專利名稱：環(huán)孢菌素在治療具有人工晶狀體的患者中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療接受了或?qū)⒔邮苋斯ぞ铙w的患者的方法。更具體而 言，本發(fā)明涉及包括將環(huán)孢菌素組分給予接受了或者將接受人工晶狀體的患 者(人或動(dòng)物)的方法。
背景技術(shù)：
應(yīng)用環(huán)孢菌素A和環(huán)孢菌素A的衍生物治療目W"疾病已經(jīng)是多項(xiàng)專利 的主題，例如Ding等人的美國專利5,474,979; Garst的美國專利6,254,860 和Garst的美國專利6,350,442，其中所述^專利的公開內(nèi)容都以引入的方 式整體納入本文中。此外，若干在先專利已經(jīng)公開了環(huán)孢菌素通過局部和/ 或系統(tǒng)給藥在治療其他病癥和/或疾病上的應(yīng)用。
人工晶狀體(IOL)已廣為人知，并JL^插入眼中例如眼的角膜上或角膜 中、眼的前房中、眼的后房中等時(shí)，可用于矯正視力和/或代替眼中例如因 白內(nèi)障病癥而摘除的天然晶狀體。最近才艮道了多焦點(diǎn)IOL和可調(diào)節(jié)型IOL， 多焦點(diǎn)IOL即帶有適于近視和i^視的不同區(qū)域的IOL，可調(diào)節(jié)型即可在眼 中移動(dòng)以提供所需近視和遠(yuǎn)視的10L。IOL經(jīng)常通過眼部表面例如通過角膜 表面、鞏膜表面等插入眼中?？汕虚_大約l至大約4mm或更大的切口。如 必要，除去天然晶狀體，例如通過常規(guī)和廣為人知的技術(shù)如晶狀體乳化法。 IOL經(jīng)常為折疊或巻曲構(gòu)形，通過所述B艮表面上的同一切口被插入到眼中。 可用一種或多種縫線縫合所述切口?；蛘?，不縫合而使所述切口愈合。
多焦點(diǎn)IOL將光能分到近焦點(diǎn)和遠(yuǎn)焦點(diǎn)，因此造成圖像質(zhì)量下降。這 可導(dǎo)致對比敏感度喪失的圖像質(zhì)量的下降。此外，目詠面例如目M^面的表面 狀況上的任何不規(guī)則，不僅可導(dǎo)致視敏度和視覺質(zhì)量的喪失，還可導(dǎo)致對比 敏感度的喪失。這些弊端的一種或多種均可導(dǎo)致患者對所^ IOL的顯著 不滿。減輕由于應(yīng)用IOL而引起的上述問題的一個(gè)或多個(gè)是有益的。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)公開了治療接受了或?qū)⒔邮苋斯ぞ铙w(IOL)的患者的新方法。本 方法相當(dāng)簡單，可被外科醫(yī)生或處方醫(yī)生和患者容易有效地實(shí)行，而不會(huì)對 患者造成嚴(yán)重或過多的壓力。此外，有利的是，本方法給患者在例如一見覺質(zhì) 量并最終在生活質(zhì)量方面(但不限于此)帶來了一種或多種益處。
本發(fā)明的一個(gè)主要方面《^供的治療患者的方法包括給予眼具有B^面 的患者環(huán)孢菌素組分；并將IOL插入所述患者的該眼中。
本發(fā)明的另一個(gè)主要方面提供的治療患者的方法包括對患者的一只眼 的眼表面局部施用或環(huán)孢菌素組分；并將IOL插入所述患者的該眼中。
在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述IOL通過所述患者該眼的目H^ 面插入，并且所i^藥或施用步驟具有以下作用(l)有效地提高所述插入步 驟之后的所述目a面的平滑度；和/或(2)有效地增加所述插入步驟之后的所 述目l^面的表面狀況的規(guī)則性；和/或(3)有效地加強(qiáng)所述插入步驟之后的所 述眼表面的愈合，其中作用(l)、 (2)和(3)中的每一種作用都是相對無給藥或 施用步驟的相同方法而 5 。
本發(fā)明的給藥或施用步驟可具有以下作用(A)有效地提高在所述插入 步驟之后的所述眼的對比敏感度；和/或(B)有效地降低在所述插入步驟之后 的所述眼的波前像差；和/或(C)有皿提高在所述插入步驟之后的所述眼的 視敏度；和/或(D)有效地提高在所述插入步驟之后的所述眼的視覺質(zhì)量，其 中作用(A)、 (B)、 (C)和(D)中的每一種作用都是相對無給藥或施用步驟的相 同方'法而言。
給藥或局部施用步驟可出現(xiàn)在所述插入步驟之前和/或之后。所述給藥 步驟可包括對所述患者系統(tǒng)和/或局部給予環(huán)孢菌素組分。例如，本方法包 括在所述插入步驟前系統(tǒng)給予環(huán)孢菌素組分，并在所述插入步驟之后對所述 眼表面局部給予環(huán)孢菌素組分，反之亦然。本方法可包括在所述插入步驟之 前和之后對所述患者系統(tǒng)給予環(huán)孢菌素組分，和/或在所述插入步驟之前和 ^L后對所述眼的目&面局部施用環(huán)孢菌素組分。
本文所述的每個(gè)特征以及兩個(gè)或更多這些特征的每個(gè)組合都包括在本 發(fā)明的范圍之內(nèi)，只要這種組合中的特征不相互，。
本發(fā)明的這些和其他方面以;s^優(yōu)點(diǎn)在下面的具體實(shí)施方式
、實(shí)施例和權(quán)利要求中非常清楚。
具體實(shí)施例方式
本方法應(yīng)用環(huán)孢菌素組分以治療進(jìn)行了或者即將進(jìn)行外科手術(shù)來插入
人工晶狀體(IOL)的患者(人或動(dòng)物)。
一般，本方法包括對眼具有目詠面的患者給予環(huán)孢菌素組分；并將IOL 插入所述患者的該眼中。有利的是，所,藥步驟有效減輕將IOL插入眼 中和/或眼中存在IOL造成的一個(gè)或多個(gè)不良效果。
并非意圖將本發(fā)明限制于M特定的作用理論，但是我們相信給予或施 用有效量的環(huán)孢菌素組分可提供或促進(jìn)以下益處中的至少一種使在所述插 入步驟之后的所述目IL^面平滑，加強(qiáng)所述插入步驟^:后的所述眼的^^，降 低乃至基本消除所述插入步驟之后的角膜污染，以及增加所述插入步驟之后 的視敏度，其中每種益處都是相對無給藥或施用步驟的相同方法而言。此夕卜， 人們認(rèn)為，由于IOL處于所述患者的該眼中，因此所有通過該眼的光線不 是去往一個(gè)焦點(diǎn)。在這種情況下，該眼上淚膜在組成和量方面的穩(wěn)定性對于 患者用IOL獲得好的乃至M理想的結(jié)果很重要。淚膜穩(wěn)定性的問題與老 年患者即年齡大于約60或約65或約70歲的患者特別有關(guān),他們是插入IOL 的最主要4并且由于年齡原因可能沒有持續(xù)穩(wěn)定的淚膜。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所給予或施用的環(huán)孢菌素組分相對于無給藥或涂覆 步驟的相同方法可有效地促進(jìn)淚膜更穩(wěn)定或提供更穩(wěn)定的淚膜。
所述環(huán)孢菌素組分依照本發(fā)明可具有以下作用(l)增加在所述插入步驟 之后的所述目^面的平滑度；和/或(2)增加在所述插入步驟之后的所述^L^ 面的表面狀況的規(guī)則性；和/或(3)加強(qiáng)在所述插入步驟之后的所述目練面的 愈合。所述環(huán)孢菌素組分可具有以下作用(A)提高在所述插入步驟后的所 述眼的對比敏感度；和/或(B)降低在所述插入步驟后的所述眼的波前像差； 和/或(C)提高在所述插入步驟后的所述眼的視敏度；和/或(D)提高在所述插 入步驟后的所述眼的視覺質(zhì)量，其中作用(A)、 (B)、 (C)和(D)中的每一種作 用都是相對無給藥或施用步驟的相同方法而言。
在一個(gè)可用的實(shí)施方案中，所述環(huán)孢菌素組分有效地提供或促進(jìn)作用 (1)、 (2)和(3)的至少一種以及作用(A)、 (B)、 (C)和(D)的至少一種。
在任何情況下，依據(jù)本發(fā)明，環(huán)孢菌素組分的使用結(jié)合在患者眼內(nèi)插入 人工晶狀體都是有效的，并可向所述患者提供一種或多種明顯的益處。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的給藥步驟包括將環(huán)孢菌素組分局部施用到 患者的眼，例如眼表面。局部施用或給藥可將有效量的環(huán)孢菌素組分H供給 人類或動(dòng)物的眼，而基本不會(huì)將環(huán)孢菌素提供給其他部位。
應(yīng)用更低的環(huán)孢菌素組分的系統(tǒng)或血液濃度也是有效的，優(yōu)選地在被治
療患者的血液中基^r測不到環(huán)孢菌素組分。使用經(jīng)驗(yàn)證的液相色譜/質(zhì)譜-質(zhì)謙(VLC/MS-MS)分析方法可很好Ak^測環(huán)孢菌素組分的血液濃度，這種 檢測方法的環(huán)孢菌素組分檢測下限是O.l ng/ml。
在本方法的一個(gè)實(shí)施方案中，人類或動(dòng)物患者的血液含有的環(huán)孢菌素濃 度為0.1 ng/ml或更低。
在一個(gè)實(shí)施方案中，對患者給予環(huán)孢菌素組分可作為治療所述患者的結(jié) 合治療的組成部分。例如，可對所述患者給予環(huán)孢菌素組分連同一種或多種 其他對治療所述患者有效的治療劑?？蓪⑵渌环N或者多種治療劑與環(huán)孢菌 素組分在同 一組合物中給予所述患者，或者在不含環(huán)孢菌素組分的不同組合 物中給予所述患者。并非限制地，可用的其他治療組分的實(shí)例包括抗生素、 各種止痛藥、消炎藥等及其混合物。
可在向患者眼內(nèi)插^v工晶狀體的外科"f術(shù)之前、之中和/或之后對所
述患者給予環(huán)孢菌素組分。在一個(gè)實(shí)施方案中，在插AA工晶狀體步驟之前 和之后都給予環(huán)孢菌素組分。
^^r合適的對本方法有效的環(huán)孢菌素組分都可被使用。 環(huán)孢菌素是一組具有已知免疫抑制活性的非極性環(huán)狀寡肽。已經(jīng)鑒定了
環(huán)孢菌素A和若干其他次^a謝物，以及環(huán)孢菌素B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 I、 J、 K、 L、 M、 N、 O、 P、 Q、 R、 S、 T、 U、 V、 W、 X、 Y和Z。 此外，這些環(huán)孢菌素的衍生物、鹽等，以及若干合成類似物也已經(jīng)被制備并 可用于本發(fā)明。例如參見本文提過的Garst的專利。
一般，商購的環(huán)孢菌素可包括若干不同環(huán)孢菌素的混合物，所述不同的 環(huán)孢菌素都具有一個(gè)由11個(gè)JL^酸構(gòu)成的總分子量約1200的環(huán)狀肽結(jié)構(gòu)， 但其中某些氨基酸的取^JJL構(gòu)象有所不同。
本文所用的術(shù)語"環(huán)孢菌素組分，，意圖包括所述環(huán)孢菌素組的任何獨(dú)立 成員、其鹽、其衍生物、其類似物以及它們的混合物，以及兩種或更多種獨(dú) 立的環(huán)孢菌素的混合物、其鹽、其衍生物、其類似物以及它們的混合物。
并非限制地，特別優(yōu)選的環(huán)孢菌素組分包括環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素A 的衍生物、環(huán)孢菌素A的鹽等，以及它們的混合物。環(huán)孢菌素A是一種特
8別有用的環(huán)孢菌素組分。
環(huán)孢菌素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式I所示:
結(jié)構(gòu)式I
<formula>formula see original document page 9</formula>本文所用的術(shù)語環(huán)孢菌素的"衍生物"是指具有與環(huán)孢菌素充分類似的 結(jié)構(gòu)從而以與本發(fā)明方法中的環(huán)孢菌素如環(huán)孢菌素A J^目似或l^目同 的方式起作用的化合物。并非限制地，可用的環(huán)孢菌素A的f汴生物包括選 自下文描述的((R)-曱g-MJL酸盧(4，-羥基-曱基亮氨酸)環(huán)孢菌素A、 ((R)-(環(huán))^tt-MJL酸盧(4，-羥基-曱基亮氨酸)4環(huán)孢菌素A和((R)-(環(huán))烷 硫基-M^酸盧環(huán)孢菌素A的衍生物。
這些環(huán)孢菌素的衍生物分別由下面的通式(II)、 (HI)和(IV)表示
結(jié)構(gòu)式II
<formula>formula see original document page 9</formula>
M結(jié)構(gòu)式III
仰
^r敏 J f"故
敏/"l""順籍i冊『|'y |鄉(xiāng)|，、
0缺 O脇 0/睡^io、
"zy狄」
Me
結(jié)構(gòu)式IV
OH Mc
Me
Me、 'Me
Me'
Si y 冊i —
9 Ii i柳1 ， 6i y 'i順if、
《Me OMe 0,詠^C、
、國^A Mte J
其中Me為甲基；Alk為2-6碳亞^J^ 3-6C環(huán)亞絲；R為OH、 COOH、烷氧^&、 NI^R2或N(R3HCH2)國NI^R2;其中I^、 112為H、烷 基、3-6碳環(huán)絲、苯基(任選地被鹵素、烷錄、烷氧絲、狄、烷氨 基或二;^UL^所取代)、千M飽和或非飽和的^、有5或6個(gè)成員和1-3 個(gè)雜原子的雜環(huán)基；或NRiR2為一個(gè)可包含另一個(gè)N、 O或S雜原子并可 #^^化的5或6元雜環(huán)基；R3為H或^JL n為2-4;并且所it^&基團(tuán) 包含1-4個(gè)碳。
本方法可采用任何包括治療有效量的環(huán)孢菌素組分的合適的組合物或
10組合物的結(jié)合實(shí)施。當(dāng)依據(jù)本發(fā)明對人或動(dòng)物給予所述包含環(huán)孢菌素的組合 物時(shí)，環(huán)孢菌素組分以有效量存在以提供理想的治療效果。有利的是，環(huán)孢
菌素組分以從約為所述組合物的0.01%到約15%或約20%或更高的量(重 量比)存在于所述組合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)孢菌素組分以從約為所 i^i且合物的0.02%到約1%或約5%或或約10%的量(重量比)存在。然而， 選擇環(huán)孢菌素組分的量應(yīng)該依據(jù)醫(yī)藥領(lǐng)域廣為人知的因素，包括給藥模式、 所i^A類或動(dòng)物的大小和病情以及要治療的病癥的類型和嚴(yán)重程度。
目前可用的組合物可以為液體、懸浮液、乳劑、半固體、膠嚢、皿、 洗劑、藥膏等。制藥領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠制^適形式的包含環(huán)孢菌素組分 的合適組合物，如本文提到的那些形式，例如，包括一種或多種藥學(xué)可接受 的賦形劑，如常規(guī)用于相似組合物的那些賦形劑。當(dāng)然，應(yīng)該注意使用與所 用環(huán)孢菌素組分相容的組合物組分，并且其不過度或明顯干擾使用所述組合 物的給藥步驟或被治療的人類或動(dòng)物。
例如，環(huán)孢菌素組分可與栽體結(jié)合使用，所述栽體與水混合時(shí)會(huì)形成乳 劑。并非限制地，這些乳劑在Cavanak的美國專利No. 4,388,307中有所描 述，所述專利的公開內(nèi)容以引用的方式M納入本文中。載體例如但不限于 甘油酯載體，可有助于減輕環(huán)孢菌素組分物理方面的不穩(wěn)定性例如M液中 沉淀出來的問題，并且如果需要的話，還可使血漿濃度更高。
在一個(gè)可用的實(shí)施方案中，本發(fā)明可用的組合物包括疏水組分。{^合 適的疏水組分都可用于本發(fā)明。有利的是，將環(huán)孢菌素溶解在所述疏水組分 中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所i^水組分可被看作構(gòu)成4^發(fā)明可用的含環(huán)孢菌 素組分的組合物中的非連續(xù)相，例如水包油的乳劑。
所述疏水組分可以有效量存在，例如以約為所述i且合物的0.1%- 1.5%、 0.1%畫10%、 1.0%畫1.5%或1.0%-10%的重量比存在。
優(yōu)選地，所述疏水組分包括一種或多種油性材料。并非限制地，可用的 油性材料的實(shí)例包括植物油、動(dòng)物油、礦物油、合成油等以及它們的混合物。 在一個(gè)很有用的實(shí)施方案中，所i^水組分包括一種或多種較高的脂肪酸甘 油酯。當(dāng)所述疏水組分包括蓖麻油時(shí)，獲得了很好的結(jié)果。
其他可用的含環(huán)孢菌素組分的組合物包括與乳化量的脂肪酸甘油酯如
荒麻油等以;M^面活性劑如聚山梨醇酯80混合的環(huán)孢菌素組分。這些組合
物在Ding等人的美國專利5，474，979中有所描述，所述專利的公開內(nèi)容以引 用的方式務(wù)體納入本文中。也參見Kaswan的美國專利4,649,047和美國專利5，411，952,其中^專利的公開內(nèi)^F以引用的方式，納入本文中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明可用的組合物是自乳化的，當(dāng)接觸水性介質(zhì) 時(shí)，僅輕微攪拌或不需攪拌就可形成微細(xì)的水包油乳劑。自乳化性質(zhì)使得這 些制劑可以濃縮形式如以硬明皿嚢或軟彈性膠嚢形式給藥，預(yù)期會(huì)在消化 道中形成微細(xì)的乳劑。此外，可通過將自乳化預(yù)濃縮物與水性^h質(zhì)混合來制 備乳劑。
在先公開的自乳化系統(tǒng)包括環(huán)孢菌素組分與以下成分的混合物混合形 成的系統(tǒng)(i)中鏈甘油三酯和非離子表面活性劑，(ii)植物油和部分計(jì)油酯， 如聚乙二醇甘油酯或中鏈甘油單酯和甘油二酯，或(iii)植物油和非離子表面 活性劑如聚山梨醇酯80或PEG-25甘油三油酸酯。
在某些自乳化制劑中，環(huán)孢菌素組分的"微乳預(yù)濃縮物"是通過將環(huán)孢菌 素組分與以下物質(zhì)混合形成(I)親水相、(H)親脂相和(in)表面活性劑以及 任選的增稠劑、抗氧化劑或其他賦形劑。這些組合物的實(shí)例在Hauer等人 的美國專利5，342，625中被公開，所述專利的公開內(nèi)容以引用的方式M納 入本文中。
此外，合適的組合物可包括;^^以親水溶劑相和一種或多種表面活性劑 的環(huán)孢菌素組分，但不包括親脂溶劑。這種含環(huán)孢菌素組分的制劑穩(wěn)定、易 于制備并具有良好的藥學(xué)動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
本文所用的術(shù)語"二元系統(tǒng)"、"二元組合物"和"賦形劑的二元系統(tǒng)"是 指這樣的含環(huán)孢菌素組分的制劑和組合物即除了環(huán)孢菌素組分以外，還含 有至少一種親水性溶劑和至少一種表面活性劑的組合，但不含有親脂性溶 劑。這種組合物中可添加其他佐劑并仍被認(rèn)為是"二元的"，只要它們不包括 親脂溶劑相。
為制備這種醫(yī)藥組合物，在一個(gè)二元系統(tǒng)中加入環(huán)孢菌素組分。所述親 水相包括一種或多種已知的能夠溶解所述環(huán)孢菌素組分的藥學(xué)可接受的親 水性溶劑或賦形劑。并非限制地，親水性化合物的合適類別包括例如藥學(xué)可 接受的醇類(包括聚乙二醇類)。
可用于本發(fā)明可用的組合物中的親水相組分包括但不限于水、乙醇、 苯曱醇、丙二醇、分子量最高達(dá)約1000的^f氐分子量的聚乙二醇類、乙二醇、 二曱基異山梨醇酯等以及它們的混合物。
所i^且合物可制備為半固體并置于硬明膠而不是軟彈性膠嚢中，以可應(yīng) 用乙醇和類似溶劑。所述親7jC相包含一種或多種親水性溶劑，通常為所述醫(yī)藥組合物重量的
約10%至約90%。精確的用量根據(jù)所用的一種或多種親水化合物的性質(zhì)、 環(huán)孢菌素組分的存在量、劑型、要治療的病癥和其他本領(lǐng)域所知的因素而變 動(dòng)。優(yōu)選地，所述親水相為所述組合物重量的約20%至約80%,更優(yōu)選地 為約30%至約60%。當(dāng)使用非水親水性組分時(shí)，所述制劑中包括的水的水 平可為所述組合物總重量的約0.5%至約10%，或優(yōu)選地為約1%至約5%。
可使用任何已知的藥學(xué)可接受的表面活性劑，包括非離子型表面活性 劑、陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑以及它們的組合。優(yōu)選非離 子型表面活性劑，尤其是親水/親油平衡值(HLB)為10或更高的表面活性劑。 或者，可使用具有高和低HLB的表面活性劑的某些組合；優(yōu)選地，以一定 的比例使用這些混合表面活性劑，從而使總計(jì)的表面活性劑HLB (根據(jù)使 用比例加權(quán))超過IO。
合適的表面活性劑的實(shí)例包括但不限于天然或氬化植物油如蓖麻油的 聚氧乙烯衍生物；聚氧乙烯-山梨,的脂肪酸酯，如單月桂酯、雙月桂酯 和三月桂酯、棕櫚酰酯、硬脂酰酯和油酰酯；^/二M^琉酸鹽、磺酸鹽 或磺基琥珀酸鹽，如十二^i^酸鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉；聚氧乙烯脂肪 酸酯；磷脂如卵磷脂；天然植物油甘油三酯和聚亞烷基多元醇(polyalkylene polyol)的酯交換產(chǎn)物；山梨聚糖脂肪酸酯；季戊四醇的脂肪酸酯；聚氧乙 二醇)^醚和酯；等。這些表面活性劑可單獨(dú)或組^f吏用。
并非限制的，可用的具體的表面活性劑包括聚氧乙烯蓖麻油的衍生物， 如聚氧乙烯甘油三聚蓖麻醇酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油(CREMOPHOR②EL， 獲自BASF公司)和聚氧乙烯(40)氬化蓖麻油(CREMOPHOR⑧RH40,獲自 BASF公司)；聚氧乙烯(20)山梨聚糖的單脂肪酸酯，如聚氧乙烯(20)山梨聚 糖的單油酸酯(TWEEN⑧80)、聚氧乙烯(20)山梨聚糖的單硬脂酸酯 (TWEEN 60)、聚氧乙烯(20)山梨聚糖的單棕櫚酸酯(TWEEN⑧40)和聚氧 乙烯(20)山梨聚糖的單月桂酸酯(TWEEN⑧20)(皆可從ICI Surfactants, Wilmington, Del.購得)；聚氧乙二醇200單^J3旨酸酯(MYRJ⑧52， Calgene Chemicals, Skokie， 111.); HLB為10或更高的聚甘油酯，如十聚甘油單油酸 酯和二油酸酯等；以及它們的混合物。
在某些實(shí)例中(如所述組合物被制備為半固體時(shí))，將至少一種另外的 低HLB表面活性劑連同一種或多種上述高HLB表面活性劑一^^使用是有 利的?？捎玫牡虷LB輔助表面活性劑的實(shí)例包括但不限于聚甘油油酸酯(如
13CAPROL 10G40);卯磷脂；甘油的單油酸酯或單亞油酸酯的混合物(如 MYVEROL 18-99或18-92);丙二醇月桂酸酯；和山梨影瞎油酸酯如山梨 聚糖單油酸酯(SPAN⑧80)、山梨^t三油酸酯(SPAN⑧85)和山梨，倍半 油酸酯(SPAN⑧20)(皆可從ICI Surfactants, Wilmington, Del.購得)。所述 表面活性劑相可為所述組合物重量的約10%至約90%。優(yōu)選地，所W面 活性劑為所述i且合物重量的約20%至約70%,更優(yōu)選地為約40%至約60%。
若需要，本發(fā)明可用的組合物可另外包括其他藥學(xué)可接受的賦形劑，如 張力組分、緩沖組分、聚合電解質(zhì)組分、增稠劑、填充劑、稀釋劑、芳香劑、 著色劑、抗氧化劑、防腐劑如殺菌劑或殺真菌劑、調(diào)節(jié)pH的酸和/或堿等， 以及它們的混合物。這些添加劑，如;^在的話，通常可為所述組合物重量 的約0.01%至約10%。這些添加劑包括常規(guī)和/或廣為人知的用于類似醫(yī)藥 組合物的那些添加劑。例如，合適的增稠劑包括,本領(lǐng)域已知的增稠劑， 例如藥學(xué)可接受的聚合和/或無機(jī)增稠劑。這些試劑包括但不限于聚丙烯酸 酯均聚物和共聚物；纖維素和纖維素衍生物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯樹脂； 硅酸酯等以及它們的混合物。
若需要，可通過添加更大比例的增稠劑或固化劑將所述含環(huán)孢菌素的組 合物制備為半固體而不是液體制劑。如上面提到的，這些制劑特別適合用作 硬明膠(而不是軟凝膠)膠嚢的填充物。適于制備半固體組合物的固化劑包 括但不限于分子量大于約1000的聚乙二醇如PEG 1450和PEG3350;硬 脂醇；和膠體二氧化珪(CAB-0-SIL⑧M-5, Tuscola， Ill.)。半固體狀態(tài)通常 可通itia入約8%或約10%至約15%或約25%重量比的固化劑而獲得。實(shí) 際需要的固化劑的量倚賴于存在的其他賦形劑的物理特性。
除非另外指出，否則本文提到的含環(huán)孢菌素組分的組合物可通過例如本 領(lǐng)域所知的任何方法進(jìn)行局部和/或系統(tǒng)給藥。這些方法包括但不限于系 統(tǒng)給藥如口服通過將含環(huán)孢菌素組分的組合物與水性媒介如水、牛奶或果汁 混合形成的懸浮液，置于軟彈性明皿嚢或硬明膠膠嚢中的含環(huán)孢菌素組分 的組合物;含環(huán)孢菌素組分的組合物的胃腸外給藥，包M脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹 膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射或輸注;和/或局部給藥方法，如含環(huán)孢菌 素組分的藥膏、滴劑、溶液、懸浮液或乳劑的局部給藥。用于局部給予一個(gè) 或者多個(gè)受影響組織區(qū)域的局部制劑可直接制備，或通過將含環(huán)孢菌素組分 的濃縮物與稀釋劑如水性稀釋劑混合來制備。這些局部制劑可包含其他必要 的賦形劑以例如改進(jìn)所述環(huán)孢菌素組分的吸收率連貫性。動(dòng)以確保完全混勻。
根據(jù)需要，在充足的時(shí)間里給予^X量的環(huán)孢菌素組分，從而提供所需
治療效果。具體的治療有效劑量水平取決于若干因素，包括要治療的具體病 癥、所述病癥的嚴(yán)重程度、所用具體環(huán)孢菌素組分的活性、所用的具體的含 環(huán)孢菌素組分的組合物、給藥時(shí)間和方法、治療持續(xù)時(shí)間、以及其他在醫(yī)藥 領(lǐng)域廣為人知的因素。
在一個(gè)可用的實(shí)施方案中，對眼的眼表面局部施用的環(huán)孢菌素組分為水
包油乳劑形式，例如阿勒賴乂iS司出售的商標(biāo)名為Restasis⑧的含環(huán)孢菌素組 分的乳劑，每天給予一次、兩次或三次，在IOL插入步驟之前持續(xù)約1天 或約1周到約3周或約4周或更長，并在IOL插入步驟之后持續(xù)約1周或 約1個(gè)月到約2個(gè)月或約4個(gè)月或更長。
所iiA工晶狀體(IOL)插入步驟可以任何合適的方式進(jìn)行，以有效地將 IOL置于眼中以向患者提供益處例如增強(qiáng)視力，但不限于此。這些插入步驟 的許多種是在本領(lǐng)域廣為人知和常規(guī)的。因此本文未給出這些IOL插入步 驟的詳細(xì)解釋或描述。
通常，所述IOL插入步驟包括使例如折疊或巻曲形式的IOL通過所述 眼的自練面例如g上的小切口i^該眼內(nèi)所需的位置，例如，眼的前房、 眼的后房或眼內(nèi)其他位置，但不限于此。所述眼內(nèi)的切口可為約lmm或約 2 mm到約5 mm或約7 mm或更大，并且經(jīng)常為約2至約4 mm。在所述 IOL插入步驟之后，將手術(shù)器^眼中取出，使所述切口愈合?？捎靡环N或 多種縫線皿所述切口的愈合。在一個(gè)實(shí)施方案中，使所述切口不經(jīng)縫合而 自愈。
在某些實(shí)施方案中，所述插入步^^之前，進(jìn)行晶狀體摘除步驟，其中可 能受損或受傷如患白內(nèi)障的天然晶狀,除去?？刹捎萌舾沙Ｒ?guī)和廣為i^知 的晶狀體摘除方法的任何一種。插入IOL所用的切口可為摘除所述天然晶 狀體所通過的同一切口。
插入眼中的IOL可為任何合適的IOL，其中許多在本領(lǐng)&l常規(guī)和廣 為人知的。這些晶狀體經(jīng)常包括一個(gè)鏡片，其結(jié)構(gòu)可提供一種或多種視力矯 正，如球面校正、圓柱形校正等，并J7或者這些晶狀體可為多焦點(diǎn)的和/或 可調(diào)節(jié)的。所述IOL是可折疊或巻曲或變形的以包括柔軟的聚合材料如硅 酮、丙烯酸酯等制成的鏡片和聚曱基丙烯酸曱酯等材料制成的接觸和固定部
15件，其幫助所述IOL保持在眼中的適當(dāng)位置。并非P艮制地，依照本發(fā)明可 用的IOL的具體實(shí)例包括Alcon出售的商標(biāo)名為Restor的IOL、 Advanced Medical Optics出售的商標(biāo)名為ReZoom的IOL和Eyeonicx出售的商標(biāo)名 為Crystalens的IOL。
以下非限制性實(shí)施例例示了4^發(fā)明的某些方面。
實(shí)施例I
五(5)名年齡在60-75歲之間的人類患者被鑒定出一只眼患白內(nèi)障。 決定以手術(shù)摘除這些眼的天然晶狀體，并在每只眼的后嚢膜(posterior capsule)插入一個(gè)常規(guī)多焦點(diǎn)IOL取代摘除的天然晶狀體。
在手術(shù)前至少二 (2)周，對每名患者要進(jìn)行手術(shù)的眼局部施用一滴或 多滴阿勒根公司出售的商標(biāo)名為Restasis⑧的含環(huán)孢菌素A的乳劑，每日兩 次。此乳劑包含0.05%重量比的環(huán)孢菌素A、 1.25%重量比的荒麻油、1.0% 重量比的聚山梨醇酯80和水。
用常規(guī)晶狀體乳化法取出每只眼的天然晶狀體，所述方法包括在所述眼 的鞏膜上形成一個(gè)3mm (毫米)的切口。使用常規(guī)手術(shù)技術(shù)將所述多焦點(diǎn) IOL置于所述每只眠騰空的后嚢膜。所述IOL是折疊或巻曲的，并通itJi 述"切口"進(jìn)入眼中。將所述晶狀體正確置于所述眼中后，4吏所述切口不經(jīng)縫 合而自愈。
所述手術(shù)后，對每名患者的所述目艮拖用一或多滴上述含環(huán)孢菌素A的 乳劑，每日兩次持續(xù)三(3)個(gè)月。
手術(shù)后三(3)個(gè)月，對每名患者進(jìn)行手術(shù)后檢查，并在i^巨離和i^巨 離都測量最佳矯正視敏度。此外，分別用和不用眩光試驗(yàn)評估對比敏感度， 并評估未矯正視敏度和最佳矯正視敏度。
將這些測量的結(jié)果和評估與對未用環(huán)孢菌素A處理的對比患者進(jìn)行的 對比眼內(nèi)晶狀體插入手術(shù)進(jìn)行對比。這些對比顯示，五(5)名使用了上述 環(huán)孢菌素A的患者經(jīng)手術(shù)的眼與未^吏用環(huán)孢菌素A的對比患者的經(jīng)類似手 術(shù)的目M目比，眼表面的表面狀況的規(guī)則性得到提高、對比敏感得到提高并且 波前像差降低。
實(shí)施例II
此實(shí)施例是為了評估局部使用0.05%環(huán)孢菌素A(Restasis; Allergan，
16Inc.; Irvine, CA)對用多焦點(diǎn)晶狀體(IOL)進(jìn)行了白內(nèi)障手術(shù)的患者的視覺質(zhì) 量的效果。
方法進(jìn)行一個(gè)多中心的、隨機(jī)化的、盲法的前瞻性臨床試驗(yàn)以評估 0.05%環(huán)孢菌素A相對人工淚糾雙側(cè)^^R eZoom IOL (AMO， Santa Ana， CA)的20名患者的40只眼睛的視覺質(zhì)量的效果。在手術(shù)前的一個(gè)月和 手術(shù)后的兩個(gè)月中在一只眼中注入盲法研究藥劑，每天兩次；并在第二只眼 中隨;Mp入所ii/v工淚液。在;tlUV兩個(gè)月后對每只目gJ^行高對比度和^f樹比 度照明下的UCVA、 BCVA、中間視力和明^t比敏感度，以皿則性的單 側(cè)測量。
結(jié)果#^第二只眼后兩個(gè)月，接受環(huán)孢菌素A的眼與未接受環(huán)孢菌 素A的目M目比，中間視力和明^t比敏感度明顯提高，UCVA和BCVA有 提高的趨勢。
結(jié)論手術(shù)前和手術(shù)后使用0.05%環(huán)孢菌素A明顯提高了植入 ReZoom⑧多焦點(diǎn)IOL的患者的視覺效果。
盡管本發(fā)明已經(jīng)就多個(gè)具體實(shí)施例和實(shí)施方案進(jìn)行了描述，然而應(yīng)理 解本發(fā)明并不只限于此，而可在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行各種實(shí)施。
權(quán)利要求
1.一種治療患者的方法，包括在患者的一只眼的眼表面上局部施用環(huán)孢菌素組分；和在所述患者的該眼內(nèi)插入人工晶狀體。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中所itA工晶狀體通過所述眼表面插入，并且 相對無所述局部施用步驟的相同方法，所述局部施用步驟可有效提高 所述插入步驟后的所述眼表面的平滑度。
3. 權(quán)利要求l的方法，其中相對無所述局部施用步驟的相同方法，所述 局部施用步驟可有效提高所述插入步驟后的所述眼的對比敏感度。
4. 權(quán)利要求l的方法，其中相對無所述局部施用步驟的相同方法，所述 局部施用步驟可有效降低所述插入步驟后的所述眼的波前像差。
5. 權(quán)利要求l的方法，其中所述人工晶狀體通過所述眼表面插入，并且 相對無所述局部施用步驟的相同方法，所述局部施用步驟可有效提高 所述插入步驟后的所述眼表面的表面狀況的規(guī)則性。
6. 權(quán)利要求l的方法，其中所述人工晶狀體通過所述眼表面插入，并且 相對無所述局部施用步驟的相同方法，所述局部施用步驟可有效加強(qiáng) 所述插入步驟后的所述眼表面的愈合。
7. 權(quán)利要求l的方法，其中相對無所述局部施用步驟的相同方法，所述 局部施用步驟可有效提高所述插入步驟后的所述眼的視敏度。
8. 權(quán)利要求l的方法，其中相對無所述局部施用步驟的相同方法，所述 局部施用步驟可有效提高所述插入步驟后的所述眼的視覺質(zhì)量。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中在所述插入步驟之前或之后進(jìn)行所述局部施 用步驟。
10. 權(quán)利要求l的方法，其中在所述插入步驟之前和之后都進(jìn)行所述局部 施用步驟。
11. 權(quán)利要求l的方法，其中所述環(huán)孢菌素組分以對所述眼表面進(jìn)行局部 施用的乳劑的形式存在。
12. 權(quán)利要求l的方法，其中所述環(huán)孢菌素組分的存在量范圍在對所述眼 表面進(jìn)行局部施用的組合物重量的約0.01%至約1%之間。
13，權(quán)利要求l的方法，其中所述環(huán)孢菌素組分選自環(huán)孢菌素、環(huán)孢菌素 衍生物、其鹽以及它們的混合物。
14. 權(quán)利要求l的方法，其中所述環(huán)孢菌素組分選自環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌 素A的衍生物、其鹽以及它們的混合物。
15. 權(quán)利要求l的方法，其中所述環(huán)孢菌素組分包括環(huán)孢菌素A。
16. —種治療患者的方法，包括 給予眼具有眼表面的患者環(huán)孢菌素組分；并 在所述患者的該眼中插入人工晶狀體。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述人工晶狀體通過所述眼表面插入，并 且相對無所述給藥步驟的相同方法，所述給藥步驟可有效提高所述插 入步驟后的所述眼表面的平滑度。
18. 權(quán)利要求16的方法，其中相對無所述給藥步驟的相同方法，所述給藥步驟可有效提高所述插入步驟后的所述眼的對比敏感度。
19. 權(quán)利要求16的方法，其中相對無所述給藥步驟的相同方法，所述給藥步驟可有效降低所述插入步驟后的所述眼的波前像差。
20. 權(quán)利要求16的方法，其中所述人工晶狀體通過所述眼表面插入，并 且相對無所述給藥步驟的相同方法，所述給藥步驟可有效提高所述插 入步驟后的所述眼表面的表面狀況的規(guī)則性。
21. 權(quán)利要求16的方法，其中所i4A工晶狀體通過所述眼表面插入，并 且相對無所述給藥步驟的相同方法，所述給藥步驟可有效加強(qiáng)插入步 驟后的所述眼表面的愈合。
22. 權(quán)利要求16的方法，其中相對無所述給藥步驟的相同方法，所述給藥步驟可有效提高所述插入步驟后的所述眼的視敏度。
23. 權(quán)利要求16的方法，其中相對無所述給藥步驟的相同方法，所述給藥步驟可有效提高所述插入步驟后的所述眼的視覺質(zhì)量。
24. 權(quán)利要求16的方法，其中在所述插入步驟之前或之后進(jìn)行所述給藥步驟。
25. 權(quán)利要求16的方法，其中在所述插入步驟之前和之后都進(jìn)行所述給藥步驟。
26. 權(quán)利要求16的方法，其中所述給藥步驟包括對所述患者系統(tǒng)給予所 述環(huán)孢菌素組分。
27. 權(quán)利要求16的方法，其中所述給藥步驟包括對所述患者的所述眼的眼表面局部施用所述環(huán)孢菌素組分。
28. 權(quán)利要求16的方法，其中所述環(huán)孢菌素組分的存在量范圍介于對所述患者給予的組合物重量的約0.01%至約15%之間。
29. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述環(huán)孢菌素組分選自環(huán)孢菌素、環(huán) 孢菌素衍生物、其鹽以及它們的混合物。
30. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述環(huán)孢菌素組分選自環(huán)孢菌素A、 環(huán)孢菌素A的衍生物、其鹽以及它們的混合物。
31. 權(quán)利要求16的方法，其中所述環(huán)孢菌素組分包括環(huán)孢菌素A。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療患者的方法，其中對患者給予環(huán)孢菌素組分并在所述患者的眼內(nèi)插入人工晶狀體。通過實(shí)施本方法所述患者可獲得一種或多種益處。
文檔編號A61K38/13GK101687013SQ200880021761
公開日2010年3月31日 申請日期2008年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月4日
發(fā)明者E·D·唐納費(fèi)爾德 申請人:阿勒根公司