專利名稱：：新型氨基甲?；?環(huán)己烷衍生物的溶劑合物和結(jié)晶形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型氨基甲?；?環(huán)己烷衍生物的溶劑合物和結(jié)晶形式，更具體涉及新型反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的溶劑合物和結(jié)晶形式。還描述了這些形式的制備方法，包含這些形式的組合物及其使用方法。
背景技術(shù)：
：國際公開第WO2005/012266號描述了氨基甲?；?環(huán)己烷衍生物，它們是03和D2多巴胺受體亞型的優(yōu)選配體。WO2005/012266描述了反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲，它具有對多巴胺D3受體的結(jié)合親和力(IC5tl為I-IOnM)和對多巴胺D2受體的結(jié)合親和力(IC5tl為10-50nM)。因此，反_1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲可用作混合的多巴胺D3/D2受體配體，用于治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病癥。匈牙利專利申請第P0700339號描述的一種具體的氨基甲?；?環(huán)己烷衍生物是反-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己基胺鹽酸鹽，也稱為反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如圖(I)所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>匈牙利專利申請第P0700339號描述了制備反_1{4-[2_[4_(2，3_二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}-3，3_二甲基-脲鹽酸鹽的方法，描述了反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3_二甲基-脲鹽酸鹽的結(jié)晶形，該結(jié)晶形在下文中稱為“晶形I”。本發(fā)明涉及反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)-哌嗪基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的固態(tài)物理性質(zhì)。這些性質(zhì)通過控制化合物形成固體形式的條件進(jìn)行調(diào)節(jié)。固態(tài)物理性質(zhì)包括例如，經(jīng)研磨的固體的流動性。流動性影響將材料加工成藥物產(chǎn)品期間處理材料的容易程度。如果粉末化化合物的顆粒相互間不易流動，則配制專家必須在開發(fā)片劑或膠囊制劑的過程中將該因素考慮在內(nèi)，使得可能需要使用助流劑(glidant)如膠體二氧化硅、滑石粉、淀粉或三元磷酸鈣。藥物化合物另一重要的固態(tài)性質(zhì)是其在水性流體中的溶出率?；钚猿煞衷诨颊呶敢褐械娜艹雎士赡芫哂兄委熜Ч?，因?yàn)樗强诜o予的活性成分到達(dá)患者血流的比率上限。溶出率也是糖漿、酏劑和其他液體藥物制劑中的考慮因素?；衔锏墓虘B(tài)形式也可能影響其壓實(shí)行為及其儲存穩(wěn)定性。這些實(shí)際的物理特征受到晶胞中分子構(gòu)象和取向的影響，限定物質(zhì)的具體多晶型。多晶型可能導(dǎo)致不同于無定形材料或其他多晶型的熱行為。在實(shí)驗(yàn)室通過毛細(xì)管熔點(diǎn)、熱重量分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)測定熱行為，可用于區(qū)別一些多晶型。特定的多晶型也可能具有獨(dú)特的分光鏡性質(zhì)，可通過粉末X射線衍射法(XRPD)，固態(tài)核磁共振(NMR)光譜測定法，拉曼光譜法和紅外(IR)光譜測定法進(jìn)行檢測。在確定優(yōu)選多晶型的過程中，必須比較多晶型的各種性質(zhì)，并基于各種物理性質(zhì)的變量來選擇優(yōu)選的多晶型。在一些情況下，在某些方面，例如制備簡便性、穩(wěn)定性等方面被視作關(guān)鍵因素的情況下，完全可能的是優(yōu)選一種多晶型。在其他情況下，出于增加溶解度和/或優(yōu)異的藥代動力學(xué)的考慮，另一種多晶型是優(yōu)選的。藥學(xué)上有用的化合物的新型多晶型和溶劑合物的發(fā)現(xiàn)提供了改善藥物產(chǎn)品的性能特征的新機(jī)會。其擴(kuò)大了配制科學(xué)家可獲得的用于設(shè)計(jì)(例如)具有靶向釋放分布特征或其他所需特征的藥物劑型的材料類型?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了新型反-l{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的多晶型或溶劑合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及新型氨基甲酰基-環(huán)己烷衍生物的溶劑合物和結(jié)晶形，更具體地說，涉及新型反-l{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3_二甲基-脲鹽酸鹽的溶劑合物和結(jié)晶形。還描述了這些形式的制備方法，包含這些形式的組合物及其使用方法。附圖簡述圖1示出了晶形I反-l{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的X-射線粉末衍射圖譜。圖2示出了晶形I反-l{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的FT拉曼光譜。圖3示出了晶形I反-l{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的差示掃描量熱曲線。圖4示出了晶形I反-l{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的熱重量分析。圖5示出了晶形III反-l{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的X-射線粉末衍射圖譜。圖6示出了晶形III反-l{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的FT拉曼光譜。圖7示出了晶形III反-l{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的差示掃描量熱曲線。圖8示出了晶形III反-l{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的熱重量分析。圖9示出了反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)_哌嗪基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽甲酸溶劑合物的X-射線粉末衍射圖譜。圖10示出了反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)-哌嗪基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽甲酸溶劑合物的FT拉曼光譜。圖11示出了反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)_哌嗪基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽甲酸溶劑合物的差示掃描量熱曲線。圖12示出了反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)_哌嗪基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽甲酸溶劑合物的熱重量分析。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及新型氨基甲?；?環(huán)己烷衍生物的溶劑合物和結(jié)晶形，更具體說，涉及新型反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的溶劑合物和結(jié)晶形。匈牙利專利申請第P0700339號描述了反_1{4_[2_[4_(2，3_二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的結(jié)晶形，該結(jié)晶形在后文中稱為多晶型“晶形I”。圖1提供了晶形I的X-射線粉末衍射圖譜。晶形I的X-射線粉末衍射圖譜在約6.7，約7.5，約13.3，約21.2和約23.1士0.2°2θ處具有特征峰。圖2示出了晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的FT拉曼光譜。圖3示出了晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的DSC曲線。圖4示出了晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的熱重量分析。晶形III本發(fā)明提供了反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的結(jié)晶形(晶形III)，該晶形可通過一種或多種分析方法進(jìn)行鑒定。圖5提供了晶形III的X-射線粉末衍射圖譜。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了反-1{4-[2-[4_(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的結(jié)晶形(晶形III)，其特征在于，X射線粉末衍射圖譜在約4.1、約12.3、約16.5和約17.4士0.2°2θ處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。在另一實(shí)施方式中，χ-射線衍射圖譜具有至少一個(gè)，例如至少兩個(gè)、至少三個(gè)或四個(gè)選自約4.1、約12.3、約16.5和約17.4士0.2°2θ的特征峰。在另一實(shí)施方式中，晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)_哌嗪基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的特征是基本上如圖5所示的X-射線粉末衍射圖譜。關(guān)于術(shù)語“基本上”，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，該峰的相對強(qiáng)度可能依據(jù)樣品制備技術(shù)、樣品裝載過程以及所采用的具體儀器而變化。而且，儀器變量及其他因素也可能影響2θ值。因此，XRD的峰形狀(peakassignment)可在約士0.2°2θ范圍變化。晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽也可通過其FT拉曼光譜進(jìn)行鑒定，如圖6所示。在另一個(gè)實(shí)施方式中，晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽也可通過其特征性差示掃描量熱(DSC)曲線進(jìn)行鑒定，如圖7所示。在另一實(shí)施方式中，晶形III由DSC曲線表征，顯示在約260°C的熔化吸熱。晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的熱重量分析(TGA)曲線如圖8所示。本發(fā)明還提供了制備結(jié)晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，晶形III通過以下方式制備將反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽溶解在吡啶中形成溶液(如，過飽和溶液)，由該溶液得到結(jié)晶形III。在一個(gè)實(shí)施方式中，在重結(jié)晶之前加熱反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的吡啶混合物。合適的溫度例如在約30°C到約60°C之間，如約為40°C-50°C，如約45°C。在另一實(shí)施方式中，制備晶形III的原料是晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3_二甲基-脲鹽酸鹽。重結(jié)晶可通過本領(lǐng)域許多常規(guī)方法中的任一種進(jìn)行，例如通過冷卻或蒸發(fā)溶劑以誘導(dǎo)沉淀。在一個(gè)實(shí)施方式中，溶解后，通過冷卻混合物誘導(dǎo)結(jié)晶。例如，冷卻可以在約-10°C到約10°C的溫度下進(jìn)行。在另一實(shí)施方式中，室溫下由飽和溶液獲得結(jié)晶。該結(jié)晶形可進(jìn)行干燥。例如，干燥可以在大氣壓(例如，允許溶劑蒸發(fā))，或減壓(低于1個(gè)大氣壓)，例如低于約100mmHg進(jìn)行。例如，干燥可以在大氣壓和室溫下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方式中，分離基本上純的晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽。甲酸溶劑合物在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的甲酸溶劑合物，它可通過一種或多種分析方法進(jìn)行鑒定。圖9提供了甲酸溶劑合物的X-射線粉末衍射圖譜。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了反-1{4-[2-[4_(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的甲酸溶劑合物，其特征在于，X射線粉末衍射圖譜在約3.8、約7.4、約18.3、約24.2和約29.3士0.2°20處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。在另一實(shí)施方式中，X-射線衍射圖譜具有至少一個(gè)，例如至少兩個(gè)、至少三個(gè)、至少四個(gè)或五個(gè)選自在約3.8、約7.4、約18.3、約24.2和約29.3士0.2°20處的特征峰。在另一實(shí)施方式中，甲酸溶劑合物由基本上如圖9所示的X-射線粉末衍射圖譜表征。反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3_二甲基_脲鹽酸鹽的甲酸溶劑合物也可通過其FT拉曼光譜進(jìn)行鑒定，如圖10所示。在另一實(shí)施方式中，甲酸溶劑合物也可通過其特征性差示掃描量熱(DSC)曲線進(jìn)行鑒定，如圖11所示。在另一實(shí)施方式中，甲酸溶劑合物可通過DSC曲線表征，該曲線顯示約77°C的吸熱和約262°C的熔化吸熱。甲酸溶劑合物的熱重量分析(TGA)曲線如圖12所示。在升高的溫度，例如90°C，例如在固態(tài)加熱時(shí)，甲酸溶劑合物可發(fā)生去溶劑化(例如轉(zhuǎn)化為晶形I)。本發(fā)明還提供了制備反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)~哌嗪基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的甲酸溶劑合物的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，甲酸溶劑合物可通過從反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽在甲酸的漿液中結(jié)晶甲酸溶劑合物來制備。在另一實(shí)施方式中，用于制備甲酸溶劑合物的原料是晶形I反_1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽。重結(jié)晶可通過本領(lǐng)域許多常規(guī)方法中的任一種進(jìn)行，例如通過冷卻或蒸發(fā)溶劑以誘導(dǎo)沉淀。在一個(gè)實(shí)施方式中，溶解后，通過冷卻混合物誘導(dǎo)結(jié)晶。例如，冷卻可以在約-10°C到約10°C的溫度下進(jìn)行。在另一實(shí)施方式中，室溫下由過飽和溶液獲得結(jié)晶。該結(jié)晶形可進(jìn)行干燥。例如，干燥可以在大氣壓(例如，允許溶劑蒸發(fā))，或減壓(低于1個(gè)大氣壓)，例如約100mmHg以下進(jìn)行。例如，干燥可以在大氣壓和室溫下進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，X射線粉末衍射所得峰的相對強(qiáng)度和位置以及紅外或拉曼光譜所得譜帶可能依據(jù)樣品制備技術(shù)、樣品裝載過程以及所采用的具體儀器等因素而變化。組合物本發(fā)明的多晶型和/或溶劑合物可單獨(dú)給予或作為制劑的活性成分給予。因此，本發(fā)明還包括包含例如一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的本發(fā)明多晶型和溶劑合物藥物組合物。有許多標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)描述了制備各種適合給予本發(fā)明化合物的制劑的方法?？赡艿闹苿┖椭破返睦影ǎ缭凇端幬镙o料手冊》(HandbookofPharmaceuticalExcipients)，美國藥學(xué)協(xié)會(最新版本)；藥物劑型片劑(Lieberman，Lachman和Schwartz編纂)最新版本，馬克戴可有限公司(MarcelDekker，Inc.)出版，以及《雷明登藥物科學(xué)》(Remington'sPharmaceuticalSciences)(ArthurOsol編纂)，1553-1593(最新版本)中所述。給予本發(fā)明的多晶型和溶劑合物可根據(jù)患者需要，例如經(jīng)口服、鼻內(nèi)、胃腸外(皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)和輸注)、經(jīng)吸入、直腸、陰道、外用和通過眼內(nèi)給予來實(shí)現(xiàn)?？墒褂酶鞣N固體口服劑型來給予本發(fā)明的多晶型和溶劑合物，所述固體劑型包括片劑、凝膠膠囊、膠囊、囊片、顆粒劑、錠劑和整裝粉劑。本發(fā)明的多晶型和溶劑合物可以單獨(dú)給予或與本領(lǐng)域已知的各種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑(如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和賦形劑組合給予，包括助懸劑、增溶劑、緩沖液、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、潤滑劑等。時(shí)間釋放的膠囊、片劑和凝膠也適合給予本發(fā)明的化合物。也可使用各種液體口服劑型給予本發(fā)明的多晶型和溶劑合物，包括水性和非水溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。這種劑型也可包含本領(lǐng)域已知的合適的惰性稀釋劑(例如水)和本領(lǐng)域已知的合適的賦形劑，例如防腐劑、濕潤劑、甜味劑、調(diào)味劑、以及用于乳化和/或懸浮本發(fā)明化合物的試劑。本發(fā)明的多晶型和溶劑合物可以等滲無菌溶液的形式注射給予，例如靜脈內(nèi)注射。其他制劑也是可能的。用于直腸給予本發(fā)明的多晶型和溶劑合物的栓劑通過以下方式制備將化合物與合適的賦形劑如可可豆脂、水楊酸酯和聚乙二醇進(jìn)行混合。用于陰道給予的制劑可以是陰道環(huán)、棉塞、乳膏、凝膠、糊狀泡沫、或噴霧制劑的形式，除活性成分外，還包含本領(lǐng)域已知的合適的載體。對于外用給藥，所述藥物組合物可以是適合給予皮膚、眼、耳或鼻的乳膏、軟膏，搽劑，洗劑，乳劑、混懸劑、凝膠劑、溶液劑、糊劑、粉劑、噴霧劑和滴劑的形式。外用給予也可涉及通過諸如透皮貼劑等方式的經(jīng)皮給予。也可制備適合經(jīng)吸入給予的氣霧劑。例如，為了治療呼吸道疾病，本發(fā)明的化合物可以粉劑(例如微粉化)的形式或以霧化溶液或懸浮液的形式經(jīng)吸入給予?？蓪馊苣z制劑置于加壓的可接受的推進(jìn)劑中。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含晶形III反_1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含晶形I反_1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽和晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含反-l{4-[2-[4_(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的甲酸溶劑合物。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的甲酸溶劑合物以及晶形I和/或晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在制造用于治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體，例如多巴胺D3和/或D2受體的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體，例如多巴胺D3和/或D2受體的疾病的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了使用本發(fā)明的一種或多種化合物治療需要調(diào)節(jié)多巴胺D3和/或D2受體的疾病的方法。多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能障礙參與一些神經(jīng)精神病和神經(jīng)變性疾病的病理學(xué)過程，例如精神分裂癥、藥物濫用和帕金森病。多巴胺作用至少由5種特殊的多巴胺受體所介導(dǎo)，屬于口廠犰，擬^D2-(D2,D3,D4)家族。03受體已顯示在腦多巴胺能系統(tǒng)中具有特征性分布。就是說，在某些邊緣結(jié)構(gòu)，例如伏核和卡勒杰島中出現(xiàn)高密度。因此，優(yōu)先靶向受體對于選擇性調(diào)節(jié)多巴胺能功能可能是一種有前景的方法，從而在某些異常中實(shí)現(xiàn)成功的治療干預(yù)，例如精神分裂癥、情緒和認(rèn)知功能障礙以及成癮((例如參見Sokoloff，P.等:Nature,1990，347，146；Schwartz,J.C.，等:Clin.Neuropharmacol.1993，16，295；Levant,B.:Pharmacol.Rev.1997，49，231)，成癒(參見例如，Pilla，C.等Nature1999，400，371)和帕金森病(參見例如，Levant,B.等:CNSDrugs1999，12，391)或疼痛(參見例如，Levant,B.等Neurosci.Lett.2001，303，9))。多巴胺D2受體在腦中廣泛分布，已知涉及許多生理功能和病理狀態(tài)。例如，D2拮抗劑被廣泛用作抗精神病藥。然而，眾所周知，D2受體的廣泛性拮抗性可導(dǎo)致不希望的副作用，例如錐體束外運(yùn)動癥狀、精神運(yùn)動鎮(zhèn)靜作用或認(rèn)識障礙。這些副作用嚴(yán)重限制了隊(duì)拮抗劑化合物的治療應(yīng)用。(WongA.H.C.等Neurosci.Biobehav.Rev.2003，27，269.)另一方面，本發(fā)明提供了治療需要優(yōu)先調(diào)節(jié)多巴胺03和/或D2受體的疾病的方法，例如精神病(例如精神分裂癥，情感分裂性精神障礙)，伴有精神分裂癥的認(rèn)知缺陷，輕度到中度認(rèn)知缺損，癡呆，與癡呆有關(guān)的精神病狀態(tài)，精神病性抑郁癥，躁狂癥，急性躁狂，雙相型障礙，偏執(zhí)和妄想性障礙，運(yùn)動障礙如帕金森病，精神抑制誘導(dǎo)的帕金森綜合征，遲發(fā)性運(yùn)動障礙，進(jìn)食障礙疾患(例如神經(jīng)性貪食)，注意力缺陷障礙，兒童多動癥，抑郁，焦慮，性功能障礙，睡眠障礙，嘔吐，攻擊性，孤獨(dú)癥和藥物濫用，該方法包括給予需要的患者有效量的本發(fā)明的多晶型或溶劑合物或其組合。本發(fā)明偏向D3的D3/D2拮抗劑的優(yōu)選應(yīng)用在于治療精神分裂癥，情感分裂性精神障礙，伴有精神分裂癥的認(rèn)知缺陷，輕度到中度認(rèn)知缺損，癡呆，與癡呆有關(guān)的精神病狀態(tài)，精神病性抑郁癥，躁狂癥，急性躁狂，雙相型障礙，偏執(zhí)和妄想性障礙，運(yùn)動障礙如帕金森病，精神抑制誘導(dǎo)的帕金森綜合征，抑郁，焦慮和藥物濫用(例如可卡因?yàn)E用)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所治療的疾病是精神分裂癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，所治療的疾病是急性躁狂。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所治療的疾病是與雙相性障礙有關(guān)的急性躁狂。上述兩種受體作用的特定組合能夠同時(shí)具有D3拮抗(例如認(rèn)知提升作用、錐體外束運(yùn)動癥狀的抑制作用、藥物濫用的抑制作用)和D2拮抗(例如，抗精神病作用)的有益效果。而且，相同的組合驚奇地抵償了D2拮抗(例如，椎體外束癥狀、精神運(yùn)動鎮(zhèn)靜作用、認(rèn)知障礙)的缺點(diǎn)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可作為單一療法給予。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物作為組合療法的一部分給予。例如，本發(fā)明化合物可與其他藥物或療法聯(lián)用，這些藥物或療法可用于治療/預(yù)防/抑制或緩解能夠用本發(fā)明化合物進(jìn)行治療的疾病或病癥。這些其他藥物可與本發(fā)明化合物同時(shí)或相繼給予，以其特定給藥途徑和常用劑量給予。本發(fā)明化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，可采用除本發(fā)明化合物外還含有這類其它藥物的藥物單位劑型。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括除本發(fā)明化合物外，還含有一種或多種其它活性成分的組合物。通常，本發(fā)明化合物以日劑量方案給予(對于成人患者)，例如本發(fā)明化合物的口服劑量在1毫克到500毫克之間，例如10-400毫克，例如10-250毫克，或者靜脈內(nèi)、皮下、或肌內(nèi)劑量在0.1毫克到100毫克之間，例如0.1-50毫克，例如1-25毫克。在一些實(shí)施方式中，活性成分的給藥量約為0.05毫克、約0.1毫克、約0.2毫克、約0.3毫克、約0.4毫克、約0.5毫克、約1毫克、約1.5毫克、約2毫克、約2.5毫克、約3毫克、約3.5毫克、約4毫克、約4.5毫克、約5毫克、約5.5毫克、約6毫克、約6.5毫克、約7毫克、約7.5毫克、約8毫克、約8.5毫克、約9毫克、約9.5毫克、約10毫克、約10.5毫克、約11毫克、約U.5毫克、約12毫克、約12.5毫克或約15毫克。例如，活性成分的給藥量約為0.5毫克、約約1.0毫克、約1.5毫克、約2毫克、約2.5毫克、約3毫克、約3.5毫克、約4毫克、約4.5毫克、約5毫克或約6毫克。在生理學(xué)的實(shí)施方式中，活性成分的給藥量約為1.5毫克、約3毫克或約4.5毫克。在另一些實(shí)施方式中，活性成分的給藥量在任何兩個(gè)這些劑量范圍之間的范圍內(nèi)。例如，活性成分的給藥量約為0.5-12毫克、約0.5-6毫克、約1-6毫克。在示例性的實(shí)施方式中，活性成分的給藥量約為1.5-4.5毫克。本發(fā)明化合物可以每天給予1-4次，例如每天一次，每天兩次?？蛇m當(dāng)給予本發(fā)明的化合物進(jìn)行一段時(shí)間的持續(xù)治療，例如持續(xù)一周或以上?；加欣缇穹至寻Y、急性躁狂和其他上述疾病的對象和需要治療的對象可通過給予治療有效量的根據(jù)例如但不限于本文所述的組合物和劑型配制的晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽(任選地與一種或多種反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的其他晶形，例如晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽一起)進(jìn)行治療?；加欣缇穹至寻Y、急性躁狂和其他上述疾病的對象和需要治療的對象可通過給予治療有效量的根據(jù)例如但不限于本文所述的組合物和劑型配制的反_1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的甲酸溶劑合物(任選地與一種或多種反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的其他晶形，例如晶形I和/或晶形III反-1{4-[2-[4_(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽一起)進(jìn)行治療。本文所用術(shù)語“約”或“大約”表示在由本領(lǐng)域普遍技術(shù)人員所測定的特定數(shù)值的可接受的誤差范圍內(nèi)，部分地依賴于該數(shù)值的測量或確定方式，即測量體系的極限。例如，“約”可表示根據(jù)本領(lǐng)域的實(shí)踐，在1或超過1的標(biāo)準(zhǔn)偏差之內(nèi)?；蛘?，“約”可表示最高達(dá)給定數(shù)值的20%，優(yōu)選最高達(dá)10%，更優(yōu)選最高達(dá)5%，甚至更優(yōu)選最高達(dá)的范圍。術(shù)語“基本純的”表示化合物的純度大于約90重量％，例如大于約91重量％，大于約92重量％，大于約93重量％，大于約94重量％，大于約95重量％，大于約96重量％，大于約97重量％，大于約97.5重量％，大于約98重量％，大于約99重量％，大于約99.5重量％，或大于約99.9重量％。術(shù)語“治療”表示緩解、減輕、延遲、降低、逆轉(zhuǎn)、改善或防止對象的疾病的至少一種癥狀。術(shù)語“治療”也可表示終止、延遲疾病發(fā)生(即疾病臨床表現(xiàn)之前的階段)和/或降低疾病發(fā)展或惡化的風(fēng)險(xiǎn)?！坝行Я俊北硎窘o予患者(例如哺乳動物)用于治療疾病時(shí)，本發(fā)明的溶劑合物或多晶型的量足以實(shí)施對這種疾病的治療，或者化合物的量足以調(diào)節(jié)多巴胺受體(例如，多巴胺隊(duì)和/或多巴胺受體)以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的?！坝行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重性以及需要治療的患者的年齡、體重等因素而變化。給予治療性化合物是疾病或病癥的有效治療方案的對象或患者優(yōu)選是人，但也可以是任何動物，包括在臨床試驗(yàn)或者篩選或活性實(shí)驗(yàn)過程中的實(shí)驗(yàn)室動物。因此，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易理解，本發(fā)明的方法、化合物和組合物尤其適合給予任何動物，尤其是哺乳動物，包括但不限于人，家畜如貓或犬類對象，農(nóng)牧動物，例如但不限于牛、馬、山羊、羊和豬對象，野生動物(不論是野生或是動物園里的動物)，研究型動物，例如小鼠、大鼠、山羊、綿羊、豬、狗、貓等，鳥類，例如雞、火雞、鳴鳥等，即用于獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用。以下實(shí)施例僅僅是為了闡述本發(fā)明，不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍，通過閱讀本說明書，本發(fā)明內(nèi)涵蓋的許多變化和等價(jià)形式對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。實(shí)施例X-射線粉束衍射(XRD)分析將少量樣品(約12毫克)加載到零背景支架上，在寬角度臺式X射線衍射儀(型號MiniFlex，Rigaku/MSC有限公司，美國德克薩斯州伍德蘭(Woodlands，TX))中曝露于CuKa輻射(30kVχ15mA)。儀器以步階式掃描模式以0.05°2θ增量運(yùn)行。角度范圍為2-40°2θ，掃描速率1.0-3.0°2θ/分鐘。用商業(yè)購得的軟件(JADE，版本7.1，加利福尼亞州利物浦的材料數(shù)據(jù)有限公司(MaterialsDataInc.，Livermore，CA))進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與分析。傅里葉變換拉曼光譜(FT-拉曼)將少量樣品(約5毫克)加載到載玻片上，在采用NicoletEZOmnic5.1軟件的拉曼分光光度計(jì)(ThermoNicoletNexus670FT-IR/FT-拉曼分光光度計(jì)，馬薩諸塞州沃爾瑟姆的熱電子公司(ThermoElectron,WalthamMA))中暴露于拉曼激光。所有光譜在3600-lOOcnT1斯托克斯位移，100掃描和2CHT1分辨率下進(jìn)行。差示掃描量熱法(DSC)使用帶有冷凍冷卻附件的差示掃描量熱計(jì)(MDSCQ1000，美國特拉華州新塞的TA儀器公司(TAInstruments,NewCastle,DE))0用純銦樣品校準(zhǔn)儀器。在開放的鋁盤中稱取約3-5毫克樣品，在干燥氮?dú)?流速50毫升/分鐘)吹掃下以10°C/分鐘進(jìn)行加熱。用通用分析軟件2000(美國特拉華州新塞的TA儀器公司)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。熱重量分析(TGA)使用空氣冷卻的熱重量分析儀(Pyris1，馬薩諸塞州韋爾斯利的PE公司(PerkinElmer,Wellesley,ΜΑ))。在TGA鉬盤中稱取約37毫克樣品，在干燥氮?dú)?流速70毫升/分鐘)吹掃下以10°C/分鐘進(jìn)行加熱。用Pyris軟件(版本5.00.02，馬薩諸塞州韋爾斯利的PE公司(PerkinElmer,ffellesley,MA))進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。根據(jù)匈牙利專利申請第P0700339號所述制備反-1{4_[2_[4_(2，3_二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽晶形I。通用實(shí)驗(yàn)過程在以下三種條件下，用各種溶劑使反-1{4-[2-[4_(2，3_二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽結(jié)晶(i)室溫下從飽和溶液重結(jié)晶，(ii)在約45_50°C從飽和溶液重結(jié)晶，或(iii)從漿液重結(jié)晶，即，從含有未溶解的反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的過飽和溶液中重結(jié)晶。為了從一系列樣品制備獲得不同的樣品，采用以下制備方法。25°C，在玻璃試管中將稱重量的晶形I反-l{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽分散到恒定體積的特定溶劑中，然后加蓋并超聲處理2小時(shí)。取出三分之一的樣品，通過非注射器(syringeless)濾器過濾并轉(zhuǎn)移到孔板(wellplate)中進(jìn)行重結(jié)晶(條件(i))。將剩余的樣品在約45°C的水浴中進(jìn)一步超聲/震搖2小時(shí)。將剩余樣品中的一半過濾并轉(zhuǎn)移到孔板中進(jìn)行重結(jié)晶(條件(ii))。剩余的漿液保留在試管中不變(條件(iii))。該過程期間，如果在任何點(diǎn)全部原料溶解在溶劑中，則加入更多晶形I反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽以維持飽和。在室溫下進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶的樣品在環(huán)境條件下干燥。實(shí)施例1晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的制備采用上述通用過程，用吡啶作為溶劑，制備晶形III反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽，并根據(jù)條件(ii)從樣品分離該產(chǎn)物。實(shí)施例2制備反-1{4-[2-[4-(2，3_二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的甲酸溶劑合物采用上述通用過程，用甲酸作為溶劑，制備反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3_二甲基-脲鹽酸鹽的甲酸溶劑合物，并根據(jù)條件(iii)從樣品分離該產(chǎn)物。表1提供了圖5(晶形III)和圖9(甲酸溶劑合物)中XRPD圖譜的峰位置。表1晶形III甲酸溶劑合(26(°)d-間隔(A)相對強(qiáng)度29(°)d-間隔(人)相對強(qiáng)度4.1121.48023.43.8622.87233.810.278.6081.27.4711.82583.313<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>雖然參考本發(fā)明的示例性實(shí)施方式描繪和描述了本發(fā)明，這些參考文獻(xiàn)并不預(yù)示對本發(fā)明的限制，并且也不能推斷出這種限制。本發(fā)明在形式和功能方面能夠進(jìn)行適當(dāng)改進(jìn)、改變和等價(jià)轉(zhuǎn)換，如相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本說明書的內(nèi)容所理解的那樣。所描繪和描述的本發(fā)明實(shí)施方式僅僅是示例性的，并不能窮盡本發(fā)明的范圍。因此，本發(fā)明僅僅由所附權(quán)利要求書的精神和范圍所限制，完全認(rèn)識到在所有方面的等價(jià)轉(zhuǎn)換。本文引用的所有文獻(xiàn)通過引用全文納入本文。權(quán)利要求一種反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽(晶形III)的結(jié)晶形，其X射線粉末衍射圖譜包括在約4.1、約12.3、約16.5和約17.4±0.2°2θ的特征峰。2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形，其特征在于，所述結(jié)晶形的X射線粉末衍射圖譜基本上如圖5所示。3.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形，其特征在于，通過DSC測定，所述結(jié)晶形在約260°C有熔化吸熱。4.一種制備如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形的方法，其包括⑴將反-I{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}-3，3_二甲基-脲鹽酸鹽加入吡啶；和()從該溶液沉淀所述的結(jié)晶形。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，將所述步驟(i)的混合物加熱至約30-50O。6.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(i)包括形成飽和溶液。7.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，還包括步驟(iii)回收結(jié)晶形。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟(iii)包括(a)過濾在步驟(ii)形成的沉淀和(b)干燥所述的結(jié)晶形。9.一種反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的甲酸溶劑合物。10.如權(quán)利要求9所述的甲酸溶劑合物，其X射線粉末衍射圖譜包括在約3.8、約7.4、約18.3、約24.2和約29.3士0.2°2θ的特征峰。11.如權(quán)利要求9所述的甲酸溶劑合物，其特征在于，所述溶劑合物的X射線粉末衍射圖譜基本上如圖9所示。12.—種制備反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的甲酸溶劑合物的方法，該方法包括⑴混合反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]_環(huán)己基}_3，3-二甲基-脲鹽酸鹽與甲酸以形成溶劑合物，和()使所述步驟(i)中形成的溶劑合物沉淀。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，步驟(i)包括形成漿液。14.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，還包括步驟(iii)回收甲酸溶劑合物。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，步驟(iii)包括(a)過濾在步驟(ii)形成的沉淀和(b)干燥所述的甲酸溶劑合物。16.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶形。17.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的甲酸溶劑合物。18.一種治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病的方法，該方法包括給予需要的患者有效量的如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶形。19.一種治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病的方法，該方法包括給予需要的患者有效量的如權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的溶劑合物。20.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述多巴胺受體是多巴胺D3受體和/或多巴胺D2受體。21.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述疾病選自精神分裂癥，情感分裂性精神障礙，伴有精神分裂癥的認(rèn)知缺陷，輕度到中度認(rèn)知缺損，癡呆，與癡呆有關(guān)的精神病狀態(tài)，精神病性抑郁癥，躁狂癥，急性躁狂，雙相型障礙，偏執(zhí)和妄想性障礙，運(yùn)動障礙如帕金森病，精神抑制誘導(dǎo)的帕金森綜合征，抑郁，焦慮和藥物濫用。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述疾病是精神分裂癥。23.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述疾病是急性躁狂。24.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述多巴胺受體是多巴胺D3受體和/或多巴胺D2受體。25.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述疾病選自精神分裂癥，情感分裂性精神障礙，伴有精神分裂癥的認(rèn)知缺陷，輕度到中度認(rèn)知缺損，癡呆，與癡呆有關(guān)的精神病狀態(tài)，精神病性抑郁癥，躁狂癥，急性跺狂，雙相型障礙，偏執(zhí)和妄想性障礙，運(yùn)動障礙如帕金森病，精神抑制誘導(dǎo)的帕金森綜合征，抑郁，焦慮和藥物濫用。26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述疾病是精神分裂癥。27.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述疾病是急性躁狂。28.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶形在制造用于治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病中的應(yīng)用。29.如權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的溶劑合物在制造用于治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病中的應(yīng)用。30.如權(quán)利要求28所述的應(yīng)用，其特征在于，所述多巴胺受體是多巴胺D3受體和/或多巴胺D2受體。31.如權(quán)利要求28所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病選自精神分裂癥，情感分裂性精神障礙，伴有精神分裂癥的認(rèn)知缺陷，輕度到中度認(rèn)知缺損，癡呆，與癡呆有關(guān)的精神病狀態(tài)，精神病性抑郁癥，躁狂癥，急性躁狂，雙相型障礙，偏執(zhí)和妄想性障礙，運(yùn)動障礙如帕金森病，精神抑制誘導(dǎo)的帕金森綜合征，抑郁，焦慮和藥物濫用。32.如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病是精神分裂癥。33.如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病是急性躁狂。34.如權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其特征在于，所述多巴胺受體是多巴胺D3受體和/或多巴胺D2受體。35.如權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病選自精神分裂癥，情感分裂性精神障礙，伴有精神分裂癥的認(rèn)知缺陷，輕度到中度認(rèn)知缺損，癡呆，與癡呆有關(guān)的精神病狀態(tài)，精神病性抑郁癥，躁狂癥，急性躁狂，雙相型障礙，偏執(zhí)和妄想性障礙，運(yùn)動障礙如帕金森病，精神抑制誘導(dǎo)的帕金森綜合征，抑郁，焦慮和藥物濫用。36.如權(quán)利要求35所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病是精神分裂癥。37.如權(quán)利要求35所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病是急性躁狂。全文摘要本發(fā)明涉及新型氨基甲?；?環(huán)己烷衍生物的溶劑合物和結(jié)晶形，更具體說，涉及新型反-1{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲鹽酸鹽的溶劑合物和結(jié)晶形。還描述了這些形式的制備方法，包含這些形式的組合物及其使用方法。文檔編號A61K31/4965GK101801381SQ200880020180公開日2010年8月11日申請日期2008年5月9日優(yōu)先權(quán)日2007年5月11日發(fā)明者A·格里利,H·朱,廖向民申請人:里克特格德翁公司