水與一種物質(zhì)結(jié)合形成，在該物質(zhì)中水保持其分子狀態(tài)H20，該結(jié)合能夠形成一個(gè)或多個(gè)水合物。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"無(wú)水的"是指晶格中不含溶劑的本發(fā)明化合物或其鹽。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"干燥"是指從本發(fā)明化合物除去溶劑和/或水的方法，除非另有說(shuō)明，該方法可以在大氣壓下或減壓和加熱或不加熱時(shí)進(jìn)行，直至保留的溶劑和/或水的水平達(dá)到可接受水平。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"多晶型物"是指其中化合物能以不同晶體堆積排列結(jié)晶的晶體結(jié)構(gòu)，所有的晶體堆積排列都具有相同的元素組成。不同的晶形可以具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點(diǎn)/吸熱起始點(diǎn)和最大吸熱值、密度、硬度、晶形、光學(xué)和電性能、穩(wěn)定性和溶解度。重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率、貯存溫度、和其他因素可影響晶形的產(chǎn)生。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"固體形式"是指其中化合物能以不同堆積排列結(jié)晶的晶體結(jié)構(gòu)。固體形式包括如本發(fā)明中所使用的那些術(shù)語(yǔ)的多晶型物、水合物和溶劑化物。相同化合物的不同的固體形式，包括不同的多晶型物，可展現(xiàn)不同的X射線粉末衍射圖和不同的光譜，包括紅外、拉曼、DSC和固態(tài)NMR的。它們的光學(xué)性質(zhì)、電性質(zhì)、穩(wěn)定性和溶解度性質(zhì)也可不同。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"表征"是指選擇得自分析測(cè)量的數(shù)據(jù)以區(qū)別化合物的一種固體形式與化合物的其它固體形式，所述分析測(cè)量例如X射線粉末衍射、DSC、紅外光譜、拉曼光譜和/或固態(tài)NMR。術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物"非限制性地包括人類、家養(yǎng)動(dòng)物(例如，狗或貓)、農(nóng)畜(牛、馬或豬)、猴、兔、小鼠和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)"烷基"是指飽和的脂肪族基團(tuán)，其包括具有指定數(shù)目碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)，或如果碳原子數(shù)目沒(méi)有指定，則具有多至約12個(gè)碳原子。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"、"烷基氨基"和"烷硫基"(或硫代烷氧基)依據(jù)它們通常的意義使用，且指這些烷基分別經(jīng)由氧原子、氨基或硫原子連接于分子的剩余部分。簡(jiǎn)言之，術(shù)語(yǔ)(V6烷基氨基意在包括直鏈、支鏈或環(huán)烷基或其組合，如甲基、乙基、2_甲基丙基、環(huán)丁基和環(huán)丙基甲基。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"C「Ce烷基氨基"或"(Ve烷基氨基"是指連接于分子的剩余部分的氨基部分，其中氮被一個(gè)或兩個(gè)如上文定義的(V6烷基取代基所取代。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"鹵代"或"鹵素"自身或作為另一個(gè)取代基的部分，是指氟、氯、溴或碘原子。此外，術(shù)語(yǔ)如"鹵代烷基"意在包括一鹵代烷基多鹵代烷基。例如，術(shù)語(yǔ)"(V4鹵代烷基"意在包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4_氯丁基、3_溴丙基等。術(shù)語(yǔ)"可藥用衍生物"包括根據(jù)本文所述化合物上存在的特定取代基用相對(duì)無(wú)毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物包含相對(duì)酸性的官能團(tuán)時(shí)，能在無(wú)溶劑或在適合的惰性溶劑中通過(guò)將中性形式的所述化合物與足夠量的所需堿接觸得到堿加成鹽。可藥用堿加成鹽的實(shí)例包括衍生自無(wú)機(jī)堿的那些，如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。特別優(yōu)選的是鉀、鈉、鈣、銨和鎂鹽。衍生自可藥用有機(jī)無(wú)毒堿的鹽包括以下堿的鹽伯、仲和叔胺，被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺，環(huán)胺以及堿性離子交換樹(shù)脂，如異丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、氨丁三醇(trimetharnine)、二環(huán)己基胺、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、^乙基葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤類、哌嗪、哌啶、^乙基哌啶、聚胺樹(shù)脂(polyamineresin)、氨基酸類如賴氨酸、精氨酸、組氨酸等。特別優(yōu)選的有機(jī)無(wú)毒性堿是L-氨基酸類如L-賴氨酸和L-精氨酸、氨丁三醇、^乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺。當(dāng)本發(fā)明化合物包含相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，能在無(wú)溶劑或在適合的惰性溶劑中通過(guò)將中性形式的所述化合物與足夠量的所需酸接觸得到酸加成鹽?？伤幱盟峒映甥}的實(shí)例包括衍生自無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等的那些鹽，以及衍生自對(duì)無(wú)毒有機(jī)酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等的那些鹽。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等，以及有機(jī)酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見(jiàn)，例如，Berge，S.M.等人，"PharmaceuticalSalts(藥用鹽)"，JournalofPharmaceuticalScience,1977，66，1_19;B皿dgaard，H.編車茸，DesignofProdrugs(前藥設(shè)計(jì))(ElsevierSciencePublishers,阿姆斯特丹1985))。本發(fā)明某些特定化合物既包含堿性官能團(tuán)和又包含酸性官能團(tuán)，使得所述化合物可以轉(zhuǎn)化為堿加成鹽或酸加成鹽?？梢酝ㄟ^(guò)使鹽與堿或酸接觸并以常規(guī)方式分離母體化合物來(lái)再生中性形式的化合物。化合物的母體形式與各種鹽形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面不同，但是對(duì)于本發(fā)明的目的而言，鹽等價(jià)于化合物的母體形式。除鹽形式外，術(shù)語(yǔ)"可藥用衍生物"還包括前體藥物形式的化合物。本文所述的化合物的"前體藥物"是在生理?xiàng)l件下易于發(fā)生化學(xué)變化從而提供本發(fā)明的化合物的那些化合物。此外，在體外環(huán)境中，前體藥物也能通過(guò)化學(xué)或生物化學(xué)方法被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。例如，當(dāng)被放置在具有適宜酶或化學(xué)試劑的透皮貼劑儲(chǔ)庫(kù)中時(shí)，前體藥物可以被緩慢轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物(參見(jiàn)Bundgaard，H.編輯，DesignofProdrugs(前藥設(shè)計(jì))(ElsevierSciencePublishers,阿姆斯特丹1985))。"可藥用酯"是指在酯鍵的水解后保持羧酸或醇的生物學(xué)有效性和性質(zhì)、且不是生物學(xué)或其他方面不希望的那些酯。如前體藥物一樣對(duì)可藥用酯的描述參見(jiàn)上述Bundgaard，H.。這些酯一般由相應(yīng)的羧酸和醇形成。通常，酯的形成可以經(jīng)由常規(guī)合成技術(shù)完成(參見(jiàn)，例如，MarchAdvancedOrganicChemistry(高等有機(jī)化學(xué))，第三版，第1157頁(yè)(JohnWiley&Sons，紐約1985)和該文所引用的參考文獻(xiàn)，以及Mark等人，EncyclopediaofChemicalTechnology(化學(xué)技術(shù)百科全書(shū))，(1980)JohnWiley&Sons，紐約)。酯的醇組分通常包括(i)可以或不可以包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵且可以或不可以包含支鏈碳的C2-C12脂肪醇；或(ii)C廠C^芳族或雜芳族醇。本發(fā)明還涉及既是如本文所述的酯同時(shí)又是其可藥用酸加成鹽的那些組合物的應(yīng)用。"可藥用酰胺"是指在酰胺鍵的水解后保持羧酸或胺的生物學(xué)有效性和性質(zhì)、且不是生物學(xué)或其他方面不希望的那些酯。如前體藥物一樣對(duì)可藥用酰胺的描述參見(jiàn)上述B皿dgaard，H.，編輯。這些酰胺一般由相應(yīng)的羧酸和胺形成。通常，酰胺的形成可以經(jīng)由常規(guī)合成技術(shù)完成。參見(jiàn)，例如，March等人，AdvancedOrganicChemistry(高等有機(jī)化學(xué))，第三版，第1152頁(yè)(JohnWiley&Sons，紐約1985)，以及Mark等人，EncyclopediaofChemicalTechnology(化學(xué)技術(shù)百科全書(shū))，(JohnWiley&Sons，紐約1980)。本發(fā)明還涉及既是如本文所述的酰胺同時(shí)又是其可藥用酸加成鹽的那些組合物的應(yīng)用。術(shù)語(yǔ)"可藥用衍生物"還包括以非溶劑化物形式以及溶劑化物形式存在的本發(fā)明化合物，包括水合物形式。通常，溶劑化物形式等價(jià)于非溶劑化物形式，且旨在將其包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以以多種晶形或無(wú)定形形式存在。通常，對(duì)于本發(fā)明所涉及的應(yīng)用而言，所有物理形式都是等價(jià)的，且旨在將其包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物具有不對(duì)稱碳原子(手性中心)或雙鍵；旨在將外消旋物、非對(duì)映體、幾何異構(gòu)體和單個(gè)異構(gòu)體(例如，單獨(dú)的對(duì)映體)全都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物還可在一個(gè)或多個(gè)構(gòu)成該類化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可以用放射性同位素例如氚fH)、碘-125(1251)或碳-14("C)對(duì)化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記。不管是否為放射性的，本發(fā)明的化合物的所有同位素變型都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。對(duì)于本文目的，"生物學(xué)性質(zhì)"是指本發(fā)明化合物直接或間接實(shí)現(xiàn)的體內(nèi)效應(yīng)器或抗原的功能或活性，其通常由體外試驗(yàn)證明。效應(yīng)器功能包括受體或配體結(jié)合、任何酶活性或酶調(diào)節(jié)活性、任何載體結(jié)合活性、任何激素活性、在促進(jìn)或抑制細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)或細(xì)胞表面分子粘著中的任何活性、或任何的結(jié)構(gòu)上的作用?？乖δ馨〒碛心軌蚺c出現(xiàn)的針對(duì)性抗體反應(yīng)的表位或抗原位點(diǎn)。術(shù)語(yǔ)"療法"或"治療"是指?jìng)€(gè)體如哺乳動(dòng)物中疾病或病癥的治療，其包括預(yù)防或防護(hù)以避免疾病或病癥，即使得臨床癥狀不形成；抑制疾病或病癥，即阻止或抑制臨床癥狀的發(fā)展；和/或緩解疾病或病癥，即使臨床癥狀消退。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"是指預(yù)防性治療有需要的患者。預(yù)防性治療可以通過(guò)對(duì)處在罹患疾病危險(xiǎn)下的個(gè)體提供適當(dāng)劑量的治療劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，從而實(shí)質(zhì)上防止疾病的發(fā)作。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解在人類藥物中，不可能總能將"預(yù)防"和"抑制"區(qū)分開(kāi)，因?yàn)樽罱K誘發(fā)的事件可能是未知的、潛伏的，或直至所述事件出現(xiàn)之后，患者是不確定的。因此，用于本文的術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"旨在作為"治療"的一個(gè)要素以包括本文定義的"預(yù)防"和"抑制"。用于本文的術(shù)語(yǔ)"防護(hù)"意在包括"預(yù)防"。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指將本發(fā)明的鹽施用于需要本文所定義的治療的個(gè)體時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)所述治療方法的本發(fā)明的鹽的量，本發(fā)明的鹽通常作為藥物組合物施用。治療有效量會(huì)根據(jù)被治療的個(gè)體和疾病狀況、個(gè)體的重量和年齡、疾病狀況的嚴(yán)重性、選擇的特定化合物、隨后的給藥方案、施用時(shí)間安排和施用方式等而變化，這些都可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易地決定。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"病癥"是指使用的本發(fā)明的化合物、組合物和方法所針對(duì)的疾病狀態(tài)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"ADP-介導(dǎo)的疾病或病癥"等是指以低于或高于正常ADP活性為特征的疾病或病癥。ADP-介導(dǎo)的疾病或病癥是其中ADP的調(diào)節(jié)導(dǎo)致對(duì)基礎(chǔ)病癥或疾病的某些作用(例如，ADP抑制劑或拮抗劑在至少一些患者中導(dǎo)致患者健康的一定程度的改善)的疾病或病癥。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"血液樣品"是指采自個(gè)體的全血，或任何血液成分，包括血漿或血清。在本發(fā)明的化合物中，與四個(gè)不相同的取代基鍵合的碳原子是不對(duì)稱的。因此，化合物可以以其非對(duì)映體、對(duì)映體或其混合物的形似存在。本文所述的合成可以使用消旋物、對(duì)映體或非對(duì)映體作為起始原料或中間體。得自上述合成的非對(duì)映體產(chǎn)物可通過(guò)色譜法或結(jié)晶法分離，或通過(guò)本領(lǐng)域已知的其他方法分離。同樣地，可使用相同的技術(shù)或通過(guò)本領(lǐng)域已知的其他方法分離對(duì)映體產(chǎn)物的混合物。每一個(gè)不對(duì)稱碳原子，當(dāng)其存在于本發(fā)明的化合物中時(shí)，可以是兩種構(gòu)型(R或S型)中的一種，二者都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。II.游離酸化合物式(II)化合物包括具有下式結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>III.游離酸化合物的制備流程1闡明了制備某些式I和II化合物的的方法，其中Ar是亞苯基。流禾呈1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式II化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過(guò)還原2-硝基_苯甲酸甲酯化合物1得到苯胺2來(lái)制備。(還參見(jiàn)公開(kāi)的專利申請(qǐng)US2002/077486)。例如，一種還原硝基的方法可以通過(guò)氫化反應(yīng)進(jìn)行。該氫化反應(yīng)用適合的催化劑(例如，10XPd/C或Pt(s)/C)在氫氣中且在適合的溶劑中(一般在醇中、優(yōu)選地在乙醇中)在室溫下進(jìn)行。用適當(dāng)取代的異氰酸芳基酯處理化合物2(方法A)得到中間體脲3a?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)用三光氣在堿如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下、在惰性溶劑如THF、二氯甲烷和MeCN中、在適合的溫度下、優(yōu)選在2(TC下處理化合物2，隨后用被取代的苯胺進(jìn)行處理來(lái)形成脲3a(方法B)。通過(guò)方法A或方法B制備的通常未經(jīng)進(jìn)一步純化的脲3a可以進(jìn)行加熱或經(jīng)堿(如N-甲基嗎啉(NMM)或聚苯乙烯-NMM(PS-NMM))誘導(dǎo)的關(guān)環(huán)反應(yīng)以得到喹唑啉二酮4a?？蓪⒒衔?a的硝基通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法還原來(lái)得到游離氨基。例如，還原的方法可以通過(guò)氫化反應(yīng)用適合的催化劑(例如，10%披鈀碳)在適合的溶劑、通常是在醇中進(jìn)行?；酋；暹B接基團(tuán)的形成可以通過(guò)以下步驟完成用被取代的噻吩-2-磺酰胺、N，N'-二琥珀酰亞胺基碳酸酯和四甲基胍在二氯甲烷中預(yù)混合的溶液處理被還原的產(chǎn)物苯胺5a，隨后用二氯甲烷中的TFA在室溫下處理來(lái)得到式II的磺?；??；蛘?，可以通過(guò)將苯胺5a和5-氯-噻吩-2-磺?；被姿嵋阴ピ谶m合的溶劑中反應(yīng)而形成磺?；暹B接基團(tuán)，所述溶劑非限制性地包括甲苯、乙腈、1，4-二噁烷和匿SO。流程2闡明了作為選擇的制備式II化合物的方法，其中例如L1是鹵素、烷基磺酸基、鹵代烷基磺酸基和芳基磺酸基。流禾呈2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>可以通過(guò)用三光氣或氯甲酸對(duì)硝基苯基酯在堿如三乙胺和/或二異丙基乙胺的存在下、在惰性溶劑如THF、二氯甲烷和/或MeCN中、在適合的溫度、通常在約2(TC處理化合物2，隨后用被適當(dāng)保護(hù)的苯胺處理來(lái)制備脲3b(方法B)。通常未經(jīng)進(jìn)一步處理的脲3b可以經(jīng)堿誘導(dǎo)的關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體喹唑啉二酮4b?？梢允褂眠m合所使用的保護(hù)基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)除去化合物4b的保護(hù)基團(tuán)。例如可以通過(guò)用在二噁烷中的4NHC1處理化合物4b來(lái)除去B0C保護(hù)基團(tuán)。然后通過(guò)在約12(TC用在匿S0中的甲胺處理以置換化合物5b的C-7氟而得到苯胺5c。目標(biāo)磺酰基脲II的制備可以通過(guò)用5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基甲酸乙酯在適合的溶劑如二甲亞砜、二噁烷和/或乙腈中加熱處理苯胺5c來(lái)完成。用酸或堿處理本發(fā)明的化合物可以分別形成可藥用酸加成鹽和可藥用堿加成鹽，其各自如本文所定義。包括本文所定義的本領(lǐng)域已知的多種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿可以用于影響向鹽的轉(zhuǎn)化。流程3闡明了作為選擇的制備式II化合物的方法，其中例如L1是鹵素、烷基磺酸基、鹵代烷基磺酸基和芳基磺酸基且M是K。流禾呈3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>可以通過(guò)用氯甲酸對(duì)硝基苯基酯在惰性溶劑如THF、二氯甲烷和/或MeCN中、在適合的溫度、通常在約2(TC處理化合物2，隨后用被適當(dāng)保護(hù)的苯胺處理來(lái)制備喹唑啉二酮5b(方法B)。然后通過(guò)在約12(TC用在匿S0中的甲胺處理以置換化合物5b的C-7氟而得到苯胺5c。目標(biāo)磺?；錓I的制備可以通過(guò)用5-氯-噻吩_2-磺酰基氨基甲酸乙酯在適合的溶劑如二甲亞砜、二噁烷和/或乙腈中加熱處理苯胺5c來(lái)完成。依據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物可以被進(jìn)一步處理以形成可藥用鹽，例如I.用酸或堿處理本發(fā)明的化合物可以分別形成可藥用酸加成鹽或可藥用堿加成鹽，其各自如上文所定義。包括本文所定義的本領(lǐng)域已知的多種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿可以用于影響向鹽的轉(zhuǎn)化。式II化合物可以使用本領(lǐng)域已知的通常的分離和純化技術(shù)進(jìn)行分離，所述技術(shù)包括，例如色譜法和重結(jié)晶法。IV.式I的鹽的制備依據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，可以對(duì)式II化合物進(jìn)行進(jìn)一步處理以形成可藥用鹽。用酸或堿處理本發(fā)明的化合物可以分別形成可藥用酸加成鹽或可藥用堿加成鹽，其各自如上文所定義。這些鹽優(yōu)選地提供需要的結(jié)晶度、熱、水解和吸濕穩(wěn)定性及純度。包括本文所定義的本領(lǐng)域已知的多種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿可以用于影響向鹽的轉(zhuǎn)化。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述鹽非限制性地包括鈉和鉀鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述鹽非限制性地包括鈣、卜賴氨酸、銨、鎂丄-精氨酸、氨丁三醇、^乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)識(shí)別可用于制備可用于本發(fā)明的包含式I化合物的鹽的其他的堿。還可理解能將本發(fā)明的鹽容易地轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的其他鹽。進(jìn)行了本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的測(cè)試以評(píng)價(jià)所述鹽的熱和水解穩(wěn)定性。這些測(cè)試在下文有更充分的論述。多種方法可用于上文所述鹽的制備且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。例如，式II化合物與一個(gè)或多個(gè)摩爾當(dāng)量的所需堿在不溶解所述鹽的溶劑或溶劑混合液中或在溶劑如水中反應(yīng)，然后通過(guò)蒸發(fā)、蒸餾或凍干除去溶劑。或者，可以將式II化合物通過(guò)離子交換樹(shù)脂而形成所需鹽，或可以使用相同的通用方法將產(chǎn)物的一種鹽形式轉(zhuǎn)化為另一種?？梢砸罁?jù)幾種不同工藝中的任何一種以克的規(guī)模(<lkg)或千克的規(guī)模(>lkg)制備式I的鹽。多種溶劑可以被用于如上文所述的本發(fā)明方法，所述溶劑非限制性地包括非極性的、非質(zhì)子性的溶劑如四氫呋喃(THF)、乙醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚烷和環(huán)己烷。此外，脲的形成可以在1(TC以下進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的方法能使用多種其他溶劑、試劑和反應(yīng)溫度來(lái)實(shí)施。使用本發(fā)明的方法可以以50%以上的收率制備式I的鹽。在一些情況下，可以以65%以上的收率制備式I化合物。在其它情況下可以以75%以上的收率制備式I化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到式I的鹽可以經(jīng)由其他化學(xué)工藝以克和千克的規(guī)模來(lái)制備。本發(fā)明還提供式(I)化合物的可藥用的同分異構(gòu)體、水合物和溶劑化物。式(I)化合物還可以以不同的異構(gòu)形式和互變異構(gòu)形式存在，其包括所述異構(gòu)體和互變異構(gòu)體的可藥用鹽水合物和溶劑化物。例如，雖然本發(fā)明提供的一些化合物是每分子式II化合物具有兩分子水的二水合物，本發(fā)明還提供了為無(wú)水、半水合物、一水合物、三水合物、倍半水合物等形式的化合物。IV.本發(fā)明結(jié)晶固體和無(wú)定形的實(shí)施方案和它們的制備本發(fā)明還提供了結(jié)晶固體和/或無(wú)定形的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代_1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；宓柠}和它們制備方法，及包含這些形式的藥物組合物。這些鹽具有以下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中M是選自以下的離子鈣、L-賴氨酸、銨、鎂、L-精氨酸、氨丁三醇、N-乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺。在其他實(shí)施方案中，M選自鈉或鉀。相同化合物的不同結(jié)晶形狀能影響到一種或多種不同的物理性質(zhì)，如穩(wěn)定性、溶解度、熔點(diǎn)、堆密度、流動(dòng)性質(zhì)、生物利用|#坐/又寸。在用于制備活性藥物成分(API)的方法的開(kāi)發(fā)中，有兩個(gè)因素非常重要雜質(zhì)分布與化合物的晶體形態(tài)學(xué)。最初的分離和結(jié)晶操作結(jié)果顯示[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；逭?9.6%。優(yōu)選地API具有低于0.2X的雜質(zhì)水平并處于熱力學(xué)最穩(wěn)定結(jié)晶固體形式。分離和結(jié)晶操作表明有[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲的鉀鹽的無(wú)定形相和至少四種結(jié)晶固體形式(稱為A、B、C和D型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；宓拟c鹽的無(wú)定形相和至少三種結(jié)晶固體形式(稱為A、B和C型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；宓拟}鹽的至少兩種結(jié)晶固體形式(稱為A和B型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；宓匿@鹽的至少兩種結(jié)晶固體形式(稱為A和B型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；宓腖-賴氨酸鹽的至少一種結(jié)晶固體形式(稱為A型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；宓逆V鹽的至少一種結(jié)晶固體形式(稱為A型)，[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；宓陌倍∪见}的至少一種結(jié)晶固體形式(稱為A型)，以及[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲的L-精氨酸鹽、N-乙基葡糖胺鹽和N-甲基葡糖胺鹽的至少一種無(wú)定形形式?？梢酝ㄟ^(guò)幾種技術(shù)中一種或多種描述本發(fā)明的固體形式，所述技術(shù)包括X射線粉末衍射、拉曼光譜、IR光譜和熱分析法。此外，這些技術(shù)的組合可以用于描述本發(fā)明。例如，一個(gè)或多個(gè)X射線粉末衍射圖結(jié)合一個(gè)或多個(gè)拉曼光譜可以用于描述本發(fā)明的一種或多種固體形式，在某方面將其與其它固體形式區(qū)別開(kāi)。盡管整個(gè)衍射圖或光譜表征了形式，但不需要只依靠整個(gè)衍射圖或光譜來(lái)表征固體形式。制藥領(lǐng)域的普通技術(shù)人員認(rèn)可可使用衍射圖或光譜的一部分來(lái)表征固體形式，條件是所述部分將被表征的固體形式與其它固體形式區(qū)別開(kāi)。因而，一個(gè)或多個(gè)X射線粉末衍射圖可以單獨(dú)地用于表征固體形式。同樣的，一個(gè)或多個(gè)IR光譜或拉曼光譜也可以單獨(dú)地用于表征固體形式。上述表征通過(guò)比較各形式中的X-射線、拉曼和IR數(shù)據(jù)以決定特征峰來(lái)完成。在所述表征中還可以結(jié)合來(lái)自其他技術(shù)的數(shù)據(jù)。因而，可以依賴一個(gè)或多個(gè)X射線粉末衍射圖及例如拉曼或IR數(shù)據(jù)以表征一種形式。例如，如果用一個(gè)或多個(gè)X-射線衍射峰表征一種形式，則還可以考慮拉曼或IR數(shù)據(jù)表征該形式。考慮拉曼數(shù)據(jù)有時(shí)是有幫助的，例如在藥物制劑中。通過(guò)使用不同的結(jié)晶條件分離多晶型物。對(duì)于鉀鹽，(1)從甲醇中結(jié)晶粗的濕-濾餅并將其干燥以除去溶劑后分離結(jié)晶形式A，(2)從EtOH/UO結(jié)晶或通過(guò)用甲醇研磨來(lái)形成結(jié)晶固體B型，(3)通過(guò)在水中研磨或混懸B型形成結(jié)晶固體C型，或通過(guò)在環(huán)境條件下在水中混懸無(wú)定形鉀鹽，其在16小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)化為C型。從THF中的KOH結(jié)晶還可以形成D型。將鉀鹽混懸于甲醇中，然后加熱直至觀測(cè)到成為澄清溶液。隨后冷卻并分離得到的結(jié)晶固體，并在室溫下減壓干燥，得到結(jié)晶固體鉀鹽A型。A型是單鉀鹽2.5水合物。B型是單鉀鹽半水合物。圖14和2分別顯示結(jié)晶固體A型的DSC圖和X-射線粉末衍射圖。[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}A型的差示掃描量熱法(DSC)確定無(wú)水鹽在23『C熔化。記錄了大的分解峰，起始溫度約300°C。在X射線粉末衍射圖中，在約9.5和25.5處的峰為該圖的主要特征(對(duì)X射線粉末衍射圖的理論的論述參見(jiàn)H.P.Klug和L.E.Alexander,J.Wiley，"X-射線衍射方法〃，紐約(1974))。相對(duì)于B型，在約9.5°29和25.5°2e處的峰表征了A型，因?yàn)锽型在A型的兩個(gè)峰的0.2。29內(nèi)沒(méi)有峰，0.2°29為X射線粉末衍射峰近似精確度的兩倍。由于在任何給定的X射線粉末衍射圖中的峰的典型偏差為約O.2°2e，所以當(dāng)選擇峰來(lái)表征多晶型物時(shí)，選擇離另一多晶型物的峰至少兩倍于所述數(shù)值(即，0.4°e)的峰。因此，在一個(gè)具體的多晶型物x射線圖中，與另一種多晶型物中的峰相差至少o.4。e的峰可被認(rèn)為是能單獨(dú)或與另外的峰一起用于表征該多晶型物的峰。表1和2確定了A型和B型的主要峰。從列表可看出，當(dāng)取一個(gè)小數(shù)位時(shí)，在約25.5°2e(在表中為25.478°2e)處的峰，與B型中的任何峰的距離大于0.2。29。因此在約25.5°29處的峰可用于區(qū)分A型和B型。在約9.5。29(在表l中為9.522°2e)的峰是圖2的A型X射線粉末衍射圖中的最強(qiáng)峰，并且與B型中的任何峰相距大于0.2°29。因此在約9.5°29和25.5°2e處的A型的峰將A型與B型區(qū)分開(kāi)。在該方法的這一階段分離的固體形式相對(duì)每一分子鹽含有約2.5分子的水。表1鉀鹽A型的XRPD峰(°29)和強(qiáng)度^列表數(shù)據(jù)，從圖2b得出。強(qiáng)度(％)角(。2-e)d值(A)100.09.5229.2804935.025.4783.4931724.228.7643.1011022.527.1753.2787720.119.0904.6452915.222.9773.8674414.424.6303.6115513.823.9873.7068012.315.5305.7010412.318.5184.7875112.118.1464.884829.516.2235.459128.913.2196.692298.721.0404.218836.816.9295.233045.64.82218.3111(]表2鉀鹽B型的XRPD峰C<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在XRPD圖中，優(yōu)選取向能影響峰強(qiáng)度，且在-情況下，優(yōu)選取向?qū)^低角的影響最顯著。優(yōu)選取向使該區(qū)域內(nèi)的一些峰減弱(或增強(qiáng))。固體形式中晶體習(xí)性沒(méi)有明顯地差異；已經(jīng)觀察了各種形式，包括針狀、刀片形、片形和不規(guī)則形狀粒子的各種習(xí)性。圖16和3分別顯示另一個(gè)結(jié)晶固體的DSC圖和X-射線粉末衍射圖。當(dāng)除去殘留水時(shí)可以觀測(cè)到這些結(jié)果。在DSC圖中，在約286t:的吸熱起始是顯著的，因?yàn)槊撍腁型在246t:熔化。在X射線粉末衍射圖中，相對(duì)于A型而言，在約20.3°2e和25.1°29的兩個(gè)峰也表征了B型，因?yàn)锳型在離B型的這兩個(gè)特征峰的0.2°29(X射線粉末衍射峰近似精度)之內(nèi)沒(méi)有峰(參見(jiàn)表1和2)。從列表可看出，當(dāng)取一個(gè)小數(shù)位時(shí)，在約20.3。29和25.1°2e(在表中分別為20.328°29和25.087°2e)處的峰，與A型中的任何峰的距離大于0.2°2e。因此在約20.3。2e和25.T2e處的峰能用于區(qū)分B型和A型。鉀鹽C和D型圖25和20分別顯示另一種結(jié)晶固體C型的DSC圖和X-射線粉末衍射圖。在DSC圖中，在約56t:的吸熱起始是顯著的。圖29和26-27別顯示另一種結(jié)晶固體D型的DSC圖和X-射線粉末衍射圖。在約132t:的吸熱起始是顯著的。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了被稱為C型和D型的新結(jié)晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)(i)基本上與圖26或27—致的X射線粉末衍射圖和(ii)基本上與圖29—致的DSC掃描圖；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為D型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽，包括基本上純的形式，其提供了在約56t:的DSC吸熱起始點(diǎn)；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為C型。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)(i)基本上與圖20b—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖25—致的DSC圖；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為C型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}，包括基本上純的形式，其提供了在約132t:的DSC吸熱起始點(diǎn)；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為D型。在另一個(gè)實(shí)施方案本發(fā)明提供了無(wú)定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}。鈉鹽A、B和C型圖33和30分別顯示另一個(gè)結(jié)晶固體A型的DSC圖和X_射線粉末衍射圖。在DSC圖中，在約162t:的吸熱起始是顯著的。圖36顯示另一個(gè)結(jié)晶固體B型的X-射線粉末衍射圖。圖20a顯示另一個(gè)結(jié)晶固體C型的X-射線粉末衍射圖。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了被稱為A型、B型和C型的新結(jié)晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鈉鹽。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂c鹽，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)(i)基本上與圖30—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖33—致的DSC圖；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為A型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4_氧代-1，4-氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂c鹽，包括基本上純的形式，其提供了在約162t:的DSC吸熱起始點(diǎn)；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為A型。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂c鹽，包括基本上純的形式，其提供了(i)基本上與圖36—致的X射線粉末衍射圖。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鈉鹽，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)(i)基本上與圖20a—致的X射線粉末衍射圖；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為C型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鈉鹽，包括基本上純的形式，其提供了在約8(TC的DSC吸熱起始點(diǎn)；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為C型。f丐鹽A型圖42和38分別顯示另一個(gè)結(jié)晶固體A型的DSC圖和X_射線粉末衍射圖。在DSC圖中，在約125t:的吸熱起始是顯著的。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了被稱為A型的新結(jié)晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；?丐鹽。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；鍫控}，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)(i)基本上與圖38—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖42—致的DSC圖；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為A型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；?丐鹽，包括基本上純的形式，其提供了在約125t:的DSC吸熱起始點(diǎn)；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為A型。氨丁三醇鹽A型圖47和43分別顯示另一個(gè)結(jié)晶固體A型的DSC圖和X_射線粉末衍射圖。在DSC圖中，在約165t:的吸熱起始是顯著的。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了被稱為A型的新結(jié)晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩_2-基-磺?；灏倍∪见}。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲氨丁三醇鹽，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)(i)基本上與圖43—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖47—致的DSC圖；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為A型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；灏倍∪见}，包括基本上純的形式，其提供了在約165t:的DSC吸熱起始點(diǎn)；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為A型。半銨鹽A和B型圖53和48分別顯示另一個(gè)結(jié)晶固體A型的DSC圖和X_射線粉末衍射圖。在DSC圖中，在約146t:的吸熱起始是顯著的。圖58和54分別顯示另一個(gè)結(jié)晶固體B型的DSC圖和X_射線粉末衍射圖。在DSC圖中，在約183t:的吸熱起始是顯著的。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了被稱為A型和B型的新結(jié)晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；灏脘@鹽。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲半銨鹽，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)(i)基本上與圖48—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖53—致的DSC圖；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為A型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲半銨鹽，包括基本上純的形式，其提供了在約146t:的DSC最大吸熱峰；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為A型。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式得到[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；灏脘@鹽，包括基本上純的形式，其提供了以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)(i)基本上與圖54—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖58—致的DSC圖；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為B型。L-賴氨酸鹽A型圖59顯示無(wú)定形形式的X-射線粉末衍射圖。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了無(wú)定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲L-賴氨酸鹽。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了無(wú)定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；錖-賴氨酸鹽，包括基本上純的形式，其提供了基本上與圖59—致的X射線粉末衍射圖；該無(wú)定形形式在本文被稱為無(wú)定形。鎂鹽A型圖61顯示無(wú)定形形式的X-射線粉末衍射圖。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了被稱為A型的新結(jié)晶形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；彐V鹽。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)晶固體形式[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；彐V鹽，包括基本上純的形式，其提供了基本上與圖61—致的X射線粉末衍射圖；該結(jié)晶固體形式在本文中被稱為A型。L-精氨酸鹽無(wú)定形形式圖64顯示無(wú)定形形式的X-射線粉末衍射圖。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了無(wú)定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；錖-精氨酸鹽。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了無(wú)定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；錖-精氨酸鹽，包括基本上純的形式，其提供了基本上與圖64—致的X射線粉末衍射圖；該無(wú)定形形式在本文被稱為無(wú)定形。N-乙基葡糖胺鹽無(wú)定形形式圖66顯示顯示無(wú)定形形式的X-射線粉末衍射圖。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了無(wú)定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；錘-乙基葡糖胺鹽。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了無(wú)定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲N-乙基葡糖胺鹽，包括基本上純的形式，其提供了基本上與圖66—致的X射線粉末衍射圖；該無(wú)定形形式在本文被稱為無(wú)定形。N-甲基葡糖胺鹽無(wú)定形形式圖67顯示無(wú)定形形式的X-射線粉末衍射圖。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了無(wú)定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；錘-甲基葡糖胺鹽。因而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了無(wú)定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；錘-甲基葡糖胺，包括基本上純的形式，其提供了基本上與圖67—致的X射線粉末衍射圖；該無(wú)定形形式在本文被稱為無(wú)定形。[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}的結(jié)晶形式A是2.5水合物，其在相對(duì)濕度20-90%之間在25t:是穩(wěn)定的，但在相對(duì)濕度20至0%之間在25t:脫水。已發(fā)現(xiàn)鉀鹽的A型與鈉鹽的無(wú)定形形式穩(wěn)定性相當(dāng)。在高溫(40°C)和高的相對(duì)濕度(75%RH)的穩(wěn)定性加速實(shí)驗(yàn)中一周后，觀察到任一種鹽形式的化學(xué)純度沒(méi)有改變。鉀鹽結(jié)晶A型的優(yōu)點(diǎn)是與鈉鹽的無(wú)定形形式相比吸濕性較低，鈉鹽在40%RH下吸收>15%w/w的水。K鹽均如此？A型和B型對(duì)何穩(wěn)定？鉀鹽的B型是半水合物且不吸濕。鉀鹽的B型在較長(zhǎng)時(shí)段后仍保持較好的物理性質(zhì)和操作性質(zhì)。藥物劑型物理性質(zhì)的改善既增強(qiáng)了醫(yī)師和患者的對(duì)其的接受性還增加了治療成功的可能性。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；寤捌潲}的不同結(jié)晶固體形式及無(wú)定形形式的混合物。該混合物包括含有選自A型、B型、C型、D型和無(wú)定形形式的至少一種固體形式或至少兩種固體形式的組合物?？梢允褂帽疚乃龅娜魏渭夹g(shù)來(lái)檢測(cè)在所述組合物中固體形式的存在。檢測(cè)可以定性、定量或半定量進(jìn)行，正如固態(tài)分析領(lǐng)域的技術(shù)人員對(duì)這些術(shù)語(yǔ)所使用和理解的那樣進(jìn)行。對(duì)于這些分析，可使用包括參考標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)。另外，所述方法可包括使用如最小二乘法連同光譜學(xué)分析技術(shù)的技術(shù)。這些技術(shù)還可用于本發(fā)明的藥物組合物中。V.本發(fā)明結(jié)晶固體形式和無(wú)定形形式的制備此外，本發(fā)明涉及用于制備[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀和鈉鹽結(jié)晶固體形式和無(wú)定形形式的方法。本發(fā)明化合物的結(jié)晶固體形式和無(wú)定形形式可以通過(guò)下文所述的各種方法制備?？梢岳闷渌谋娝苤慕Y(jié)晶方法以及上述方法的變型。在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中提供了結(jié)晶固體A型的[4-(6-氟-7_甲基氨基_2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}，其通過(guò)以下幾項(xiàng)中的至少一項(xiàng)獲得(i)從選自乙醇、甲醇及其組合的至少一種溶劑中使[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽結(jié)晶，并干燥，使得晶體包含一些溶劑；(ii)在選自乙醇、甲醇及其組合的至少一種溶劑中通過(guò)加熱使[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}重結(jié)晶；在約5(TC至-1(TC的溫度下結(jié)晶，并干燥，直至晶體包含至少約0.05%的溶劑。(iii)力B熱[4-(6_氟-7-甲基氨基-2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；迮c四氫呋喃中的氫氧化鈉或乙醇鈉；在約5(TC至25t:的溫度下結(jié)晶，并干燥，直至晶體包含至少約0.05%的溶劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中提供了結(jié)晶固體B型的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}，其通過(guò)以下幾項(xiàng)中的至少一項(xiàng)獲得(i)在乙醇和水的溶劑組合中加熱[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽；在約5(TC至-l(TC的溫度下結(jié)晶，并干燥，直至晶體包含至少約0.05%的有機(jī)溶劑。(ii)從乙醇和水的組合溶劑中使[4-(6_氟-7-甲基氨基_2，4-二氧代_1，4_二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}結(jié)晶，并干燥，使得晶體包含至少約0.05%的有機(jī)溶劑。(iii)在異丙醇中或乙腈和水的溶劑組合中的氫氧化鉀或乙醇鉀中加熱[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻29吩_2-基-磺?；澹辉诩s5(TC至4°C的溫度下結(jié)晶，并干燥，直至晶體包含至少約0.05%的有機(jī)溶劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中提供了結(jié)晶固體C型的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}，其通過(guò)以下的至少一項(xiàng)獲得(i)用水中的1.15當(dāng)量的乙醇鉀處理[4-(6-氟-7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；?；并在5(TC加熱達(dá)2小時(shí)，隨后冷卻至4t:并干燥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)在異丙醇中研磨并干燥提供了無(wú)定形形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中提供了無(wú)定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鈉鹽，其通過(guò)以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)獲得(i)在選自異丙醇、乙腈、乙醇及其組合的至少一種溶劑中加熱[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂c鹽；并在約5(TC至-l(TC的溫度下結(jié)晶；(ii)從選自異丙醇、乙腈、乙醇及其組合的至少一種溶劑中使[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂c鹽結(jié)晶；禾口(iii)在5(TC加熱[4-(6-氟-7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；迮c在四氫呋喃或異丙醇中的氫氧化鈉，隨后冷卻至25°C，過(guò)濾并干燥，得到鈉鹽A型。此外，本發(fā)明涉及上文所述的用于制備[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂浐外c鹽的結(jié)晶固體形式和無(wú)定形形式的方法。結(jié)晶固體或無(wú)定形形式的[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；蹇梢酝ㄟ^(guò)下文在實(shí)施例中進(jìn)一步描述的各種方法來(lái)制備。實(shí)施例闡明但不限制本發(fā)明的范圍。結(jié)晶固體或無(wú)定形形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲可以使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)的分離和純化技術(shù)分離，所述技術(shù)包括例如色譜法和其他方法，以及上述方法的變型方法。在配制[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}以制備速釋珠的過(guò)程中，即，采用濕法制粒，隨后進(jìn)行擠出、滾制和干燥，得到的珠的溶出緩慢且不完全。所述珠的XRPD圖在補(bǔ)償背景信號(hào)后與[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}B型(初始API形式或游離酸的已知形式)的不一致。進(jìn)行了使用研缽和研棒的研磨實(shí)驗(yàn)來(lái)模擬濕法制粒情況。用35%或90%的水將[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩_2-基_磺?；邂淃}的B型研磨大概10分鐘，然后在4(TC烘箱中干燥過(guò)夜。用90%的水研磨的樣品的XRPD結(jié)果得到一個(gè)完全不同的XRPD圖，其與所述珠中的API的形式的XRPD圖是一致的。用35%的水研磨的樣品得到與B型相似的XRPD圖。所述樣品還進(jìn)行了TGA和DSC測(cè)定。用75%的水研磨B型10-20分鐘并進(jìn)行分析，給出了XRPD數(shù)據(jù)，其表明API已轉(zhuǎn)化為無(wú)定形形式。將該樣品在室溫儲(chǔ)存1個(gè)月后再進(jìn)行XRPD分析。根據(jù)XRPD的結(jié)果判斷，材料已轉(zhuǎn)化為C型。該結(jié)果表明B型向C型的轉(zhuǎn)化可能經(jīng)由無(wú)定形相進(jìn)行。已發(fā)現(xiàn)將API與Tox配方的稀釋劑(即0.5%甲基纖維素和0.1M磷酸鈉緩沖液，PH7.4)研磨后，藥物顆粒變得非常粘稠，并且在轉(zhuǎn)移和給藥期間快速沉淀。重復(fù)所述操作，還發(fā)現(xiàn)所述懸浮顆?？焖倬劢Y(jié)并形成團(tuán)塊，所述團(tuán)塊變得難以再分散。進(jìn)行研究以確定不引起聚結(jié)和固態(tài)轉(zhuǎn)化的介質(zhì)和操作方法。發(fā)現(xiàn)通過(guò)從所述配方中除去0.5%甲基纖維素，能解決不可逆的聚結(jié)問(wèn)題。另外，如果首先僅采用干燥研磨來(lái)減小API的粒度，隨后快速將API分散于水性的0.IM磷酸鹽緩沖液而不施加顯著的機(jī)械應(yīng)力，則API的固體形式能保持為B型達(dá)至少6小時(shí)。通過(guò)用90%w/w以上的水反復(fù)研磨，隨后在4(TC的烘箱中干燥至少2小時(shí)來(lái)制備另外的大量C型。在制備的不同階段，對(duì)API的固體狀態(tài)進(jìn)行DSC和TGA測(cè)定。在實(shí)施例中提供了制備本發(fā)明鹽的無(wú)定形和結(jié)晶形式其他方法。VI.藥物組合物可將本發(fā)明的式(I)的鹽配制成藥物組合物。因此，本發(fā)明還提供了用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中血栓形成、特別是涉及血小板聚集的那些病理學(xué)狀況的藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)的鹽或其可藥用鹽(各自如上文所述)以及可藥用的載體或物質(zhì)。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物包含有效抑制哺乳動(dòng)物特別是人的血小板聚集、更優(yōu)選ADP依賴性聚集的量的式(I)的鹽或其形式。可藥用的載體或物質(zhì)包括本領(lǐng)域已知的那些并且描述如下。本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)將式(I)的鹽與生理學(xué)可接受的載體或物質(zhì)混合來(lái)制備。本發(fā)明的藥物組合物還可以包含賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑等，并且可以以緩釋制劑或延時(shí)釋放制劑的形式提供。用于治療用途的可接受的載體、物質(zhì)、賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑等是藥學(xué)領(lǐng)域中公知的，并且在例如Remington'sPharmaceuticalSciences(藥學(xué))，MackPublishingCo.，編輯A.R.Gennaro(1985)中描及。這些物質(zhì)在所用劑量和濃度下對(duì)于接受者是無(wú)毒的，并且包括緩沖劑如磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽和其他有機(jī)酸鹽，抗氧化劑如壞血酸，低分子量(約IO個(gè)殘基以下)的肽如聚精氨酸，蛋白質(zhì)如血清清蛋白、明膠或免疫球蛋白，親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸，單糖、二糖和其他碳水化合物，包括纖維素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合劑如EDTA，糖醇如甘露醇或山梨醇，抗衡離子如鈉和/或非離子型表面活性劑如吐溫或聚乙二醇。本發(fā)明另外的實(shí)施方案包括[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲、其鹽和包括本文所公開(kāi)的治療有效量的鹽的結(jié)晶和無(wú)定形形式在內(nèi)的各形式的藥物組合物。至少一種所述形式的所述的量可以是治療有效量或可以不是治療有效量。這種藥物組合物可以是固體口服組合物的形式，如片劑或膠囊劑，或吸入用干粉劑。濕法制粒是用于制備固體口服藥物劑型的重要方法。鉀鹽的C型是在濕法制粒過(guò)程中產(chǎn)生的一種獨(dú)特的形式。C型的存在阻礙了經(jīng)滾制的珠的溶出，所述珠包含C型直至珠被物理破碎。所述被阻礙的溶出可能是由于在該特定制劑中C型與賦形劑之間特殊的相互作用。用不同賦形劑的組合物可實(shí)現(xiàn)改善的或至少等同的溶出性質(zhì)。可藥用載體本發(fā)明的鹽的診斷應(yīng)用通常采用制劑如溶液劑或混懸劑。在血栓形成性病癥的應(yīng)對(duì)中，本發(fā)明的鹽可以以組合物形式使用，如用于口服施用的片劑、膠囊劑、錠劑或酏劑，栓劑，可注射施用的滅菌溶液劑或混懸劑等，或被引入到成型制品內(nèi)?？梢韵蛐枰鲋委煹膫€(gè)體(典型地是哺乳動(dòng)物個(gè)體)施用將提供最佳效果的、適合劑量的本發(fā)明化合物。施用劑量和方法會(huì)依據(jù)不同個(gè)體而變化，且會(huì)依據(jù)以下因素而定治療的哺乳動(dòng)物種類、其性另U、體重、飲食、同時(shí)服用的藥物、總體臨床狀態(tài)、所使用的特定鹽、使用這些鹽的特定用途，和藥物領(lǐng)域那些技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到的其他因素。用于本發(fā)明的膠囊可以使用常規(guī)且已知的包膠囊技術(shù)來(lái)制備，如在Stroud等人，U.S.專利5，735，105中所描述的。膠囊通常是具有足以將含適合劑量的活性物質(zhì)的藥用溶液組合物裝入其內(nèi)的直徑和長(zhǎng)度的通常為圓筒狀的空心殼。膠囊外殼可以包含增塑劑、水、明膠、改性淀粉、樹(shù)膠、角叉菜膠和其混合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)鑒別哪種構(gòu)成是適合的。除活性物質(zhì)外，用于本發(fā)明的片劑可以包含本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可的填充劑、粘合劑、壓縮劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、水、滑石粉和其他成分。片劑可以是均一的，片芯是單層，或具有多層以實(shí)現(xiàn)優(yōu)選的釋放性質(zhì)。在一些實(shí)例中，本發(fā)明的片劑可以進(jìn)行包衣，如包腸溶衣。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)鑒別可用于本發(fā)明片劑的其他賦形劑。用于本發(fā)明的錠劑包含適當(dāng)量活性物質(zhì)以及任何填充劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、增溶劑、甜味劑、著色劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員鑒別為所需的任何其它成分。本發(fā)明的錠劑被設(shè)計(jì)為與患者的嘴接觸時(shí)溶解和釋放活性物質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)鑒別可用于本發(fā)明的其他遞送方法。通過(guò)將具有所需純度的鹽與生理學(xué)可接受的載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等混合制備本發(fā)明鹽的制劑用于儲(chǔ)存或施用，且可以以緩釋或延時(shí)釋放制劑被提供。用于治療用途的可接受的載體或稀釋劑在制藥領(lǐng)域眾所周知，且在例如，Remington'sPharmaceuticalSciences(藥學(xué))，MackPublishingCo.，(A.R.Ge麗ro編輯1985)中述及。所述物質(zhì)在所使用的劑量和濃度下對(duì)接受者是無(wú)毒的，并且包括緩沖劑如磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽和其他有機(jī)酸鹽，抗氧化劑如壞血酸，低分子量(約10個(gè)殘基以下)的肽如聚精氨酸，蛋白質(zhì)如血清清蛋白、明膠或免疫球蛋白，親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸，單糖、二糖和其他碳水化合物，包括纖維素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合劑如EDTA，糖醇如甘露醇或山梨醇，抗衡離子如鈉，和/或非離子型表面活性劑如吐溫或聚乙二醇。用于治療施用的本發(fā)明鹽的制劑必須是無(wú)菌的。無(wú)菌通過(guò)經(jīng)無(wú)菌膜如0.2微米膜過(guò)濾或通過(guò)其他常規(guī)方法容易地實(shí)現(xiàn)。制劑通常會(huì)以低壓凍干的形式儲(chǔ)存或作為水溶液儲(chǔ)存。本發(fā)明制劑的pH通常在3至11之間、更優(yōu)選5至9且最優(yōu)選7至8。應(yīng)理解上述某種賦形劑、載體或穩(wěn)定劑的使用會(huì)導(dǎo)致形成環(huán)狀多肽鹽。盡管優(yōu)選的施用途徑是通過(guò)注射，但也考慮其他的施用方法如靜脈內(nèi)(推注和/或輸注)、皮下、肌內(nèi)、結(jié)腸、直腸、經(jīng)鼻或腹膜內(nèi)施用，其使用多種劑型如栓劑、植入的小球或小圓筒(smallcylinder)、氣霧劑、口服制劑32(如片劑、膠囊劑和錠劑)和局部制劑如軟膏劑、滴劑和皮膚貼片。預(yù)期將本發(fā)明的無(wú)菌物引入成形制品如植入物中，其可使用惰性物質(zhì)如可生物降解的聚合物或合成硅酮類，例如硅橡膠、硅酮橡膠或其他市售的聚合物。本發(fā)明的鹽還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式施用，如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體。脂質(zhì)體能由多種脂質(zhì)如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。本發(fā)明的鹽還可通過(guò)使用鹽分子偶聯(lián)的抗體、抗體片段、生長(zhǎng)因子、激素或其他靶向部分遞送。本發(fā)明鹽還可以與作為可靶向的藥物載體的適合的聚合物偶聯(lián)。所述聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、妣喃共聚物、聚羥基_丙基_甲基丙烯酰胺_苯酚、聚羥基乙基_天冬酰胺_苯酚、或被棕櫚酰基取代的聚環(huán)氧乙烷_(kāi)聚賴氨酸。此外，本發(fā)明鹽可以偶聯(lián)于一類生物可降解聚合物，所述聚合物可用于實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚e-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛類、聚二氫吡喃類、聚腈基丙烯酸酯、和水凝膠類的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。聚合物和半滲透性的聚合物基質(zhì)可以被形成成型制品，如瓣膜、支架、管、假體等。給藥通常，約0.5至500mg本發(fā)明的鹽或鹽的混合物與生理學(xué)可接受的介質(zhì)、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑、矯味劑等混合，如所公認(rèn)的藥學(xué)實(shí)踐所要求的那樣。這些組合物中活性成分的量為使得獲得在指明范圍內(nèi)的適當(dāng)劑量的量。預(yù)期常規(guī)的劑量范圍是約0.001mg/kg至約1000mg/kg，優(yōu)選約0.01mg/kg至約100mg/kg，且更優(yōu)選約0.10mg/kg至約20mg/kg。本發(fā)明的化合物可以每日一次或幾次施用，且也可以使用其他給藥方案。VII.治療/施用方法A.預(yù)防和治療以不希望的血栓形成為特征的病癥本發(fā)明的預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的血栓形成的方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物特別是人施用治療有效量的單獨(dú)的或作為如上所述的本發(fā)明藥物組合物的一部分的式(I)化合物。本發(fā)明的式(I)化合物和包含式(I)鹽的藥物組合物適于單獨(dú)或作為多組分治療方案的一部分用于預(yù)防或治療心血管疾病，特別是那些血栓形成相關(guān)的疾病。例如，本發(fā)明的化合物或藥物組合物可以用作用于任何血栓形成、特別是血小板依賴性血栓形成性適應(yīng)癥的藥物或治療劑，所述病癥非限制性地包括急性心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛，慢性穩(wěn)定型心絞痛，短暫性腦缺血發(fā)作，中風(fēng)，外周血管疾病，子癇前期/子癇，深部靜脈血栓形成，栓塞，彌散性血管內(nèi)凝血和血栓性血小板減少性紫癜，在侵入性操作后發(fā)生的血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥，所述侵入性操作例如血管成形術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、CABG(冠狀動(dòng)脈旁路移植)手術(shù)后、血管移植術(shù)、支架放置和血管內(nèi)裝置與假體的插入，以及與遺傳素質(zhì)或癌癥有關(guān)的高凝狀態(tài)。在另一組實(shí)施方案中，適應(yīng)癥選自包括血管成形術(shù)和/或支架放置的經(jīng)皮冠脈介入(PCI)、急性心肌梗死(AMI)、不穩(wěn)定型心絞痛(USA)、冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、中風(fēng)、外周血管疾病(PVD)、冠脈旁路手術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)。本發(fā)明的化合物和藥物組合物還可以作為多組分治療方案的一部分與其他治療劑或診斷劑結(jié)合用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的血栓形成。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或藥物組合物可與其它的通常根據(jù)公認(rèn)的醫(yī)療實(shí)踐被開(kāi)具用于這些病癥的化合物共同施用，所述其它化合物為例如抗凝劑、溶栓劑或其他抗血栓藥，包括血小板凝集抑33制劑、組織纖溶酶原激活劑、尿激酶、尿激酶原、鏈激酶、肝素、阿司匹林或華法林或抗炎劑(非甾體抗炎藥、環(huán)加氧酶II抑制劑)。共同施用還可以允許使用減少劑量的抗血小板劑和溶栓劑，并因此使?jié)撛诘某鲅弊饔米钚』?。本發(fā)明的化合物和藥物組合物還可以以協(xié)同方式起作用，用于防止在成功的溶栓治療后的再閉塞和/或減少再灌注時(shí)間。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可用于體內(nèi)，通常用于哺乳動(dòng)物，如靈長(zhǎng)類(例如人)、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠，或可以用于體外。本發(fā)明的化合物或藥物組合物的如上文所定義的生物學(xué)性質(zhì)可容易地通過(guò)本領(lǐng)域所公知的方法進(jìn)行表征，例如通過(guò)內(nèi)體試驗(yàn)評(píng)價(jià)抗血栓形成效應(yīng)，以及對(duì)止血和血液學(xué)參數(shù)的影響。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可以為溶液或混懸液的形式。在血栓形成性病癥的應(yīng)對(duì)中，本發(fā)明的化合物和藥物組合物還可以是例如以下的形式口服用片齊U、膠囊劑或酏劑，栓劑，可注射施用的滅菌溶液或混懸劑等，或被引入到成型制品內(nèi)。可以向需要使用本發(fā)明的化合物和藥物組合物進(jìn)行治療的個(gè)體(典型地是哺乳動(dòng)物個(gè)體)施用能提供最佳功效的劑量。施用劑量和方法會(huì)依據(jù)不同個(gè)體而變化，且會(huì)依據(jù)以下因素而定治療的哺乳動(dòng)物種類、其性別、體重、飲食、同時(shí)服用的藥物、總體臨床狀態(tài)、所使用的特定式(I)鹽、所使用化合物或藥物組合物的特定的用途，以及藥物領(lǐng)域那些技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到的其他因素。B.治療有效量用于治療施用的式(I)化合物或包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物的制劑必須是無(wú)菌的。無(wú)菌通過(guò)經(jīng)無(wú)菌膜如0.2微米膜過(guò)濾或通過(guò)其他常規(guī)方法容易地實(shí)現(xiàn)。制劑通常會(huì)以固體形式，優(yōu)選以凍干形式儲(chǔ)存。盡管優(yōu)選的施用途徑是口服，但本發(fā)明的式(I)化合物或藥物組合物的制劑還可以通過(guò)以下途徑施用注射、靜脈內(nèi)(推注和/或輸注)、皮下、肌內(nèi)、結(jié)腸、直腸、經(jīng)鼻、透皮或腹膜內(nèi)施用?？梢允褂枚喾N劑型，其非限制性地包括栓劑、植入的小球或小圓筒、氣霧劑、口服制劑和局部制劑如軟膏劑、滴劑和皮膚貼片。本發(fā)明的式(I)化合物和藥物組合物還可以被引入成型體或制品如植入物中，其可使用惰性物質(zhì)如可生物降解的聚合物或合成硅酮類，例如硅橡膠、硅酮橡膠或其他市售的聚合物。本發(fā)明的化合物和藥物組合物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式施用，如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體。脂質(zhì)體能由多種脂質(zhì)如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。治療有效劑量可以通過(guò)體外或體內(nèi)方法確定。對(duì)于各種特定的本發(fā)明的化合物或藥物組合物，可進(jìn)行單獨(dú)測(cè)定以確定所需的最佳劑量。治療有效劑量的范圍將受施用途徑、治療目的和患者病癥的影響。對(duì)于通過(guò)皮下針進(jìn)行的注射而言，可假定劑量被遞送進(jìn)入體液中。對(duì)于其他施用途徑，必須根據(jù)藥理學(xué)領(lǐng)域公知的方法單獨(dú)測(cè)定每種化合物的吸收效率。因此，治療學(xué)家有必要根據(jù)需要調(diào)整劑量和改變施用途徑以獲得最佳的治療效果。有效劑量水平的測(cè)定，即，實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果所必須的劑量水平的測(cè)定，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。通常，化合物的施用在較低劑量水平開(kāi)始，然后劑量水平逐漸增加，直到實(shí)現(xiàn)所需效果。有效劑量水平的測(cè)定，即，實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果，即血小板ADP受體抑制所必需的劑量水平的測(cè)定，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。通常，本發(fā)明的化合物或藥物組合物的施用在較低劑量水平下開(kāi)始，然后劑量水平逐漸增加，知道實(shí)現(xiàn)所需效果。本發(fā)明的化合物和組合物可以以約0.01至1000mg/kg劑量范圍內(nèi)的有效量口服施用，每天給藥一次或分幾次給藥。如果在本發(fā)明的藥物組合物中使用可藥用的載體，則通常將約5至500mg的式(I)的鹽與如公認(rèn)的藥學(xué)實(shí)踐所述的可藥用的載體混合，所述可藥用的載體非限制性包括生理學(xué)可接受的介質(zhì)、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑、矯味劑等。這些組合物中活性成分的量為使得獲得在指明范圍內(nèi)的適當(dāng)劑量的量。C.施用通常將治療性化合物液體制劑置于帶有無(wú)菌入口的容器中，例如具有可由皮下注射針剌入的塞子的靜脈內(nèi)給藥用溶液袋或小瓶?？杀灰氲狡瑒?、膠囊劑、錠劑等中的常規(guī)的輔助劑為粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠，和賦形劑如微晶纖維素，崩解劑如玉米淀粉或藻酸，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，甜味劑如蔗糖或乳糖，或矯味劑。當(dāng)劑型為膠囊劑時(shí)，除了上述材料外，其還可以包含液體載體如水、鹽水或脂肪油。其它的各種類型的材料可以用作劑量單位物理形式的包衣或用作改性劑。注射用無(wú)菌組合物可根據(jù)常規(guī)的藥學(xué)實(shí)踐來(lái)配制。例如，可能需要活性化合物在介質(zhì)如油或合成脂肪介質(zhì)如油酸乙酯中或在脂質(zhì)體中溶解或懸浮?？筛鶕?jù)公認(rèn)的藥學(xué)實(shí)踐引入緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑等。D.組合治療本發(fā)明化合物還可以與其他治療劑或診斷劑組合使用。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可與其他的通常根據(jù)公認(rèn)的醫(yī)療實(shí)踐被開(kāi)具用于這些病癥的化合物共同施用，所述其他化合物為例如抗凝劑、溶栓劑或其他抗血栓藥，包括血小板凝集抑制劑、組織纖溶酶原激活劑、尿激酶、尿激酶原、鏈激酶、肝素、阿司匹林或華法林。本發(fā)明的化合物還可以以協(xié)同方式起作用，用于防止在成功的溶栓治療后的再閉塞和/或減少再灌注時(shí)間。這些化合物還可允許降低所使用的溶栓劑的劑量，因而最小化潛在的出血性副作用。這些化合物還可以用于體內(nèi)，通常用于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，如靈長(zhǎng)類(例如人)、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠，或者用于體外。應(yīng)該理解的是，上文的討論、實(shí)施方案和實(shí)施例僅僅代表某些優(yōu)選方案的詳細(xì)說(shuō)明。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是可進(jìn)行各種變型和等價(jià)改變而不脫離本發(fā)明的主旨和范圍。上文所討論或引用的所有專利、期刊文章和其他文獻(xiàn)被引入本文作為參考。給出以下制備方法和實(shí)施例使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)踐本發(fā)明。不應(yīng)認(rèn)為它們限制本發(fā)明的范圍，而其僅僅是說(shuō)明性的和代表性的。VIII.實(shí)施例除非另有說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)通篇所使用的縮寫具有以下含義35埃A%總面積百分比aq.含水/水性AcN，ACN乙腈n-BuOAc乙酸正丁酯s-BuOAc乙酸仲丁酯約cm厘米CIPh氯苯酚d雙峰DCE二氯乙烷DCM二氯甲烷DIPE二異丙基醚匪A二曱基乙酰胺DMF二甲基甲酰胺DS藥物DSC差示掃描量熱法EDTA乙二胺四乙酸Et20乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>通用方法在制備這些化合物中使用的原料和試劑通常得自商業(yè)供應(yīng)商，如AldrichChemicalCo.，或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法根據(jù)如以下的參考文獻(xiàn)中所述的方法制備FieserandFieser，sReagentsforOrganicSynthesis(有機(jī)合成試劑)；Wiley&Sons:紐約，1967-2004，笫1-22巻；Rodd'sChemistryofCarbonCompounds(碳化合物化學(xué))，ElsevierSciencePublishers，1989，第1-5巻和增刊；和OrganicReactions(有機(jī)反應(yīng))，Wiley&Sons:紐約，2005，第1_65巻。下列合成反應(yīng)流程僅僅是說(shuō)明一些能合成本發(fā)明化合物的方法，并且能對(duì)這些合成反應(yīng)流程進(jìn)行各種變型，并且是對(duì)閱讀了本申請(qǐng)中公開(kāi)內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員的提示。如果需要，可以使用常規(guī)方法分離和純化合成反應(yīng)流程中的原料和中間體，所述方法非限制性地包括過(guò)濾法、蒸餾法、結(jié)晶法、色譜法等。這些材料可以使用常規(guī)手段包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行表征。除非有相反說(shuō)明，否則本文所述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛中，在大氣壓力下，在約-78t:至約15(TC的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選反應(yīng)溫度范圍為約0t:至約125t:，最優(yōu)選且方便地在約室溫(或環(huán)境溫度)下進(jìn)行，例如，在約2(TC至約75°CT。就下述的實(shí)施例而言，使用本文所述的方法或本領(lǐng)域公知的其他方法合成本發(fā)明的化合物。化合物和/或中間體采用帶有2695分離模塊(Milford，Mass.)的WatersAlliance色譜分離系統(tǒng)通過(guò)高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行表征。分析柱是得自MerckKGaA(Darmstadt，德國(guó))的C-18SpeedRODRP-18E柱?；蛘?，使用具有WatersAcquityUPLCBEHC-182.lmmX15mm柱的WatersUnity(UPLC)系統(tǒng)進(jìn)行表征。使用梯度洗脫，通常從5X乙腈/95X水開(kāi)始，并且對(duì)于Alliance系統(tǒng)在5分鐘內(nèi)逐步增加到95X乙腈，對(duì)于Acquity系統(tǒng)在1分鐘內(nèi)逐步增加到95%乙腈。所有溶劑含有0.1%三氟乙酸(TFA)。通過(guò)檢測(cè)在220或254nm處的紫外線(UV)吸收檢測(cè)化合物。HPLC溶劑來(lái)自EMDChemicals,Inc.(Gibbstown，NJ)。在某些情況下，通過(guò)使用玻璃硅膠板如例如EMD硅膠602.5cmX7.5cm板的薄層色譜法(TLC)檢測(cè)純度。在紫外光下可容易地用肉眼觀察到TLC結(jié)果，或者通過(guò)使用公知的碘蒸氣和其他各種染色技術(shù)。在使用乙腈/水作為流動(dòng)相的一個(gè)或兩個(gè)Agilent1100系列LCMS儀器上進(jìn)行質(zhì)譜分析。一個(gè)系統(tǒng)使用作為改性劑的TFA并且以陽(yáng)離子模式檢測(cè)[報(bào)告值以MH+、(M+1)或(M+H)+表示]，另一個(gè)系統(tǒng)使用甲酸或乙酸銨并且以陽(yáng)離子模式檢測(cè)[報(bào)告值以MH+、(M+l)或(M+H)+表示]和陰離子模式檢測(cè)[報(bào)告值以M—、(M-l)或(M-H)—表示]。對(duì)一些化合物用Varian400MHzNMR(PaloAlto，加利福尼亞州)進(jìn)行核磁共振(NMR)分析。波譜的參比是TMS或已知的溶劑化學(xué)位移。本發(fā)明的一些化合物的純度通過(guò)元素分析(RobertsonMicrolit，MadisonNJ.)在LaboratoryDevicesMel-T卿裝置(Holliston，Mass.)上測(cè)定熔點(diǎn)。使用購(gòu)自TeledyneIsco，(Lincoln,NE)的Sql6x或Sgl00c色譜分離系統(tǒng)和預(yù)裝硅膠柱進(jìn)行制備性分離。或者，將化合物和中間體經(jīng)過(guò)使用硅膠(230-400目)填料的快速柱色譜純化，或經(jīng)使用C-18反相柱的HPLC純化。用于Isco系統(tǒng)和快速柱色譜的常規(guī)溶劑是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、羥胺水溶液和三乙胺。用于反相HPLC的常規(guī)溶劑是含有O.1%三氟乙酸的不同濃度的乙腈和水。用于固體形式的儀器和方法詳述l.FT紅外光譜(FTIR)在裝有UniversalATR取樣入口并運(yùn)行SpectrumV5.0.1軟件的Perkin-ElmerSpectrumOne上檢測(cè)樣品。分辨率設(shè)定為4cm—、在4000cm—1至400cm—1范圍收集16次掃描。對(duì)照和分析軟件Spectrumv5.0.1。[O333]2.差示掃描量熱法(DSC)在裝有50位自動(dòng)取樣器的TAInstrumentsQ1000上，或在裝有34位自動(dòng)取樣器的MettlerInstrumentDSC823e型上收集DSC數(shù)據(jù)(熱分析圖)。這兩個(gè)儀器的能量和溫度校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)過(guò)檢定的銦。這兩個(gè)儀器的使用方法是將樣品以10°C/分鐘的速率從l(TC加熱至250°C。對(duì)樣品保持氮?dú)獯祾邇艋?，?duì)于TAInstrument氮?dú)馑俾蕿榧s30至50ml/分鐘，對(duì)于MettlerInstrument氣氣速率為50ml/分鐘。除非另有說(shuō)明，使用0.5至3mg的樣品，并且將所有樣品密封在鋁鍋中，鍋蓋上留有針孔。TAInstrument的控制軟件是-AdvantageQseriesv2.2.0.248，ThermalAdvantageRelease4.2.1。且TAInstrument的分析軟件是-UniversalAnalysis2000v4.IDBuild4.1.0.16。MettlerDSC的控制和分析軟件是:STAREv.9.01。3.熱重分析(TGA)在具有16為自動(dòng)取樣器的TAInstrumentQ500TGA上，或在裝有34位自動(dòng)取樣器的MettlerInstrumentTGA/SDTA851e型上采集TGA數(shù)據(jù)(熱分析圖)。使用經(jīng)過(guò)檢定的鎳基熱電偶校準(zhǔn)TAInstrument溫度，Mettlerlnstr咖ent使用的是經(jīng)過(guò)檢定的銦。這39兩個(gè)儀器的使用方法是將樣品以10°C/分鐘的速率從環(huán)境溫度加熱至350°C。以約60至100ml/分鐘對(duì)樣品保持氮?dú)獯祾邇艋?。?dāng)使用TAInstrument時(shí)，通常將5_30mg的各樣品裝載到預(yù)配衡鉑坩堝和開(kāi)口鋁DSC盤中?？刂栖浖?AdvantageQseriesv2.2.0.248，ThermalAdvantageRelease4.2.1.，分析軟件是-UniversalAnalysis2000v4.IDBuild4.1.0.16。當(dāng)使用MettlerInstrument時(shí)，通常將5_10mg樣品裝入開(kāi)口鋁盤中。該儀器的軟件(儀器控制和數(shù)據(jù)分析)是STAREv.9.01。4.XRPD(X射線粉末衍射)BrukerAXSC2GADDS衍射儀在BrukerAXSC2GADDS衍射儀上采集樣品的X射線粉末衍射圖，衍射儀使用CuKa輻射(40kV，40mA)、自動(dòng)XYZ階段、用于自動(dòng)樣品定位的激光視頻顯微鏡和HiStar二維區(qū)域檢測(cè)器。X-射線光路由單一的G6bel多層鏡結(jié)合0.3mm的真空準(zhǔn)直儀組成。光束發(fā)散度，即樣品上X-射線束的有效大小為約4mm。使用樣品與檢波器距離為20cm的e-e連續(xù)掃描方式，得到3.2。-29.7°的有效2e范圍。樣片的典型曝光時(shí)間是120秒。環(huán)境條件使用未經(jīng)研磨的原樣粉末，將在環(huán)境條件下運(yùn)行的樣品制備成扁片試樣。將約l-2mg的樣品輕輕地壓到玻璃載玻片或硅晶片上以獲得壓扁面。單晶XRD(SCXRD)在BrukerAXSIKSMARTCCD衍射儀或裝有OxfordCryosystemsCryostream冷卻裝置的Bruker-NoniusK即paCCD上采集數(shù)據(jù)。使用SHELXS或SHELXD程序解析結(jié)構(gòu)，并用作為BrukerAXSSHELXTL套件一部分的SHELXL程序精修。除非另有說(shuō)明，對(duì)連接于碳的氫原子采用幾何加氫方式定位，并可用各向同性位移參數(shù)精修。在差值傅里葉綜合法中定位連接于雜原子的氫原子并用各向同性位移參數(shù)自由精修。5.重量分析蒸氣吸附(GVS)研究使用由CFRSorp軟件控制的HidenIGASorp水分吸附分析器得到吸附等溫線。通過(guò)Huber再循環(huán)水浴使樣品溫度保持在25°C。通過(guò)混合干濕氮?dú)饬骺刂茲穸龋獨(dú)饪偭魉贋?50ml/分鐘。通過(guò)將校準(zhǔn)的VaisalaRH探測(cè)器(動(dòng)態(tài)范圍為0_95%RH)放置在樣品旁測(cè)量相對(duì)濕度。通過(guò)微量天平(精確度士0.001mg)不間斷檢測(cè)作為％RH函數(shù)的樣品的重量變化(質(zhì)量弛豫(massrelaxation))。通常在環(huán)境條件下將10-20mg樣品放入配衡的網(wǎng)眼不銹鋼籃中。在40%RH和25°C(常規(guī)的室內(nèi)條件)下裝載或卸載樣品。如下文所述地完成吸濕等溫線(2次掃描給出1個(gè)完整循環(huán))。在25t:在10%RH期間經(jīng)0-90%RH完成標(biāo)準(zhǔn)等溫線。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>軟件使用最小二乘法和質(zhì)量弛豫模型來(lái)預(yù)測(cè)漸進(jìn)值。在選擇下一個(gè)％RH之前，所測(cè)定的質(zhì)量弛豫值必須在軟件預(yù)測(cè)的值的5%之內(nèi)。最小平衡時(shí)間設(shè)定為1小時(shí)，最大平衡時(shí)間設(shè)定為4小時(shí)。在完成等溫線后回收樣品，并通過(guò)XRPD再進(jìn)行分析。6.'HNMR用裝備有自動(dòng)取樣器的Bruker400MHz采集波譜數(shù)據(jù)。除非經(jīng)另有說(shuō)明，樣品在d6-DMS0中制備。7.純度分析使用ChemStation軟件v9在裝備有二極管陣列檢測(cè)器的AgilentHPllOO系統(tǒng)上進(jìn)行純度分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>8偏光顯微鏡檢查(PLM)在使用帶有用于攝像的數(shù)字?jǐn)z像機(jī)的LeicaLM/匿偏光顯微鏡上研究樣品。將少量的各樣品放到載玻片上，用浸鏡用油包埋并用蓋玻片蓋上，盡可能的分離單個(gè)的顆粒。用適合的放大倍數(shù)和局部偏振光觀測(cè)樣品，其配合A假色過(guò)濾器。[O364]9熱臺(tái)顯微鏡檢查(HSM)使用LeicaLM/DM偏光顯微鏡聯(lián)合Mettler-ToledoMTFP82HT熱臺(tái)和用于攝像的數(shù)字?jǐn)z像機(jī)來(lái)實(shí)現(xiàn)熱臺(tái)顯微鏡檢查。將少量的各樣品放到載玻片上，盡可能的分離單個(gè)的顆粒。用適合的放大倍數(shù)和局部偏振光觀測(cè)樣品，其配合A假色過(guò)濾器，同時(shí)將樣品從環(huán)境溫度常規(guī)地以10-20°C/分鐘進(jìn)行加熱。10.通過(guò)KarlFischer進(jìn)行水分測(cè)定使用HydranalCoulomatAG試劑并用氬氣吹掃凈化，在MettlerToledoDL39庫(kù)侖計(jì)上測(cè)量各樣品的含水量。將稱量過(guò)的樣品引入到在鉑TGA盤上的管中，其連接翻口塞以避免進(jìn)入水。每次使用約lOmg樣品，并重復(fù)測(cè)定一次。[O368]11.水溶解度通過(guò)將足夠的化合物混懸于0.25ml水中得出該化合物的母體游離形式的最大終濃度>10mg.m1—1，從而測(cè)定水溶解度。將該混懸液在25t:平衡24小時(shí)，然后測(cè)量pH。然后將該混懸液經(jīng)由玻璃纖維C過(guò)濾器過(guò)濾至96孔板中。然后按101的系數(shù)稀釋該濾液。比照在匿S0中的約0.lmg.ml—1的標(biāo)準(zhǔn)溶液，通過(guò)HPLC定量。注射不同體積的標(biāo)準(zhǔn)的、稀釋的和未稀釋的樣品溶液。采用由與標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)樣中的主要峰的保留時(shí)間相同的峰的積分測(cè)定的峰面積來(lái)計(jì)算溶解度。如果在濾板中有足夠的固體，采集XRPD圖。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>12.離子色譜法使用ICNet軟件v2.3在Metrohm861AdvancedCompactIC上采集數(shù)據(jù)。將樣品制備為在水中的1000ppm儲(chǔ)備液。當(dāng)樣品溶解度低時(shí)，使用適合的溶劑如DMSO。在測(cè)試前用適合的溶劑將樣品稀釋至50ppm或100卯m。通過(guò)與被分析的離子的已知濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液比較來(lái)完成定量。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>步驟1-制備5-氯噻吩-2-磺酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>以下方法由C.A.Hunt等人.J.Med.Chem.1994，37，240-247所述方法修改得到。在裝備有機(jī)械攪拌器、空氣冷凝器、滴液漏斗和防潮管的三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)加入氯磺酸(240mL，3.594mol)。在攪拌下，經(jīng)約45分鐘的時(shí)間，分批加入PC15(300g，1.44mol，0.40當(dāng)量)。添加過(guò)程中，劇烈釋放大量的HCl氣，但是混合液的溫度沒(méi)有顯著增加(<40°C)。等到加入所有的PCl5，得到幾乎澄清的淺黃色溶液，只有少量PCl5固體小片漂浮在混懸液中。將其攪拌直至氣體釋放停止(0.5小時(shí))。然后將反應(yīng)容器在冰中冷卻，經(jīng)1.0小時(shí)的時(shí)間通過(guò)滴液漏斗添加2-氯-噻吩(66.OmL，O.715mol)。隨著最初添加幾滴2-C1-噻吩，混合液變?yōu)榘底仙?，等到加入所有的噻吩后，形成了暗紫色的溶液。在添加期間，以較慢速率持續(xù)放出HC1氣。然后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合液過(guò)夜。然后經(jīng)0.5小時(shí)的時(shí)間，將混合液(暗紫色澄清溶液)滴加入碎冰(3L)中。一旦添加到冰上，紫色瞬時(shí)消失；將無(wú)色的稀薄乳狀液在室溫下機(jī)械攪拌約15小時(shí)。然后用CH2C12萃取該混合液(3X300mL)。將合并的CH2C12-萃取液用水(1X200mL)、飽和的NaHC03(lX250mL)、鹽水(1X100mL)洗滌，經(jīng)干燥(Na2S04)，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到淺黃色膠狀的粗產(chǎn)物，其具有固化傾向，得到半固體物質(zhì)。然后通過(guò)高真空蒸餾(bpll0-112°/12mm)純化，得到135.20g(88%)無(wú)色/淺黃色半固體狀的標(biāo)題化合物。步驟2-5-氯噻吩-2-磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>H20-THF(95:5)(用濃HCI酸化)以下方法由C.A.Hunt等人.J.Med.Chem.1994，37，240-247所述方法修改得到。在裝備有機(jī)械攪拌器的三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)加入濃NH40H(500mL，148.50gNH3，8.735molNH3，13.07當(dāng)量NH3)。將燒瓶在冰中冷卻，并經(jīng)0.5小時(shí)的時(shí)間分批加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(145.Og，0.668mol)(其是低熔點(diǎn)固體，將其通過(guò)加熱熔融，然后通過(guò)寬口徑聚乙烯吸管方便的添加)。磺酰氯在反應(yīng)燒瓶中立即固化。在加入所有的磺酰氯后，將含有磺酰氯的燒瓶用THF(25mL)沖洗，將其也轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。然后在室溫下將該濃稠懸浮液攪拌約20小時(shí)。此時(shí)反應(yīng)混合液仍然是混懸液，但是具有不同的質(zhì)地。然后將該混合液在冰中冷卻，用1120(1.5L)稀釋，并用濃HCl酸化至pH約3。使用布氏漏斗收集固體產(chǎn)物，用冷水沖洗，并風(fēng)干，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物，103.0g(78%)。MS(M-H):196.0;198.0。步驟3-5-氯噻吩-2-基磺酰基氨基甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>Cs2C03,THF0。C至室溫，36h向裝備機(jī)械攪拌器、滴液漏斗的2-L的3-頸圓底燒瓶中加入磺酰胺(60.0g，303.79,1)和THF(900mL)中的Cs2C03(200g，613.83,1,2.02當(dāng)量)。在冰中冷卻澄清的溶液，經(jīng)約30分鐘的時(shí)間加入氯甲酸乙酯(70.0mL，734.70,1,2.418當(dāng)量)，然后將濃稠的懸浮液在室溫下攪拌約36小時(shí)。然后將該混合液用水(200mL)稀釋，得到澄清的無(wú)色溶液，將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至三分之一的體積。然后將其用EtOAc(250mL)稀釋，在冰中冷卻，用6NHC1酸化至pH約l。將雙相混合液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，分層，用2X75mLEtOAc再次萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物用水/鹽水(2X50mL)、鹽水(1X50mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到淺色油狀的標(biāo)題化合物。將其經(jīng)硅膠短柱過(guò)濾純化。將粗產(chǎn)物置于在EtOAc中的燒結(jié)漏斗上的硅膠短柱，然后用EtOAc(l升)洗脫。濃縮EtOAc濾液，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物8，71.28g(87%)。MS(M-H):268.0;270.0HNMR(DMSO):S7.62(d，1H)，7.25(d，1H)，4.10(q，2H)，1.16(t，3H)。實(shí)施例2:「4-(6-氟-7-甲某氨某-2,4-二氧代_1,4_二氡_2H_喹唑啉-3-某)-苯某]-5-氯-噻吩-2-某-磺酰某脲(7a)的合成步驟1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>將苯胺1OH畫(huà)R(DMS0):7.58(dd，1H)，6.72(dd，1H)，3.77(s，3H);6.0g，32.085,1)置于500mL的圓底燒瓶，并加入20%在甲苯中的光氣(175mL，332.50,1，10.36當(dāng)量)。然后在室溫下將得到的有些粘稠的混懸液進(jìn)行磁力攪拌過(guò)夜，得到澄清的無(wú)色溶液。取出一個(gè)等分試樣后，用氬氣吹干，用甲醇淬滅，通過(guò)RP-HPLC/MS分析，顯示沒(méi)有未反應(yīng)的苯胺1，完全形成異氰酸酯2a和/或氨基甲酰氯2b，如其氨基甲酸甲酯所分析的。首先通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，再在高真空下濃縮，得到6.76g(99X收率)自由流動(dòng)的無(wú)色固體狀的異氰酸酯2a和/或氨基甲酰氯2b。步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在500mL的圓底燒瓶中加入在DMF(100mL)中的N-Boc-l，4-亞苯基二胺(6.22g，29.866mmol，1.20當(dāng)量)。注入三乙胺(5.30mL，38.025mmol，1.52當(dāng)量)。然后經(jīng)15分鐘的時(shí)間將澄清的暗棕色溶液通過(guò)滴加異氰酸酯2a(5.30g，24.88mmol)和/或氨基甲酰氯2b的DMF(50mL)溶液來(lái)處理。添加完成后，得到微混濁的混合物，將其在室溫下攪拌過(guò)夜。對(duì)一個(gè)等分試樣進(jìn)行分析，用Me0H淬滅后，顯示沒(méi)有未反應(yīng)的異氰酸酯，完全形成脲3a和喹唑啉-l，3-二酮4a，比率為約2.5:1。MS(M-H):388.0。然后經(jīng)5分鐘的時(shí)間通過(guò)注射器滴加DBU(3.75mL，25.07,1，ca.1.0當(dāng)量)，得到澄清的暗褐色溶液。將其在室溫下攪拌3.0小時(shí)得到混濁的混合液。HPLC分析顯示沒(méi)有脲3a，完全形成喹唑啉-1，3_二酮4a。將該反應(yīng)混合液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到固體狀的粗產(chǎn)物。在高真空下將其干燥，然后用(^2(:12/1120(5:1)研磨，得到8.40g幾乎是白色固體狀的4a(收率87%)。丄HNMR(DMS0):S9.39(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.45(d，2H)，7.03(m，2H)，6.98(dd，1H)，1.48(s，9H)。步驟3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將N-Boc-苯胺4a(4.0g，10.28mmo1)置于圓底燒瓶中，并加入在二噁烷中的4NHC1(50.OmL，200mmo1，19.40當(dāng)量)。將濃稠的幾乎未溶劑化的混懸液在室溫下攪拌5.0小時(shí)。HPLC顯示沒(méi)有原料，完全形成苯胺5a。然后將該混合液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到粗產(chǎn)物。將由此獲得的固體用CH^l2研磨，得到3.22g幾乎白色固體狀的純品5a(收率96%)。MS(M-H):290.3。丄HNMR(DMSO):S11.75(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.32(m，4H)，7.21(dd，1H)。步驟4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將二氟化合物5a(1.0g，3.072mmol)置于螺旋帽密封管中。加入DMSO(20mL)，隨后加入甲胺(2.0M在THF中)(15.0mL，30mmo1，9.76當(dāng)量)，得到澄清的溶液。然后將其在油浴加熱至ll(TC達(dá)3小時(shí)。HPLC顯示沒(méi)有未反應(yīng)的5a，完全形成5b。然后將該混合液冷卻至室溫，將所有的MeNH2和THF蒸發(fā)，并用100mL水稀釋殘余物以沉淀5b。在室溫下攪拌約2小時(shí)后，經(jīng)布氏漏斗過(guò)濾收集白色固體，并用H^(100mL)沖洗，風(fēng)干。對(duì)該固體進(jìn)行HPLC分析顯示其是純的并且沒(méi)有任何的DBU。將該固體通過(guò)用Et20研磨進(jìn)一步純化，然后用CH2Cl2研磨，如以上對(duì)該苯胺的反應(yīng)路線中所述，得到875mg標(biāo)題化合物(95%收率)。MS(M+1)301.2HNMR(DMSO):S11.10(s，1H)，7.36(d，1H)，6.78(d，2H)，6.75(m，1H)，6.56(d，2H)，6.20(d，1H)，5.18(d，2H)，2.76(d，3H)。步驟5-l-(5-氯噻吩-2-基磺?；?-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2，4-二氧代-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)苯基)脲(6a)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將包含苯胺(5a，16.0g，53.33,1)和磺?；鵢氨基甲酸乙酯(8，28.77g，106.66mmo1，2.0當(dāng)量)在CH3CN(1300mL)中的反應(yīng)混合液加熱至回流達(dá)36小時(shí)。在此期間，該反應(yīng)混合液一直為濃稠的混懸液。HPLC分析顯示為完全反應(yīng)，且未反應(yīng)的苯胺〈1%。將該濃稠混懸液冷卻至室溫，并經(jīng)布氏漏斗過(guò)濾。用CH^N(3X40mL)進(jìn)一步?jīng)_洗白色的固體產(chǎn)物。對(duì)濾液的HPLC顯示僅有痕量的所需產(chǎn)物存在，大部分為過(guò)量的氨基甲酸酯。然后將粗產(chǎn)物用CH2Cl2(400mL)研磨，通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾收集幾乎白色的固體產(chǎn)物(6a):收率，25.69g(92%)。MS(M+1):524.0;526.0。丄HNMR(DMSO):S11.20(s，1H)，9.15(s，1H)，7.68(d，1H)，7.42(d，2H)，7.36(d，1H)，7.26(m，1H)，7.16(d，2H)，6.78(m，1H)，6.24(d，1H)，2.78(d，3H).實(shí)施例3:「4-(6-氯-7-甲某氨某_2,4_二氧代_1,4_二氡_2H_喹唑啉-3-某)-苯某]-5-氯-噻吩-2-某-磺酰某脲(6b)如對(duì)實(shí)施例2(步驟1-5)的所述來(lái)合成實(shí)施例3中的化合物，不同之處在于從2_氨基-5-氯-4-氟苯甲酸甲酯起始，所述原料通過(guò)用Pt(S)C還原2-硝基-5-氯-4-氟苯甲酸甲酯得到。實(shí)施例4:「4-(6_氟-7-甲基氨基_2，4-二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基V5-氯-噻吩-2-基-磺?；?6a)和鉀鹽(7a)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將2-氨基-4，5-二氟苯甲酸甲酯(2)(38kg，1.0eq)和二氯甲烷(560kg，8X，ACS>99.5%)裝入PP1-R1000反應(yīng)器(2000LGL反應(yīng)器)中。將該反應(yīng)混合液攪拌5分鐘。將氯甲酸4-硝基苯基酯(49.lkg，1.2當(dāng)量)裝入PP1-R2000反應(yīng)器(200L)中，隨后加入二氯甲烷(185kg)，并將內(nèi)容物攪拌5分鐘。將200L反應(yīng)器加壓后，將氯甲酸4-硝基苯基酯溶液轉(zhuǎn)移至含(2)的二氯甲烷溶液的2000L反應(yīng)器中。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)獯祾呦录訜嶂?0±5°C(回流)達(dá)3小時(shí)。示例性的TLC分析證實(shí)反應(yīng)完成(反應(yīng)過(guò)程中的TLC，沒(méi)有化合物(2)殘留；99:1的CHClfMeOH)。將該溶液冷卻至3(TC并在真空下蒸餾掉460kg的二氯甲烷。向2000L反應(yīng)器中裝入520kg己烷，將反應(yīng)器的內(nèi)容物冷卻至0±5°C，并攪拌4小時(shí)。經(jīng)襯有一片T-515LFTypar濾紙和一片Mel-Tuf1149-12濾紙的GFNutsche過(guò)濾器過(guò)濾獲得的固體。用20kg己烷洗滌濾餅，并在35t:真空干燥直至達(dá)到恒重。移出干燥產(chǎn)物(70.15kg)，收率98%。產(chǎn)物通過(guò)^NMR和TLC分析證實(shí)。的合成步驟2.3-(4-氨基苯基)-6，7-二氟喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽，化合物5bTHF,EI3N(0.1當(dāng)量)步驟233NHBocNaOMeMeOHNHBoc4NHCI二嗯烷,2'HCI分子量389.354bC"H10CIF2N3O2分子量325.705b向PP1-R1000(2000LGL反應(yīng)器)反應(yīng)器中加入3a(64.4kg，1.Oeq)、無(wú)水四氫呋喃(557kg)和三乙胺(2.2kg，0.1當(dāng)量)。用四氫呋喃(10kg)沖洗2000LGL反應(yīng)器的裝料管路。將反應(yīng)器的內(nèi)容物攪拌25分鐘，在此期間獲得完全的溶液。向PP1-R2000(200LHP反應(yīng)器)反應(yīng)器中加入N-Boc-對(duì)亞苯基二胺(38kg，1.0當(dāng)量)、四氫呋喃(89kg)，并攪拌30分鐘直至獲得完全的溶液。將200LHP反應(yīng)器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至含化合物3a的2000LGL反應(yīng)器中，并在65士5t:加熱2小時(shí)。通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)，在確認(rèn)原料3a消失后認(rèn)為反應(yīng)完成(在過(guò)程中的規(guī)格<1%)。將2000LGL反應(yīng)器的內(nèi)容物冷卻至20士5t:，然后經(jīng)20分鐘的時(shí)間裝入甲醇鈉(25X的甲醇溶液，41.5kg，1.05當(dāng)量)，使溫度保持在3(TC以下。用四氫呋喃(10kg)沖洗裝料管路。將內(nèi)容物在25士5t:攪拌4小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程中的HPLC分析證實(shí)了當(dāng)保留在反應(yīng)混合液中的化合物3b的量<1%時(shí)該反應(yīng)完成。向該反應(yīng)混合液中加入工藝過(guò)濾水(500kg)并在真空下將2000LGL反應(yīng)器內(nèi)容物蒸餾到潔凈的200LGL接收器中，直至蒸餾出300kg溶劑。使用GLNutsche過(guò)濾器將得到的固體過(guò)濾，用工藝過(guò)濾水洗滌，直至固體化合物4b的顏色成為白色到淺灰色。向2000LGL反應(yīng)器中加入濕的化合物4b濾餅、二噁烷(340kg)，并將內(nèi)容物攪拌1小時(shí)。經(jīng)鋪有一片T-515LFTypar濾紙的GLNutsche過(guò)濾器過(guò)濾得到的可過(guò)濾固體。將固體濾餅吹干達(dá)2小時(shí)，然后將二噁烷(200kg)51加入2000LGL反應(yīng)器中。將內(nèi)容物攪拌10分鐘，然后經(jīng)3小時(shí)的時(shí)間加入含4NHC1的二噁烷(914kg)，并將內(nèi)部溫度保持3(TC以下。用另外的二噁烷(10kg)清洗裝料管路，將反應(yīng)器的內(nèi)容物在25士5t:攪拌6小時(shí)。通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)化合物4b轉(zhuǎn)化為化合物5b反應(yīng)的完成(過(guò)程中對(duì)照化合物4b<反應(yīng)混合物的1%)。將反應(yīng)器的內(nèi)容物冷卻至5士5t:達(dá)2小時(shí)，并經(jīng)GLNutsche過(guò)濾器過(guò)濾得到的固體，隨后用二噁烷(50kg)洗滌。將用濾餅8士7磅/平方英寸的氮?dú)獯蹈蛇_(dá)30分鐘。通過(guò)HPLC分析純度。過(guò)濾的固體在45t:的真空烘箱中干燥達(dá)48小時(shí)至恒重。移出化合物5b(65.8kg，實(shí)際收率110.6X)，并通過(guò)111NMR和HPLC進(jìn)行分析。力NMR(DMSO):S11.75(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.32(m，4H)，7.21(dd，1H)。步驟3.3-(4-氨基苯基)-6-氟-7-(甲基氨基)喹唑啉_2，4(1H，3H)-二酮，化合物5c的合成HCICH3NH2(7當(dāng)量)，DMSO步驟3C14H10CIF2N3O2C15H13FN402分子量325.70分子量300.295b5c向PP1-R2000(200LHP反應(yīng)器)中加入化合物5b(18kg，1.0當(dāng)量)，并用100±5磅/平方英寸的氮?dú)饧訅?。將?lái)自反應(yīng)器中的氮?dú)馔ㄟ^(guò)常壓排氣管路放出，然后打開(kāi)冷凝器閥，然后在氬氣層下向反應(yīng)器中加入二甲亞砜(>99.7%，105kg)。在22t:(19-25°C)將反應(yīng)器內(nèi)容物攪拌15分鐘，關(guān)閉所有剩余閥后，在200LHP反應(yīng)器上抽成可獲得的最大真空。使用剛才形成的真空，以使內(nèi)部溫度保持在25士5t:的速率將甲胺(在無(wú)水乙醇中33%wt%，37.2kg)加入200LHP反應(yīng)器中，在加料期間保持氮?dú)鈱釉谠噭┤芤荷?。在用二甲亞?5kg)沖洗加料管路后，關(guān)閉200LHP反應(yīng)器冷凝器閥，并將反應(yīng)器內(nèi)容物加熱至110士5t:。將反應(yīng)器的內(nèi)容物在110士5t:下攪拌至少5小時(shí)。5小時(shí)40分鐘后進(jìn)行的反應(yīng)過(guò)程中的HPLC顯示化合物5b的含量為0.09%，表明反應(yīng)完全(過(guò)程中的檢驗(yàn)規(guī)格為《1%)。將200LHP反應(yīng)器的內(nèi)容物冷卻至25士5t:。當(dāng)200L反應(yīng)器冷卻時(shí)，關(guān)閉PP1-R1000反應(yīng)器(2000LGL反應(yīng)器)的所有閥，并向其中加入工藝過(guò)濾水(550kg)。經(jīng)15分鐘的時(shí)間將200LHP反應(yīng)器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至2000LGL反應(yīng)器中，隨后將加料管路用工藝過(guò)濾水(50kg)沖洗。在5士5t:將2000LGL反應(yīng)器的內(nèi)容物攪拌2小時(shí)。在真空下經(jīng)鋪有Mel-Tuf1149-12濾紙的PPF200(GLNutsche過(guò)濾器)過(guò)濾得到的可過(guò)濾的固體。取出濕的濾餅，并將其轉(zhuǎn)移至帶有Dupont氟碳化合物薄膜(Kind100A)的預(yù)襯真空盤中。將特定的烘箱用紙(KAVON992)壓在含該濕化合物5c的真空盤上，并將其轉(zhuǎn)移至真空烘箱盤式干燥器中。將爐溫設(shè)為55°C，并將化合物5c干燥至恒重達(dá)12小時(shí)。取出產(chǎn)物5c(12.70kg)，收率76.5%(預(yù)期收率85-95%)。HPLC顯示純度98.96%，并且^NMR證實(shí)化合物5c的結(jié)構(gòu)。'HNMR(DMSO):S11.10(s，1H)，7.36(d，1H)，6.78(d，2H)，6.75(m，1H)，6.56(d，2H)，6.20(d，1H)，5.18(d，2H)，2.76(d，3H)。步驟4.5-氯_N-(4-(6-氟_7_(甲基氨基)_2，4_二氧代_1，2_二氫喹唑啉-3(4H)-基)苯基氨基甲?；?噻吩-2-磺酰胺52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>向PP1-R2000(200LHP反應(yīng)器)反應(yīng)器中加入6(20.7kg，1.0當(dāng)量)、5-吩_2-基磺?；被姿嵋阴?37.5kg，2.0當(dāng)量，>95%)、二甲亞砜(>99%，75kg)，并攪拌15分鐘。在抽成可獲得的最大真空的同時(shí)，將200LHP反應(yīng)器(編號(hào)PP1-R2000)加熱至65士5t:達(dá)15小時(shí)。從反應(yīng)器中取出示例性樣品用于HPLC分析，反應(yīng)過(guò)程中的HPLC表明在反應(yīng)混合液中殘留<0.9%的化合物5c(對(duì)反應(yīng)完成而言的反應(yīng)過(guò)程中標(biāo)準(zhǔn)為化合物6a<1%)。向800L反應(yīng)器(編號(hào)PP5-R1000)中加入工藝過(guò)濾水(650kg)，然后將200LHP內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到800L反應(yīng)器中，同時(shí)保持內(nèi)部溫度在25t:以下，用二甲亞砜(15kg)沖洗200LHP反應(yīng)器，并轉(zhuǎn)移至800L反應(yīng)器中，然后在5士5t:攪拌2小時(shí)。在真空下通過(guò)過(guò)濾器PP-F2000將形成的固體過(guò)濾至200LGL接受器中，并將濾餅用工藝過(guò)濾水(60kg)沖洗。取該濕濾餅的示例性樣品，并進(jìn)行HPLC分析，如果化合物6a的純度<95%(過(guò)程中對(duì)照<95%)，則需要用二氯甲烷研磨。向800LGL反應(yīng)器中加入所有的濕化合物6a、二氯甲烷(315kg)，并將內(nèi)容物攪拌3小時(shí)。在真空下將固體經(jīng)襯有一片T515LFTYPAR濾紙的GLNutsche過(guò)濾器過(guò)濾。用二氯甲烷(50kg)沖洗濾餅，并將濾餅用8±7磅/平方英寸的氮?dú)獯蹈蛇_(dá)15分鐘。將濾餅轉(zhuǎn)移至帶有Dupont氟碳化合物薄膜(Kind100A)的預(yù)襯真空盤中。然后放入至設(shè)定在6(TC的真空烘箱盤式干燥器中達(dá)12小時(shí)。分離干燥的化合物6a(33.6kg，93X收率)，HPLC分析純度為93.5%，及磺酰胺為4.3%。^NMR確定了化合物6a的結(jié)構(gòu)。丄HNMR(DMSO):S11.20(s，1H)，9.15(s，1H)，7.68(d，1H)，7.42(d，2H)，7.36(d，1H)，7.26(m，1H)，7.16(d，2H)，6.78(m，1H)，6.24(d，1H)，2.78(d，3H).步驟5.(5-氯噻吩-2-基磺?；?(4-(6-氟-7-(甲基氨基)_2，4_二氧代_1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)苯基氨基甲?；?酰胺鉀鹽，7a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>向800LGL反應(yīng)器(編號(hào)PP5-R1000)中加入乙腈(134kg)、WFI品質(zhì)的水(156kg)，并將內(nèi)容物攪拌5分鐘。向其中加入化合物6a(33.6kg，1.0當(dāng)量)，且該反應(yīng)混合液在此時(shí)是混懸液。以使內(nèi)部溫度保持在3(TC以下的速率向該混懸液中加入氫氧化鉀(4.14kg，1.15當(dāng)量，>85%)的水溶液(WFI水，35kg)。用WFI品質(zhì)的水(2kg)沖洗加料管路，隨后將800LGL反應(yīng)器內(nèi)容物加熱至50士5t:達(dá)1小時(shí)。然后將內(nèi)容物經(jīng)袋形過(guò)濾器熱過(guò)濾、然后經(jīng)七筒(sevencartridge)0.2ym增澤過(guò)濾器(polishfilter)過(guò)濾以清洗HDPE筒。在整個(gè)過(guò)濾過(guò)程中保持熱過(guò)濾系統(tǒng)以避免物質(zhì)從溶液中損失。將800LGL反應(yīng)器套冷卻至25士5t:，然后繼續(xù)沖洗反應(yīng)器。用預(yù)混合的乙腈(8.5kg)和WFI品質(zhì)的水(10kg)的溶液沖洗800LGL反應(yīng)器，通過(guò)過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)入標(biāo)記為7a熱過(guò)濾的圓筒。使用壓力容器將800LGL反應(yīng)器用WFI品質(zhì)的水(20kg)沖洗，隨后用丙酮(20kg)沖洗，然后用氮?dú)?3±2磅/平方英寸)吹干。關(guān)閉800GL反應(yīng)器的底閥，并抽成20士10英寸Hg的真空。然后打破真空，并向反應(yīng)器中加入標(biāo)記為7a熱過(guò)濾的圓筒中的內(nèi)容物。將800LGL反應(yīng)器(編號(hào)PP5-R1000)內(nèi)容物冷卻至20士5t:，然后使用增澤過(guò)濾器(PP-PF09)向反應(yīng)器中加入甲醇(373kg，>99%)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度在30°C以下。將800GL反應(yīng)器(編號(hào)PP5-R1000)的內(nèi)容物冷卻至15±5°C，隨后在該溫度下將內(nèi)容物攪拌12小時(shí)。在此期間，通過(guò)潔凈的過(guò)濾裝置(PP-F1000)將可過(guò)濾的固體過(guò)濾到潔凈的200LGL接收器(PPR-04)中，隨后將反應(yīng)器加壓。在過(guò)濾器/接收器上抽成20士10英寸Hg的真空，并過(guò)濾內(nèi)容物。將濾餅用甲醇(30kg)洗滌，用8士7磅/平方英寸的氮?dú)獯蹈蛇_(dá)10分鐘。在裝入7a的濕濾餅前，將真空烘箱盤式干燥器溫度設(shè)定為80°C。將濕濾餅轉(zhuǎn)移至帶有Dupont氟碳化合物薄膜KindIOOA的預(yù)襯真空盤中，并用特定烘箱用紙(KavonMelTuf紙)壓在含有濕的產(chǎn)物7a的真空盤上。將盤轉(zhuǎn)移至真空烘箱盤式干燥器內(nèi)。將濕的7a干燥至恒重(恒重的定義是，當(dāng)在相隔至少1小時(shí)后托盤指數(shù)具有在士50g內(nèi)的相同重量)。分析示例性樣品的殘余溶劑(對(duì)于API的殘余溶劑規(guī)格)，并且其滿足該規(guī)格。在一盤WFI品質(zhì)的水的存在下，使最終的API與水(5-6%)平衡達(dá)12小時(shí)，然后徹底翻轉(zhuǎn)，并再放置12小時(shí)，并最終進(jìn)行KF分析(5.5%的含水量)。將化合物7鉀鹽(21.80kg，60.6X收率)轉(zhuǎn)移至雙層加厚塑料袋中，并儲(chǔ)存于防泄漏第二容器中。HPLC顯示7a純度為99.7X，且111NMR證實(shí)了7a的結(jié)構(gòu)。^NMR(DMSO):11.14(s，1H)，8.60(s，1H)，7.48(m，2H)，7.35(d，1H)，7.22(d，1H)，6.95(m，3H)，6.75(m，1H)，6.22(d，1H)，2.78(d，3H)。實(shí)施例5:藥理學(xué)試驗(yàn)通過(guò)以下體外試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明的各化合物的藥理學(xué)活性I.體外ADP介導(dǎo)的血小板聚集的抑制L使用人富血小板血漿(PRP)或洗滌的人血小板在96孔微量滴定板測(cè)定法(大致參見(jiàn)Jantzen，H.M.等人(1999)Thromb.Hemost.81:111-117中的操作)或標(biāo)準(zhǔn)比色池透光率集合度測(cè)定法中評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物對(duì)ADP-誘導(dǎo)的人血小板聚集的影響。為了制備用于聚集測(cè)定法的人富血小板血漿，將來(lái)自不使用藥物的健康志愿者的人靜脈血采集到O.38%檸檬酸鈉(0.013M，終濃度為pH7.0)中。通過(guò)在室溫下于160xg下離心全血20分鐘來(lái)制備富血小板血漿(PRP)。取出PRP層，轉(zhuǎn)移到一根新試管中，如果必要，通過(guò)貧血小板血漿(PPP)調(diào)整血小板計(jì)數(shù)以獲得3Xl()8個(gè)血小板/ml的血小板濃度。PPP是通過(guò)將(取出PRP后)剩余的血樣在800xg下離心20分鐘制備的。隨后可以將該P(yáng)RP制備物在96-孔板或標(biāo)準(zhǔn)比色池集合度測(cè)定法中用于聚集測(cè)定法。為了制備洗滌的血小板，將來(lái)自不使用藥物的健康志愿者的人靜脈血采集到包含54PGl2的ACD(85mM擰檬酸鈉，lllmM葡萄糖，71.4mM擰檬酸)中(包含終濃度為0.2yMPGI2的1.25ml的ACD;PGI2得自Sigma，St.Louis，Mo.)。通過(guò)在室溫下于160xg下離心20分鐘來(lái)制備富血小板血漿(PRP)。通過(guò)將PRP在730xg下離心10分鐘并將血小板沉淀物重新混懸于包含lU/ml腺苷三磷酸雙磷酸酶(V級(jí)，Sigma，St.Louis，Mo.)的CGS(13mM檸檬酸鈉，30mM葡萄糖，120mMNaCl;2mlCGS/10ml初始血量)中來(lái)制備洗滌的血小板。在37"C下孵育15分鐘后，通過(guò)在730xg下離心10分鐘來(lái)收集血小板并將其以3X108個(gè)血小板/ml的濃度重新混懸于包含O.1%牛血清白蛋白、1慮CaCljPlmMMgCl2的H印es-Tyrode緩沖液(10mMH印es，138mMNaCl，5.5mM葡萄糖，2.9mMKC1，12mMNaHC03，pH7.4)中。將該血小板混懸液在371:下保持>45分鐘，然后用于聚集測(cè)定法。1對(duì)于比色池透光率集合測(cè)定法而言，在96孔V-底板中在100%匿SO中制備供試化合物的系列稀釋液(l:3)(比色池中匿S0終濃度為0.6X)。在開(kāi)始聚集反應(yīng)前，將供試化合物(3iU在匿SO中的系列稀釋液)與PRP—起預(yù)孵育30-45秒，所述聚集反應(yīng)在ChronoLog集合度計(jì)中在37。C下通過(guò)向490yLPRP中加入激動(dòng)劑(5或10yMADP)來(lái)進(jìn)行。在一些情況中，透光率集合度測(cè)定法是用490iU洗滌的血小板(如上所述那樣制得的)在37。C下進(jìn)行的，通過(guò)加入5iiMADP和0.5mg/ml人纖維蛋白原(AmericanDiagnostics，Inc.，GreenwicH，Conn.)來(lái)開(kāi)始聚集。對(duì)聚集反應(yīng)記錄5分鐘，通過(guò)5分鐘測(cè)定期內(nèi)出現(xiàn)的最大聚集與基礎(chǔ)聚集程度的差來(lái)確定最大聚集程度。計(jì)算聚集抑制，即，在存在抑制劑情況下觀察到的最大聚集，將其與不存在抑制劑的情況相比。用Prism軟件(Gr即hPad，SanDiego，CA)通過(guò)非線性回歸分析來(lái)獲得IC5。。1與Frantantoni等人，Am.J.Clin.Pathol.94,613(1990)所述操作類似地，也用微量滴定板振蕩器和讀板器在96孔平底微量滴定板中測(cè)定對(duì)ADP依賴性聚集的抑制。所有步驟都是在室溫下進(jìn)行的。對(duì)于使用富血小板血漿(PRP)的96-孔板聚集而言，0.2ml/孔的總反應(yīng)體積包括180ii1PRP(3X108個(gè)血小板/ml，見(jiàn)上)、6ii1位于20XDMS0中的供試化合物的系列稀釋液或緩沖液(對(duì)于對(duì)照孔而言)和10ill20XADP激動(dòng)劑溶液(100iiM)。然后用微量滴定板讀數(shù)器(Softmax，MolecularDevices,MenloPark,Calif.)在450nm下測(cè)定樣品的0D，產(chǎn)生0分鐘讀數(shù)。然后將板在微量滴定板振蕩器上攪動(dòng)5分鐘，在讀板器上獲得5分鐘讀數(shù)。由與t=0分鐘時(shí)相比t=5分鐘時(shí)在450nm的0D的降低來(lái)計(jì)算聚集，將其表示為針對(duì)未聚集對(duì)照樣品的變化校正后ADP對(duì)照樣品的降低X。用非線性回歸分析獲得IC5。。對(duì)于使用洗滌的血小板進(jìn)行的96-孔板聚集而言，0.2ml/孔的總反應(yīng)體積在H印es-Tyrodes緩沖液/0.1%BSA中包括4.5X107個(gè)腺苷三磷酸雙磷酸酶_洗滌的血小板、0.5mg/ml人纖維蛋白原(AmericanDiagnostica，Inc.，GreenwicH、Conn.)、位于0.6%匿SO中的供試化合物的系列稀釋液(對(duì)于對(duì)照孔而言為緩沖液)。在室溫下預(yù)孵育5分鐘后，加入ADP至2i！M的終濃度，其誘導(dǎo)次最大聚集。向一套對(duì)照孔中加入緩沖液而非ADP(ADP-對(duì)照)。然后用微量滴定板讀數(shù)器(Softmax，MolecularDevices,MenloPark，Calif.)在450nm下測(cè)定樣品的0D，產(chǎn)生0分鐘讀數(shù)。然后將板在微量滴定板振蕩器上攪動(dòng)5分鐘，在讀板器中獲得5分鐘數(shù)。由與t=0分鐘時(shí)相比t=5分鐘時(shí)在450nm的OD的降低來(lái)計(jì)算聚集，將其表示為針對(duì)未聚集對(duì)照樣品的變化校正后ADP對(duì)照樣品的降低％。用非線性回歸分析獲得IC5。。II.「3H]2-MeS-ADP與血小板結(jié)合的抑制1.用放射件配體結(jié)合測(cè)l定法測(cè)l定候詵分子抑制「3Hl2-MeS-ADP與血小板卜.P2Y12別本齢隨力利用該測(cè)定法來(lái)測(cè)定該類化合物抑制[3H]2-MeS-ADP與全血小板結(jié)合的效力。在下面II(3)所述的條件下，[3H]2-MeS-ADP的結(jié)合僅僅是由于這種配體與P2Y12受體的相互作用，因?yàn)樵谠摐y(cè)定法中測(cè)量的所有特異性結(jié)合均可與P2Y12拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)(即，通過(guò)用過(guò)量P2Y12拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)來(lái)將特異性結(jié)合降低至背景水平，當(dāng)將P2^拮抗劑與血小板制備物一起預(yù)孵育時(shí)，無(wú)結(jié)合競(jìng)爭(zhēng))。[3H]2-MeS-ADP結(jié)合實(shí)驗(yàn)是用在醫(yī)院血庫(kù)中通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)操作采集的過(guò)期的人血小板按照常規(guī)進(jìn)行的。如下制備腺苷三磷酸雙磷酸酶-洗滌的過(guò)期血小板(如果沒(méi)有另外指明，所有步驟在室溫下進(jìn)行)將過(guò)期的血小板混懸液用1體積CGS稀釋并通過(guò)在1900xg下離心45分鐘來(lái)使血小板沉淀。將血小板沉淀物以3-6X109個(gè)血小板/ml的密度重新混懸于包含1U/ml腺苷三磷酸雙磷酸酶(V級(jí)，Sigma，St.Louis，Mo.)的CGS中，在37。C下孵育15分鐘。在730xg下離心20分鐘后，將沉淀物以6.66X108個(gè)血小板/ml的濃度重新混懸于包含0.1%BSA(Sigma，St.Louis，Mo.)的H印es-Tyrode緩沖液中。在血小板靜止>45分鐘后，進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)。1或者，用如第I部分(體外ADP-介導(dǎo)的血小板聚集的抑制)中所述那樣制得的新鮮的人血小板進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)，不同的是將血小板以6.66X108個(gè)血小板/ml的濃度重新混懸于包含0.1%BSA(Sigma，St.Louis，Mo.)的H印es-Tyrode緩沖液中。新鮮和過(guò)期的血小板獲得了十分相似的結(jié)果。1調(diào)節(jié)了使用氚標(biāo)記的有效激動(dòng)劑配體[3H]2-MeS-ADP的血小板ADP受體結(jié)合測(cè)定法(ARB)(Jantzen，H.M.等人(1999)Thromb.Hemost.81:111-117)來(lái)適合96-孔微量滴定形式。在具有O.1%BSA和0.6%DMS0的0.2mlH印es-Tyrode緩沖液的測(cè)定體積中，將1X108個(gè)腺苷三磷酸雙磷酸酶_洗滌的血小板在96孔平底微量滴定板中與供試化合物的系列稀釋液一起預(yù)孵育5分鐘，然后加入lnM[3H]2-MeS-ADP([3H]2-甲硫基腺苷_5'-二磷酸，銨鹽；比活度20-50Ci/mmole，通過(guò)AmershamLifeScience,Inc.，ArlingtonHeights,111.或NENLifeScienceProducts,Boston,Mass.的委托合成獲得)。在不存在供試化合物的情況下測(cè)定總結(jié)合。用于非特異性結(jié)合的樣品可包含10yM未標(biāo)記的2-MeS-ADP(RBI，Natick，Mass.)。在室溫下孵育15分鐘后，通過(guò)迅速過(guò)濾分離出未結(jié)合的放射性配體并利用96-孔細(xì)胞收集器(Minidisc96，SkatronInstruments,Sterling,Va.)和8X12GF/C玻璃纖維Filtermat(PrintedFiltermatA，1450Microbeta，WallacInc.，Gaithersburg，Md.)用冰冷的(4-8°C)結(jié)合洗滌緩沖液(10mMH印espH7.4，138mMNaCl)洗滌兩次。在閃爍計(jì)數(shù)器(Microbeta1450，Wallaclnc.，Gaithersburg，Md.)中測(cè)定Filtermat上血小板結(jié)合的放射活性。通過(guò)從總結(jié)合中減去非特異性結(jié)合來(lái)確定特異性結(jié)合，將存在供試化合物情況下的特異性結(jié)合表示為不存在供試化合物稀釋液情況下特異性結(jié)合％的形式。用56非線性回歸分析來(lái)獲得ic5。。在下表中，PRP試驗(yàn)中的活性提供如下+++，IC5。<10iim;++，10iim<IC5(<30iim。ARB試驗(yàn)中的活性提供如下+++，IC50<0.05ym;++，0.05ym<IC50<0.5ym.表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實(shí)施例6:「4-(6-氟-7-甲某氨某_2,4_二氧代_1,4_二氡_2H_喹唑啉-3-某)-苯某]-5-氯-噻吩-2-某-磺酰某脲鉀鹽(9a)(f定形形式)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>將游離酸磺酰脲(7.0g，13.365mmol)混懸于THF/H20(55:22mL，約2.5:l)，通過(guò)經(jīng)約5分鐘的時(shí)間滴加2MK0H(7.70mL，15.40mmol，1.15當(dāng)量)來(lái)處理。添加結(jié)束后，形成澄清的溶液。但是，在小于5分鐘的時(shí)間之后，有固體析出，且該反應(yīng)混合液變成了濃稠的混懸液。將其在油浴中加熱至5(TC，將得到的澄清的粘稠淺棕色溶液保持在在溫度下達(dá)O.5小時(shí)。一旦冷卻至室溫，就析出了標(biāo)題化合物(9a)。將該混合液用i-PrOH(250mL，3倍于初始反應(yīng)體積)稀釋，在室溫下攪拌3小時(shí)，然后經(jīng)布氏漏斗過(guò)濾，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(9a)。將其在真空烘箱中在8(TC干燥，得到7.20g(96X)的無(wú)定形固體。MS(負(fù)掃描):521.7;523.7。實(shí)施例7:磺酰脲(7a)向其鈉鹽(10a)的轉(zhuǎn)化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將l-(5-氯噻吩-2-基磺?；?-3-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)_2，4_二氧代_1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)苯基)脲(3.0g，5.728,1)7a混懸于CH3CN/H20(1:1;70mL)中，通過(guò)滴加2NNaOH(2.90mL，5.80mmol)進(jìn)行處理。在約15分鐘內(nèi)，形成澄清的溶液。攪拌1.0小時(shí)后，將目前是淺棕色的溶液凍干，得到無(wú)定形固體狀的粗產(chǎn)物10a。MS(負(fù)掃描)522.0;524.0。輔你l8臭條白勺髓蹄艦劃勺燃將鈉鹽10a混懸于異丙醇(lOOmL)中，并回流約45分鐘，然后經(jīng)熱過(guò)濾得到黃褐色的固體，通過(guò)HPLC分析其主要是標(biāo)題化合物。將該固體混懸于CH^N:EtOH(l:2)(lOOmL)中，并回流45分鐘，然后經(jīng)熱過(guò)濾得到2.54g黃褐色固體狀的標(biāo)題化合物10a(通過(guò)分析型HPLC(長(zhǎng)柱)測(cè)定其純度為99.7%)。將濾液用EtOH稀釋直至ACN:EtOH的比率變?yōu)閘:3，并將其在室溫下放置過(guò)夜。析出另外一批標(biāo)題化合物，得到10a固體210mg(通過(guò)分析型HPLC(長(zhǎng)柱)測(cè)定其純度為99.7%)。實(shí)施例9:「4_(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；宓柠}篩選初步篩選向在3mL各種溶劑中的20mg[4_(6_氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；逯屑尤朐趌mL溶劑中的1.1當(dāng)量的堿。將混合液振蕩2小時(shí)，并將溶液蒸發(fā)至其一半的體積以嘗試析出鹽。結(jié)果見(jiàn)下表4中，其中顯示了用于篩選的各堿。在THF中的溶液很快蒸發(fā)為固體，且將其經(jīng)XRPD分析。來(lái)自THF的大多數(shù)樣品為無(wú)定形油狀固體，將其在5(TC/環(huán)境溫度下放置以陳化。向任何未通過(guò)蒸發(fā)形成固體的溶液中加入作為反溶劑的IPA以誘導(dǎo)固體析出。將含有IPA的未析出的樣品放置以蒸發(fā)。如下表5中所示，溶液生成一些固體和一些油狀物。在5(TC/環(huán)境溫度下將油狀物/乳狀液和不透明的液體以8小時(shí)的周期放置以陳化，達(dá)數(shù)周。顯微鏡檢查和XRPD結(jié)果顯示一些樣品是晶體的，但缺乏固體意味著不能獲得清楚的衍射圖。然后過(guò)濾固體樣品(結(jié)晶和無(wú)定形)，干燥然后分析以確定它們的純度、結(jié)晶度和穩(wěn)定性。經(jīng)力NMR分析固體以確定鹽形成，并通過(guò)離子色譜法和TGA分析以獲得各鹽的化學(xué)計(jì)量。表4:初步鹽篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>鹽形式的放大實(shí)驗(yàn)使用上文所述的方法以lOOmg規(guī)模進(jìn)行一些鹽形式的第二次評(píng)價(jià)，結(jié)果總結(jié)在表6和各圖中。表6:放大實(shí)驗(yàn)的表征<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>放大。通過(guò)^NMR確定所有的樣品為鹽。鈉鹽均與A型一致，其確證了從THF溶劑系統(tǒng)中獲得A型的重現(xiàn)性。IPA/乙醇鈉方法有時(shí)得到B型，但是放大實(shí)驗(yàn)后的粉末圖與A和B型均不同。鈉鹽顯示出良好的溶解度但在40°C/75%RH達(dá)3天時(shí)不穩(wěn)定。得自THF的鈉鹽的表征力NMR:所見(jiàn)的化學(xué)位移，確定鹽形成。殘留溶劑水、IPA、THF。通過(guò)HPLC確定純度為99.6A%離子色譜法。酸堿比率為i:0.92。當(dāng)考慮溶劑含量進(jìn)行調(diào)整時(shí)，酸堿i:1.02，gp，單鹽。溶解度。溶解度=>10mg/ml游離堿當(dāng)量。澄清溶液的pH(在25。C振蕩24小時(shí)后)=8.76。樣品為澄清的溶液，所以對(duì)于通過(guò)XRPD分析來(lái)說(shuō)沒(méi)有殘余物。得自IPA的鈉鹽的表征力NMR:所見(jiàn)的化學(xué)位移，確定鹽形成。殘留溶劑水、IPA、THF。通過(guò)HPLC確定純度為99.0A%離子色譜法。酸堿比率為i:0.92。當(dāng)考慮溶劑含量進(jìn)行調(diào)整時(shí)，酸堿i:i.ii，gp，單鹽。溶解度。溶解度=>10mg/ml游離堿當(dāng)量。澄清溶液的pH(在25。C振蕩24小時(shí)后)=9.06。樣品為澄清的溶液，所以對(duì)于通過(guò)XRPD分析來(lái)說(shuō)沒(méi)有殘余物。f丐鹽的表征力NMR:所見(jiàn)的化學(xué)位移，確定鹽形成。殘留溶劑水、IPA。通過(guò)HPLC確定純度為98.8A%離子色譜法。酸堿比率為i:0.76。當(dāng)考慮溶劑含量進(jìn)行調(diào)整時(shí)，酸堿1:0.84。溶解度。溶解度=0.04mg/ml游離堿當(dāng)量。飽和溶液的pH(在25。C振蕩24小時(shí)后)=7.36殘余物的XRPD顯示新的XRPD圖。氨丁三醇鹽的表征力NMR:所見(jiàn)的化學(xué)位移，確定鹽形成。氨丁三醇游離酸的比率為1.07:1，即，具有輕微過(guò)量的氨丁三醇的單鹽。殘留溶劑水、IPA。通過(guò)HPLC確定純度為98.7A%溶解度。溶解度=2.4mg/ml游離堿當(dāng)量。飽和溶液的pH(在25。C振蕩24小時(shí)后)=8.90殘余物的XRPD顯示新的XRPD圖(樣品幾乎變?yōu)闊o(wú)定形)。得自IPA的銨鹽的表征力NMR:所見(jiàn)的化學(xué)位移，確定鹽形成。殘留溶劑水、IPA。通過(guò)HPLC確定純度為98.1A%離子色譜法。酸堿比率為i:0.52。當(dāng)考慮溶劑含量進(jìn)行調(diào)整時(shí)，酸堿是1:0.56，即半鹽。溶解度。溶解度=2.3mg/ml游離堿當(dāng)量。飽和溶液的pH(在25。C振蕩24小時(shí)后)=8.80.殘余物的XRPD顯示新的XRPD圖，其與銨鹽B型的相似。得自水的銨鹽的表征^NMR:所見(jiàn)的化學(xué)位移，確定鹽形成。殘留溶劑水。通過(guò)HPLC確定純度為98.1A%離子色譜法。酸堿比率為i:o.50。當(dāng)考慮溶劑含量進(jìn)行調(diào)整時(shí)，酸堿是1:0.56，即半鹽。溶解度。溶解度=1.9mg/ml游離堿當(dāng)量。飽和溶液的pH(在25。C振蕩24小時(shí)后)=8.08殘余物的XRPD顯示XRPD圖沒(méi)有改變。實(shí)施例9:通討重結(jié)晶制備鉀鹽的多晶型物A型重結(jié)晶通過(guò)首先加熱至回流來(lái)溶解，然后冷卻至室溫來(lái)析出沉淀，能將粗產(chǎn)物從Me0H或Me0H/Et0H(3:1)中重結(jié)晶。從MeOH中重結(jié)晶將1.0g鉀鹽混懸于MeOH(150mL)中，并加熱至回流達(dá)0.5小時(shí)，得到幾乎澄清的溶液。然后經(jīng)布氏漏斗進(jìn)行熱過(guò)濾。將澄清濾液在室溫靜置，析出白色固體。將其攪拌過(guò)夜，然后經(jīng)布氏漏斗過(guò)濾收集。將該固體產(chǎn)物用EtOH(2X4.0mL)沖洗，并在真空烘箱中8(TC干燥20小時(shí)，得到740mg的無(wú)色固體。將母液濃縮到其原始體積的約三分之一得到更多的標(biāo)題化合物。從EtOH/MeOH中重結(jié)晶將1.0g鉀鹽混懸于EtOH/MeOH的溶劑混合物(1:3)(200mL)中，加熱回流0.5小時(shí)，生成幾乎澄清的溶液。然后將其經(jīng)布氏漏斗進(jìn)行熱過(guò)濾。將澄清濾液在室溫下放置析出無(wú)色固體。將其經(jīng)布氏漏斗過(guò)濾收集。將該固體產(chǎn)物用EtOH沖洗，并在真空烘箱中在8(TC干燥20小時(shí)，得到白色固體。將母液濃縮到其原始體積的約三分之一得到更多的標(biāo)題化合物。從MeOH中重結(jié)晶B型將[4_(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}(C5009，500mg)加入至100ml的圓底燒瓶中，并加入甲醇(67ml)。將混懸液在磁力攪拌下加熱至回流達(dá)30分鐘。因?yàn)闆](méi)有溶解，所以經(jīng)l小時(shí)的時(shí)間再加入兩批的甲醇(20ml)。仍然沒(méi)有溶解，且達(dá)到了容器的限制。將該混懸液冷卻至環(huán)境溫度，然后在真空下過(guò)濾，并將固體(第l批)在烘箱中在真空下在45t:干燥。將一部分母液(約20ml)在真空下濃縮至干燥(第2批)，并將剩余母液濃縮至約30ml。在幾分鐘內(nèi)，可以觀測(cè)到燒瓶變的非常冷，且許多析出固體析出(第3批)。這表明該溶液在濃縮前是不飽和的。所有3個(gè)批次的XRPD分析顯示，只有第3批準(zhǔn)確地類似于A型的粉末圖。推測(cè)第1批和第2批是處于B型和C型之間過(guò)渡的固體，因?yàn)轱@示第1批包含是B型特征性的5.229峰，且第2批沒(méi)有B型的峰，但兩者都不具有A型的4.82e峰。來(lái)自第3批的液體的單晶體證實(shí)A型是2.5水合物，其中一個(gè)分子的水配位于鉀，且1.5分子的水通過(guò)氫鍵與各個(gè)[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽部分結(jié)合。認(rèn)為氫鍵結(jié)合的水移動(dòng)的容易程度決定了是否可觀察到在4.82e的峰。結(jié)構(gòu)詳述見(jiàn)于下文第IO部分中。實(shí)施例10:通過(guò)重結(jié)晶制備鉀鹽的B型重結(jié)晶通過(guò)首先加熱至回流來(lái)溶解，然后冷卻至室溫來(lái)析出沉淀，能將粗產(chǎn)物從EtOH/H20(91:9)或小體積的MeOH中重結(jié)晶。從EtOH/H20中重結(jié)晶1.0g鉀鹽混懸于EtOH(190mL)中，并加熱至回流。向該濃稠混懸液中滴加H20(18.OmL)，生成澄清的無(wú)色溶液。冷卻至室溫后，析出白色固體狀的標(biāo)題化合物。經(jīng)布氏漏斗過(guò)濾收集固體，并用EtOH(2X4.0mL)沖洗。將其在真空烘箱中在8(TC干燥20小時(shí)，得到650mg的無(wú)色固體。將母液濃縮到其原始體積的約三分之一得到更多的標(biāo)題化合物。從小體積的MeOH中大規(guī)模重結(jié)晶將6.6g鉀鹽混懸于MeOH(30mL)中，并加熱至回流達(dá)5小時(shí)，固體沒(méi)有完全溶解于該體積的甲醇中。冷卻后，將該固體過(guò)濾，并用iPrOH沖洗。將該固體在真空烘箱中在8(TC干燥20小時(shí)，得到6.2g的無(wú)色固體，對(duì)其特征分析后顯示為B型。已顯示B型對(duì)濕度和溫度相當(dāng)穩(wěn)定。將API暴漏在75%RH/40°C的條件下多達(dá)6個(gè)月后，其固體狀態(tài)沒(méi)有變化。實(shí)施例11:鉀鹽的B型的多晶研究研究[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}的B型形成多晶型物的傾向。使B型(半水合物)在一系列的溶劑(純的和混合液)成為漿體。溶劑的選擇基于它們的可藥用性，還基于一系列的官能團(tuán)和極性，如醇類、醚類和酯類。為促使水合物形成，還選擇含水混合液。所使用的溶劑在表7中詳述。表7環(huán)境溫度下的多晶實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>將約50mg[4_(6-氟_7_甲基氨基_2，4_二氧代-1，4_二氫_2H_喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽的B型混懸于10個(gè)體積的表7中詳述的溶劑中，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。觀察到2-甲氧基乙醇是溶解鉀鹽的唯一溶劑。將該混懸液在在真空下過(guò)濾，且通過(guò)XRPD分析。大多數(shù)的固體保持了B型，丙酮/水1:1的混合液導(dǎo)致固體形式細(xì)微地變化。在四氫呋喃/水l:l的混合液中生成所述細(xì)微不同的形式和B型的混合物。向所有的B型樣品中，再加入五個(gè)體積的適合的溶劑的等分試樣，并將混懸液在5(TC攪拌4小時(shí)，然后冷卻至室溫達(dá)4小時(shí)。在總共24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)重復(fù)該循環(huán)，然后將該混懸液在真空下過(guò)濾，并通過(guò)XRPD分析。結(jié)果在表8中詳述。表8加熱循環(huán)多晶實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>在固體形式中觀察到的改變與B型只有略微不同。因?yàn)檫@個(gè)原因，將不同的相歸類為各個(gè)族而不給出明確的形式名稱，直至進(jìn)一步的分析確定它們是不同的。為表征這些物質(zhì)，采用了一系列技術(shù)(DSC、VTXRPD和^NMR)。族1的鑒定族1的粉末圖是所有被分離的族中與B型最匹配的。僅存在的不同似乎由于分辨率的降低(可能是由于所使用的設(shè)備)。為證實(shí)是該情況，進(jìn)行熱分析。DSC顯示B型原料在比族1樣品略低的溫度熔化。為推斷這是否由于雜質(zhì)，對(duì)兩個(gè)樣品進(jìn)行純度分析。純度分析測(cè)定族1純度為99.8面積％，且B型原料純度為99.9%。因此純度被排除在造成不同的原因之外。決定進(jìn)行VTXRPD實(shí)驗(yàn)以推斷去溶劑化相是什么。然而，當(dāng)再分析時(shí)，該固體完全轉(zhuǎn)化為B型。因此沒(méi)有再研究族l。族2的鑒定標(biāo)為族2的相從許多所使用的溶劑系統(tǒng)中分離。為推斷所述相是否為水合物，進(jìn)行熱分析。DSC實(shí)驗(yàn)顯示由室溫至約102t:的吸熱峰，推測(cè)其與去溶劑化有關(guān)。然后該去溶劑化相在28rC熔化。KarlFischer分析證實(shí)了3.4%的水含量，其相當(dāng)于1.1摩爾。為獲得用于穩(wěn)定性研究的另外的樣品，將另一個(gè)等分試樣的原混懸液過(guò)濾。然而，XRPD顯示特征性的5.22e峰，表明該樣品正在變化為B型。進(jìn)行DSC實(shí)驗(yàn)以確定熔點(diǎn)，因?yàn)槿埸c(diǎn)從28rC幾乎降低至B型的熔點(diǎn)279t:，所以顯示該樣品是B型和一水合物的混合物。族3的鑒定該固體形式分離自2_MeOEtOH/H20(l:1)，在另外一個(gè)實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生的單晶也是如此分離的。將該單晶體結(jié)構(gòu)解析為半2_甲氧基乙醇溶劑化物半水合物，且發(fā)現(xiàn)從數(shù)據(jù)計(jì)算的粉末圖與B型的實(shí)際的圖非常相似。該結(jié)構(gòu)顯示水分子位于鉀的配位層。但是，2_甲氧基乙醇通過(guò)氫鍵相互作用。認(rèn)為2-甲氧基乙醇能進(jìn)入和離開(kāi)該結(jié)構(gòu)而不引起其任何改變，即導(dǎo)致去溶劑化的溶劑化物，因而粉末圖相似。族4的鑒定標(biāo)為族4的固體是該形式的所分離的唯一固體。DSC分析表明來(lái)自寬范圍的吸熱峰的去溶劑化，所述吸熱峰開(kāi)始于25t:至約130°C。在該轉(zhuǎn)變后，掃描圖為典型的無(wú)定形相的掃描圖。猜測(cè)該鹽是否實(shí)際上是去溶劑化為無(wú)定形相的溶劑化物。為證實(shí)這一猜測(cè)，進(jìn)行了VT-XRPD實(shí)驗(yàn)。通過(guò)多晶篩選確定B型(半水合物)顯示進(jìn)一步水合或溶劑化的傾向。還注意到，當(dāng)被2_甲氧基乙醇進(jìn)一步溶劑化時(shí)，所述溶劑填充了通道(下文詳述)。2-甲氧基乙醇/水結(jié)晶作用因?yàn)?，已推?_甲氧基乙醇是除了二甲基亞砜外溶解[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽的唯一的溶劑，所以使用2-甲氧基乙醇和水作為共溶劑進(jìn)行大量重結(jié)晶。進(jìn)行下列的反應(yīng)表9<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>沒(méi)有引起結(jié)構(gòu)上顯著的變化，因此進(jìn)行粉末圖(VTXRPD)，并通過(guò)111NMR再分析該固體。已推斷2_甲氧基乙醇/水組合不能產(chǎn)生除半水合物8型的2_甲氧基乙醇溶劑化物之外的任何形式。由于其被認(rèn)為是II類(ICH指南)溶劑，所以排除其為潛在的重結(jié)晶溶劑，且因此其殘留水平限制為50ppm。由[4-(6-氟-7_甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；逵坞x酸形成鉀鹽選擇在多晶篩選中引起與B型細(xì)微不同的溶劑和含水溶劑組合作為用于從游離酸生成鉀鹽的反應(yīng)溶劑。進(jìn)行了下列實(shí)驗(yàn)表10實(shí)驗(yàn)觀測(cè)和結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>將四個(gè)混懸液在真空下過(guò)濾并風(fēng)干。然后進(jìn)行XRPD分析。當(dāng)出現(xiàn)棕色油狀物時(shí)，一周后丟棄得自二噁烷/水的樣品。充分表征給出新的粉末圖的得自二噁烷的固體，推斷其為1，4-二噁烷溶劑化物，其中[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；寰哂?當(dāng)量溶劑。進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示當(dāng)由B型(干燥微弱結(jié)合的溶劑成為半水合物)開(kāi)始時(shí)，固體進(jìn)一步水合成為一水合物或與某些溶劑溶劑化。所述溶劑填充通道，因此當(dāng)所述溶劑分子空出該空隙時(shí)，其不引起結(jié)構(gòu)上的改變。因?yàn)檫@個(gè)原因，需要除單獨(dú)的XRPD之外的技術(shù)以推斷分離出的實(shí)際形式。對(duì)B型的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)而言，必須確定該物質(zhì)已被充分干燥為半水合物。沒(méi)有鑒定出無(wú)水形式的[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽。實(shí)施例12:通討源法制粒制備鉀鹽的C型當(dāng)進(jìn)行濕法制粒時(shí)，確認(rèn)B型的固相有改變。因而使用研缽和研棒將[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩_2-基_磺?；邂淃}的B型與75%和90%w/w水研磨，隨后在4(TC加熱過(guò)夜，結(jié)果轉(zhuǎn)化為無(wú)定形形式或新形式——[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}的C型。C型具有與[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲鉀鹽的A型和B型不同的XRPD和DSC性質(zhì)。該新形式還來(lái)自以下的濕法制粒過(guò)程將API與賦形劑在低速剪切制粒機(jī)中混合，隨后擠壓并滾制，所述賦形劑包括Avicel、三?；鶛幟仕狨?triacylcitrate)和水。此外，當(dāng)在環(huán)境溫度下儲(chǔ)存，或冷藏(2_8°C)較長(zhǎng)的時(shí)間(即3天)時(shí)，可能在含水漿體中制備該新的形式。該樣品(主要是指C型)通過(guò)陽(yáng)離子色譜法表征以證實(shí)鉀鹽是完整的。測(cè)定證實(shí)相對(duì)于[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲具有0.92當(dāng)量的鉀，將其用從TGA推斷出的溶劑含量來(lái)校正。隨后鑒定該新的C型為[4-(6-氟-7-甲基氨基-2，4-二氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；宓陌隷鉀鹽。表11C型的水溶度測(cè)定<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>以800mg的規(guī)模和90%體積的水，將B型在玻璃研缽中與含有磷酸鹽緩沖液(pH7.4，由H3P04和KOH制備)和DI水的90%體積的水研磨5至10分鐘。研磨后通過(guò)XRPD再次分析樣品。表12人工研磨實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>結(jié)論為如果充分研磨B型來(lái)破壞晶格且無(wú)定形相是在存在水的情況下，則其可能水合為C型。為獲得B型和C型相對(duì)穩(wěn)定性的進(jìn)一步的信息，進(jìn)行了許多實(shí)驗(yàn)，其涉及1:1的固體混合物。定性的相對(duì)穩(wěn)定性研究研究A型(二水合物)與B型和C型的相對(duì)穩(wěn)定性。對(duì)B型和C型進(jìn)行的定性的相對(duì)穩(wěn)定性研究將約l:1比率的B型和C型在瑪瑙研缽中一起輕微研磨，并獲得粉末圖。對(duì)該混合物進(jìn)行下列實(shí)驗(yàn)。表13相對(duì)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>這些結(jié)果支持無(wú)定形鉀鹽結(jié)晶為C型。得自B型的C型為推論是否有強(qiáng)有效的方法將B型轉(zhuǎn)化為C型，使用不同批次的[4-(6-氟_7_甲基氨基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}進(jìn)行一系列的實(shí)驗(yàn)。各批次間的不同為粒子大小。確立各實(shí)驗(yàn)，將混懸液過(guò)濾并用水洗滌，結(jié)果在表14中詳述。表14實(shí)驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>進(jìn)行的九個(gè)實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)八個(gè)為B型或B型和C型的混合物，且一個(gè)得到具有滿足用于衍射的品質(zhì)的單晶。晶體結(jié)構(gòu)解析為水合的半鉀鹽。水合的水平難以確證，原因是所述水保持在通道中而易于去溶劑化。目前認(rèn)為在充分占用的情況下，存在3mol水(參加下文詳述)。對(duì)A型和C型進(jìn)行的定性的相對(duì)穩(wěn)定性研究將約1:1比率的A型和C型在瑪瑙研缽中一起輕微研磨，并獲得粉末圖。表15相對(duì)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>結(jié)構(gòu)解析采用直接法，采用全矩陣最小二乘法修正F2，權(quán)重w—1=o2(F。2)+(0.1000P)2+(0.0000P)，其中P=(F。2+2Fe2)/3，各向異性位移參數(shù)，無(wú)吸收校正。所有數(shù)據(jù)的最終wR2={E[w(F。2-Fc2)2]/E[w(F。2)2]1/2}=0.1808，7073個(gè)衍射點(diǎn)中F值為F。>4o(F。)的常規(guī)&=0.0567，基于所有數(shù)據(jù)和721個(gè)參數(shù)的計(jì)算獲得S=1.154。最終的△/o(最大值)值為0.003，A/o(平均值)值為0.000。表18[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉_3_基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}2.5水合物的單晶結(jié)構(gòu)(A型)<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>結(jié)構(gòu)解析采用直接法，采用全矩陣最小二乘法修正F2，權(quán)重w—1=o2(F。2)+(0.1000P)2+(0.0000P)，其中P=(F。2+2Fe2)/3，各向異性位移參數(shù)，無(wú)吸收校正。所有數(shù)據(jù)的最終wR2={E[w(F。2-Fe2)2]/E[w(F。2)2]1/2}=0.2072，4777個(gè)衍射點(diǎn)中F值為F。>4o(F。)的常規(guī)&=0.0636，基于所有數(shù)據(jù)和678個(gè)參數(shù)的計(jì)算獲得S=1.493。最終的A/o(最大值)值為O.Ol，A/o(平均值)值為0.001。表19[4-(6-氟-7-甲基氨基_2，4_二氧代_1，4_二氫_2H_喹唑啉_3_基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺?；邂淃}的半_鉀鹽水合物(C型)的單晶結(jié)構(gòu)<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>結(jié)構(gòu)解析采用直接法，采用全矩陣最小二乘法修正F2，權(quán)重w—1=o2(F。2)+(0.1500P)2+(3.5000P)，其中P=(F。2+2Fe2)/3，各向異性位移參數(shù)，無(wú)吸收校正。所有數(shù)據(jù)的最終wR2E[w(F。2-Fr2)2]/E[w(F。2)2]1/2!0.2571,2459個(gè)衍射點(diǎn)中F值為F。>4o(F。)的常規(guī)&=0.0778，基于所有數(shù)據(jù)和368個(gè)參數(shù)的計(jì)算獲得S=1.069。最終的A/o(最大值)值為0.004，A/o(平均值)值為0.000。最終差分圖(differencem即)在+1.143和-0.685e.A;3之間。實(shí)施例14:通過(guò)重結(jié)晶制備鉀鹽的多晶型物D型^NMR:化學(xué)位移確定鹽形成。殘留溶劑水、IPA、THF。通過(guò)HPLC確定純度為98.8A%.離子色譜法。酸堿比率為i:o.89。當(dāng)考慮溶劑含量進(jìn)行調(diào)整時(shí)，酸堿為i:i.o即單鹽。熱力學(xué)水溶解度。溶解度=2.7mg/ml游離堿當(dāng)量。飽和溶液的pH(在25。C振蕩24小時(shí)后)=9.36。殘余物的XRPD顯示新的XRPD圖。方法在室溫下將40個(gè)體積的THF加入lOOmg的游離酸中。然后將其加熱至50°C達(dá)2小時(shí)，并在4t:緩慢冷卻。過(guò)濾固體，并在真空烘箱中在25t:干燥。通過(guò)離子色譜法證實(shí)該固體為單鉀鹽。盡管為清楚理解的目的通過(guò)具體說(shuō)明和實(shí)施例詳細(xì)地描述了上述本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，可在本發(fā)明的范圍內(nèi)進(jìn)行某些改變和改進(jìn)。另外，將本文提供的每篇文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考，其引入程度如同將各參考文獻(xiàn)單獨(dú)引入本文作為參考。權(quán)利要求包含式I化合物和選自鈉、鉀、鈣、L-賴氨酸、銨、鎂、L-精氨酸、氨丁三醇、N-乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺的離子的鹽F2008800226049C00011.tif2.權(quán)利要求1的鹽，其中離子是鉀。3.權(quán)利要求1的鹽，其中離子是鈉。4.權(quán)利要求1的鹽，其中離子是鈣。5.權(quán)利要求l的鹽，其中離子是L-賴氨酸。6.權(quán)利要求1的鹽，其中離子是銨。7.權(quán)利要求1的鹽，其中離子是鎂。8.權(quán)利要求l的鹽，其中離子是L-精氨酸。9.權(quán)利要求1的鹽，其中離子是氨丁三醇。10.權(quán)利要求1的鹽，其中離子是N-乙基葡糖胺。11.權(quán)利要求1的鹽，其中離子是N-甲基葡糖胺。12.結(jié)晶固體C型的下式的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其通過(guò)以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)表征(i)基本上與圖20b—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖25中所顯示的DSC圖一致的DSC圖。13.權(quán)利要求12的結(jié)晶固體C型的鹽，其通過(guò)基本上與圖24—致的X射線粉末衍射圖而表征。14.權(quán)利要求12的結(jié)晶固體C型的鹽，其通過(guò)在約56t:的DSC吸熱起始點(diǎn)而表征。這是實(shí)情，盡管吸熱顯示了脫水作用，但因?yàn)榧訜岣淖兞藰悠?，所以剩余產(chǎn)物不再是C型。這對(duì)于在本專利中所有的水合的物質(zhì)都相同。15.結(jié)晶固體D型的下式的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其通過(guò)以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)表征(i)基本上與圖26或27—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖29中所顯示的DSC圖一致的DSC圖。16.權(quán)利要求15的結(jié)晶固體D型的鹽，其通過(guò)基本上與圖26—致的X射線粉末衍射圖而表征。17.權(quán)利要求15的結(jié)晶固體D型的鹽，其通過(guò)在約5fC和在約132t:的DSC吸熱現(xiàn)象起始點(diǎn)而表征。18.結(jié)晶固體A型的下式的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其提供以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)(i)基本上與圖30—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖33—致的DSC圖。19.權(quán)利要求18的結(jié)晶固體A型的鹽，其通過(guò)基本上與圖30—致的X射線粉末衍射圖而表征。20.權(quán)利要求18的結(jié)晶固體A型的鹽，其通過(guò)在約33t:、97t:和162°C的DSC吸熱現(xiàn)象而表征。21.結(jié)晶固體B型的下式的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其提供以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)(i)基本上與圖35—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖36—致的TGA圖。22.權(quán)利要求21的結(jié)晶固體B型的鹽，其通過(guò)基本上與圖35—致的X射線粉末衍射圖而表征。23.結(jié)晶固體C型的下式的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其提供以下中至少一項(xiàng)(i)基本上與圖20a—致的X射線粉末衍射圖。24.結(jié)晶A型的權(quán)利要求23的鹽，其提供了基本上與圖20a—致的X射線粉末衍射圖。25.權(quán)利要求23的結(jié)晶固體C型的鹽，其通過(guò)在約8(TC的DSC吸熱起始點(diǎn)而表征。26.結(jié)晶固體A型的下式的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其提供以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)(i)基本上與圖38—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖42—致的DSC圖。27.具有晶形的權(quán)利要求26的鹽，其提供了基本上與圖38—致的X射線粉末衍射圖。28.權(quán)利要求26的結(jié)晶固體A型的鹽，其通過(guò)在約125t:的DSC吸熱起始點(diǎn)而表征。29.結(jié)晶固體A型的下式的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其提供以下幾項(xiàng)中至少一項(xiàng)(i)基本上與圖43—致的X射線粉末衍射圖；禾口(ii)基本上與圖47—致的DSC圖。30.具有無(wú)定形形式的權(quán)利要求29的鹽，其提供了基本上與圖43—致的X射線粉末衍射圖。31.權(quán)利要求29的結(jié)晶固體A型的鹽，其通過(guò)在約166t:的DSC吸熱起始點(diǎn)而表征。32.以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的鹽，其是經(jīng)分離并純化的形式。33.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求l的化合物和可藥用介質(zhì)或載體。34.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中組合物中的化合物是至少一種固體形式。35.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中組合物選自固體口服組合物、片劑、膠囊劑、錠劑和吸入用干粉劑。36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中固體口服組合物是片劑、膠囊劑或錠劑。37.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述治療有效量是對(duì)抑制哺乳動(dòng)物血小板聚集有效的量。38.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述血小板聚集是血小板ADP-依賴性聚集。39.權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述哺乳動(dòng)物是人。40.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述化合物是結(jié)合于血小板ADP受體的[3H]2-MeS-ADP的有效抑制劑。41.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中組合物是固體口服組合物。42.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中組合物是片劑、膠囊劑或錠劑。43.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中組合物是氣霧劑或吸入式干粉劑。44.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中組合物是適于輸注、注射或透皮遞送的形式。45.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求l的化合物和另外的治療劑。46.依據(jù)權(quán)利要求45的藥物組合物，其中所述另外的治療劑用于治療選自以下的病癥或障礙血栓形成，急性心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛，慢性穩(wěn)定型心絞痛，短暫性腦缺血發(fā)作，中風(fēng)，外周血管疾病，子癇前期/子癇，深部靜脈血栓形成，栓塞，彌散性血管內(nèi)凝血和血栓性血小板減少性紫癜，在由血管成形術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、CABG(冠狀動(dòng)脈旁路移植)手術(shù)后、血管移植術(shù)、支架放置和血管內(nèi)裝置、假體的插入引起的侵入性操作后發(fā)生的血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥，以及與遺傳素質(zhì)或癌癥有關(guān)的高凝狀態(tài)。47.用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中以不希望的血栓形成為特征的病癥的藥物組合物，其包含可藥用載體和治療有效量的權(quán)利要求1的鹽。48.制備式I的鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其包括在形成式I的鹽的條件下將堿與式II化合物或其鹽接觸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>349.權(quán)利要求48的方法，其中所述條件包括在l(TC以下的溫度實(shí)施該方法。50.權(quán)利要求48的方法，其中式I的鹽的收率至少為50%。51.權(quán)利要求48的方法，其中式I的鹽的收率至少為65%。52.權(quán)利要求48的方法，其中式I的鹽的收率至少為75%。53.權(quán)利要求48的方法，其中以克的規(guī)?；蚯Э说囊?guī)模制備式I的鹽。54.用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中血栓形成和血栓形成相關(guān)病癥的方法，其包括向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的鹽的步驟。55.用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中至少部分由ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集介導(dǎo)的病癥或障礙的方法，其包括以下步驟向需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的組合物或其可藥用鹽。56.用于抑制血液樣品凝結(jié)的方法，其包括將所述樣品與所述鹽即權(quán)利要求1的鹽接觸的步驟。57.權(quán)利要求55的方法，其中所述哺乳動(dòng)物易患或罹患心血管疾病。58.權(quán)利要求57的方法，其中所述心血管疾病選自以下疾病的至少一種急性心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛，慢性穩(wěn)定型心絞痛，短暫性腦缺血發(fā)作，中風(fēng)，外周血管疾病，子癇前期/子癇，深部靜脈血栓形成，栓塞，彌散性血管內(nèi)凝血和血栓性血小板減少性紫癜，在由血管成形術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、CABG(冠狀動(dòng)脈旁路移植)手術(shù)后、血管移植術(shù)、支架放置、支架內(nèi)血栓形成與血管內(nèi)裝置和假體的插入引起的侵入性操作后發(fā)生的血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥，以及與遺傳素質(zhì)或癌癥有關(guān)的高凝狀態(tài)。59.權(quán)利要求54的方法，其中化合物經(jīng)口服、胃腸外或局部施用。60.權(quán)利要求54的方法，其中化合物與第二種治療劑組合施用。61.權(quán)利要求60的方法，其中患者是人。62.權(quán)利要求60的方法，其中第二種治療劑可用于治療選自以下的病癥或障礙急性心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛，慢性穩(wěn)定型心絞痛，短暫性腦缺血發(fā)作，中風(fēng)，外周血管疾病，子癇前期/子癇，深部靜脈血栓形成，栓塞，彌散性血管內(nèi)凝血和血栓性血小板減少性紫癜，在由血管成形術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、CABG(冠狀動(dòng)脈旁路移植)手術(shù)后、血管移植術(shù)、支架放置和血管內(nèi)裝置、假體的插入引起的侵入性操作后發(fā)生的血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥，以及與遺傳素質(zhì)或癌癥有關(guān)的高凝狀態(tài)。63.依據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中所述化合物與選自以下的第二種治療劑組合施用抗血小板化合物、抗凝劑、纖溶劑、抗炎化合物、降膽固醇劑、質(zhì)子泵抑制劑、降血壓劑、5-羥色胺阻滯劑和硝酸酯類(即硝酸甘油)。64.依據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中所述第二種治療劑是選自以下的抗血小板化合物GPIIB-IIIa拮抗劑、阿司匹林、磷酸二酯酶III抑制劑和血栓烷A2受體拮抗劑。65.依據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中所述第二種治療劑是選自以下的抗凝劑凝血酶抑制劑、香豆定、肝素和Lovenox⑧以及fXa抑制劑。66.依據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中所述第二種治療劑是選自以下的抗炎化合物非甾類抗炎劑、環(huán)加氧酶_2抑制劑和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥。67.預(yù)防繼發(fā)性缺血事件發(fā)生的方法，其包括向患有原發(fā)性缺血事件的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的鹽與可藥用載體。68.依據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中所述原發(fā)性和/或繼發(fā)性缺血事件選自心肌梗死、穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛、經(jīng)皮冠脈介入和/或支架放置后的急性再閉塞、再狹窄、外周血管球囊血管成形術(shù)和/或支架放置、血栓形成性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、可逆的缺血性神經(jīng)功能障礙和間歇性跛行。69.依據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中所述原發(fā)性和/或繼發(fā)性缺血事件選自包括血管成形術(shù)和/或支架放置的經(jīng)皮冠脈介入(PCI)、急性心肌梗死(AMI)、不穩(wěn)定型心絞痛(USA)、冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、中風(fēng)、外周血管疾病(PVD)、冠脈旁路手術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)。70.用于制備藥物組合物的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求1的鹽與可藥用介質(zhì)或載體混合。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)的鹽的新的磺?；妍}及其多晶型物形式。各種形式的所述化合物是有效的血小板ADP受體抑制劑，且可用于各種藥物組合物，且對(duì)預(yù)防和/或治療心血管疾病、特別是血栓形成相關(guān)疾病特別有效。本發(fā)明還提供了用于制備所述化合物和形式的方法，和用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中血栓形成和血栓形成相關(guān)病癥的方法，其包括施用治療有效量的式(I)的鹽或其可藥用形式的步驟。文檔編號(hào)A61K31/517GK101720324SQ200880022604公開(kāi)日2010年6月2日申請(qǐng)日期2008年5月2日優(yōu)先權(quán)日2007年5月2日發(fā)明者A·潘迪,E·夏普,J·王,L·J·凱甘,M·尼爾德,W·黃申請(qǐng)人:波托拉醫(yī)藥品公司