專利名稱：硬骨魚緊張肽Ⅱ受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新型化合物、制備化合物、組合物、中間體及其衍 生物的方法，以及治療硬骨魚緊張肽-II介導的障礙的方法。更具體地講， 本發(fā)明的化合物為可用于治療硬骨魚緊張肽-II介導的障礙的硬骨魚緊 張肽-II受體拮抗劑。
背景技術(shù)：
硬骨魚緊張肽-n(u-n)為半胱氨酸連鎖的環(huán)肽，其對心血管、腎、胰
和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有重要影響。最初，該物質(zhì)作為12聚體AGTAD-環(huán)
(尾神經(jīng)分泌器官)中分離(:Pearson. J. E. Shively, B. R. Clark, I. I. Geschwind, M. Barkley, R. S. Nishioka, H. A. Bern, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1980, 77, 5021-5024),但現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)它存在于所有脊^,動物種類 中。U-II的組成范圍從人體中的11氨基酸到小鼠的14氨基酸，總是具 有保守的半胱氨酸連鎖大環(huán)，即CFWKYC。最近，鑒定了 U-II受體(R. S. Ames， H. M. Sarau, J. K. Chambers, R. N. Willette, N. V. Aiyar, A. M. Romanic, C. S. Louden, J. J. Foley, C. F. Sauermelch, R. W. Coatney, Z. Ao， 丄Disa, S. D. Holmes， J. M. Stadel, J. D. Martin， W,S. Liu， G. I. Glover, S. Wilson, D. E. McNulty, C. E. Ellis, N. A. Elshourbagy, U. Shabon, J. J. Trill, D. W. P. Hay, E. H. Ohlstein, D. J. Bergsma, S. A. Douglas, Nature (London) 1999, 401, 282-286)，其為此前一皮稱為GPR14孤兒受體的G蛋 白偶聯(lián)受體(GPCR)( M.Tal, D. A. Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Nairn, D. A. Thompson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 752-759;和A. Marchese, M. Heiber, T. Nguyen, H. H. Q. Heng, V. R. Saldivia, R. Cheng, P. M. Murphy, L,C. Tsm, X. Shi, P. Gregor, S. R.George, B. F. O，Dowd, J. M. Docherty, Genomics 1995, 29, 335-344 )，其
主要在心血管組織中表達。
蝦虎魚u-n在魚、哺乳動物和人體中具有強大的血管收縮活性(j. m.
Conlon, K. Yano, D. Waugh, N. Hazon, J. Exp. Zool. 1996, 275, 226-238; F. B6hm, J. Pernow, Br. J. Pharmacol. 2002, 135, 25-27)。而且，其表現(xiàn)為已 知最有效的血管收縮劑(S. A. Douglas, E. H.Ohlstein, Trends Cardiovasc.Med. 2000, 10, 229-237),導致大鼠和人分離動脈環(huán)的濃度依 賴性收縮，EC50值小于1 nM,比內(nèi)皮素-1有效約10倍以上。最近，Kikkawa, H.和Kushida, H.在國際專利公布WO 2005/072226中公開了硬骨魚緊張 肽-II拮抗劑預防和/或治療炎性腸病的用途，所述炎性腸病包括(但不 限于)克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎以及由細菌、缺血、輻射、藥物或化 學物質(zhì)引起的炎性結(jié)腸炎。
相對于U-II在慢性血管疾病中的作用，據(jù)報道該肽可引起心肌細胞 月巴大(Y. Zou, R. Nagai, T. Yamazaki, FEBS Letters 2001, 508, 57-60)以及 平滑月幾細J包增殖(T.Watanabe, R. Pakala, T. Katagiri, C. R.Benedict, Circulation 2001, 104, 16-18),這表明其與心力衰竭和動脈粥樣硬化有 關(guān)。此外，已顯示U-II可增加慢性心衰特征性的外周血管緊張度(M丄im, S. Honisett, C. D. Sparkes, P. Komesaroff, A. Kompa, H. Krum, Circulation 2004,109, 1212-1214)。最近的結(jié)果已顯示，在人主動脈的動脈粥樣硬化 病變中觀察到U-II受體水平增加(N. Bousette, L. Patel, S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, A. Giaid, Atherosclerosis 2004, 176, 117-123)。
相對于健康的個體，u-n樣免疫反應性的表達在未透析的腎功能不
全患者血漿中為2倍，在血透患者為3倍(K.Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, F. Satoh, S. Ito, Y. Kimura, H. Sasano, O. Murakami, Lancet 2001, 358, 810-811)。最近，Kinoshita， M.和Kushida, H.在國際專 利公布WO 2005/034873中公開了硬骨魚緊張肽-II拮抗劑減輕抗肺瘤劑 引起的腎毒性和腹瀉的用途。
u-n已纟皮描述為糖尿病的潛在介質(zhì)。例如，顯示u-n可抑制灌注大
鼠胰腺中胰島素響應葡萄糖水平增加的I奪放(R. A. Silvestre, J. Rodriguez-Gallardo, E. M. Egido, J. Marco, Horm. Metab. Res. 2001, 33, 379-381)。甚至是在不患有腎衰竭的糖尿病患者體內(nèi)可見U-II水平升高 (K.Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara， M. Sone, S. Ito, O. Murakami, Clin.Sci. 2003, 104, 1-5)。
u-n拮抗劑可以用于治療疼痛、神經(jīng)和精神病癥、偏頭痛、神經(jīng)肌 肉缺陷以及心血管疾病。icv (側(cè)腦室)施用u-n可增強卑立、理毛和
肌動活動表明CNS刺激活性(J. Gartlon, F. Parker, D. C. Harrison, S. A. Douglas, T. E. Ashmeade， G. J. Riley, Z. A. Hughes, S. G. Taylor, R. P. Mimton, J.丄Hagan,丄A. Hunter, D. N. C. Jones, Psychopharmacology 2001, 155, 426-433)。 U-II可增強扣帶回皮質(zhì)和導水管周圍灰質(zhì)腦區(qū)中的 Fos表達，這些腦區(qū)對認知、情緒和運動反應、疼痛感覺以及驚恐反應 4艮重要(J.E. Gartlon, T. Ashmeade, M. Duxon, J. J. Hagan, D. N. C. Jones, Eur. J. of Pharmacol. 2004, 493, 95-98)。 U-II可引起嚙齒類動物在高架十 字迷宮(elevated plus maze)和洞拓j式馬全中的促焦慮樣反應(Y.Matsumoto, M Abe, T. Watanabe, Y. Adachi, T. Yano, H. Takahashi, T. Sugo, M. Mori, C. Kitada, T. Kurokawa, M. Fujino, Neurosdence Letters 2004, 358, 99-102)。
美國專利6,911,464以及專利申請公布US2004/0259873和 US2005/0203090 (對應于Man, H-W.和Muller, G.W.的國際專利z^布 WO/2004080422)公開了 N-烷基-異羥肝酸-異吲哚基化合物，其用于治 療或預防PDE4抑制劑介導的與異常TNA-cc水平相關(guān)的各種疾病和障 礙和/或由MMP抑制劑介導的各種疾病和障礙。
美國專利7,043,052和專利申請公布US2004/0259873和 US2005/0203090 (對應于Man, H-W.、 Muller, G.W.以及Zhang, W.的國 際專利公布WO2004/080423 )公開了 7-酰氨基-異吲哚基化合物，其用 于治療、預防或處理多種疾病和障礙，包括〗旦不限于癌、炎性腸疾病以 及骨髓增生異常綜合征。
Kawasaki, H. 、 Shinagawa, Y.和Mimura, T.在國際專利乂>布 W098/52919中公開了酞酰胺衍生物和包含酞酰胺衍生物的抗過壽丈劑， 其具有選擇性IgE和IL-5產(chǎn)生抑制活性。
美國專利申請公布US2004/0267051 (對應于國際專利公布 WO2003/014061 )描述了通過在轉(zhuǎn)移氬化條件下使羰基化合物還原氨化 制備胺的方法。
美國專利6,884,887 (對應于PCT專利公布WO200畫5741 )描述
了通過使羰基化合物均相催化還原性氨化制備胺的方法。因此，本發(fā)明的目標是提供可用于治療硬骨魚緊張肽-n介導的障礙
的硬骨魚緊張肽-n拮抗劑化合物。本發(fā)明的另一個目標是提供制備化合 物、組合物、中間體及其衍生物的方法。本發(fā)明的又一個目標是提供治 療硬骨魚緊張肽-n介導的障礙的方法，這些障礙包括(但不限于)血 管性高血壓、心力衰竭、動脈粥樣硬化、腎功能衰竭、抗腫瘤劑引起的 腎毒性和腹瀉、后心肌梗死、肺動脈高壓/纖維化、糖尿病和cns病癥 (包括疼痛、阿爾茨海默氏癥、驚厥、抑郁癥、偏頭痛、精神病、焦慮 癥、神經(jīng)月幾肉缺陷和中風)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(i)化合物<formula>formula see original document page 39</formula>及其形式，其中a、 b、 e、 g、 x和L2是如本文所定義的。
本發(fā)明示出的是包含藥用載體和式(i)化合物的藥物組合物。本發(fā)明 示出的是制備藥物組合物的方法，其包括將式(i)化合物與藥用載體混合。
本發(fā)明還涉及治療或改善硬骨魚緊張肽n-介導的疾病的方法。具體 地講，本發(fā)明的方法涉及治療或改善硬骨魚緊張肽n-介導的障礙的方 法，這些障礙包括(但不限于)血管性高血壓、心力衰竭、動脈粥樣硬 化、腎功能衰竭、抗腫瘤劑引起的腎毒性和腹瀉、后心肌梗死、肺動脈
高壓/纖維化、糖尿病、cns病癥(包括疼痛、阿爾茨海默氏癥、驚厥、
抑郁癥、偏頭痛、精神病、焦慮癥、神經(jīng)肌肉缺陷和中風)。 本發(fā)明還涉及制備本化合物及其藥物組合物和藥劑的方法。
具體實施例方式
式(i)本發(fā)明涉及式(I)化合物以及其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體、溶
劑化物和可藥用鹽
X
式(I)
#巾
A為化學4建或選自由a-l、任選不飽和的a-2、 a-3、 a-4、任選不々包 和的a-5承"壬選不々包和a-6《且成的纟且，
其中，相對于式(I)的氮原子，A的下部連接到式(I)的苯環(huán)部分的3 位或4位；
a-1a-2a-3a-4a-5 a-6
其中，當A存在時，G為氫或為選自Cu烷基、C2-8鏈烯基、Cw4環(huán)烷
基或-C[(R4)(Rn)]-L-D部分
D
的一個取代基，或為兩個均連接至式(I)的共用環(huán)氮原子的d—4烷基取代
基，從而形成季銨鹽；
Ri選自由氫、C!-8烷基、C2—8鏈烯基和C2-8炔基組成的組；
Ru選自由氳、Cu烷基和環(huán)丙基組成的組； L不存在或為C]—4烷基；所述取代基獨立地選自由以下基團組成的組d.3烷基、Cw烷氧基、
C2-8鏈烯基、(32-3鏈烯氧基、羥基、Cw烷硫基、氟、氯、氰基、Cw烷 基羰基、(d.3烷基羰基)氨基、(d—3烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基和C3.4 環(huán)烷基，其中Cw4環(huán)烷基可任選被一個、兩個、三個或四個Cw烷基取 代基取代；
R4為氫或Ci—8烷基；
L2為-C(R2)(R5)-(CR6R7)廣，其中r為0、 1或2;并且其中R5、 R6 和R7獨立地為氬或Cw烷基；
R2選自由雜芳基、苯基、雜環(huán)基和d—6烷基組成的組， 其中苯基可任選被[(R200-d-6烷基)(Ra)]氨基、[(R20(T磧?；?(Ra)]氨
基或[(羥基磺?；?KRa:)]氨基取代，
其中雜環(huán)基可任選被CM烷基、芳基、雜芳基、R2QC)-d-6烷基或R200-石黃酰基取代，并且
其中C"烷基可任選被如下基團取代羧基、羥基、R200、 NRaRb、
Cw烷氧基、R200-C!-6烷氧基、R2oo-氧基、11200-硫基、氨基羰基、羧基-C" 烷氧基、氨基羰基-d-6烷氧基、(d—6烷基)氨基羰基、二(Cw烷基)氨基 羰基、[(R2。。-CL6烷基)(Ra)]氨基、(R2。。-CL6烷基)2-氨基、(d-6烷基羰基) 氨基、(三卣-CL4烷基羰基)氨基、(R200-d-6烷基羰基)氨基、(d-6烷氧羰 基)氨基、(R200-CL6烷氧羰基)氨基、(d.6烷氧基-d.6烷基羰基)氨基、(R20(r 羰基)氨基、(氨基-Cw烷基羰基)氨基、[(d-6烷基)氨基-d-6烷基羰基] 氨基、[二(CL6烷基)氨基-CL6烷基羰基]氨基、(d.6烷基羰基-乙腈-羰基) 氨基、脲基、硫脲基、乙脒基、胍基、(U(R200)(Ra)]氨基羰基KRa))氨基、 [(R2Q。-氧基羰基)(Ra)]氨基、[(R2。。)(Ra)]氨基羰基氧基、氨基磺酰基、C" 烷基磺?；?、羥基磺?；?、(d-6烷基磺?；?氨基、(R20()-Cw烷基磺酰 基)氨基、(R20。-C2-6鏈烯基磺酰基)氨基、(Cw烷基磺?；?d—6烷基磺酰 基)氨基、R2。(T磺酰基氧基、氨基磺酰基氧基、(Cw烷基)氨基磺酰基氧 基、二(d—6烷基)氨基磺酰基氧基、[(氨基磺?；?(Ra)]氨基、([(Cw烷基) 氨基磺酰基](Ra》氨基、U二(d—6烷基)氨基磺?；鵠(Ra))氨基、[(羥基磺 酰基)(Ra)]氨基、[(R20CT氧基磺酰基)(Ra)]氨基、[(R2。(T磺酰基)(Ra)]氨基、 [(R2。Q)(Ra)]氨基磺?；趸?([(R2(K))(Ra)]氨基磺?；?(Re))氨基；Ra選自由氫、C^6烷基、Cw烷基羰基和C3—8環(huán)烷基組成的組； Rb選自由氫、6烷基或R2(n組成的組，
R2CK)為C6-K)芳基、雜芳基、C3.8環(huán)烷基或雜環(huán)基，每種基團均可任 選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團 組成的組d—4烷基、三由-Cw烷基、d-4烷氧基、三卣-C!-4烷氧基、 C"烷基羰基、d—6烷氧羰基、氨基、d—6烷基-氨基、二d—6烷基-氨基、 (CL6烷基羰基)氨基、d-6烷基磺?；⒘u基磺?；?、氨基磺酰基、氯、 氟、溴和R202,
其中C3—8環(huán)烷基或雜環(huán)基在可用的環(huán)碳原子上任選被一個、兩個或 三個氧取代基取代，并且
其中具有環(huán)氮原子的雜芳基在環(huán)氮原子上任選被氧取代基取代，從
而形成氧化物；
R2(H為C6-K)芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基，
其中芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基各自可任選地被一個、兩 個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的組d-4 烷基、三鹵-d-4烷基、d-4烷氧基、三鹵-Cw烷氧基、氨基、C"烷基-氨基、二C"烷基-氨基、d—6烷基羰基、Cw烷氧羰基、(C"烷基羰基) 氨基、Cw烷基磺?；⒘u基磺?；?、氨基磺?；?、氯、氟、溴、芳基、
雜芳基、芳基-c"烷基、芳基-磺?；碗s芳基-磺?；?，
其中C3—8環(huán)烷基或雜環(huán)基在可用的環(huán)碳原子上任選被一個、兩個或 三個氧取代基取代，并且
其中具有環(huán)氮原子的雜芳基在環(huán)氮原子上任選被氧取代基取代，從
而形成氧化物；
R202為芳基、雜芳基、芳基-C"烷基、[(芳基-C"烷基)(Ra)]氨基、 羥基磺?；?、芳基-硪酰基、雜芳基-磺?；騕(雜芳基-磺?；?(Ra)]氨基，
其中芳基和雜芳基均任選被一個、兩個或三個C"烷基取代基取代；
B為C^。芳基、萘滿基、茚滿基或雜芳基(選自由以下基團組成的 組吡口定-2-基、吡咬-4-基、吡唑-4-基、嗜p定-4-基、嘧。定-5-基、吡。秦-2-基、咪唑-l-基、噻吩-2-基、異喹啉基、。引咮基、喹啉基和噻唑-5-基)， 其中B可任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地 選自由以下基團組成的組Cw烷基、C"烷氧基、氟化(Cw)烷氧基、 鹵素、氰基、羥基、氨基羰基、(CM)烷氨基羰基、二(Cw)烷氨基羰基、氨基磺?；?d—4)烷氨基磺酰基、二(d—4)烷氨基磺酰基、羥基磺?；?、 氨基磺?；被?、(d—4)烷氨基磺?；被?、二(d—4)烷氨基磺?；被?、 氨基磺?；趸?、(d-4)烷氨基磺?；趸投?CM)烷氨基磺酰基氧基， 前提條件是當B選自由C6—K)芳基、萘滿基、茚滿基、噻吩-2-基和 。引哚基組成的組時，則B可獨立地被兩個或三個取代基取代，所述取代 基選自由d.3烷氧基和羥基組成的組，
前提條件是當B是在3，4-、3,5-或4,5-各位置被非支鏈d—g烷氧基取 代基取代的苯基時，則苯基還可任選在其余開放的3-、 4-或5-位被額外 的Cw烷氧基或羥基取代基取代；
E為氫、卣素、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、C2.5鏈烯基、氨基、
(d—3烷基)氨基或二(C^烷基)氨基； X為O或S。
本發(fā)明的實施例1涉及式(Ia)化合物以及其對映體、非對映體、互 變異構(gòu)體、溶劑化物和可藥用鹽
Z為CH或N;
G為氪或為選自Ci-8烷基、C2.8鏈烯基、C3 — 14環(huán)烷基或
-C[(R!)(Rii)]-L-D部分
的一個取代基，或為兩個均連接至式(Ia)的共用環(huán)氮原子的Cw烷基取
式(Ia)
其中
43代基，從而形成季銨鹽；
Ri選自由氬、Cw烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基組成的組；
Rn選自由氬、d-8烷基和環(huán)丙基組成的組；L不存在或為d—4烷基；
D為芳基、Cw4環(huán)烷基、Cw4環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基，
其中芳基和雜芳基可任選被一個、兩個、三個或四個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的組Cw烷基、d-3烷氧基、
C2-8鏈烯基、Cw鏈烯氧基、羥基、Cw烷硫基、氟、氯、氰基、Cw烷基羰基、(Cw烷基羰基)氨基、(d—3烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基和C3-14環(huán)烷基，其中C3-!4環(huán)烷基可任選被一個、兩個、三個或四個C!-3烷基取代基取代；
R2選自由雜芳基、苯基、雜環(huán)基和C"烷基組成的組，
其中苯基可任選被[(R2,d-6烷基)(R。]氨基、[(R20(T磺?；?(Ra)]氨
基或[(羥基磺酰基)(Ra)]氨基取代，
其中雜環(huán)基可任選被Cw烷基、芳基、雜芳基、R20o-Cw烷基或R200-
磺?；〈⑶?br> 其中d-6烷基可任選被以下基團取代羧基、羥基、R200、 NRaRb、
6烷氧基、6烷氧基、R200-氧基、R200-硫基、氨基羰基、羧基-C"烷氧基、氨基羰基-C^烷氧基、(d—6烷基)氨基羰基、二(Cw烷基)氨基羰基、[(R2。。-Q—6烷基)(Ra)]氨基、(R2。0-d-6烷基)2-氨基、(d.6烷基羰基)氨基、(三鹵-C!-4烷基羰基)氨基、(R200-C！—s烷基羰基)氨基、(C"烷氧羰基)氨基、(R2。。-Cl6烷氧羰基)氨基、(C"烷氧基-d-6烷基羰基)氨基、(R200-羰基)氨基、(氨基-c"烷基羰基)氨基、[(C^烷基)氨基-C"烷基羰基]氨基、[二(Cw烷基)氨基-d-6烷基羰基]氨基、(d-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基、脲基、硫脲基、乙脒基、胍基、(U(R2Q0)(Ra)]氨基羰基)(Ra))氨基、[(R20。-氧基羰基)(Ra)]氨基、[(R2。。)(Ra)]氨基羰基氧基、氨基磺酰基、烷基磺?；?、羥基磺酰基、(d.6烷基磺酰基)氨基、(R20()-d-6烷基磺?；?氨基、(R2。。-C2—6鏈烯基磺?；?氨基、(d-6烷基磺?；?d—6烷基磺酰基)氨基、R2(XT磺?；趸被酋；趸?C!-6烷基)氨基磺?；趸⒍?d，6烷基)氨基磺?；趸?、[(氨基磺?；?(Ra)]氨基、([(C"6烷基)氨基磺?；鵠(Ra))氨基、([二(d—6烷基)氨基磺酰基](Ra))氨基、[(羥基磺
酰基)(Ra)]氨基、[(R2G(T氧基磺?；?(Ra)]氨基、[(尺2。。-磺酰基)(^)]氨基、[(R2QQ)(Ra)]氨基磺?；趸騁[(R2。。)(Ra)]氨基磺?；鵎Re))氨基；
Ra選自由氬、Cb6烷基、d—6烷基羰基和C3—8環(huán)烷基組成的組；Rb選自由氫、CL6烷基或R2(u組成的組，
R，為C6-k)芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基，各任選被一個、
兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的組
C!-4烷基、三鹵-C!-4烷基、CM烷氧基、三卣-C"烷氧基、C"烷基羰基、CL6烷氧羰基、氨基、CL6烷基-氨基、二d-6烷基-氨基、(Cw烷基羰基)氨基、d—6烷基磺?；?、羥基磺?；?、氨基磺?；?、氯、氟、溴和R旭，其中C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基在可用的環(huán)碳原子上任選被一個、兩個或三個氧取代基取代，并且
其中具有環(huán)氮原子的雜芳基在環(huán)氮原子上任選被氧取代基取代，從
而形成氧化物；
R甜為Cwo芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基，
其中芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基各自可任選地被一個、兩
個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的組Cm
烷基、三卣-d-4烷基、Cw烷氧基、三卣-C卜4烷氧基、氨基、C!-6烷基- "烷基-氨基、d-6烷基羰基、d-6烷氧羰基、(d—6烷基羰基)氨基、d—6烷基磺?；⒘u基磺?；?、氨基磺酰基、氯、氟、溴、芳基、雜芳基、芳基-C—6烷基、芳基-磺?；碗s芳基-磺?；?，
其中C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基在可用的環(huán)碳原子上任選地被一個、兩個或三個氧取代基取代，并且
其中具有環(huán)氮原子的雜芳基在環(huán)氮原子上任選被氧取代基取代，從而形成氧化物；并且
R，為芳基、雜芳基、芳基-C"烷基、[(芳基-C"烷基)(Ra)]氨基、羥基磺酰基、芳基-磺酰基、雜芳基-磺酰基或[(雜芳基-磺?；?(Ra)]氨基，其中芳基和雜芳基均可任選被一個、兩個或三個Cw烷基取代基取代。
本發(fā)明的實施例2包括式(Ia)化合物，其中Z為CH。本發(fā)明的實施例3包括式(Ia)化合物，其中Z為N。本發(fā)明的實施例4包括式(Ia)化合物，其中G為氫或選自Ch8烷基、C3.4環(huán)烷基、-012-芳基或-01((:1-8烷基)-芳基的一個取代基。
本發(fā)明的實施例5包括式(Ia)化合物，其中G為氫或選自Cw烷基、
C3—8環(huán)烷基、-CH2-芳基或-CH(CM烷基)-芳基的一個取代基。本發(fā)明的實施例6包括式(Ia)化合物，其中G為氫或選自曱基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、-CH2-苯基或-CH(曱基)-苯基的一個取代基。
本發(fā)明的實施例7包括式(Ia)化合物，其中G為Cw烷基，其中d-6烷基選自曱基、乙基或異丙基。
本發(fā)明的實施例8包括式(Ia)化合物，其中G為乙基。本發(fā)明的實施例9包括式(Ia)化合物，其中
R2選自由雜芳基、苯基、雜環(huán)基和d-6烷基組成的組，
其中苯基可任選被[(R200-d-6烷基)(Ra)]氨基或[(R20(T磺?；?(Ra)]氨
基取代，
其中雜環(huán)基可任選被d.4烷基、R2。。-C^烷基或R20Q-磺?；〈?，
并且
其中d-6烷基被以下基團取代R200、 NRaRb、 R2oo-d-6烷氧基、R200-
氧基、R2。。-硫基、[(R2。。-Cw烷基)(Ra)]氨基、(R2。。-C!-6烷基)2-氨基、(d-6烷基羰基)氨基、(三卣-d-4烷基羰基)氨基、(R2CK)-羰基)氨基、脲基、
(([(R2。Q)(Ra)]氨基羰基KRa))氨基、羥基磺?；?、[(氨基磺?；?(Ra)]氨基、([二(d-6烷基)氨基磺酰基](Ra))氨基、[(羥基磺?；?(Ra)]氨基或[(R20(T
磺?；?(R』氨基；
Ra選自由氫、d—6烷基、d—6烷基羰基和C3—8環(huán)烷基組成的組；
Rb選自由氬、d-6烷基或R旭組成的組，
R200為C6-K)芳基、雜芳基、C3.8環(huán)烷基或雜環(huán)基，每種基團均可任選^皮一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自由d—4烷基、羥基磺?；⒙?、氟或R202組成的組，
其中具有氮原子的雜芳基可以在氮原子上任選被氧取代基取代，從
而形成氧化物；
R201為C6-1()芳基、雜芳基或C3-8環(huán)烷基，
其中雜芳基和C3—8環(huán)烷基均可任選被一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自由d—4烷基、三卣-d—4烷基、Cw烷氧基、氨基和氯組成的組，
其中C3—8環(huán)烷基在可用的環(huán)碳原子上任選被兩個氧取代基取代，并
且
其中具有環(huán)氮原子的雜芳基在環(huán)氮原子上任選被氧取代基取代，從而形成氧化物；并且
R202為芳基-Q—6烷基、[(芳基-d—6烷基)(Ra)]氨基、羥基磺酰基、雜芳基-磺?；騕(雜芳基-磺?；?(R』氨基，
其中每個雜芳基可任選被兩個Cw烷基取代基取代。
本發(fā)明的實施例10包括式(Ia)化合物，其中
R2選自由雜芳基、苯基、哌啶基和d-6烷基組成的組，其中苯基可任選被[(R20。-d-6烷基)(Ra)]氨基或[(R2QCT磺酰基)(Ra)]氨基取代，
其中哌啶基可任選被Cw烷基、R2Q。-C^烷基或R2。。-磺?；〈?br> 并且
其中Ci6烷基被以下基團取代R加o、 NRaRb、 R^xrC^烷氧基、R200-
氧基、R2。(T硫基、[(R2。。-CL6烷基)(Ra)]氨基、(R2。。-C^烷基)2-氨基、(C"烷基羰基)氨基、(三囟-d.4烷基羰基)氨基、(R2Q()-羰基)氨基、脲基、
(UCR2。。)(X)]氨基羰基XR。:)氨基、羥基磺?；?、[(氨基磺酰基)(R》]氨基、
([二(d.6烷基)氨基磺酰基](Ra》氨基、[(羥基磺?；鵛Ra)]氨基或[(R20(T
磺?；?(R》]氨基；
Ra選自由氬、d—6烷基、d-6烷基羰基和環(huán)丙基組成的組；
Rb選自由氫、CL6烷基或R2cu組成的組，
R200為苯基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶
基、噠嗪基、苯并咪唑基、[1,2,4]三唑基、環(huán)丁基、哌啶基、1H-咪哇基、lH-四唑基、2H-四唑基、1,3-二氫-異吲哚基、3,4-二氫-lH-異喹啉基或5,6,7,8-四氬-[1,8]萘。定基，每種基團可任選地,皮一個或兩個取代基取代，
所述取代基獨立地選自由d-4烷基、羥基石黃?；?、氯、氟或R202組成的
組，
其中具有氮原子的吡啶基可以在氮原子上任選被氧取代基取代，從而形成氧化物；
R2CH為苯基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基或環(huán)丁-3-烯基，
其中嘧啶基和環(huán)丁-3-烯基各自可任選被一個或兩個取代基取代，所
述取代基獨立地選自由d-4烷基、三卣-d-4烷基、d—4烷氧基、氨基和
氯組成的組，
其中環(huán)丁-3-烯基在可用的環(huán)碳原子上任選#皮兩個氧取代基取代，并
且其中具有環(huán)氮原子的吡啶基可以在環(huán)氮原子上任選被氧取代基取
代，從而形成氧化物；并且
R202為苯基-C^烷基、羥基磺?；蜞绶曰?磺?；?。本發(fā)明的實施例11包括式(Ia)化合物，其中R2為被R200、 R200-Cw
烷氧基或(R200-磺?；?氨基取代的d—6烷基；并且R200為苯基或噻吩基。
本發(fā)明的實施例12包括式(Ia)化合物，其中R2為被苯基、芐氧基或(噻吩基-磺?；?氨基取代的正丙基。
本發(fā)明的實施例13包括式(Ia)化合物，其中Z為CH或N;
G為氬或選自，甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、-012-苯基或-CH(甲基)-苯基的 一個取代基，或兩個均連接至式(Ia)的共用環(huán)氮原子的曱基或乙基取代基，從而形成季銨鹽；
R2選自由雜芳基、苯基、哌啶基和d-6烷基組成的組，其中苯基可任選被[(R2Q0-d.6烷基)(Ra)]氨基或[(R2QQ-磺?；?(Ra)]氨基取代，
其中哌啶基可任選被d—4烷基、R2⑧-Cw烷基或R加cr磺?；〈?，
并且
其中C"烷基被以下基團取代R200、 NRaRb、 R^-Cw烷氧基、R200-
氧基、R2。。-硫基、[(R2。。-Cw烷基)(Ra)]氨基、(R2。CrCL6烷基)2-氨基、(d.6烷基羰基)氨基、(三面-Cm烷基羰基)氨基、(R2(kt羰基)氨基、脲基、(([(R2。。)(Ra)]氨基羰基)(Ra))氨基、羥基磺酰基、[(氨基磺?；?(Ra)]氨基、([二(d.6烷基)氨基磺?；鵠(Ra》氨基、[(羥基磺?；?(Ra)]氨基或[(R20(t磺?；?(Ra)]氨基；
Ra選自由氫、Cw烷基、d-6烷基羰基和環(huán)丙基組成的組；Rb選自由氳、d—6烷基或R2(H組成的組，
R200為苯基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、P比哇基、他。定基、嘧啶
基、噠嗪基、苯并咪唑基、[1,2,4]三唑基、環(huán)丁基、哌啶基、1H-咪唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、1,3-二氫-異吲哚基、3,4-二氫-lH-異喹啉基或5,6,7,8-四氳-[1,8]萘啶基，每種基團可任選被一個或兩個取代基取代，所
述取代基獨立地選自由CM烷基、羥基磺?；?、氯、氟或R2Q2組成的組，
其中具有氮原子的吡啶基可以在氮原子上任選被氧取代基取代，從而形成氧化物；R加為苯基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基或環(huán)丁-3-烯基， 其中嘧啶基和環(huán)丁-3-烯基各自可任選被一個或兩個取代基取代，所
述取代基獨立地選自由d—4烷基、三面-Cw烷基、Cw烷氧基、氨基和 氯組成的組，
其中環(huán)丁-3-烯基在可用的環(huán)碳原子上任選^L兩個氧取代基取代，并
且
其中具有環(huán)氮原子的吡啶基在環(huán)氮原子上任選被氧取代基取代，從
而形成氧化物；并且
R202為苯基-CM烷基、羥基磺?；蜞绶曰?磺?；?本發(fā)明的實施例14包括選自由以下化合物組成的組的化合物
化合物1 (實例1 ) 化合物2 (實例7) 化合物3 (實例3)
化合物4 (實例5) 化合物5 (實例5) 化合物6 (實例5)<formula>formula see original document page 50</formula>化合物7 (實例5 ) 化合物8 (實例5 ) 化合物9 (實例5 )
化合物10 (實例4 ) 化合物11 (實例4 ) 化合物12 (實例4 )
化合物13 (實例3 ) 化合物14 (實例10 )化合物15 (實例10 )化合物16 (實例2 ) 化合物17 (實例1 ) 化合物18 (實例2 )
化合物19 (實例3 ) 化合物20 (實例4 ) 化合物21 (實例4 )
化合物22
化合物23 (實例4 ) 化合物24 (實例12 )化合物25 (實例10 )化合物26 (實例5 ) 化合物27 (實例10 )
化合物28 (實例12 )化合物29 (實例10 )化合物30 (實例5 )
化合物31 (實例10 )化合物32 (實例10 )化合物33 (實例12 )化合物40 (實例9 ) 化合物41 (實例12 )化合物42 (買例3 )
化合物34 (實例12 )化合物35 (實例12 )化合物36 (買例12 )
化合物37 (實例12 )化合物38 (實例8 ) 化合物39 (買例1 )
53化合物43 (實例3 ) 化合物44 (實例2 ) 化合物45 (實例2 )
化合物49 (實例1 ) 化合物50 (實例10 )化合物51 (實例11 )<formula>formula see original document page 55</formula>化合物58 (實例1 ) 化合物59 (實例1 ) 化合物60 (實例1 )<formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula>合物80 (實例1 ) 化合物81 (實例1 )化合物82 (實例1 ) 化合物83 (實例1 ) 化合物84 (實例1 )化合物85 (實例6 ) 化合物86 (實例1 ) 化合物87 (實例1 )58化合物88 (實例13 )化合物89 (實例4 ) 化合物90 (實例10 )
化合物91 (實例10 )化合物92 (實例14 )化合物93 (實例4 )
化合物94 (實例3 ) 化合物95 (實例3 ) 化合物96 (實例10 )化合物100(實例10 )化合物101(實例10 )化合物102(實例10 )
化合物103(實例10 )化合物104(實例10 )
本發(fā)明的實施例15涉及如本文所述的式(I)化合物或其形式，所述 化合物或其形式選自由以下化合物組成的組化合物 名稱_
1 二曱基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，
2 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(1-乙基-哌啶 一4—基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，
3 2-[(lR)-4-(千基-甲基-氨基)-1-(3,4- 二甲氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
4 4-(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
5 4-(4-千基-哌嗪-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三 氟甲基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
6 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-氨基)-丁基]_4-哌溱-1 -基-2,3-二氳-異吲哚-1 -酮，
7 p塞吩-2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-環(huán)丙基-哌。泰-l-基)-l-氧代-l,3-二 氫-異吲哚-2-基]-4-(3，4-二曱氧基-苯基)-丁基]-甲基-酰胺，
8 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌 嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，
9 噻吩-2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-l-氧代-l,3-二 氫-異吲哚-2-基]-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-曱基-酰胺，
10 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-氨 基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
11 2-[(lR)-4-(4-氯-嘧啶-2-氨基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
12 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4,6-二曱基嘧啶-2-氨基)-丁基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
13 2-[2-(l-千基-哌啶-4-基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-乙基]-4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3 -二氳-異吲哚-1 -酮，
14 2-[(111)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-四唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，
15 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-四唑-2-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，化合物 名稱_
16 噻吩-2-磺酸(3-{(3,4-二甲氧基-苯基)-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲基卜苯基)-酰胺，
17 4-{2-(3,4-二曱氧基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1,3-二氫-異吲哚-2-基]-乙基}-哌啶-1-磺酸，
18 2-{1-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙基}_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮，
19 2-[(3-芐基氨基-苯基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-乙基-哌。秦-1 -基)-2,3-二氬-異吲咮-1 -酮，
20 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-乙基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
21 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
22 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-氨基)-丁基]_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，
23 2-[(lR)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-4-(4-甲基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2，3-二氫-異吲哚-1 -酮，
24 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(l-甲基-lH-四唑-5-硫烷 基)-丁基H-哌嗪-l-基-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
25 2-[(lR)-l-(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-[1,2，4]三唑-1-基-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1-酮，
26 噻吩—2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌。秦 -1-基)-1-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基卜甲基-酰胺，
27 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4,6-二曱基嘧啶-2-硫烷 基)-丁基H-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
28 4-(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯 氧基-丁基]-2，3-二氫-異吲哚-l-酮，
29 2-[(lR)-4-苯并咪唑-l-基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，
30 噻吩—2-磺酸[(4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯 )-4-(l-氧代-4-哌口秦 -1-基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-曱基-酰胺，化合物 名稱_
31 ((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基硫烷基}-吡啶l-氧化物，
32 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-咪唑-l-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
33 2-[(111)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(曱基-苯基-氨基)-丁基]-4-哌。秦-1 -基-2,3 -二氬-異吲哚-1 -酮，
34 4-(4-千基-哌嗪-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯氧 基-丁基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
35 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-咪唑-1-基-丁基]-4-哌嗪-1-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
36 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯基硫烷基-丁基]-4-哌嗪 隱l-基-2,3-二氬畫異吲咮匿l畫酮，
37 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-哌嗪-l-基 -2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
38 4-(2-[(lR)-4-二芐基氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-l-氧 代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基H-乙基-l-曱基-l-哌嗪，
39 1,2-二曱基-lH-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯 基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，
40 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯氨基-丁基]-4-(4-乙基-哌 。秦_ i -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
41 2-[(lR)-4-芐氧基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-哌嗪-l-基 -2,3-二氫-異吲咮-1-酮，
42 2-[(3,4-二曱氧基-苯基)-(l-乙基-哌啶-4-基)-曱基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氳-異吲哚-1 -酮，
43 2-[(1-芐基-哌啶-4-基)-(3,4-二曱氧基-苯基)-甲基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氳-異吲哚-1 -酮，
44 2-{(3,4-二曱氧基-苯基)-[1-(1,2-二甲基-1^咪唑-4-磺?；?-哌啶_4-基]-甲基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，化合物 名稱_
45 2-{(3,4-二甲氧基-苯基)-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-甲 基} _4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
46 2-[(lR)-4-(2,6- 二氟-千氧基)-l-(3,4- 二甲氣基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1-酮，
47 2-[(111)-4-(2-氯-芐氧基)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
48 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3 -二氪-異吲哚-1 -酮，
49 2，3- 二曱基-3H-咪唑-4-磺酸{(4R)-4-(3,4- 二甲氧基-苯 基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基)-酰胺，
50 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌 嗪_1_基)_2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
51 2-[(lR)-l-P+二甲氧基-苯基)-4-(2-氟代-芐氧基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，3-二氬-異吲哚-1-酮，
52 2-[(lR)-l-(3,4- 二曱氧基-苯基)-4-(3-氟代-芐氧基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
53 l-曱基-lH-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
54 N-((4R)-4-(3,4畫二曱氧基一苯基)畫4匿[4-(4-乙基畫p底。秦-l-基)陽l國 氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-異煙酰胺，
55 2-[(lR)-l-(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-(3-曱基-芐氧基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
56 1-甲基-111-咪唑-2-羧酸{(411)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
57 1-曱基-111-咪唑-4-羧酸{(411)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
58 氨基磺酸{(411)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)_1-氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
59 3-曱基-3^咪唑-4-羧酸{(411)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，化合物 名稱__
60 3,5- 二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(4R)-4-(3,4- 二甲氧基-苯 基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基〗-
丁基}-酰胺，
61 噠嗪-4-羧酸"4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪 陽1-基)-1畫氧代-1,3國二氪-異吲哚畫2-基]-丁基}畫酰胺，
62 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-1-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，
63 2-[(111)-4-(雙-吡啶-4-基甲基-氨基)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，
64 ((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-脲，
65 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌 嗪_1_基)_1_氧代_1,3_二氳_異吲哚_2-基]-丁基}-酰胺，
66 i-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧 代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-3-苯基-脲，
67 N-((4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)隱l-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-2,2,2-三氟-乙酰胺，
68 2-[(lR)-4-二乙氨基-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，
69 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-乙氨基-丁基]-4-(4-乙基-哌 溱小基)_2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
70 二甲基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
71 ((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1 ，3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-氨基磺酸，
72 2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(噻吩-2-基曱基)-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
73 2-[(lR)-4-二千基氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙 基_哌。秦_ i -基)-2,3-二氫-異吲咮-1 -酉同，
74 2-[(lR)-4-節(jié)氧基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 嗪-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，
65化合物 名稱_
75 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(2,2-二曱基-丙氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
76 3-氨基-4-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪畫l-基)_1_氧代_1,3_二氫_異吲哚_2-基]-丁氨基}-環(huán)丁-3-烯-1,2-二
酮，
77 2-[(lR)-4-節(jié)基氨基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-1 -基)-2,3 -二氬-異吲哚-1 -酮，
78 呋喃-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪 曙l一基)國l畫氧代一l,3-二氫畫異吲哚-2國基]畫丁基)畫酰胺，
79 1H-吡唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
80 環(huán)丁烷羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪 小基)_1_氧代_1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
81 噻吩-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪 _1_基)_1_氧代_1,3_二氪_異吲哚_2-基]-丁基}-酰胺，
82 1,2-二曱基-lH-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯 基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
83 N-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基} -2,2-二甲基-丙酰胺，
84 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
85 5-甲基-異噁唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(l-氧代 -4-[4-(1-苯乙基)-哌嗪-1-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-丁基)-酰 胺，
86 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-3-(5,6,7,8-四氫-[l,8]萘啶-2國 基)-丙基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
87 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
88 N-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l國 氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺，化合物 名稱___
89 2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(喹啉-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氪-異吲哚-l-酮，
90 2-[(lR)-4-[環(huán)丙基-(4-氟-千基)-氨基]-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]一4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
91 2-[( 1 R)-1 -(3,4- 二曱氧基-苯基)-4-(4-氟代-千基氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
92 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-("比啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
93 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(l-氧代-吡啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，
94 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(呋喃-2-基曱基-甲基-氨 基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
95 2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(甲基-噻吩-2-基甲基-氨 基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
96 2-[(lR)-4-(芐基-異丙基-氨基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
97 2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(2-氟-芐基)-甲基-氨基]-丁 基} _4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
98 2-((lR)小(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(3-氟-芐基)-曱基-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
" 2-{(111)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-芐基)-曱基-氨基]-丁 基}-4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，
100 2-[(lR)-4-(l,3-二氫-異吲哚-2-基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]-4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
101 2-[(111)-4-(3,4-二氬-111-異喹啉-2-基)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
102 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(2,4-二曱基-咪唑-l-基)-丁 基]-4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，
103 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(2-甲基-咪唑-l-基)-丁 基]-4-(4-乙基-哌口秦-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，以及化合物 名稱_
104 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-異丙基-咪唑-l-基)-丁
基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮。
本發(fā)明的實施例16涉及如本文所述的式(I)化合物或其形式，所述化合物或其形式選自由以下化合物組成的組
化合物 名稱_
1 二甲基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦_1_基)小氧代_1,3_二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，
2 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-1-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，
3 2-[(111)-4-(芐基-甲基-氨基)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
5 4-(4-千基-哌嗪-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
6 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-氨基)-丁基]_4-哌。秦-1 -基-2，3-二氬-異吲哚-1 -酮，
7 卩塞吩-2-磺酸[(411)-4-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-甲基-酰胺，
8 p塞吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌嗪小基)—l-氧代-l,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基)-曱基-酰胺，
9 噻吩-2-磺酸[(411)-4-[4-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-甲基-酰胺，
10 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氨基)-丁基]_4-(4-乙基-派。秦-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
11 2-[(lR)-4-(4-氯-嘧啶-2-氨基)-1-(3,4- 二曱氧基-苯基)-丁基]_4-(4-乙基-派。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
12 2-[(lR)-H3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4,6-二曱基嘧啶-2-氨基)-丁基]_4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
13 2-[2-(l-千基-哌啶-4-基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-乙基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
68化合物 名稱__
14 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-四唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-1 -基)-2,3 -二氳-異吲哚-1 -酮，
15 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-四唑-2-基-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦_1_基)_2,3_二氬_異吲哚小酮，
16 噻吩-2-磺酸(3-{(3,4-二甲氧基-苯基)-[4-(4-乙基-派溱-l-基)國l-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-曱基}-苯基)-酰胺，
17 4-{2-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-乙基}-哌啶-1 -磺酸，
18 2-{1-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-4-基]-乙基} _4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
19 2-[(3-芐基絲-苯基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-乙基-哌,-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，
20 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-乙基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，
21 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-曱氧基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
22 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
23 2-[( 1 R)-1 -(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-嘧啶-2-氨基)-丁基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，
24 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(l-曱基-lH-四唑-5-硫烷基)陽丁基]-4-哌嗪-l-基-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，
25 2-[(限)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[1,2,4]三唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-派溱-1 -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮，
26 噻吩-2-磺酸{(411)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基)-l -氧代-l ,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，
27 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4,6-二曱基嘧啶-2-硫烷基)-丁基]_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
28 4-(4-環(huán)丙基-哌溱-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，化合物 名稱_
29 2-[(lR)-4-苯并咪唑-l-基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基_哌。秦_1_基)_2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
30 噻吩-2-磺酸[(4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(1-氧代-4-哌嗪-1-基-l,3-二氬-異吲哚-2-基)-丁基]-甲基-酰胺，
31 ((4R)-4-(3，4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基硫烷基}-吡啶1-氧化物，
32 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-咪唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
34 4-(4-千基-哌嗪-1-基)-2-[(111)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
36 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯基硫烷基-丁基]-4-哌嗪-1-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
37 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-哌嗪-l-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
38 4-(2-[(lR)-4-二千基氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-l-氧代
-2,3-二氫-111-異吲哚-4-基}-1-乙基-1-曱基-1-口底溱，
39 1,2- 二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{(4R)-4-(3,4- 二甲氧基-苯
基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基)-曱基-酰胺，
40 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氨基-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲咮-1 -酮，
41 2-[(lR)-4-千氧基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-哌嗪-l-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
43 2-[(l-芐基-哌啶-4-基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
48 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
49 2,3- 二曱基-3H-咪唑-4-磺酸{(4R)-4-(3,4- 二曱氧基-苯基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基卜酰胺，化合物 名稱___
50 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪
-1 -基)-2,3 -二氫-異卩引哚-1 -酮，
53 1-曱基-lH-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基_哌嗪_1_基)_1_氧代_1,3_二氬_異吲哚_2-基]-丁基}-酰胺，
54 N-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-異煙酰胺，
56 1-曱基-lH-咪唑-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基_哌嗪_1_基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
57 1-曱基-lH-咪唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基_哌。秦_1_基)_1_氧代_1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
58 氨基磺酸"4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
59 3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4畫乙基_派。秦_1_基)_1_氧代_1,3_二氳_異吲哚_2_基]_丁基}_酰胺，
60 3,5- 二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(4R)-4-(3,4- 二曱氧基-苯基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁
基h酰胺，
61 噠。秦-4-羧酸{(411)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
62 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，
63 2-[(lR)-4-(雙-p比啶-4-基曱基-氨基)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-丁基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
64 ((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-脲，
65 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌噪-1_基)_1_氧代_1,3_二氫_異吲哚_2-基]-丁基}-酰胺，
66 i-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-l-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-3-苯基-脲，
67 N-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-l-氧代-1 ，3_二氬-異吲哚-2-基]-丁基} -2,2,2-三氟-乙酰胺，
71化合物 名稱_
68 2-[(lR)-4-二乙氨基-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基陽哌 嗪-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
69 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-乙氨基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮，
70 二曱基氨基磺酸{(411)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 嗪_1_基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
72 2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-丁 基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
73 2-[(lR)-4-二芐基絲-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮，
74 2-[(lR)-4-芐氧基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-2,3-二氫-異吲咮-1 -酮，
75 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
76 3-氨基-4-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)_1_氧代_1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁氨基}-環(huán)丁-3-烯-1,2-二 酮，
77 2-[(lR)-4-芐基氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 嗪-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
78 呋喃-2-羧酸((4R)陽4畫(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4國乙基陽哌嗪陽l國 基)_1_氧代_1，3_二氳_異吲哚_2-基]-丁基}-酰胺，
79 1H-吡唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 。秦-1-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
80 環(huán)丁烷羧酸"4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)小氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
81 噻吩-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-l一 基)_ i _氧代_ i ,3_二氫_異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
82 1,2- 二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{(4R)-4-(3,4- 二曱氧基-苯 基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁 基}-酰胺，化合物 名稱 _
83 N-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基>4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧 代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-2,2-二甲基-丙酰胺，
84 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)_1_氧代_1,3_二氫_異吲哚_2-基]-丁基}-酰胺，
85 5-甲基-異隨唑-4-羧酸((4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-U-氧代 _4-[4-(1-苯乙基)-哌嗪-1-基]-1,3-二氬-異吲哚-2-基}-丁基)-酰
胺，
87 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
88 N-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧 代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺，
89 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(喹啉-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙 基一哌嗪小基)_2,3_二氳_異吲哚_1_酮，
90 2-[(lR)-4-[環(huán)丙基-(4-氟-芐基)-氨基]-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁 基]-4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
91 2-[(lR)-l-(3,4- 二曱氧基-苯基)-4-(4-氟代-芐基氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌*-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1-酮，
92 2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(吡啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙 基-派，秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
93 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(l-氧代-吡啶-2-氨基)-丁 基]-4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
94 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(呋喃-2-基甲基-甲基-氨基)-丁基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
95 2-[(111)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(曱基-噻吩-2-基甲基-氨基)-丁基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
96 2-[( 1 R)-4-(千基-異丙基-氨基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]-4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
97 2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(2-氟-芐基)-曱基-氨基]-丁 基} _4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氪-異吲哚-1-酮，
98 2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(3-氟-芐基)-甲基-氨基]-丁 基}—4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，化合物 名稱__
99 2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-派。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
100 2-[(lR)-4-(l,3-二氫-異吲哚-2-基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2，3-二氫-異吲哚-l-酮，
101 2-[(lR)-4-(3,4-二氫-lH-異喹啉-2-基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)畫丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
102 2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(2,4-二曱基-咪唑-l-基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2，3-二氬-異吲哚-l-酉同，
103 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-曱基-咪唑-l-基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，以及
104 2-[( 1 R)-1 -(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-(2-異丙基-咪唑-1 -基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮。
本發(fā)明的實施例17涉及如本文所述的式(I)化合物或其形式，所述 化合物或形式選自由以下化合物組成的組
化合物 名稱_
1 二甲基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 嗪_1_基)_1_氧代_1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，
2 噻吩-2畫磺酸((4R)-4畫(3,4-二甲氧基-苯基)畫4畫[4誦(1-乙基隱口底咬畫4隱 基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，
3 2-[(lR)-4-(芐基-甲基-氨基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，
5 4-(4-節(jié)基-哌嗪-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟 曱基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
6 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-哌。秦-1 -基-2,3-二氫-異巧I哚-1 -酮，
7 瘞吩-2-磺酸[(411)-4-[4-(4-環(huán)丙基-哌溱-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-4-(3，4-二曱氧基-苯基)-丁基]-甲基-酰胺，
8 瘞吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌嗪 -1-基)小氧代_1,3_二氬_異吲哚_2-基]-丁基}-甲基-酰胺，化合物 名稱__
9 p塞吩-2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-環(huán)丁基-哌溱-l-基)-l-氧代-l,3-二氪-異吲哚-2-基]-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-曱基-酰胺，
10 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
11 2-[(lR)-4-(4-氯-嘧啶-2-氨基)-1-(3，4- 二甲氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
12 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二曱基嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，
14 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-四唑-l-基-丁基]-4-(4-乙基-哌 嗪_ i -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
15 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-四唑-2-基-丁基]-4-(4-乙基-哌 嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
16 噻吩-2-磺酸(3-{(3,4-二曱氧基-苯基)-[4-(4-乙基-哌,-l-基)-l-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-曱基}-苯基)-酰胺，
17 4-{2-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-乙基卜哌啶-l-磺酸，
18 2-{1-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-4-基]-乙 基}_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲咪-l-酉同，
20 2-[(1 R)-1 -(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-(4-乙基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
21 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-派。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
22 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-絲)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲咮-1 -酮，
23 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
26 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)_1_氧代_1,3_二氳_異吲哚_2-基]-丁基}-甲基-酰胺，
27 2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二曱基嘧啶-2-硫烷基)-丁基]-4-(4- 乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，化合物 名稱___
28 4-(4-環(huán)丙基-哌溱-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧 基-丁基]-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
29 2-[(lR)-4-苯并咪唑-l-基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌。秦-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
30 p塞吩-2-磺酸[(4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(1-氧代-4-哌。秦-1-基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-甲基-酰胺，
31 ((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基硫烷基}』比咬1 -氧化物，
32 2-[( 1 R)-1 -(3,4-二曱氧基-苯基)-4-咪唑-1 -基-丁基]-4-(4-乙基-哌 口秦_1_基)_2,3-二氬-異吲哚-1-酮，
36 2-[(111)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯基硫烷基-丁基]-4-哌溱-1-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
37 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-哌嗪小基 -2,3-二氬-異卩引咮-1-酮，
40 2-[(iR)小(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氨基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1 -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮，
41 2-[(iR)-4-千氧基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-哌嗪-l-基 -2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
48 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
49 2,3- 二曱基-3H-咪唑-4-磺酸{(4R)-4-(3,4- 二曱氧基-苯 基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁 基)-酰胺，
50 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
53 1-曱基-lH-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙' 基_哌。秦_1_基)_1_氧代_13-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
54 N-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧 代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-異煙酰胺，
56 1-曱基-lH-咪唑-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙
基-哌。秦-1-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
76化合物 名稱__
57 i-甲基-iH-咪唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基_哌嗪_1_基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
58 氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-1-氧代-1，3-二氪-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，
59 3-曱基-3H-咪唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基_哌。秦_1_基)_1_氧代_1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
60 3,5- 二曱基-1H-吡唑-4-羧酸{(4R)-4-(3,4- 二曱氧基-苯 基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氪-異吲哚-2-基]-丁 基)-酰胺，
61 噠口秦-4畫羧酸((4R)國4國(3,4-二甲氧基匿苯基)-4國[4-(4-乙基畫哌嗪-l扁 基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
62 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，
63 2-[(lR)-4-(雙-吡啶-4-基甲基-氨基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
65 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌嗪 _1_基)_1_氧代_1,3-二氬-異。引哚-2-基]-丁基}-酰胺，
66 l-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-3-苯基-脲，
67 N-((4R)-4-(3,4陽二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-l陽氧 代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-2，2,2-三氟-乙酰胺，
70 二甲基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌
嗪_1_基)_1_氧代_1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
72 2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
73 2-[(lR)-4-二芐基氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌*-1 -基)-2,3-二氬-異吲咮-1 -酮，
74 2-[(lR)-4-節(jié)氧基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
75 2-[(1 R)-1 -(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-(2，2- 二甲基-丙氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，化合物 名稱__
76 3-氨基-4-((4R)-4-(3，4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l隱 基)_1_氧代_1,3_二氫_異吲哚_2-基]-丁氨基}-環(huán)丁-3-烯-1,2-二
酮，
77 2-[(iR)—4-芐基氨基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
78 呋喃-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦國1-基)-l -氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
79 1H-吡唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
80 環(huán)丁烷羧酸((4R)-4-(3，4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌溱-l-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
81 噻吩-2-羧酸((4R)-4國(3,4畫二甲氧基-苯基)-4國[4-(4畫乙基-哌口秦誦l-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
82 1,2- 二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{(4R)-4-(3,4- 二曱氧基-苯 基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁 基}-酰胺，
83 N-((4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧 代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-2,2-二甲基-丙酰胺，
84 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)一1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
85 5-甲基-異嚼、唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-{1-氧代 一4-[4-(1-苯乙基)-。底。秦-1-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
87 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，3-二氬-異吲哚-l-酮，
88 N-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧 代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基} -N-(4-氟-千基)-乙酰胺，
90 2-[(lR)-4-[環(huán)丙基-(4-氟-芐基)-氨基]-l-(3,4-二甲鉢-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
91 2-[( 1 R)-1 -(3,4- 二曱氧基-苯基)-4-(4-氟代-芐基氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1 -基)-2,3-二氫-異口引咮-1 -酮，化合物 名稱_
92 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(吡啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌口秦-1 -基)-2,3-二氳-異吲哚-1 -酮，
93 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(l-氧代-吡啶-2-氨基)-丁 基]一4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2，3-二氬-異吲哚-l-酉同，
94 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(呋喃-2-基甲基-甲基-氨基)-丁基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
95 2-[( IR)-1 -(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(甲基-噻吩-2-基甲基-氨基)-丁基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
96 2-[( 1 R)-4-(千基-異丙基-氨基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-p底。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酉同，
97 2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(2-氟-芐基)-甲基-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
98 2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(3-氟-芐基)-甲基-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酉同，
99 2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-丁 基} _4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
100 2-[(lR)-4-(l,3-二氫-異吲哚-2-基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酉同，
101 2-[( 1 R)-4-(3,4-二氫-1 &異喹啉-2-基)-1 -(3,4-二甲氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酉同，
102 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(2,4-二甲基-咪唑-l-基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，以及
104 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(2-異丙基-咪唑-l-基)-丁
基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮。
本發(fā)明的實施例18涉及如本文所述的式(I)化合物或其形式，所述 化合物或其形式選自由以下物質(zhì)組成的組
化合物 名稱_
1 二曱基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌
嗪_1_基)_1_氧代_1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，化合物 名稱___
2 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，
3 2-[(lR)-4-(芐基-甲基-絲)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4隱 乙基-哌參-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
5 4-(4-芐基-哌嗪-1 -基)-2-[( 1 R)-1 -(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟 甲基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
6 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]-4-哌。秦-l-基-2,3-二氫-異p引咮-l-酮，
7 遙吩-2-磺酸[(411)-4-[4-(4-環(huán)丙基-哌。秦-1-基)-1-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-甲基-酰胺，
8 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌嗪 -1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，
9 瘞吩-2-磺酸[(411)-4-[4-(4-環(huán)丁基-哌溱-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-甲基-酰胺，
10 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，
11 2-[(lR)-4-(4-氯-嘧啶-2-氨基)-1-(3,4- 二甲氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氳-異吲咮-l-酮，
12 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二曱基嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌漆-l-基)-2,3-二氫-異吲咮-l-酉同，
14 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-四唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌
嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮， 16 瘞吩-2-磺酸(3-{(3,4-二曱氧基-苯基)-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-
氧代-1,3 -二氫-異吲哚-2-基]-曱基}-苯基)-酰胺， 18 2-{1-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙
基}_4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，
20 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-乙基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氳-異吲咮-1-酮，
21 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-曱氧基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲咮-1-酮，
80化合物 名稱_
22 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
23 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酉同，
26 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，
27 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二曱基嘧啶-2-硫烷基)-丁基]—4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酉同，
29 2-[(lR)-4-苯并咪唑-l-基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙 基_哌。秦_ i -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，
30 噻吩-2-磺酸[(4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(1-氧代-4-哌嗪-1-基-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-甲基-酰胺，
31 "4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基硫烷基}-吡啶l-氧化物，
32 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-咪唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌 嗪-1 -基)-2,3 -二氬-異吲哚-1 -酮，
36 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯基硫烷基-丁基]-4-哌口秦-l-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
37 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-哌嗪-l-基 -2,3-二氫-異吲咮-1-酮，
41 2-[(lR)-4-芐氧基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-哌嗪-l-基 -2,3-二氬-異吲哚-1-酮，
48 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙 基_哌嗪_ 1 _基)_2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
49 2,3- 二曱基-3H-咪唑-4-磺酸{(4R)-4-(3,4- 二曱氧基-苯 基)一4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁 基}-酰胺，
50 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-(4-乙基-派。秦 -1-基)-2,3-二氫-異吲咮-1-酮，
57 i-甲基—iH-咪唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基_哌。秦_1_基)_1_氧代_1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
81化合物 名稱_
60 3,5- 二曱基-1H-吡唑-4-羧酸{(4R)-4-(3,4- 二曱氧基-苯 基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁
基卜酰胺，
61 噠。秦-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-l一 基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
62 p塞吩-2國磺酸((4R)-4陽(3,4-二甲氧基-苯基)-4畫[4-(4-乙基國哌啶畫l國 基)_1_氧代_1,3_二氫_異吲哚_2_基]_丁基}_甲基_酰胺，
63 2-[(lR)-4-(雙-p比啶-4-基曱基-氨基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
65 p塞吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌。秦 _1-基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
66 i-((4R)-4-(3，4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-l-氧代 -1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基} -3-苯基-脲，
67 N-((4R)-4-(3，4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧 代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-2,2,2-三氟-乙酰胺，
70 二曱基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌
溱_1_基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
72 2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酉同，
73 2-[(lR)-4-二節(jié)基絲-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基曙 哌。秦-1 -基)-2,3-二氫-異吲咮-1 -酮，
74 2-[(lR)-4-芐氧基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮，
75 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
76 3-氨基-4-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)_1_氧代_1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁氨基}-環(huán)丁-3-烯-1,2-二 酮，
77 2-[(lR)-4-千基氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 。秦-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，化合物 名稱_
78 呋喃-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-1-氧代-1,3-二氪-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
79 1H-吡唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
80 環(huán)丁烷羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌溱-l-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
81 噻吩誦2-羧酸((4R)畫4畫(3,4曙二曱氧基畫苯基)畫4-[4-(4-乙基-哌嗪匪l國 基)_1_氧代_1,3_二氫_異吲哚_2_基]_丁基}_酰胺，
82 1,2- 二曱基-1H-咪唑-4-磺酸{(4R)-4-(3,4- 二甲氧基-苯 基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁 基)-酰胺，
83 N-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧 代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-2,2-二甲基-丙酰胺，
84 p塞吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-l國 基)_ 1 _氧代_ 1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
85 5-曱基-異噁唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(l-氧代 -4-[4-(1-苯乙基)-哌。秦-1-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-丁基)-酰 胺，
87 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，3-二氫-異吲哚-l-酮，
88 N-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧 代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基} -N-(4-氟-千基)-乙酰胺，
90 2-[(lR)-4-[環(huán)丙基-(4-氟-芐基)-M]-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]一4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
91 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-氟代-芐基氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
94 2-[(111)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(呋喃-2-基甲基-曱基-氨基)-丁基]_4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
95 2-[(1&>1-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(甲基-噻吩-2-基甲基-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲咮-1 -酮，化合物 名稱_
96 2-[( 1 R)-4-(千基-異丙基-氨基)-l-(3,4- 二甲氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2 ，3-二氫-異吲哚-1 -酮，
97 2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(2-氟-芐基)-曱基-氨基]-丁 基} _4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
98 2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(3-氟-節(jié)基)-曱基-氨基]-丁 基} _4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
99 2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(4-氟-芐基)-曱基-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，
100 2-[(lR)-4-(l,3-二氳-異吲哚-2-基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]-4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氬-異吲咮-l-酉同，
101 2-[( 1 R)-4-(3,4-二氫-1 H-異喹啉-2-基》1 -(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1-酮，以及
104 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-異丙基-咪唑-l-基)-丁
基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮。
本發(fā)明的實施例19涉及如本文所述的式(I)化合物或其形式，所述 化合物或其形式選自由以下4t合物組成的組
化合物 名稱__
1 二甲基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌
嗪小基)_1_氧代_1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺， 3 2-[(111)-4-(芐基-曱基-氨基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-
乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮， 6 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-氨基)-丁
基]-4-哌溱-1 -基-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
8 p塞吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌嗪 -1一基)_1_氧代_1,3_二氫_異吲哚_2_基]_丁基}_曱基_酰胺，
9 p塞吩-2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-l-氧代-l，3-二氬-異吲哚-2-基]-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-甲基-酰胺，
10 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-氨基)-丁基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，化合物 名稱__
11 2-[(lR)-4-(4-氯-嘧啶-2-氨基)-1-(3,4- 二曱氧基-苯基)-丁
基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2，3-二氬-異吲哚-1 -酮，
18 2-{ l-(3,4-二曱氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙
基} _4_(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1 -酮，
21 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-曱氧基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
22 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-絲)-丁 基]_4_(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
26 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌。秦-l-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，
27 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-硫烷基)-丁基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
49 2,3- 二甲基-3H-咪唑-4-磺酸{(4R)-4-(3,4- 二甲氧基-苯 基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁 基}-酰胺，
50 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，
62 噻吩-2-磺酸{(411)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)一1_氧代_1,3_二氫_異吲哚_2_基]_丁基}_甲基_酰胺，
63 2-[(lR)-4-(雙-吡啶-4-基曱基-氨基)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氳-異吲咮-1-酮，
65 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌。秦
-1_基)_1_氧代_1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺， 70 二甲基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌
嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺， 72 2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-丁
基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮， 74 2-[(lR)-4-芐氧基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪
-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1 -酮， 77 2-[(lR)-4-千基氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌
嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，化合物 名稱_______
79 1H-吡唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌
嗪_1_基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
81 噻吩-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-
基)_1_氧代_1,3_二氫_異吲。呆_2_基]_丁基}_酰胺，
84 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3，4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌溱-l-基)-1 -氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
85 5-甲基-異噁唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-{1-氧代 _4-[4-(1-苯乙基)-哌嗪-1-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-丁基)-酰
胺，
87 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，
88 N-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-l畫氧 代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基} -N-(4-氟-千基)-乙酰胺，
90 2-[(lR)-4-[環(huán)丙基-(4-氟-芐基)-M]-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氳-異W咮-1 -酮，
91 2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-氟代-芐基氨基)-丁 基]-4-(4-乙基-派。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
94 2-[(IR)-1 -(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(呋喃-2-基曱基-曱基-氨基)-丁基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1-酮，
95 2-[(限)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(曱基-噻吩-2-基曱基-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-旅。秦-l-基)-2，3-二氫-異吲哚-l-酉同，
97 2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(2-氟-芐基)-曱基-氨基]-丁 基} _4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲咮-1 -酮，
98 2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(3-氟-芐基)-甲基-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，
99 2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-芐基)-曱基-氨基]-丁 基} _4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，
100 2-[(lR)-4-(l,3-二氫-異吲哚-2-基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌口秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，以及
101 2-[(lR)-4-(3,4-二氫-lH-異喹啉-2-基)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-丁 基〗_4-(4-乙基-哌"秦-1-基)-2，3-二氳-異吲哚-1-酮。本發(fā)明的實施例20涉及如本文所述的式(I)化合物或其形式，所述
化合物或其形式選自由以下化合物組成的組
化合物 名稱__
74 2-[(lR)-4-千氧基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪
-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮， 84 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌溱-l-
基)_1_氧代_1,3-二氳-異吲咮-2-基]-丁基}-酰胺，以及 87 2畫[(lR)-l畫(3,4-二甲氧基畫苯基)陽4-苯基畫丁基]國4畫(4-乙基-哌溱-l國
基)-2,3-二氬-異吲咮-l-酮。
4匕合物定義
如本文所用，提及取代基，術(shù)語"獨立地"意指當可以具有不止一 個此類取代基時，此類取代基可以彼此相同或不同。
術(shù)語"d-s烷基"意指分別包含1至8個碳原子的直鏈或支鏈的烴 類烷基或烷二基連接基，其中烷基通過從單個碳原子上脫去一個氳原子 獲得，烷二基連接基通過從碳鏈中的兩個碳原子各脫去一個氬原子獲 得。例子包括甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、特丁基(也 稱為叔丁基或叔-丁基)、l-戊基、2-戊基、3-戊基、l-己基、2-己基、3-
己基等。其他例子包括d-4烷基。d—8烷基在有效化合價允許的情況下
在可用的一個或多個鏈碳原子上被一個或多個取代基取代。
術(shù)語"d-8亞烷基"意指由如本文所定義的烷基形成的雙自由基取
代基，其中雙自由基通過脫去兩個氫原子形成。
術(shù)語"C2—8鏈烯基"和"C2—8炔基"意指具有2至8個碳原子或此
范圍內(nèi)任何數(shù)目的碳原子的直碳鏈或分支碳鏈，其中C2—8鏈烯基鏈在鏈
中具有至少 一個雙鍵，C2-8炔基鏈在鏈中具有至少 一個三鍵。
術(shù)語"C^烷氧基"意指由式-0-d—8烷基表示的包含1至8個碳原
子的直鏈或支鏈烴類烷基或烷二基連接基，其中烷二基連接基通過從鏈 碳原子上脫去一個氫原子獲得。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
其他例子包括Cw烷氧基和C2—3鏈烯氧基。d-8烷氧基在有效化合價允
許的情況下在可用的一個或多個鏈碳原子上被一個或多個取代基取代。
術(shù)語"Cw4環(huán)烷基"意指通過從單個環(huán)碳原子上脫去一個氫原子獲得的飽和或部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)體系基。該術(shù)語也包括C3-8環(huán) 烷基、C3—!。環(huán)烷基、C^環(huán)烷基、(25.8環(huán)烷基、Cw2環(huán)烷基、。9.13環(huán)烷 基、Cw4環(huán)烯基或苯并稠合的Cw4環(huán)烷基環(huán)體系。例子包括環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1H-茚基、茚滿
基、9H-芴基、四氫萘基、苊基、金剛烷基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基等。C3-14
環(huán)烷基可以連接到核心分子上，在有效化合價允許的情況下在任何原子 上進一步被取代。
術(shù)語"芳基"意指環(huán)中含有6至12個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族環(huán) 體系。例子包括苯基、聯(lián)苯基、萘(也稱為萘基)、奧基、蒽基等。芳 基可以連接到核心分子上，在有效化合價允許的情況下在任何原子上進 一步被取代。
術(shù)語"雜，，，當用作環(huán)體系的前綴時，指環(huán)系中的至少一個環(huán)碳原 子被雜原子置換，所述雜原子選自N、 O、 S、 S(0)或S02。雜環(huán)可具有 1、 2、 3或4個被氮原子置換的碳原子成員。或者，環(huán)可以具有0、 1、 2或3個氮原子成員和1個氧原子或硫原子成員。或者，最多兩個相鄰 的環(huán)成員可以是雜原子，其中一個雜原子是氮，另一個雜原子選自N、 S或O。
術(shù)語"雜環(huán)"意指具有環(huán)烷基環(huán)作為核心分子的飽和或部分不飽和 的單環(huán)或多環(huán)"雜"環(huán)體系基。雜環(huán)環(huán)體系包括2H-吡咯、2-p比咯淋基、 3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、2-咪唑啉基(也稱為4,5-二氬 -lH-咪哇基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、p比唾烷基、四哇烷基、哌啶基、 -1,4-二氧己環(huán)基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜 環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、六氫-l,4-二氮雜萆、六氬-l,4-氧雜氮雜環(huán)庚 烷基、四氬-p夫喃基、四氫-噻吩基、四氳-p比喃基、四氬-。達。秦基等。
術(shù)語"雜環(huán)"還包括苯并稠環(huán)-雜環(huán)環(huán)體系等，如口引哚滿基(也稱為 2,3-二氬-巧1哚基)、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基(也稱為1,3-苯并二氧雜 環(huán)戊烯基)、2,3-二氫-1,4-苯并二噁英基、2,3-二氫-苯并呋喃基、1,2-二 氬-酞溱基等。雜環(huán)基可以連接到核心分子上，在有效化合價允許的情況 下在任何原子上進一步被取代。
術(shù)語"雜芳基"是指芳族單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基。雜芳基環(huán)體系包括呋 喃基、p塞吩基、p比咯基、噁唑基、p塞唑基、1H-咪唑基、吡峻基、異隨唑 基、異遙唑基、螺二唾基、三唑基、漆二唑基、1H扁四唑基、2H畫四唑基、
881H-[1,2,3]三唑基、2H-[1,2,3]三唑基、4H-[1,2,4]三唑基、吡咬基、噠漆 基、嘧啶基、吡嗪基等。雜芳基可以連接到核心分子上，在有效化合價 允許的情況下在任何原子上進一步被取代。
術(shù)語"雜芳基"也包括苯并稠合-雜芳基環(huán)系基等，例如吲嗪基、吲 哚基、。引咮滿基、氮雜吲哚基、異。引咮基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩 基、吲唑基、氮雜吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯 并異聰唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-會。秦基、喹啉基、 異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、喋啶 基等。苯并稠合-雜芳基可以連接到核心分子上，在有效化合價允許的情 況下在任何原子上進一 步,皮取代。
術(shù)語"苯并稠合，，，當用作環(huán)體系的前綴時，指任何單環(huán)基與苯環(huán) 稠合形成的基團；苯并稠合基可通過二環(huán)系中的任一環(huán)連接到核心分子 上。
術(shù)語"d-8烷氧羰基"指式-C(0)-0-d-8烷基表示的基團。例子包括 d-6烷氧羰基。
術(shù)語"(d—8烷氧羰基)氨基"指式-NH-C(0)-0-d-8烷基表示的基團。
例子包括(CL6烷氧羰基)氨基。
術(shù)語"(d-6烷氧基-C^烷基羰基)氨基"指式-NH-C(0)-d—6烷基 -0-d-6烷基表示的基團。
術(shù)語"(d—8烷基)氨基"指式 NH-d-8烷基表示的基團。例子包括 (d—3烷基)氨基。
術(shù)語"二(d—8烷基)氨基"指式-N(d—8烷基)2表示的基團。例子包括 二(Cw烷基)氨基。
術(shù)語"d—8烷基羰基"指式-C(0)-d-8烷基表示的基團。例子包括 d.3烷基羰基。
術(shù)語"d—8烷硫基"指式-S-d—8烷基表示的基團。
術(shù)語烷基羰基)氨基"指式-NH-C(O)-d.s烷基表示的基團。
例子包括CCw烷基羰基)氨基和(Cw烷基羰基)氨基。
術(shù)語"(氨基-C^烷基羰基)氨基"指式-NH-C(0)-d-s烷基-NH2表示
的基團。例子包括(d-6烷基羰基)氨基和(Cw烷基羰基)氨基。
術(shù)語"[(d—6烷基)氨基-d-6烷基羰基)氨基"指式-NH-C(0)-d—6烷基
NH-d-6烷基表示的基團。術(shù)語"[二(C"6烷基)氨基-d—6烷基羰基)氨基"指式-NH-C(0)-d-6烷基N(d—6烷基)2表示的基團。
術(shù)語 "d-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基"指式
-NH-C(O)-CH(CN)-C(0)-d-6烷基表示的基團。
術(shù)語"d-6烷基磺酰基"指式-S02-Ci-6烷基表示的基團。
術(shù)語"(Cw烷基磺酰基)氨基"指式-NH-S(Vd-6烷基表示的基團。
術(shù)語"(d-6烷基磺?；?d-6烷基磺?；?氨基"指式-NH-S(Vd-6烷基-S(Vd-6烷基表示的基團。
術(shù)語"(C2—6烯基-磺?；?氨基"指式-NH-SCVC2-6烯基表示的基團。
術(shù)語"氨基"指式 NH2表示的基團。
術(shù)語"(d-6烷基)氨基"指式-NH-d-6烷基表示的基團。例子包括(Cm)
烷基氨基。
術(shù)語"二(d—6烷基)氨基"指式-N(d—6烷基)2表示的基團。例子包括二(CL4)烷基氨基。
術(shù)語"氨基羰基"指式-C(0)-NH2表示的基團。
術(shù)語"氨基羰基氧基"指式-0-C(0)-NH2表示的基團。
術(shù)語"氨基羰基-Cw烷氧基"指式-0-d—6烷基-C(0)-NH2表示的基團。
術(shù)語"(Cm烷基)氨基羰基"指式-C(0)-NH-d-6烷基表示的基團。例子包括(Cw)烷基氨基羰基。
術(shù)語"二(d-6烷基)氨基羰基"指式-C(0)-N(d-6烷基)2表示的基團。
例子包括二(d一烷基氨基羰基。
術(shù)語"氨基磺酰基，，指式-S02-NH2表示的基團。
術(shù)語"(d—6烷基)氨基磺酰基"指式-S02-NH-d—6烷基表示的基團。例子包括(Cw烷基)氨基磺酰基。
術(shù)語"二(C!-6烷基)氨基磺酰基"指式-SCVN(d-6烷基)2表示的基團。例子包括二(Cw烷基)氨基磺?；?br> 術(shù)語"氨基磺?；被?，指式-NH-S02-NH2表示的基團。
術(shù)語"(d—6烷基)氨基磺?；被?指式-NH-S02-NH-d—6烷基表示
的基團。例子包括(d-4烷基)氨基磺?；被?。
術(shù)語"二(C^烷基)氨基磺?；被?指式-NH-S02-N(CL6烷基)2表
示的基團。例子包括二(CM烷基)氨基磺?；被Ｐg(shù)語"氨基磺?；趸?指式-0-SCVNH2表示的基團。
術(shù)語"(d—6烷基)氨基磺?；趸?指式-0-S02-NH-d-6烷基表示的
基團。例子包括(d—4烷基)氨基磺?；趸?。
術(shù)語"二(d-6烷基)氨基磺?；趸?指式-0-S02-N(d-6烷基)2表示
的基團。例子包括二(d—4烷基)氨基磺酰基氧基。
術(shù)語"(芐基)氨基"指式-NH-CH2-苯基表示的基團。
術(shù)語"[(芐基)(Cl-4烷基)]氨基"指式-N(d-4烷基)-CH2-苯基表示的基團。
術(shù)語"羧基"指式-C(O)OH表示的基團。
術(shù)語"羧基-d-8烷氧基，，指式-O-d-s烷基-C(O)OH表示的基團。例
子包括羧基-d-6烷氧基。
術(shù)語"芳基-d—6烷基"指式-d—6烷基-芳基表示的基團。
術(shù)語"芳基-磺酰基"指式-S(V芳基表示的基團。
術(shù)語"雜環(huán)基氧基"指式-o-雜環(huán)基表示的基團。
術(shù)語"雜芳基-磺?；?指式-S02-雜芳基表示的基團。
術(shù)語"氧基"指式-o-表示的基團。
術(shù)語"脲基"指式-NH-C(0)-NH2表示的基團；也稱為"氨基羰基氨基,，。
術(shù)語"硫脲基，，指式-NH-C(S)-NH2表示的基團。術(shù)語"乙脒基"指式-C(NH)-NH2表示的基團。術(shù)語"胍基，，指式-NH-C(NH)-NH2表示的基團。術(shù)語"卣素"或"卣代"指基團氯、溴、氟或碘。被多個鹵素取代的取代基以得到穩(wěn)定化合物的方式被取代。
術(shù)語"三卣代-d-4烷基，，指式-d-4烷基(卣素)3表示的基團，其中一個或多個卣素原子可以在有效化合價允許的情況下取代在d-4烷基上。
術(shù)語"三卣代-d—4烷氧基"指式-d—4烷基(卣素)3表示的基團，其中一個或多個卣素原子可以在有效化合價允許的情況下取代在Cw烷基上。
術(shù)語"氟化(d—4)烷氧基"指式-0-d-4烷基(卣素)n表示的基團，其中n代表在有效化合價允許的情況下取代在d-4烷基上的 一個或多個卣素。
術(shù)語"(三鹵代-d-4烷基羰基)氨基，，指式-NH-C(0)-C!-4烷基(鹵素)3表示的基團，其中一個或多個卣素原子可以在有效化合價允許的情況下取代在d-4烷基上。
術(shù)語"鞋基磺?；?指式-S02-OH表示的基團。
術(shù)語"(羥基磺?；?氨基"指式-NH-S(VOH表示的基團。術(shù)語"烷基"或"芳基"或其任何一種前綴詞根無論何時出現(xiàn)在取代基(如，芳烷基、烷基氨基)的名稱中時，都應視為包括上文給定對
"烷基"和"芳基"的那些限制。指定的碳原子數(shù)目(如d-C6)應獨
立地指烷基部分或其中烷基作為其前綴詞根出現(xiàn)的較大取代基的烷基部分的碳原子數(shù)目。對于烷基和烷氧基取代基而言，指定的碳原子數(shù)目包括單獨指明的范圍內(nèi)和所指明范圍內(nèi)的所有范圍的組合所包含的所
有獨立成員。例如，d—6烷基將包括單獨的曱基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基以及它們的子-組合(如，d-2、 d-3、 d-4、 Cw. C2-6、 C3-6、
一般來講，根據(jù)本發(fā)明所使用的標準命名規(guī)則，首先描述指定側(cè)鏈的末端部分，然后描述朝向連接點的相鄰官能團。
因此，例如，"苯基-d—6烷基-氨基-羰基-d—6烷基"取代基指由下式表示的基團<formula>formula see original document page 92</formula>
預期在分子具體位置上任何取代基或變量的定義獨立于在該分子其他地方的定義。應當理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式，以便得到化學穩(wěn)定并易于通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及本文示出的那些方法合成的化合物。
化合物形式
提及本發(fā)明的化合物時，術(shù)語"形式"指本發(fā)明化合物可以(但不限于)鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、晶體、多晶型物、無定形物、溶劑化物、水合物、酯、前藥或代謝物的形式存在。本發(fā)明涵蓋所有此類化合物形式以及它們的混合物。
提及本發(fā)明的化合物時，術(shù)語"分離形式"指本發(fā)明化合物可以基本上純化的狀態(tài)存在，例如(但不限于)對映體、外消旋的混合物、幾何異構(gòu)體(例如順式或反式立體異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體的混合物，等等。本發(fā)明涵蓋所有此類化合物形式以及它們的混合物。
式(I)或式(Ia)某些化合物可以多種立體異構(gòu)或互變異構(gòu)形式以及它
們的混合物存在。本發(fā)明涵蓋所有此類化合物，包括基本上純的對映體、外消旋的混合物和互變異構(gòu)體形式的活性化合物。
本發(fā)明的化合物可以可藥用鹽的形式存在。用于藥物時，本發(fā)明化合物的"可藥用鹽"指無毒的酸性/陰離子或堿性/陽離子鹽形式。
本發(fā)明化合物的合適可藥用鹽包括酸加成鹽，其可以(例如)通過
將根據(jù)本發(fā)明的化合物溶液與可藥用酸(如鹽酸、發(fā)u酸、延胡索酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)溶液混合而形成。
此外，當本發(fā)明的化合物帶有酸性部分時，其合適的可藥用鹽可以
包括堿金屬鹽，如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，如釣或4美鹽；以及與合適的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。因此，代表性的可藥用鹽包括以下物質(zhì)乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氬鹽、硫酸氳鹽、酒石酸氳鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、右旋樟腦磺酸(或樟腦磺酸)鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、哈胺、氬溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、異^s克羥酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、油酸酯、樸酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。 一般來講，此類前藥是易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需化合物的化合物的官能化衍生物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語"給藥"應涵蓋用具體公開的化合物或者沒有
種疾病。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)步驟在(例如)"Design ofProdrugs (《前藥的設(shè)計》)",H. Bundgaard編輯,Elsevier, 1985中有
所描述。
本發(fā)明包括各種異構(gòu)體化合物以及它們的混合物。術(shù)語"異構(gòu)體"是指具有相同組成和分子量但物理和/或化學性質(zhì)不同的化合物。此類物
質(zhì)具有相同數(shù)目和種類的原子，但結(jié)構(gòu)不同。結(jié)構(gòu)差異可以是構(gòu)造上的差異(幾何異構(gòu)體)或使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的能力上的差異(立體異構(gòu)體)。
93術(shù)語"旋光異構(gòu)體"指構(gòu)造相同但它們基團的空間排布不同的異構(gòu) 體。旋光異構(gòu)體使旋轉(zhuǎn)偏振光平面以不同方向旋轉(zhuǎn)。術(shù)語"旋光活性" 指旋光異構(gòu)體使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的程度。
術(shù)語"外消旋體，，或"外消旋的混合物"指兩種對映體物種的等摩 爾混合物，其中每種分離物種使偏振光平面以相反的方向旋轉(zhuǎn)，以致消 除混合物的旋光活性。
術(shù)語"對映體"指具有不可重疊的鏡像的異構(gòu)體。術(shù)語"非對映體" 指不是對映體的立體異構(gòu)體。
術(shù)語"手性"指給定構(gòu)型的分子不能重疊在其鏡像上。這與可以重 疊在其鏡像上的非手性分子相反。
本發(fā)明旨在包括式(I)或式(Ia)所有化合物的互變異構(gòu)形式。此外，
對于本發(fā)明的手性實施例，本發(fā)明旨在包括純對映體、外消旋混合物以
及0.001%至99.99%對映體過量的對映體混合物。此外，式(I)或式(Ia) 表示的某些化合物可以是前藥，即，具有優(yōu)于活性藥物的遞送能力和治 療價值的藥物衍生物。前藥可通過體內(nèi)酶或化學過程轉(zhuǎn)化為活性藥物。
根據(jù)旋轉(zhuǎn)偏振光的方式，手性分子的兩個不同鏡像版本也稱為左旋 (左轉(zhuǎn))，縮寫為L;或右旋(右轉(zhuǎn))，縮寫為D。符號"R"和"S" 表示立體異構(gòu)源碳原子周圍基團的構(gòu)型。
從外消旋混合物中分離的富含對映體形式的例子包括右旋對映體， 其中混合物基本上不含左旋異構(gòu)體。在本文中，基本上不含意指根據(jù)下 式計算，可包含左旋異構(gòu)體的范圍小于混合物的25%、小于混合物的 10%、小于混合物的5%、小于混合物的2%或小于混合物的1%:
左旋物百分比-(線4勿細-X，
(右旋物質(zhì)量)+ (左旋物質(zhì)量)
類似地，從外消旋混合物中分離的富含對映體形式的例子包括左旋 對映體，其中混合物基本上不含右旋異構(gòu)體。在本文中，基本上不含意
指根據(jù)下式計算，可包含右旋異構(gòu)體的范圍小于混合物的25%、小于混 合物的10%、小于混合物的5%、小于混合物的2%或低于混合物的1%:
左旋物百分比-(AM,- X，
(右旋物質(zhì)量)+ (左旋物質(zhì)量)"幾何異構(gòu)體"指取代基原子相對于碳-碳雙鍵、環(huán)烷基環(huán)或橋接雙 環(huán)體系的取向不同的異構(gòu)體。碳-碳雙鍵每側(cè)的取代基原子(除氫外)可
以是E或Z構(gòu)型。在"E"構(gòu)型中，取代基位于碳-碳雙鍵的對側(cè)。在"Z"
構(gòu)型中，取代基位于碳-碳雙鍵的同側(cè)。
連接到環(huán)系上的取代基原子(除氫之外)可以是順式或反式構(gòu)型。
在"順式"構(gòu)型中，取代基位于環(huán)平面的同側(cè)；在"反式"構(gòu)型中，取 代基位于環(huán)平面的對側(cè)。具有"順式"和"反式"物種混合物的化合物 稱為"順式/反式"。
異構(gòu)體描述符("R，， 、 "S，， 、 "E"和"Z")表示相對于核心 分子的原子構(gòu)型，并旨在如文獻中所定義的使用。
如果制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的過程產(chǎn)生立體異構(gòu)體混合物，則這 些異構(gòu)體可通過常規(guī)技術(shù)如制備色譜法來分離?；衔锟梢酝庀问?br> 例如用標準技術(shù)將化合物拆分成其組分對映體，例如與旋光性酸如(-)-二-對-甲苯?；?d-酒石酸和/或(+)-二-對-甲苯?；?l-酒石酸成鹽形成非 對映體對，接著分步結(jié)晶并再生游離堿。還可以通過形成非對映體酯或 酰胺，接著色譜分離并除去手性助劑，拆分化合物。或者，可用手性 HPLC柱拆分化合物。
此外，本發(fā)明的化合物可具有至少一種晶體、多晶型物或無定形形 式。本發(fā)明的范圍包括多種此類形式。此外，某些化合物可與水形成溶 劑化物(即水合物)或與常用有機溶劑形成溶劑化物(如與有機酯，例 如形成乙醇合物等)。本發(fā)明的范圍也旨在涵蓋此類溶劑化物。
在制備本發(fā)明化合物的任何方法中，可能需要和/或期望保護任何所 涉及的分子上的敏感或反應性基團。這可通過常規(guī)保護基團來實現(xiàn)，例 如Protective Groups in Organic Chemistry (有斗幾化學中的保護基團)， J.F.W. McOmie編輯，Plenum Press, 1973;以及T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (有機合成中的保護基團)， John Wiley & Sons， 1991中所述的那些保護基團。這些保護基團可用本 領(lǐng)域已知的方法在方便的后續(xù)階段移除。
治療用途
本發(fā)明涉及在需要進行治療的患者中治療硬骨魚緊張肽-II介導的 疾病的方法，包括將有效量的式(I)或式(Ia)化合物施用給患者。本發(fā)明的一個實施例是治療疾病的方法，所述的疾病包括(但不限
于)血管性高血壓、心力衰竭、動脈粥樣硬化、腎功能衰竭、抗腫瘤
劑引起的腎毒性和腹瀉、后心肌梗死、肺動脈高壓/纖維化、糖尿病和
CNS病癥(包括疼痛、阿爾茨海默氏癥、驚厥、抑郁癥、偏頭痛、精神 病、焦慮癥、神經(jīng)肌肉缺陷和中風)。
本發(fā)明的另 一 個實施例是治療硬骨魚緊張肽II-介導的疾病的方法， 其中所述疾病選自由心力衰竭和腎功能衰竭組成的組。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物在制備用于治療硬骨魚緊張肽II-介導 的疾病的藥劑過程中的用途。
本發(fā)明還包括式(I)和式(Ia)化合物作為藥物的用途。
用硬骨魚緊張肽II受體拮抗劑減輕抗肺瘤劑誘發(fā)的腹瀉和腎毒性 的本方法適用于施用抗腫瘤劑(如順鉑、順二氨基二氯鉑)治療癌癥或 腫瘤的任何情況。
然而，u-n拮抗劑最常用于在治療的腫瘤或癌癥為實體惡性腫瘤時，
特別是膀胱、子宮頸、肺、卵巢以及睪丸的惡性腫瘤，如睪丸瘤；膀胱 癌；輸尿管腎盂腫瘤；前列腺癌；卵巢癌；頭頸癌；非小細胞肺癌；食 道癌；子宮頸癌；神經(jīng)母細胞瘤；胃癌；小細胞肺癌；骨癌；非霍奇金 氏淋巴瘤；腦瘤、子宮內(nèi)膜瘤、上消化道瘤、頭頸部瘤和胸腺瘤；神經(jīng) 母細J包瘤；以及骨與軟組織肉瘤。
最近的數(shù)據(jù)(American Heart Association Scientific Sessions 2005, "SB-611812 in the treatment of heart failure" , by Nicolas Bousette at Montreal General Hospital, Canada)已經(jīng)證實，硬骨魚緊張肽II受體拮 抗劑可用于改善心功能，并可用于與慢性心力衰竭(CHF)相關(guān)的心臟重 塑。
在對于一般(70kg)的人每天1至4次的給藥方案中，使用的本發(fā)明 化合物或其藥物組合物的有效量包含約O.lmg至約1000mg、約10mg 至約500mg或約lmg至約lOOmg劑量范圍的活性成分；但是，本領(lǐng)域 內(nèi)技術(shù)人員會認識到，本發(fā)明活性化合物在治療有效量將隨受治療的病 癥而改變。
如本文所用的，術(shù)語"患者"指成為治療、觀察或?qū)嶒災繕说膭游铮?優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。
如本文所用的，術(shù)語"有效量"指可在組織系統(tǒng)、動物或人中引起
96研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床醫(yī)生所尋求的生物或醫(yī)學響應的活性 化合物或藥物制劑的量，所述響應包括緩解受治療的疾病或障礙的癥狀。
如本文所用，術(shù)語"組合物"旨在涵蓋包含指定量的指定成分的產(chǎn) 物，以及任何直接或間接由指定量的指定成分組合得到的產(chǎn)物。
如本文所用的，術(shù)語"肺瘤，，指細胞或組織的異常生長，并且應該 理解為為包括良性(即非癌性生長)以及惡性(即癌性生長)。術(shù)語"腫 瘤的"是指瘤或與瘤有關(guān)。
如本文所用，術(shù)語"劑"應理解為指可在組織、系統(tǒng)、動物、哺乳 動物(特別是人)或其他受試者中產(chǎn)生所需效果的物質(zhì)。因此，術(shù)語"抗 肺瘤劑，，可理解為指在組織、系統(tǒng)、動物、哺乳動物(特別是人)或其 他受試者中產(chǎn)生抗腫瘤作用的物質(zhì)。應當理解，"劑"可以是一種化合 物，或兩種或更多種化合物的組合或組合物。
一些代表性的抗腫瘤劑包括烷化劑，如美法侖、苯丁酸氮芥、環(huán)磷
酰胺、氮芥、六曱三聚氰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀和達卡巴嗪； 抗代謝劑，如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巰基嘌呤和巰鳥嘌呤； 抗有絲分裂劑，如紫杉醇、多西紫杉醇、長春堿、長春新堿；拓樸異構(gòu) 酶I抑制劑如伊立替康、喜樹堿和喜樹堿衍生物，如拓樸替康；拓樸異 構(gòu)酶II抑制劑，如阿霉素；以及鉬配位絡合物，如順柏和卡柏。
盡管本發(fā)明的化合物(包括其藥用鹽和藥用溶劑化物)可以單獨給 藥，但它們通常與根據(jù)預期給藥途徑和標準藥用或獸醫(yī)實踐選擇的藥物 載體、賦形劑或稀釋劑混合給藥。因此，本發(fā)明涉及包含式(I)化合物以 及一種或多種藥用載體、賦形劑或稀釋劑的藥用或獸醫(yī)組合物。
例如，在本發(fā)明的藥用和獸醫(yī)組合物中，本發(fā)明化合物可以與任何 合適的粘結(jié)劑、潤滑劑、助懸劑、包衣劑和/或增溶劑混合。
根據(jù)需要，可一次施用一片，或兩片或更多片該化合物的片劑或膠 嚢。也可以施用緩釋制劑的化合物。
或者它們可以洗液、溶液、霜劑、軟膏劑或樸粉的形式局部涂lt。透皮 給藥的備選方式是使用皮膚貼劑。例如，可以將它們摻入到由聚乙二醇 的水性乳狀液或液體石蠟組成的霜劑中。也可以將它們以1至10重量％ 的濃度摻入至由白蠟或白軟石蠟基料以及所需的穩(wěn)定劑和防腐劑組成的lt膏劑中。
對于某些應用而言，優(yōu)選組合物以含有U武形劑(例如淀4分或乳糖) 的片劑形式或在單獨的或與賦形劑混合的膠嚢劑中或以包含調(diào)味劑或 著色劑的酏劑、溶液劑或混懸劑的形式口服給藥。
組合物(以及單獨的化合物)也可以經(jīng)腸胃外，例如海棉體內(nèi)、靜 脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射。在這種情況下，組合物將包含合適的載體或稀 釋劑。
對于腸胃外給藥而言，組合物最好以無菌水性溶液的形式使用，所 述無菌水溶液可以包含其〗也物質(zhì)，例如足以4吏溶液與血液等滲的鹽或單糖。
對于口腔或舌下給藥而言，組合物可以片劑或錠劑的形式給藥，所 述片劑或錠劑可以通過常規(guī)方式配制。
又例如，含有本文所述的本發(fā)明化合物中的 一者或多者作為活性成 分的藥物組合物和獸醫(yī)組合物可根據(jù)常規(guī)醫(yī)藥配混技術(shù)通過緊密混合 一種或多種化合物來制備。載體可以根據(jù)所需的給藥途徑(如口服、腸 胃外給藥)采用多種形式。因此，對于液體口服制劑，例如混懸劑、酏 劑和溶液劑而言，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油脂、醇類、
調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑，例如散劑、 膠嚢劑和片劑而言，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、成 粒劑、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。固體口服制劑也可以涂覆例如糖的 物質(zhì)或為-包腸溶衣的，以調(diào)節(jié)吸收的主要部位。對于腸胃外給藥而言， 載體通常由無菌水組成，可添加其他成分以增加溶解度或防腐。還可用 水性載體連同合適的添加劑制備注射用混懸劑或溶液劑。
有利的是，本發(fā)明的化合物可以每天單劑量給藥，或者總的日劑量 可以分開成每天兩次、三次或四次給藥。此外，本發(fā)明的化合物可以通 過局部使用合適的鼻內(nèi)i某介物以鼻內(nèi)形式給藥，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員 熟知的透皮皮膚貼劑給藥。為了以透皮遞送體系的形式給藥，在整個給 藥方案中劑量施用應該是連續(xù)的，而不是間歇性的。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說同樣顯而易見的是，本發(fā)明活性化合物或其 藥物組合物的有效劑量將根據(jù)所需的效果而改變。因此，待施用的最佳 劑量可很容易確定，并將隨著所使用的具體化合物、給藥模式、制劑 度以及疾病癥狀的進展而有所差別。此外，與進行治療的具體受試者相關(guān)的因素，包括受試者年齡、體重、飲食和給藥時間，都將導致需要將 劑量調(diào)整至合適的治療水平。因此，上述劑量是一般情況的示例。當然 可以有其中需要較高或較低劑量范圍的個別情況，這在本發(fā)明范圍內(nèi)。
待施用于治療或預防硬骨魚緊張肽II介導的疾病的式(I)化合物的 最佳劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，并隨著所使用的具體化合 物、給藥模式、制劑強度以及疾病癥狀的進展而有所差別。此外，與受 治療的具體患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間， 將會導致需要調(diào)整劑量。
對于口服而言，藥物組合物優(yōu)選以含有0.01、 10.0、 50.0、 100、 150、 200、 250和500毫克活性成分的片劑的形式提供，用于根據(jù)癥狀調(diào)整提 供給待治療的受試者的劑量。
通用合成方法
可用下文描述的通用合成方法合成本發(fā)明的代表性化合物，在下列 方案中舉例說明。由于方案是舉例說明，所以不應將本發(fā)明理解為受示 出的化學反應和條件限制。方案中使用的各種起始物質(zhì)的制備也在本領(lǐng) 域技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)。
在本說明書中，尤其是方案和實例中使用如下縮寫
^_ 含義__
Boc 4又丁氧羰基
BSA 牛血清白蛋白
CBZ 千氧羰基
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亞砜
DIPEA 二異丙基乙胺
dppf 1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵
EtOAc 乙酸乙酯
h 小時
HBTU O-苯并三唑-l-基-N,N,N， ，N，-四曱基脲六氟
磷酸酯
HOBt 鞋基苯并三唑水合物<formula>formula see original document page 100</formula>在存在合適的堿如叔胺的情況下，可使市售或易于制備的式Al (R =曱基或低級烷基)的苯甲酸酯衍生物與式A2的胺反應，得到式A3 化合物，其中離去基團(LG)將獨立地包括溴、氯、碘、三氟甲磺?；取?br> <formula>formula see original document page 100</formula>
基料
式(I)
可使用鈀催化劑(如雙-(三-叔-丁基膦)釔(O))、相轉(zhuǎn)移劑(如十六 烷基三甲基溴化銨)和堿(如氫氧化鉀)，用取代的化合物A4置換式A3的離去基團，得到式(I)化合物。
可將式A7化合物去保護(如在P = Boc的情況下使用諸如HC1或 TFA之類的酸)，以提供式A8游離胺化合物。式A8化合物可以用式 A9的醛或酮在存在還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉)和酸(如乙酸)) 的情況下進行還原胺化，以得到化合物A10,該化合物是式(Ia)化合物 的代表。
P乂
|J^[^N_C(R5) (CR6R7)r-B A11 丫
使用與上述相同的通用方法可以制備正交保護的中間體Al 1,其其
具有P!和P2兩個保護基團。這些保護基團可以任何順序移除。例如，
可以將PJ呆護基團(如Boc)移除并引入取代基G (如此前在上面所定
或者，式A6的受保護的哌。秦化合物(如P為Boc基團)可以用于 式A5化合物的芳基胺化反應，得到式A7的化合物。義的)上，/人而生成A12。\N—C(Rg) (CR6R7)r-B在存在或不存在堿(例如TEA、氫化鈉等)的情況下，利用Y基團 作為親核物質(zhì)與含有離去基團(LG)(例如亞硫酰氯或另 一種可包括溴、 碘、三氟曱磺?；?、甲磺酰基、甲氧基、乙氧基、氨基等的離去基團) 的試劑反應，可以移除P2保護基(如CBZ或芐基)并在AU-CCH^-s-Y-基(其中Y表示O、 N(Ra)或S )上引入取代基R2 (如上述所定義的) 上，得到式(I)-2化合物(式(Ia)化合物的代表)。作為另外一種選擇，存在或不存在(例如N-甲基嗎啉)的情況下， 利用標準酰胺偶合條件(例如HOBt、HBTU )可以將親核性Y基(Y = NRa) 偶合到羧酸上，產(chǎn)生式(I)-2的化合物。作為另一種選擇，可將親核Y基團(Y-NRa)與反應性基團(例如異 氰酸酯)反應，以得到式(I)-2化合物。或者，可將親核Y基團(Y二NRa) 在還原性氨化條件(例如存在四曱基三乙酰氧硼氫化銨的情況下)下與 醛或酮反應，得到式(I)-2化合物。作為另外一種選擇，可將親核Y基團(Y = NRa)在芳氨基化條件(例 如存在Pd2(dba)3、 乂&1^1108@和碳酸銫的情況下)下與芳基-LG ( LG = I、 Br、 Cl、 OTf)反應，得到式(I)-2化合物。作為另外一種選擇，當丫 = 0時，可以將氧轉(zhuǎn)化成諸如溴、氯、碘、 三氟甲磺?；?、曱石黃?；入x去基團，這些離去基團可以由親核物質(zhì) R200-YH(Y = O、 NRa、 S)取代，得到式(I)-2化合物。這些親核取代反應可以在存在或不存在;咸(例如TEA、氬化鈉等) 的條件下進行。方案B描述了本發(fā)明化合物的合成，其中取代基A為任選不飽和的 式a-2或a-5環(huán)。102NTN—C〈R5) (CR6R7)r-B X R2式(I)-3可在Suzuki反應中，利用諸如碳酸鉀和[l,l'-雙(二苯基膦)-二茂鐵] 二氯鈀(II)二氯曱烷絡合物之類的試劑，將式Bl (LG = Br、 I、 Cl、 OTf) 化合物與硼酸酯(例如B2)偶合，得到中間體B3?？梢栽诖嬖?巴催化 劑的情況下氬化還原雙鍵，并可以除去保護基Pi和P2,得到式(I)-3化 合物(如上文和實例中詳細描述的)。作為另外一種選擇，可用取代基G (如此前在上面定義的)取代試 劑B2中的P^此外，如方案A中所述，可以除去中間體B1或B3的4呆 護基P2，并且在Suzuki偶合和氪化反應后，可在-(CH2)wY-基團引入取 代基R2上，得到式(I)-3的化合物(式(I)化合物的代表)。方案C描述了式A2表示的某些氨基中間化合物的制備，其中L2 為 CH(R2)-(CR6R7)r-。通過常見的酰胺偶合方法，將羧酸Cl轉(zhuǎn)化為 Weinreb酰胺，得到化合物C2。使Wemreb酰胺C2與有機金屬試劑(例 如格氏試劑C3)反應，得到酮C4。酮可以在存在或不存在立體控制的 情況下與氨氣進行還原氨化，得到中間體C5，該中間體可以用來構(gòu)造 上面以及下面具體實例中描述的中間體。<formula>formula see original document page 104</formula>以下實例提供了代表本發(fā)明的化合物，并且不應將所表述的化學反 應和條件理解為是對本發(fā)明范圍的限制。實例中所使用的各種起始物的 制備是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。實例1噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-嗛*-1-基)-1-氧代-1,3-二氳-異吲咮-2-基]-丁基}-酰胺，化合物84l-曱基-lH-咪唑-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 溱_1_基)小氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，化合物56氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌溱-l-基)-l-氧 代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，化合物58l-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-3-苯基-脲，化合物66B0P試劑， Et,N, DMFHO、Cbz1aN，0-二甲基-羥基 -胺鹽酸鹽，5'C 至室溫，24小時<formula>formula see original document page 104</formula>THF, 5'C至室溫，24小時 MeO化A.將500mL的圓底燒并瓦裝上4t合物la ( 4.2g, 20.6mmo1)和DMF (207mL)?！独粲?水/水浴冷卻該混合物。將TEA ( 8.8mL, 63.1mmo1)加 至該混合物，然后加入六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基-三(二曱基氨基)轔(lO.Og, 22.6mmol)。再加入N,O-二甲基-羥基-胺鹽酸鹽(3.1g, 31.8mmol),并在室溫下將混合物攪拌24h。真空下濃縮該混合物。用 EtOAc(500mL)稀釋該油狀粗產(chǎn)物，然后轉(zhuǎn)移至分液漏斗。用IN HC1 ( 2
x 300mL ) 、 IN NaOH ( 2 x 300mL )和水(2 x 300mL )洗滌有坤幾層。 用MgS04干燥有機層，濾過Celite ,然后在真空下濃縮，得到5.08g 的澄清油狀化合物lb。力NMR(300MHz， CDC13) 5 7.26-7.41 (m, 5H), 5.09 0, 2H), 3.19-3.37 (m， 2H), 3.16(s, 3H), 2.87畫2.97(m, 2H), 2.85(s, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H)。
B. 將1L圓底燒瓶裝上化合物lb (5.08g, 20.7mmol)和THF (415mL)。用水/水浴冷卻混合物。在30分鐘內(nèi)通過加料漏斗逐滴加入 THF中的3,4-二甲氧基-苯基溴化鎂溶液(207mL, 104mmol)。將混合 物加熱至室溫并攪拌20小時。將水(150mL)加入該混合物并在真空中濃 縮。用DCM(600mL)萃取混合物，并用水(2 x 300mL)洗滌。用MgS04
干燥有機層，通過061^@過濾，在真空下濃縮，并經(jīng)過快速色譜法提純
(230-400目石圭月交60,梯度90:10 - 50:50己烷:EtOAc ),得到4.0g的 白色固體化合物lc。力NMR(300MHz, CDC13) 5 7.57 (d, J = 8.4Hzm, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.4Hz, 1H)、 5.08 (s， 2H), 3.95 0, 3H), 3.93 (s, 3H)、 3.27-3.34 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 2H); LC/MS (ES+) m/z 358 (M+l)。
<formula>formula see original document page 105</formula>
C. 將200mL Schlenk試管裝上[RuCl2(苯)]2 ( 2.0g, 4.0mmo1)和 (R)-tol-BINAP ( 5.7g, 8.4mmo1)。將試管在真空下放置15分鐘，然后 用氬氣反向吹掃。往試管中加入DMF ( B3mL,經(jīng)氬氣脫氣)，用氬氣 吹掃混合物。封閉試管，并加熱至IO(TC 10分鐘(攪動)。然后在70 。C的高真空下移除 DMF , 得到微紅/棕色固體的 [((R)-tol-BINAP)RuCl2(DMF)x](參見，Org. Syn. 71, 1993, 1-13 )。
<formula>formula see original document page 105</formula>D.將200mL的密封試管裝上化合物lc ( 8.66g, 24.2mmol)、 [((R)-tol-BINAP)RuCl2(DMF)x] (2.1g, 2.5mmol )、甲酸銨(15.3g, 242.6mmol)和氨在曱醇中的2.0M溶液(97mL)。用氬氣吹掃該試管并密 封。將混合物加熱至85X: 22小時。將混合物冷卻至室溫，并因為要釋 放過剩氨氣產(chǎn)生的壓力，所以小心打開。將反應混合物在真空下濃縮， 用1NHC1 (300mL)和乙醇(150mL)稀釋，加熱至回流2h,冷卻至室溫， 并用二乙醚(1 x 500mL)洗滌。水層用3NNaOH堿化至pH〉10,并用 DCM( 3 x 400mL )萃取。合并有機層，并用MgS〇4干燥，然后通過Celite 過濾并在真空下濃縮，得到15.66g白色固體化合物ld HNMR(300MHz, CDC13) 5 7.30-7.34 (m, 5 H), 6.81-6.87 (m, 3 H), 5.08 (s, 2 H), 3.83-3.90(m, 7H), 3.16-3.22 (m, 2H), 1.38-1.71 (m, 6 H); LC/MS (ES+) m/z 359 CM+1); Daicel Chiralpak AD-H, 4.6mm x 15cm, Hex:IPA:0.1%DEA (86:14)， l.OmL/min, (S)-對映體:13.57分鐘，(R)-對映體:15.67分鐘(化 合物Id) , 96%ee。
E. 將化合物le( 15.3g，71mmol)溶解于曱醇(75mL)和DCM(425mL) 中，然后冷卻至-5。C,并通過加料漏斗逐滴加入三甲基硅烷基重氮甲烷 在己烷中的2M溶液(lOOmL, 200mmol)。加入試劑后1小時，通過 LC/MS確定反應完成。蒸發(fā)揮發(fā)物得到油狀化合物lf(16.6g)。 & NMR(300MHz, CDC13) 5 7.71 (t, J = 8Hz， 2H), 7.10 (d, J = 8Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.63 0, 3H).
F. 將化合物lf (16.6g, 71mmo1) 、 N-溴代琥珀酰亞胺(13.09g, 74mmo1)和過氧化苯曱酰(0.56g, 2.3mmo1)的混合物溶解于四氯化碳 (180mL)中，并加熱至82°C(水浴)過夜。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (600 mL)稀釋，用水(300mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾，并在真空下濃 縮，得到固體化合物lg (20.7g, 95%),將其在氬氣氣氛下保存在冰箱 中。H NMR(300MHz, CDC13) 5 7.89 (dd, J = 7.8和1.3Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0， 1.3Hz, IH)、 7.23(t, J = 8.0Hz, 1H), 5.13 (s,2H), 3.96 (s,3H)。G.將化合物Id (3.04g, 8.5mmol)和TEA ( 1.2mL, 8.6mmol)摻 混至甲苯(50mL)中，并通過加料漏斗加入甲苯(100mL)中的化合物lg (2.4g, 7.8mmol)進行處理。將該反應混合物在室溫下攪拌(1小時)， 回流(5小時)，然后蒸發(fā)。通過Analogix系統(tǒng)(SF40-150g,用0至 2%的DCM中的曱醇進行梯度洗脫)在硅膠上進行純化得到固體化合物 lh ( 3.9g, 90% ) 。 &麗R(300MHz, CDC13) 5 7.79 (d, J = 8Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8Hz, 1H), 7.43-7.28 (m, 6H), 6.96-6.83 (m, 3H), 5.52 (t, J = 8Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95 (br s, NH), 4.18 (d, J =固z, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (buried d,J = 18Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.30 (br q, J = 6.3Hz, 2H), 2.16-2.04 (m， 2H), 1.7-1.5 (m， 2H); LC/MS (ES+) m/z 553, 555 (M+l)。
H.在氬氣氣氛下，使化合物lh (3.30g, 6.0mmol)懸浮于干甲苯 (20mL)中，并用雙(三-叔-丁基膦)釔(O) ( 307mg, 0.60mmol)、十六烷基 三曱基溴化銨(120mg, 0.33mmol)以及N畫乙基陽哌嗪(2.75g, 24mmol) 處理。最后，加入45%的氬氧化鉀溶液(1.12g， 9mmo1),并用氬氣充 分吹掃該反應混合物，然后用特氟隆螺帽密封，加熱至105°C (水浴)2 小時。通過LC/MS分析表明得到50%的化合物li和33%脫溴化合物lh。 將反應混合物冷卻至室溫，從固體中潷析出來，用額外的甲苯(25mL)洗 滌，在真空下蒸發(fā)，得到棕色油狀物，將其溶解在DCM(200mL)中，并 用々包和碳酸氪鈉(50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后干燥 (Na2S04),并且在真空下濃縮得到固體。固體溶解于EtOAc中，用硅膠(10g)處理，蒸發(fā)，并上樣至制備的硅膠柱(直徑為2,200g,40:4:0.5 EtOAc/甲醇/氫氧化銨)，用40:4:0.5 EtOAc/曱醇/氫氧化銨洗脫。蒸發(fā)含有級分的產(chǎn)物，溶解于EtOAc中，干燥(Na2S04),并蒸發(fā)得到泡沫狀固體化合物li ( 1.56g, 44% ) 。 & NMR(300MHz, CDC13) 5 7.51 (d, J = 7Hz, 1H),7.43-7.28 (m, 6H), 7.08 (d， J = 7Hz, 1H), 6.94-6.82 (m, 3H), 5.54 (t, J = 8Hz1H), 5.08 (s, 2H), 4.86 (br s, NH), 4.20 (d, J = 17Hz, 1H)， 3.92( buried d, J =17Hz, 1H ) ,3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)、 3.29 (br q， J = 6.5Hz, 2H), 3.05 (m,4H), 2.59 (m, 4H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.7-1.5 (m， 2H)、1.11 (m, 3H); LC/MS (ES+) m/z 587.3 (M+l)。<formula>formula see original document page 108</formula>
I.將化合物li ( 1.0g, 1.7mmo1)溶解于EtOAc (20mL)和無水乙醇(20mL)中，用1N鹽酸溶液(IO滴)、10。/。的鈀炭催化劑(140mg)處理，并且在室溫和氫氣氣氛(41磅/平方英寸)下，在Parr裝置上搖振過夜。通過LC確定反應未完成，因此另外再加入10%的鈀炭催化劑U40mg甲醇中的漿液)和1N鹽酸溶液(10滴)，并且在氫氣氣氛(42磅/平方英寸)將反應瓶搖振過夜。將反應混合物用EtOAc/乙醇(l:l， 50mL)稀釋，通過Celatom FW-14過濾，然后蒸發(fā)得到油狀物，將其溶解于DCM(50mL)中，用飽和碳酸氫鈉(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2S04),然后濃縮得到油狀化合物lj (0.86g,定量)。^ NMR(300MHz, CDC13)5 7.52 (d， J = 7Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7Hz, 1H), 6.97(dd, J = 8.2, 1.3Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.84 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.56 (t, J =8Hz, IH), 4.25 (d, J = 17Hz, 1H), 3.94 (d, J = 17Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.06 (m, 4H)， 2.80 (m, 2H)、 2.59 (m, 4H), 2.52-2.42 (m, 2H),2.16-2 10 (m, 2H), 1.7-1.4 (m, 2H), 1.11 (m, 3H); LC/MS (ES+) m/z 453.3(M+l)。200880019036.7 J.將化合物lj-2HCl ( 870mg, 1.7mmol,通過溶解于DCM中，用 過量的二乙醚中的1N氯化氳處理，然后蒸發(fā)制備)溶解在DCM(9mL) 中，冷卻至5。C,然后用TEA(0.8mL， 6mmo1)和2-噻吩石黃酰氯(365mg， 2.0mmo1)處理1小時。將反應混合物用DCM (200mL)稀釋，用1N鹽 酸(50mL)和飽和碳酸氫鈉(50mL)洗滌，干燥(MgS04)，并在真空下濃縮， 得到油狀物，將其溶解于DCM (20mL)中，用二乙醚中的1N氯化氳處 理，并在真空下濃縮過夜，得到作為鹽酸鹽固體的化合物84(1.01g, 88% ) 。 &固R(300MHz, CDC13) 5 7.57-7.40 (m, 3H ), 7.37 (t, J = 7Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8Hz, 1H), 7.00 (t, J = 4Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 3H)、 5.68 (br s, NH), 5.49 (t, J = 8Hz, 1H)， 4.22 (d, J = 17Hz, 1H), 3.90 (buried d, J = 17Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.2-3.0 (m, 6H)， 2.61 (m, 4H), 2.50 (m, 2H)、 2.16 (q, J = 7Hz, 2H)、 1.59 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7Hz, 3H); LC/MS (ES+) m/z 599.4 (M+l).C3。H38N4O5S2-1.8HCl-0.5H2O的元素分析計算值 C, 53.51; H, 6.11; N, 8.32; Cl, 9.48。實驗值C, 53.27; H, 6.04; N, 7.95; Cl, 9.44。卡爾費歇爾(Karl Fisher)滴定法計算值1.34%。實 驗值1.46%(w/w)。
K.將化合物lj-2TFA ( 30mg, 0.044mmo1,通過反相高效液相色語 (HPLC)法純化游離堿制備)在氮氣氣氛下溶解于DMF (2mL)中，并在室 溫下用N-甲基嗎啉(0.022mL, 0.20mmo1) 、 l-曱基咪唑-2-羧酸(10mg,
〇
1090.079mmol) 、 HOB" 4mg, 0.03mmol) 、 O-苯并三唑陽l-基隱N,N,N' ,N， -四曱基脲六氟磷酸鹽(HBTU, 30mg, 0.079mmo1)處理過夜。將反應 混合物用水(4mL)和乙腈(3mL)稀釋，并通過反相HPLC [Phenomenex, Kromasil C18, 5 ju ， IOOA, 100 x 21mm,用10畫50%的水(0.2% TFA)中 的乙腈(0.16% TFA)梯度洗脫]純化，得到作為2TFA鹽(39mg,定量) 的化合物56。 & NMR(400MHz, CDC13) 5 7.59 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.38 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.6Hz, IH)、 7.12 (d, J = 7.4Hz, 1H), 6.98(dd, J-8.3和1.9Hz, 1H ) , 6.92 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3Hz， 1H), 5.55 (t, J = 8Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.92 (d, J = 17Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.7-3.2 (m, IOH)， 2.99 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.3Hz, 3H); LC/MS (ES+)m/z 561.5 (M+l)。
L.將化合物lj ( 14mg, 0.020mmol)和石黃酰胺(15mg, 0.16mmol) 在回流的二嚼烷(2mL)中加熱2小時，然后在真空下濃縮。并且反應物質(zhì)通 過反相HPLC [Phenomenex, Kromasil CI8, 10 |i , 110人，250 x 50mm， 用水(0.2。/。TFA)中的10-50o/o乙腈(0.16。/。TFA)梯度洗脫]純化，得到作為 2TFA鹽的化合物58 ( 9mg， 59% )。丄H NMR(400固z, CDC13) 5 7.62 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.96 ( dd, J =8.3, 1.9Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3Hz, 1H)、5.56 (m, 1H), 4.34 (d, J = 17Hz, 1H), 3.92 (d, J = 17Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.7-3.2 (m,腿)，2.95 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.3Hz, 3H); LC/MS (ES+) m/z 532.3 (M+l)。<formula>formula see original document page 111</formula>
M.將化合物lj-2TFA鹽(29mg, 0.042mmol)在氮氣氣氛下溶解 于無水THF中，并且在室溫下用DIPEA ( 0.009mL, 0.05mmol)和苯基 異氰酸酯(0.006mL, 0.05mmol)處理4小時。將反應混合物濃縮，并 通過反相HPLC [Phenomenex, Kromasil C18, 10 |u ， IIO人，250 x 50mm, 用水(0.2Q/oTFA)中的10-90%乙腈(0.16% TFA)梯度洗脫]純化，得到作為 2TFA鹽的脲化合物66 ( 21mg, 62% ) 。 ^ NMR(300MHz, CDC13) 5 7.63 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7,5-7.2 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.7Hz， 1H), 7.04 (t, J = 7.2Hz, m), 6.94 (t, J = 8.2Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.7Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2Hz, m), 5.55 (m, 1H), 4.28 (d, J = 17Hz, 1H), 3.92 (d, J = 17Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)、 3.7-3.1 (m, 10H), 2.99 (m, 2H), 2.3-1.6 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.3Hz, 3H); LC/MS (ES+) m/z 572.4 (M+l)。
^始物質(zhì)、試<
劑以及條件制備。通過實例l的步驟，制備了以下化合物:
化合物名稱
1
17
39
二甲基tt磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪
_1_基)_1_氧代_1,3_二氫_異吲哚_2-基]-丁基}-曱基-酰胺
觀察到母峰574.3; MSM+1計算值574.3。
4-{2-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-
二氳-異吲哚-2-基]-乙基)-哌啶-l-磺酸
觀察到母峰573.3; MSM+1計算值573.3。
1,2- 二曱基隱IH-咪唑-4-磺酸{(4R)-4-(3,4- 二曱氧基-苯
基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁
基}_甲基_酰胺
觀察到母峰625.3; MSM+1計算值625.3。
m化合物名稱_
49 2,3- 二曱基-3H-咪唑-4-磺酸{(4R)-4-(3,4- 二曱氧基-苯
基)_4-[4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁 基}-酰胺
觀察到母峰611.4; MSM+1計算值611.3。
53 1_甲基—iH-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基_旅漆_1_基)小氧代_1,3_二氫_異吲哚_2-基]-丁基}-酰胺 觀察到母峰597.3; MSM+1計算值597.3。
54 N-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-異煙酰胺
觀察到母峰558.4; MSM+1計算值558.3。 57 1_曱基-iH-咪唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙
基_哌嗪_ i _基)_ i _氧代_ i ，3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺 觀察到母峰561.5; MSM+1計算值:561.3。
59 3-甲基-3!1-咪唑-4-甲酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基_哌溱_1_基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺 觀察到母峰561.5; MSM+1計算值561.3。
60 3, 5-二甲基-lH-吡唑-4-羧酸((4R)-4-(3，4-二曱氧基-苯 基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁 基}-酰胺
觀察到母峰575.4; MSM+1計算值:575.3。
61 噠口秦畫4-甲酸((4R)國4國(3,4醫(yī)二曱氧基隱苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪一l國 基)_1_氧代_1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺
觀察到母峰559.3; MSM+1計算值559.3。
64 "4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1,3-二氪-異吲哚-2-基]-丁基}-尿素
7見察到母峰496.4; MSM+1計算值496.3。
65 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌嗪 -1-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺 觀察到母峰613.3; MSM+1計算值613.2?；衔锩Q_
67 N-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代
-1,3-二氪-異吲哚-2-基]-丁基} -2,2,2-三氟-乙酰胺 觀察到母峰549.3; MSM+1計算值:549.3。
70 二甲基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪 -1_基)_1_氧代一1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺 觀察到母峰560.4; MSM+1計算值:560.3。
71 ((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-氨基磺酸
觀察到母峰533.3; MSM+1計算值533.2。 76 3-氨基-4-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-
基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁氨基}-環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮 觀察到母峰548.4; MSM+1計算值548.3。
78 呋喃-2-曱酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)_1_氧代_1,3_二氫_異吲哚_2一基]_丁基}_酰胺
觀察到母峰547.3; MSM+1計算值:547.3。
79 111-吡唑-4-甲酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌溱 -1-基)_1_氧代_1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺 觀察到母峰547.3; MSM+1計算值547.3。
80 環(huán)丁烷甲酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲咮-2-基]-丁基}-酰胺
觀察到母峰535.3; MSM+1計算值:535.3。
81 噻吩-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌溱-l-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺
觀察到母峰563.4; MSM+1計算值563.3。
82 1,2- 二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{(4R)-4-(3,4- 二甲氧基-苯 基)_4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁 基}-酰胺
觀察到母峰611.4; MSM+1計算值611.3。
83 N-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌溱-l-基)-l-氧代 -1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-2,2-二曱基-丙酰胺 觀察到母峰537.5; MSM+1計算值537.3?；衔锩Q_^_
86 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-3-(5,6，7,8-四氬-[1,8]萘啶-2-基)-丙基]_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酉同 觀察到母峰556.3; MSM+1計算值:556.3。
87 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酉同
觀察到母峰514.3; MSM+1計算值514.3。
實例2
噻吩-2-磺酸(3-{(3,4-二曱氧基-苯基)-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1,3-二氳-異吲哚-2-基]-曱基}-苯基)-酰胺，化合物16
在氮氣下將500mL圓底燒瓶裝入化合物2a ( 5.0g， 21.1mmo1)和 DMF (70mL)。用水/水浴冷卻該混合物。將TEA ( 8.8mL, 63.1mmo1) 加至該混合物，隨后加入六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基-三(二甲基氨基) 轔膦(10.5g, 23.7mmo1 )。加入N,O-二曱基羥胺鹽酸鹽(3.19g， 32,7mmo1), 并且在室溫下將該混合物攪拌24小時，然后在真空中濃縮。用EtOAc (500mL)稀釋該油狀4且產(chǎn)物，然后轉(zhuǎn)移至分液漏斗。用1NHCl(100mL)、 1N氫氧化鈉(100mL)和水(100mL)洗滌有才幾層，然后用MgS04干燥，通 過Celite⑧過濾，在真空中濃縮得到5.80g化合物2b。 & NMR(300MHz, CDC13) 5 7.63-7.69 (m, 1 H), 7.53-7.59 (m, 1 H), 7.31-7.35 (m, 2 H), 6.71 (bs, 1 H), 3.58 (s, 3 H)， 3.35 (s, 3 H), 1.52 (s, 9 H); LC/MS (ES+) m/z 281 (M+l)。
在氮氣下將1L圓底燒瓶裝入化合物2b ( 5.90g, 21.1mmo1)和THF (400mL)。用水/水浴冷卻該混合物。在30分鐘內(nèi)通過加料漏斗逐滴加入THF( 230mL, 115mmol)中的3,4-二曱氧基-苯基溴化鎂。將混合物加 熱至室溫并攪拌2小時。將水(150mL)加至該混合物并在真空中濃縮。 用DCM(500mL)萃取混合物，并用1N氬氧化鈉(100mL)、 1N HCl(100mL) 和水(100mL)洗滌。使用MgS04干燥有機層，通過061化@過濾，在真空 中濃縮得到6.56g白色固體化合物2c。H NMR(300MHz, CDC13) 5 7.66 (s, 1 H), 7.40-7.50 (m, 3 H), 6.88-6.92 (m, 2 H), 6.73 (d, J = 8.6Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 1.52 (s, 9 H); LC/MS (ES+) m/z 358 (M+l).
在氮氣下向300mL圓底燒瓶裝入化合物2c (2.08g, 5.83mmo1)、 乙酸銨(4.5g, 58.4mmo1)和曱醇(19.0mL)。加入氰基硼氳化鈉(0.27g, 4.3Ommo1),并且將混合物加熱至4CTC 24小時。將混合物冷卻至室溫， 并且加入1N氫氧^ft鈉(50mL)。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗并用DCM (2 x 200mL)萃取。用MgS04干燥有機層，通過Celite⑧過濾，并在真空中 濃縮。在具有正相Super Flash柱的Analogix IntelliFlash 280( SF40-150g, 梯度為100:0-90:10的CH2Cl2:CH3OH )上純化該混合物，以得到l.Olg 白色固體化合物2d。丄H NMR(300MHz, CD3OD) 5 7.68 (s, 1 H), 7.32-7.42 (m, 2 H), 6.98-7.10 (m, 4 H), 5.55 (s, 1 H), 4.95 (s, 6 H), 1.55 (s, 9 H); LC/MS (ES+) m/z 359 (M+l)。<formula>formula see original document page 116</formula>通過實例1步驟G中關(guān)于化合物lh合成所述的方法，用化合物2d 替代化合物Id,制備化合物2f。通過實例1步驟H中關(guān)于化合物li合 成的方法，用化合物2f替代化合物lh,制備化合物2f。
<formula>formula see original document page 116</formula>
將化合物2g ( 82mg, 0.14mmo1)溶解于二碟烷(0.3mL)中，升與二聰烷(0.3mL, 1.2mmol)中的4N氯4^氫化合4小時。蒸發(fā)得到化合物2h 的鹽酸鹽(61mg, O.llmmol, 79%),其無需純化即用于下個步驟。將 化合物2h溶解于DCM (l.lmL)中，在冰/水浴中冷卻，并且用TEA(50
juL, 0.36mmol)和p塞吩磺酰氯(22mg, 0.12mmo1)處理。1小時后，用 DCM (100mL)稀釋反應混合物，用1N鹽酸(10mL)和飽和碳酸氫鈉(20mL) 洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將殘余物吸收進DCM (5mL)中，用乙醚(2mL) 中的1N氯化氫處理，并在真空中濃縮過夜，得到白色固體化合物16
(45mg, 58% )。力麗R(300MHz, CD3〇D) 5 7.47 ( dd, J = 5和1Hz, 1H) ,7.39-7.36 (m,2H), 7.23 (dd, J二4和lHz, 1H ) , 7.19-7.11 (m， 2H), 6.95-6.81 (m, 5H), 6.62 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.59-6.54 (m, 2H), 4.20 (d, J = 18Hz, 1H), 4.10 (d, J = 18Hz, 1H), 3.73 (s， 3H), 3.60 (s, 3H), 2.98 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.37 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.2Hz, 3H); LC/MS (ES+) m/z 633.3 (M+l)。
劑以及條件制備。通過實例2的步驟，制備了以下化合物
化合物名稱_
18 2-{1-(3,4-二曱氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-4-基]-乙
基} 一4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酉同
觀察到母峰639.3; MSM+1計算值639.3。
44 2-{(3,4-二甲氧基-苯基)-[l-(l,2-二甲基-lH-咪唑-4-磺?；?-哌啶 -4-基〗-曱基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酉同 觀察到母峰637.3; MSM+1計算值:637.3。
45 2-{(3,4-二曱氧基-苯基)-[l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-4-基]-甲 基}-4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酉同 觀察到母峰625.3; MSM+1計算值625.2。
實例3
2-[(lR)-4-(芐基-曱基-氨基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2，3-二氬-異吲哚-l-酮，化合物3化合物3b可通過這樣制備在氮氣下于5°C ,用60%氬化鈉(4.21g, 105mmo1)分批(10分鐘)處理無水THF(50mL)中的化合物3a ( 10.00g, 42mmo1)和石典4戈曱烷(6.55g, 105mmo1)。讓反應混合物升溫至室溫 過夜，并傾注至水冷的1N氫氧化鈉(200mL)。用乙醚(2xl00mL)萃 取含水層，用濃鹽酸(0°C )酸化，然后用EtOAc (2x 100mL)萃取。 用1M硫代硫酸鈉溶液(2 x 100mL)洗滌EtOAc層，干燥(Na2S04),并 濃縮，得到無色油狀化合物3b ( 11.15g，定量)，該化合物無需純化即 可使用。丄H麗R(300MHz, CD3OD) 5 7.35 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); LC/MS (ES+) m/z 252.1 (M+l)。
3b 3c cPd 3
通過實例1中描述的方法，用化合物3b替代化合物la來制備化合 物3c。將化合物3c-2TFA ( 150mg， 0.22mmo1)溶解于二氯乙烷(10mL) 中，并在氮氣下與TEA( 0.049mL, 0.35mmo1)和苯甲醛(0.033mL, 0.32mmol)合并。在室溫下攪拌2小時后，加入四曱基三乙酰氧硼氬化 4妄(118mg, 0.44mmo1),保留反應物過夜。用二氯乙烷(10mL)稀釋該 反應混合物，用水中的氳氧化銨(50%濃縮的，2xl5mL)洗滌，干燥 (Na2S04),過濾，并濃縮。殘佘物通過反相HPLC [Phenomenex Kromasil C18,10ju,110A,250 x 50mm,用10-75%水(0.16% TFA)中的乙腈(0.2% TFA)梯度洗脫]純化，得到作為TFA鹽的純化合物3 (110mg, 64%)。 & NMR(300MHz, CDC13) 5 7.59 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.47-7.31 (m, 6H), 7.18 (m, 1H), 6.98-6.84 (m, 3H), 5.53 (m, 1H), 4.37 (d, J = 17Hz, 1H)、 4.27 (d, J = 14Hz, 1H)， 4.06 (t, J = 14Hz, 1H), 3,88 (buried d, J = 17Hz, 1H)、
1183.87 (s, 3H)、 3.84 (s, 3H), 3.69 (m, 2H)、 3.5-2.9 (m, IOH)， 2.62 (s， 3H)， 2.4-2.0 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7Hz, 3H); LC緒(ES+) m/z 557.4 (M+l)。
劑以及條件制備。在胺為伯胺的情況下，發(fā)生單烷基化物質(zhì)和雙烷基化 物質(zhì)的分離。通過實例3的步驟，制備了以下化合物
化合物名稱_
13 2-[2-(l-芐基-哌啶-4-基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-乙基]-4-(4-乙基
國哌口秦畫1 -基)-2,3畫二氳畫異吲哚-1 -酮
觀察到母峰583.5; MSM+1計算值583.4。 19 2-[(3-芐基氨基-苯基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-乙基-哌
。秦小基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮
觀察到母峰577.3; MSM+1計算值577.3。
42 2-[(3,4-二甲氧基-苯基)-(l-乙基-哌啶-4-基)-甲基]-4-(4-乙基-哌 嗪_ i -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮
觀察到母峰507.5; MSM+1計算值507.3。
43 2-[(l-芐基-哌啶-4-基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-曱基]-4-(4-乙基-哌 。秦-1 -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮
觀察到母峰569.4; MSM+1計算值:569.4。 63 2-[(lR)-4-(雙-吡啶-4-基曱基-氨基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮 觀察到母峰635.4; MSM+1計算值635.4。
68 2-[(lR)-4-二乙氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 溱_ i -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮
觀察到母峰509.4; MSM+1計算值509.4。
69 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-乙氨基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮
觀察到母峰481.4; MSM+1計算值:481.3。 72 2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-丁 基} -4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2，3-二氫-異巧l咮-1 -酉同 ，見察到母峰549.4; MSM+1計算值549.3?；衔锩Q__
73 2-[(111)-4-二芐基氨基-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3 -二氬-異吲哚-1 -酉同
觀察到母峰633.5; MSM+1計算值準確質(zhì)量633.4。 75 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2,2-二曱基-丙氨基)-丁
基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氳-異吲哚-1 -酮
觀察到母峰523.5; MSM+1計算值523.4。 77 2-[(lR)-4-千基氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌
嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮
乂見察到母峰543.5; MSM+1計算值543.3。
94 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(呋喃-2-基甲基-甲基-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮 觀察到母峰547.3; MSM+1計算值547.3。
95 2- [(1 R)-1 -(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(曱基-噻吩-2-基甲基-絲)-丁 基]-4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酉同 觀察到母峰563.3; MSM+1計算值:563.3。
實例4
2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 ,_1_基)_2,3-二氬-異吲哚-1-酮，化合物48
將化合物lj-2HCl ( 53mg， O.lOmmol)溶解于乙醇(1.5mL)中,用碳 酸氳鈉(35mg, 0.42mmo1)和2-氯嘧。定(12mg, O.lOmmol)處理，并 且在65。C下加熱過夜。用水(4mL)和乙腈(3mL)稀釋反應混合物，過濾， 通過反相HPLC [Phenomenex Kromasil C18 ， 5 jli , 1 OO人，100 x 21 mm, 用10-50%水(0.2% TFA)中的乙腈(0.16% TFA)梯度洗脫]純化，得到作為TFA鹽的化合物48 ( 50mg, 77% ) 。 ^ NMR(300MHz, DMSO-d6) 5 8.24 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.30 (m, NH), 7.21 (d， J = 7.8Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 3H), 6.54 (t, J = 4.8Hz, 1H), 5.35 (t, J = 8H, 1H), 4.51 (d, J =腦z, 1H), 4.01 (d, J =腦z, 1H), 3.73 (s， 3H), 3.72 (s, 3H), 3.6-2.9 (m, 12H), 2.13 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)， 1.25 (t, J = 7.3Hz， 3H); LC/MS (ES+) m/z 531.5 (M+l).
劑以及條件制備。通過實例4的步驟，制備了以下化合物
化合物名稱_
10 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-M)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酉同 觀察到母峰591.5; MSM+1計算值591.3。
11 2-[(lR)-4-(4-氯-嘧啶-2-氨基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮
觀察到母峰565.3; MSM+1計算值565.3。
12 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二曱基嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮 觀察到母峰559.3; MSM+1計算值559.3。
20 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-乙基-嘧啶-2-基氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮 ，見察到母峰559.3; MSM+1計算值559.3。
21 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-丁 基]一4-(4-乙基-派溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酉同 7見察到母峰561.3; MSM+1計算值561.3。
22 2-[(lR)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-基氨基)-丁基]_4-(4- 乙基-派溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮 觀察到母峰599.4; MSM+1計算值:599.3。
23 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-丁 基]一4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酉同 觀察到母峰545.4; MSM+1計算值545.3?；衔锩Q_
89 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(喹啉-2-基氨基)-丁基]-4-(4-乙
基-哌。秦_ 1 -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酉同
觀察到母峰580.3; MSM+1計算值580.3。 93 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(l-氧代-吡啶-2-基氨基)-丁
基]-4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酉同
觀察到母峰546.3; MSM+1計算值546.3。
實例5
p塞吩-2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-環(huán)丙基-哌溱-l-基)-l-氧代-l,3-二氳-異吲 哚-2-基]-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-曱基-酰胺，化合物7
噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌。秦-l-基)_l_氧代_l,3-二氫-異吲味-2-基]-丁基}-甲基-酰胺， 化合物8
噻吩_2-磺酸[(4尺)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(1-氧代-4-哌。秦-1-基-1,3-二氳-異吲哚-2-基)-丁基]-曱基-酰胺化合物30
MeO OMe
53
MeO OMe
\ /
Me〇 OMe
B,
B-
122采用實例1的方法H,通過與將化合物lh轉(zhuǎn)化為化合物ll相同的
方法，將化合物lh轉(zhuǎn)化為化合物5a。采用實例1的方法I和J，通過與 將化合物li轉(zhuǎn)化為化合物84相同的方法，將化合物5a轉(zhuǎn)化為化合物 5b。
在氮氣下將化合物5b ( 167mg, 0.25mmo1)溶解于THF (3mL)中， 并且用60%氳化鈉(15mg, 0.38mmo1)在室溫下處理15分鐘，然后加 入碘代曱烷(0.023mL, 0.38mmo1) 。 2小時后，用水(2mL)使反應混合 物驟冷，并在真空中濃縮。通過在ISCO系統(tǒng)上[40g,用0至15%的 DCM(0.1% TEA)中的乙醇梯度洗脫],在硅膠上純化殘余物，得到玻璃 態(tài)固體化合物5c( 146mg, 85% )。力NMR(300MHz, CDC13) 5 7.55-7.43 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7Hz, 1H), 7.11-6.85 (m, 5H), 5.56 (m, 1H), 4.27 (d, J = 17Hz, 1H), 3.92 (b薦d d, J = 17Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.7-3.3 (m, 6H), 3.2-2.9 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); LC/MS(ES+)m/z 685.3 (M+l)。
在氮氣下將化合物5c ( 146mg， 0.21mmo1)溶解于二嚼烷(5mL)中， 并用二曙烷(5mL)中的4N氯化氳和一滴苯曱醚處理。在室溫下2小時后 將反應混合物濃縮，用DCM (25mL)溶解，用飽和>暖酸氫鈉溶液(2 x 10mL)洗滌，干燥(Na2SQ4)，并濃縮得到化合物30 (110mg, 89%)。
123LC/MS (ES+) m/z 585.3 (M+l)。
根據(jù)M. L. Gillaspy, B. A. Lefke, W. A. Hada, D. J. Hoover, Tetrahedron Letters 1995, 7399-7402的方法，在室溫下將化合物30 (50mg, 0.085mmol)、乙酸(0.050mL, 0.87mmol)、 3A分子篩(230mg)、 [(l-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷(0.102mL, 0.51mmo1)合并于曱醇 (4mL)中。加入氰基硼氫化鈉(24mg, 0.38mmo1)并在回流情況下加熱 反應混合物過夜，冷卻至室溫，過濾，濃縮。將殘余物溶解于EtOAc (25mL) 中，用2N氳氧4七鈉溶液(2xl0mL)和鹽水(2xl0mL)洗滌，干燥 (Na2S04),濃縮，并通過反相HPLC [PhenomenexKromasil C18, 10", IIOA, 250 x 50mm,用20-90%的水(0.2% TFA)的乙腈(0.16% TFA)梯度 洗脫]純化，得到作為TFA鹽的化合物7( 12mg, 19% )。 ]H NMR(300MHz, CDC13) 5 7.63 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.13 (t, J = 4Hz, 1H), 6.99 (br d, J = 8.2Hz， 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.56 (br t, J = 7.5Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17Hz， 1H), 3.93 (buried d,J = 17Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)、3.86 (s, 3H), 3.7-2.9 (m, 11H), 2.66 (s, 3H), 2.5-2.0 (m, 6H)、 1.7 (m, 2H); LC/MS (ES+) m/z 625.3 (M+l)。
在氮氣下將化合物30( 27mg, 0.046mmol )、丙酮(0.02mL, 0.2mmol) 和乙酸(0.015mL, 0.23mmol)混合于二氯乙烷(4mL)中1小時，然后用 三乙酰氧基硼氳化鈉(14mg, 0.066mmol)處理2小時。加入額外的丙 酮(0.019mL， 0.26mmol)、乙酸(0.015mL， 0.23mmol)和三乙酰氧 基硼氬4t鈉(44mg, 0.21mmol) , ^f呆持反應物過夜。將反應混合物用々包 和碳酸氫鈉處理，蒸發(fā)，溶解于二氯乙烷(15mL)中，然后用飽和碳酸氫 鈉洗滌，干燥(Na2S04),蒸發(fā)并通過反相HPLC [Phenomenex Kromasil C18,5ja , IOOA, 100 x 21mm,用20-90%的水(0.2% TFA)中的乙腈(0.16% TFA)梯度洗脫]純化，得到作為二-TFA鹽的化合物8 ( 27mg, 69%)。 工H NMR(300MHz, CDC13) 5 7.63 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.59 ( dd, J = 5和 lHz, 1H) , 7.52 (dd, "4和lHz, 1H) , 7.47 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.13 (dd, J^5和4Hz, 1H) , 6.98 (br d, J = 8.2Hz, IH)、 6.91 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2Hz， IH)， 5.57 (br t, J = 8Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17Hz, IH)、 3.92 (b薦d d,J = 17Hz, IH)、 3.88 (s, 3H), 3.85 (s， 3H)， 3.7-3.0 (m, IIH), 2.66(s, 3H)、 2.3 (m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.43(d, J=Hz,6H); LC/MS(ES+)m/z 627.3 (M+l)。
質(zhì)、試劑以及條件制備。采用實例5和上述實例的步驟制備以下化合物
化合物名稱_
4 4-(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三 氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-丁基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮 觀察到母峰610.3; MSM+1計算值:610.3。
5 4-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟 甲基-嘧啶-2-基氨基)-丁基]-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，觀察到母峰 661.3; MSM+1計算值661.3。
6 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-基氨基)-丁基]-4-哌。秦-1-基-2,3-二 氫-異 吲 哚-1-酉同
觀察到母峰571.3; MSM+1計算值571.3.。 9 瘞吩-2-磺酸[(411)-4-[4-(4-環(huán)丁基-哌。泰-1-基>1-氧代-1,3-二氬-
異吲哚-2-基]-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-曱基-酰胺
觀察到母峰639.3; MSM+1計算值639.3。 26 噻吩-2-磺酸{(4尺)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-曱基-哌。秦-1-
基)-1-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺
觀察到母峰599.2; MSM+1計算值599.2。 62 瘞吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌啶陽l-
基)_ i _氧代一 i ,3_二氬_異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺
觀察到母峰613.3; MSM+1計算值613.2。
實例6
5-曱基-異噁唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-{ 1-氧代 _4-[4-(1-苯乙基)-哌溱-1-基]-1,3-二氳-異吲咮-2-基}-丁基)-酰胺，化合物 85
、OH CH3SO2CI,
EtoN, DCM
l-Boc-。泉噪，DCM，<formula>formula see original document page 126</formula>
向100mL圓底燒瓶加入S-苯乙醇(化合物6a, 5.0mL, 41.3mmo1) 和DCM(210mL)。用水/水浴冷卻混合物。將TEA(7.0mL, 50.2mmo1) 加入混合物，接著逐滴加入曱石黃酰氯(3.6mL, 46.5mmo1)。在水/水浴 中攪拌混合物4小時，然后用IN HC1 (50mL)洗滌。用MgS04干燥有機 層，然后通過061^@過濾，得到化合物6b。將l-Boc-哌嗪(7.70g, 41.3mmo1)和2,2,6,6-四甲基哌啶(15.4mL, 90.7mmo1)加入化合物6b 的粗溶液。然后將混合物回流24小時，冷卻至室溫，并在真空中濃縮。 通過快速層析(230-400目硅膠60,梯度為100:0- 90:10的DCM:MeOH) 純化油狀粗產(chǎn)物，得到S.92gC74。/。)白色固體化合物6c HNMR(300MHz, CDC13) 5 7.29-7.32 (m, 5 H), 3.34-3.41 (m, 5 H), 2.29-2.44 (m, 4 H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (d, J = 6.7Hz, 3 H)。
向50mL圓底燒瓶加入化合物6c (8.92g, 30.8mmo1)和DCM (120mL)。加入一部分TFA(30mL)并在室溫下攪拌混合物1小時。真空 濃縮該混合物。將油狀粗產(chǎn)物溶解于DCM(400mL)中，并且用1N氫氧 化鈉(200mL)洗滌。使用MgS04干燥有機層，通過0。^6@過濾，然后真 空濃縮，得到白色固體化合物6d。 & NMR(300MHz, CDC13) 5 7.36-7.40 (m, 5 H), 4.98 (q, J = 6.8Hz, 1 H), 3.45-3.48 (m, 4 H)， 3.24-3.33 (m, 2 H)， 3.09-3.13 (m, 2 H), 1.64 (d, J = 6.7Hz, 3 H)。
通過與實例1中將N-乙基哌口秦轉(zhuǎn)化為化合物56相同的方法，將化 合物6d轉(zhuǎn)化為化合物85。化合物85的分析H NMR(300MHz, CDC13) 5 8.74 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 5 H), 7.24 (m, 1H), 7.14(d, J = 7.9Hz， 1H), 6.91-6.81 (m, 3H), 5.51 (m, 1H), 4.34 (q， J = 6.5Hz, 1H), 4.18 (d, J = 17.5Hz, 1H), 3.8 (buried d,J = 17Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)， 3.7-3.0 (m, 8H), 3.50 (s, 3H)、2.8 (m, 2H)、2.2 (m, 2H), 1.83 (d,J = 6.8Hz, 3H), 1.7 (m, 2H); LC/MS (ES+) m/z 638.4 (M+l)。 實例7
噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，化合物2
Boc
將化合物7a ( 100mg, 0.32mmo1)、碳酸鉀(134mg, 0.97mmo1)、 [l，r-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) DCM絡合物(26mg, 0.032mmo1) 混合在DMF (2mL)和乙醇(0.5mL)中。加入化合物lh( 184mg, 0.33mmo1 )， 并且用氬吹掃反應混合物5分鐘，密封于試管中，然后在100。C下加熱 過夜。將冷卻的反應混合物濾過Whatman 0.45 ium過濾器，然后用ISCO 系統(tǒng)[40g,用0至1%的DCM中的乙醇(0.1。/。TEA)梯度洗脫]在硅膠上純 化兩次，得到棕色油狀化合物7b (214mg, 100%)。 & NMR(300MHz, CDC13) 5 8.02 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 6.6Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 6H), 6.96-6.84 (m, 3H), 5.78 (br s, 1H), 5.55 (t, J = 7.8Hz, 1H), 5.08 (s， 2H), 4.87 (br s, NH), 4.27 (d, J = 17Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.97 (d, J = 17Hz, IH), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (br t, J = 5Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); LC/MS (ES+) m/z 656.4 (M+l)。
通過與實例5中將化合物5a轉(zhuǎn)化為化合物8相同的方法，但最后 一個步驟中使用的是乙醛而不是丙酮，將化合物7b轉(zhuǎn)化為化合物2?；?合物2誦diTFA: !H NMR(400MHz, CDC13) 5 7.76 (d， J = 7.3Hz， 1H), 7.58-7.44 (m, 4H)、 7.12 (m, 1H), 7.00 (m， 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.40 (d, J = 17Hz, 1H), 3.93 (d, J = 17Hz, 1H),
1273.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.7-2.7 (m, 9H), 2.64 (s, 3H), 2.5-1.8 (m, 8H), 1.41 (t, J = 7.3Hz, 3H); LC/MS (ES+) m/z 612.3 (M+l). 實例8
4-(2-[(lR)-4-二節(jié)基氨基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-l-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基卜l-乙基-l-甲基-l-哌嗪三氟乙酸鹽，化合物38
I3
，H 三氣醋肝 MeV^XA^cb
Cbz ^ 11 1 LDZ
EtsN, CH2CI2 MeCT 1d 8a
在冰/水浴中向500mL圓底燒瓶加入化合物ld ( 15.66g, 0.044mol) 和DCM(220mL)。加入TEA(7.4mL, 0.053mol),接著逐滴加入三氟 乙酸酐(6.8mL, 0.049mol) 。 3小時后用DCM (200mL)萃取混合物并 用IN HC1 ( 1 x 100mL ) 、 1N氳氧化鈉(1 x 100mL )和水(1 x 100mL ) 洗滌。用]\^8〇4干燥有機層，通過06^6@過濾，在真空中濃縮得到19.49g (98%)白色固體化合物8a。 ^ NMR(300MHz, CDC13) 5 7.31-7.35 (m, 5 H), 6.80-6.89 (m, 3 H), 5.10 (s, 2 H), 4.81-4.93 (m, 1 H), 3.87 (ovs, 6 H), 3.13-3.28 (m, 2 H), 1.80-2.00 (m, 2 H)， 1.42-1.59 (m, 2 H); MS (ES+) 455 (M+l)。
.Cbz
10%Pd/C, EtOAc
E側(cè)，IN HCL, 50磅/平方英寸^ MeO'
NH2
二碳酸二叔丁酯
Et3N, CH2CI2
.Boc
MeO'
向500mL氬化容器加入化合物8a ( 19.49g, 0.043mol) 、 EtOAc (80mL)、乙醇(70mL)、 IN HCl (20mL)和10%鈀碳(2.08)。在50磅/平方 英寸的氫氣中氫化混合物24小時。將混合物濾過?！?116@并在真空中濃 縮，得到13.77g (90%)白色固體化合物8b HC1。 ^ NMR(300MHz, CDC13) 5 7.29-7.33 (m, 5 H), 6.81-6.86 (m, 3 H), 5.07 (s, 2 H), 4.80-4.89 (m， 1 H), 3.86 (ovs, 6 H), 3.15-3.25 (m, 2 H), 1.35-1.64 (m, 6 H); MS (ES+) 321(M+l)。
向500mL圓底燒瓶加入化合物8bHCl ( 16.85g， 0.047mol) 、 DCM (220mL)和TEA ( 14.0mL, O.lOmol)。在水/水浴中冷卻混合物，然后用 二碳酸二叔丁酯(9.77g, 0.045mol)以一份處理。在室溫下攪拌混合物 18小時。用DCM(300mL)稀釋混合物，然后用IN HC1 ( 1 x 100mL)、 1N氳氧化鈉(1 x 100mL)和水(1 x 100mL)洗滌。用MgS〇4干燥有 機層，通過Celite⑧過濾，并在真空中濃縮，得到12.78g(64。/。)白色固體 化合物8c。力NMR(300MHz, CDC13) 5 6.81-6.85 (m, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 4.86-4.94 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.87 (s, 1 H), 3.09-3.24 (m, 2 H), 1.82-2.00 (m, 2 H), 1.47-1.57 (m， 2 H), 1.44 (s, 9 H)。
<formula>formula see original document page 129</formula>
向500mL圓底燒弁瓦加入^i合物8c( 12.78g, 0.030mol )、THF (150mL)、 甲醇(40mL)和3N氬氧化鈉(30mL)。在3小時后用DCM (500mL)稀釋該 混合物，并用水(1 x 100mL)洗滌。用MgS04干燥有機層，通過。61^@ 過濾，并在真空中濃縮。通過快速層析(230-400目硅膠60，梯度為90:10 -40:60的己烷:EtOAc)純化粗物質(zhì)，得到9.73g (99%)白色固體化合物 8d。 & NMR(300MHz, CDC13) 5 6.87 (s, 1 H), 6.82-6.84 (m, 2 H), 3.84-3,90 (m, 7 H), 3.08-3.14 (m, 2 H), 1.62-1.71 (m, 4 H), 1.43 (s, 9 H); MS (ES+) 325 (M+l)。
<formula>formula see original document page 129</formula>
通過與實例1中將化合物ld轉(zhuǎn)化為化合物li相同的方法，將化合 物8d轉(zhuǎn)化為化合物8e。在壓力管中將化合物8e ( 70mg， 0.13mmo1)溶解于干THF(lmL)中，然后用60%氬化鈉(7mg, 0.2mmo1)和碘代甲烷 (13juL, 0.2mmol)處理。將反應混合物密封，并在50°C下加熱過^復， 冷卻至室溫，用水(2mL)驟冷，用EtOAc(2x30mL)萃取，干燥(Na2S04), 并濃縮，得到棕色固體。將該物質(zhì)與另外0.18mmo1批料合并，并用反 相HPLC [Phenomenex KromasiC18， 10 ju ， 110A,250 x 50mm，用10-90% 的水(0.2% TFA)的乙腈(0.160/() TFA)梯度洗脫]純化，得到白色固體化合 物8f ( 58mg, 27% )。丄H NMR(300MHz, CDC13) 5 7.64 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8Hz, IH), 7.15 (br d, J = 7.6Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.51 (t, J = 8Hz, 1H), 4.74 (br m, NH), 4.33 (d, J = 17Hz, IH)， 3.94 (d, J = 17Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.7-2.7 (m, 12H), 3.23 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)， 1.47 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.39 (s， 9H); LC/MS (ES+) m/z 567.5 (M+)。
將化合物8f(55mg, 0.08mmol)溶解于二噁烷(2.5mL)中，并且用 二噁烷中的4N氯化氫和一滴苯甲醚處理。在3小時后濃縮反應物，從 乙腈中蒸出，在乙醚中研制，并濃縮，得到淡黃色玻璃態(tài)固體化合物8g (57mg,定量)。LC/MS (ES+) m/z 467.4 (M+).通過與實例3中將化合 物3c轉(zhuǎn)化為化合物3相同的方法，將化合物8g轉(zhuǎn)化為化合物38?；?物38-diTFA: & NMR(300MHz, CDC13) 5 7.57 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 11H), 7.14 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.88 (s 1H), 6.86 (d, J = 8.3Hz, IH)、 5.42 (m, IH)， 4.47 (d, J =腦z, 1H), 4.3-4.0 (m， 4H), 3.91 (d, J = 18Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.7-2.7 (m, 12H), 3.22 0, 3H), 2.4-1.7 (m, 4H), 1.40 (t, J = 6.8Hz, 3H); LC/MS (ES+) m/z 647.4 (M+)。
實例92-[(lR)-1-(3，4-二曱氧基-苯基)—4-苯氨基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-S同，化合物40
使化合物8a( 84mg, 0.15mmo1)、溴苯(13 juL, 0.13mmo1 )、 Pd2(dba)3 (2.5mg, 0麓7mmo1) 、 Xantphos⑧(5mg， 0.009mmo1)和碳酸銫(58mg, 0.18mmo1)在壓力管內(nèi)的二隨烷(lmL)中化合，用氬沖洗，密封，并在 IO(TC下加熱過夜。添加額外試劑(用量與上述相同)，并〗吏反應繼續(xù) 另外進行24小時。將反應混合物過濾，在真空中濃縮，并通過反相HPLC [PhenomenexKromasil C18, 10ju， IIOA, 250 x 50mm,用30-90%的7片 (0.2% TFA)中的乙腈(0.16% TFA)梯度洗脫]純化，得到作為TFA鹽的純 的化合物9a( 1 lmg, 11% )。工H畫R(300MHz, CDC13) 5 7.62 (d, J = 7.5Hz 1H), 7.46 (t, J = 7.7Hz, IH), 7.33-7.11 (m, 6H), 6.92-6.81 (m, 3H), 5.50 (m, IH), 4.20 (d, J = 17Hz, 1H), 3.87 (buried d,J = 17 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.8-3.2 (m,腿)，2.95 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.79 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC/MS (ES+) m/z 629.4 (M+l)。
將化合物9a-TFA鹽(10mg， 0.013mmol)溶解于二隨烷(1.5mL)中, 并用二隨烷(1.5mL)中的4N氯化氫和一滴苯曱醚處理4小時。將反應混 合物在真空中濃縮，與二乙醚一起研磨，并在真空中干燥得到作為鹽酸 鹽的化合物40(8mg，定量)。LC/MS (ES+)m/z 529.3 (M+l)。
實例10
2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，3-二氬-異吲哚-l-酮，化合物50
2-[(111)-4-(1,3-二氫-異吲哚-2-基)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌。泰-l-基)-2,3-二氫-異吲咮-l-酮，化合物100
2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-咪唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌溱-l-
131基)-2，3-二氫-異吲咮-l-酮，化合物32
由化合物10a制備化合物10b,制備方法與實例1中由化合物la制備化合物lj的方法相同。
在氮氣條件下，將化合物10b(1.85g, 4.08mmo1)和TEA(2.83mL,20.4mmol)溶解在DCM(45mL)中，將其在冰浴中冷卻，并用DCM(5mL)中的曱石黃酰氯(350juL, 4.50mmo1)處理。45分鐘之后，用々包和氯4b銨溶液(50mL)將反應混合物驟冷，使層分離。用飽和碳酸鈉溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌有機層，然后將其在硫酸鈉上干燥、過濾和濃縮，得到作為黃色油狀產(chǎn)物的化合物10c。通過反相HPLC [PhenomenexKromasil C18, 10 |u, IIOA, 250 x 50mm,用15隱90%的水(0.2% TFA)中的乙腈(0.16。/oTFA)進行梯度洗脫]純化，得到作為TFA鹽的純化合物10c(1.42g, 54%; 40%收率，不計緊密結(jié)合的雜質(zhì))。&NMR(300MHz,CDC13) 5 7.51 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.10 (d, J =7.8Hz, 1H), 6.97-6.84 (m, 3H), 5.58 (t, J = 7.7Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.23 (dJ = 17.0Hz, 1H), 3.92 (buried d,J = 17.0Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H),3.07 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.50 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.04 (s,3H), 1.80 (m, 2H), 1.13 (t， J = 7.2Hz, 3H); LC/MS (ES+) m/z 532.2 (M十l)。在(TC下，由化合物10b( 90mg, 0.18mmol )、 TEA( 77 ju L, 0.55mmol )、DCM (5mL)和曱石黃酰氯(21 ju L, 0.27mmol)就地制備化合物10c,用時15分鐘。在加熱至室溫之后，使反應混合物蒸發(fā)。將粗制化合物10c溶解在干的DMF(2mL)中，并在50°C下用苯酚鈉(104mg, 0.90mmol)處理4小時。將反應混合物用DCM(30mL)稀釋，用IN氫氧化鈉溶液(4 x20mL)和水(20mL)洗滌，將其干燥(Na2S04)、濃縮并在快速層析柱(直徑為1cm,用DCM中5%的曱醇洗提)上純化，得到化合物50 ( 23mg，兩個步驟收率為22%)。 iHNMR(300MHz， CDC13) 5 7.53 (d, J = 7.1Hz,1H), 7.41 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.4Hz, 1H),7.00-6.83 O, 6H), 5.62 (m, 1H), 4.28 (d, J = 17.0Hz, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.90(d, J = 17.0Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.60 (m, 4H),2.50 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2Hz, 3H);LC/MS (ES+) m/z 530.4 (M+l)。
在氮氣條件下將4^合物10c ( 77mg, 0.12mmol)溶解在THF中，并在55。C下用異巧卜朵啉(49mL, 0.44mmol)處理3小時。將反應混合物濃縮，并通過反相HPLC [Phe加menex Kromasil C18, 5 ju , IOOA, 100x21mm，用10-90%的水(0.2% TFA)中的乙腈(0.16% TFA)梯度洗脫]純化，得到作為二-TFA鹽的化合物100。通過將該材料溶解在甲醇中，用乙醚(2mL)中的IN HC1處理并蒸發(fā)以得到作為二鹽酸鹽的^1合物100(42mg, 56% ),將其轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。TFA鹽的}H NMR(300MHz, CDC13〕5 7.61 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.38 ( dd, J = 5.6 and3.1Hz, 2H) ,7.28 (m,2H), 7.18 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.96 (dd， J = 8.2 and1.9Hz， 1H), 6.87 (m, 2H), 5.56 (m， 1H), 4.99 (d, J = 14Hz, 1H), 4.92 (d， J =14Hz， 1H), 4.41 (d, J = 17.6Hz, 1H), 4.23 (br d, J = 14Hz, 2H), 3.87 (buriedd, J = 17Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)， 3.84 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.44-3.09 (m,10H), 2.99 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.91 (p, J = 7Hz, 2H), 1.39(t, J = 7.3Hz, 3H); LC/MS (ES+) m/z 555.3 (M+l)。
Cpd 32
將咪唑(612mg, 9.0mmol)溶解在干的THF(15mL)中，在水浴中冷卻，并用95%氫化鈉(196mg, 7.8mmol)處理15分鐘。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，并添加至試管(100mL)內(nèi)DMF(6mL)和THF(3mL)中的化合物10c ( 500mg, 0.94mmo1)溶液中，將該試管密封并在55°C下加熱3小時。^!尋反應'混合物濃縮并通過反相HPLC [PhenomenexKromasil C18, 10 ju ， IIOA, 250 x 50mm,用0-90%的水(0.2% TFA)中的乙腈(0.16% TFA)梯度洗脫]純化，得到作為二-TFA鹽的化合物32。將化合物32二-TFA轉(zhuǎn)化成化合物32二鹽酸鹽(178mg, 33%),如上文針對化合物100所述的那樣?；衔?2 二鹽酸鹽力NMR(300MHz,CD3OD) 5 8.88 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 3H), 7.15( dd, J = 7.4and 1.3Hz、 1H), 6.91-6.81 (m, 3H), 5.37 (m, 1H), 4.46 (d, J = 17.8Hz, 1H),4.28 (m, 2H), 3.93 (d, J = 17.8Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.56-3.03(m, 10H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.3Hz, 3H); LC/MS(ES+) m/z 504.3 (M+l)。
質(zhì)、試劑以及條件制備。采用實例10的工序，制備了以下化合物
134化合物名稱_
14 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-四唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異丐l咮-1 -酮
觀察到母峰506.4; MSM+1計算值:506.3。
15 2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-四唑-2-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪_ 1 _基)_2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮
觀察到母峰506.4; MSM+1計算值506.3。25 2-[(lR)-l國(3,4畫二甲氧基陽苯基)-4-[l,2,4]三唑-l-基-丁基]-4-(4畫乙
基-哌嗪-1 -基)-2,3 -二氳-異吲哚-1 -酮
觀察到母峰505.4; MSM+1計算值505.3。27 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4,6-二曱基-嘧啶-2-基硫烷
基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酉同
觀察到母峰576.3; MSM+1計算值576.3。29 2-[(lR)-4-苯并咪唑-l-基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙
基_派漆_ i -基)-2,3-二氫-異吲咮-1 -酮
觀察到母峰554.4; MSM+1計算值554.3。31 ((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌溱-1-基)-1-氧-1,3-
二氬-異吲哚-2-基]-丁基硫烷基}-吡啶1-氧化物
觀察到母峰563.4; MSM+1計算值:563.3。74 2-[(lR)-4-千氧基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪
-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
觀察到母峰544.4; MSM+1計算值544.3。
90 2-[(lR)-4-[環(huán)丙基-(4-氟-芐基)-氨基]-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]_4-(4-乙基-哌秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮觀察到母峰601.3; MSM+1計算值601.4。
91 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-氟-芐基絲)-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-l -基)-2,3-二氳-異口引咮-1 -酮
觀察到母峰561.3; MSM+1計算值561.3。96 2-[( 1 R)-4-(芐基-異丙基-氨基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁
基]一4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酉同觀察到母峰585.4; MSM+1計算值:585.4?；衔锩Q_
97 2-"lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[(2-氟-芐基)-曱基-氨基]-丁 基} 一4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酉同 觀察到母峰575.3; MSM+1計算值575.3
98 2-((lR)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-4-[(3-氟-千基)-甲基-氨基]-丁 基} 一4-(4_乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1 -酉同 觀察到母峰575.3; MSM+1計算值:575.3
99 2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-芐基)-曱基-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酉同 只見察到母峰575.3; MSM+1計算值575.3
101 2-[(lR)-4-(3,4-二氬-lH-異喹啉-2-基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酉同 觀察到母峰569.4; MSM+1計算值569.4
102 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2, 4-二甲基-咪唑-l-基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1-酮 觀察到母峰532.3; MSM+1計算值532.3
103 2-[(111)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-丁基]-4-(4-乙基-艱。秦-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮
觀察到母峰518.4; MSM+1計算值518.3
104 2-[(1 R)-1 -(3,4- 二曱氧基-苯基)-4-(2-異丙基-咪唑-1 -基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-l -基)-2,3-二氫-異丐l咮-1 -酮 觀察到母峰546.5; MSM+1計算值546.3
實例11
2-[(lR)-4-(2,6-二氟-芐氧基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氳-異吲咮-l-酮，化合物46
<formula>formula see original document page 136</formula>將化合物lOb-HCl ( 62mg, 0.13mmol)溶解在干的DMF (2mL)中， 冷卻至0。C,并用95%氬化鈉(7mg， 0.27mmo1)處理。將反應混合物 攪拌10分鐘，然后在30分鐘內(nèi)升溫至室溫。在第二個燒瓶中，用4A 分子篩處理DMF中的2,6-二氟千基溴(28mg， 0.14mmol)溶液30分鐘。 通過注射器將千基溴加入鈉鹽中，將該反應混合物在室溫下攪拌20小 時，并在40。C下攪拌4小時。將反應混合物傾注入水(5mL)中，并用EtOAc 萃取。用水(3 x 5mL)洗滌有機層，將其干燥(Na2S04)、濃縮，并通過反 相HPLC [Phenomenex Kromasil C18,10 jli , 1IOA， 100 x 21mm,用15-90% 的水(0.2% TFA)中的乙腈(0.16。/0 TFA)梯度洗脫]純化，得到作為二-TFA 鹽的化合物46 ( 16mg, 15%)。工HNMR(300MHz, CD3OD) 5 7.67-7.57 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.5Hz, 2H), 6.91-6.82 (m, 2H)， 5.37 (t， J = 8Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.46 (d, J = 17.9Hz, 1H), 3.97 (d, J =17.9Hz, 1H), 3.71 (X 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3.20 (m, 12H), 2.13 (m, 2H), 1.42 (m, 5H); LC/MS (ES+) m/z 580.3 (M+l)。
本發(fā)明的其他化合物可由本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員釆用不同的起始物 質(zhì)、試劑以及條件制備。采用實例ll的工序，制備了以下化合物
化合物名稱_
47 2-[(lR)-4-(2-氯-芐氧基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基
-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異。引。朱-1 -酮
觀察到母峰578.4; MSM+1計算值578.3。
51 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(2-氟-芐氧基)-丁基]-4-(4-乙基 -哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
觀察到母峰562.3; MSM+1計算值562.3。
52 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(3-氟-芐氧基)-丁基]-4-(4-乙基 -哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酉同
觀察到母峰562.3; MSM+1計算值:562.3。 55 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(3-甲基-芐氧基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌。秦-l -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮 觀察到母峰558.5; MSM+1計算值:558.3。
137實例12
4-(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁 基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，化合物28
OH
12a
通過結(jié)合實例1和5的方法，由化合物12a制備化合物12b,其中 將化合物la轉(zhuǎn)化成化合物lh (實例1 ),并且將化合物lh轉(zhuǎn)化成5a 且將化合物5c轉(zhuǎn)化成化合物30 (實例5)。通過實例5的方法將化合 物12b轉(zhuǎn)化成化合物28，其中將化合物30轉(zhuǎn)化成化合物7。化合物 28-2TFA: ^ NMR(300固z, D6-DMSO) 5 7.47 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.3Hz, 1H)， 7.27 (m, 2H), 7.20 (d， J = 7.7Hz, 1H), 6.99-6.89 (m, 6H)， 5.39 (m, 1H), 4.57 (d, J = 17.8Hz, IH)， 4.04 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.5-2.8 (m, 11H), 2.27 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 0.84 (m, 1H); LC/MS(ES+)m/z 542.4 (M+l)。
質(zhì)、試劑以及條件制備。采用實例12和上述實例(例如實例10)的工 序，制備了以下化合物
化合物名稱_
24 2-[(lR)-H3,4-二甲氧基-苯基)-4-(l-甲基-lH-四唑-5-基硫烷基)國
丁基]-4-哌嗪-1 -基-2,3-二氫-異吲哚-1 -酉同
觀察到母峰524.3; MSM+1計算值524.2。 33 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(曱基-苯基-氨基)-丁基]-4-哌
溱-1-基-2,3-二氫-異吲咮-1 -酉同
觀察到母峰515.4; MSM+1計算值:515.3?；衔锩Q_
34 4-(4-千基-哌嗪-1-基)-2-[(111)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酉同
7見察到母峰592.3; MSM+1計算值592.3。
35 2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-咪唑-l-基-丁基]-4-哌嗪-l-基 -2,3-二氫-異p引咮-l-酉同
觀察到母峰476.2; MSM+1計算值準確質(zhì)量476.3。
36 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯基硫烷基-丁基]-4-哌嗪-1-基-2,3-二氬-異吲咮-l-酉同
觀察到母峰518.2; MSM+1計算值:518.2。
37 2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-哌嗪-1-基-2,3-二氬-異吲哚-l-酮
觀察到母峰502.4; MSM+1計算值502.3。 41 2-[(lR)-4-千氧基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-哌嗪-l-基-2,3誦 二氬-異吲哚-l-酮
)(見察到母峰516.3; MSM+1計算值516.3。 實例13
N-((4R)-4-(3,4陽二曱氧基-苯基)-4-[4誦(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧-l,3陽二 氫一異吲哚-2-基]-丁基} -N-(4-氟-千基)-乙酰胺化合物88
將通過實例10所述方法制備的化合物91轉(zhuǎn)化成化合物88,方法與 實例1中將化合物lj轉(zhuǎn)化成化合物56的方法相同?；衔?8-TFA: & NMR(400MHz, CDC13) 5 7.64 ( dd, J = 11 and 7.5Hz， 1H ) , 7.48 ( dd， J = 15 and 7.3Hz, 1H) ,7.18 (m， 2H), 7.11 (m， 1H), 7.01 (t, J = 8.5Hz, 1H), 6.92-6.82 (m, 4H), 5.50 (m, 1H), 4.58、 4.45 (d, J = 17Hz, 1H), 4.47 (m, 2H),
1394.22, 4.12 (d, J = 17Hz, 1H), 3.89, 3.87 (s, 3H)， 3.84、 3.83 (s, 3H), 3.7-3.2 (m, 10H), 2.96 (m, 2H), 2.17, 2.12 (s, 3H), 2.05 (m, 2H)， 1.59 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.3Hz, 3H); LC/MS (ES+) m/z 603.3 (M+l)。
2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(吡啶-2-基氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮化合物92
將通過實例4中所述方法制備的化合物93-TFA( 150mg, 0.23mmol) 溶解在乙醇(8mL)中，并在80。C下用10。/o鈀碳(40mg)和曱酸銨(185mg, 2.9mmo1)處理6小時，然后保持在室溫下過^復。將反應混合物過濾， 蒸發(fā)，通過反相HPLC[PhenomenexKromasil C18, 10ju, IIOA， 250 x 50mm，使用0-80。/。的水(0.2y。TFA)中的乙腈(0.16% TFA)梯度洗脫]純化， 如實例10中所述轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(化合物100),得到化合物92-二 HC1 (20mg, 14% ) 。 & NMR(400 MHz, CDC13) 5 7.99 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.08 (d， J = 7.3Hz, IH), 6.96-6.82 (m, 3H), 6.54 (m, IH), 6.39 (d, J = 8.5Hz, IH), 5.60 (m, IH), 4.22 (d, J = 17Hz, IH), 3.91 (d, J = 17Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.7-2.6 (m, 12H), 2.2 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H); LC/MS (ES+) m/z 530.2 (M+l)。
生物學實例
實例1
大鼠UII鉤動員FLIPR測定
將基于熒光成像讀板儀(FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 的鈣動員測定法用于確定在5分鐘的孵育后，針對lnM激動劑環(huán)肽 (Ac)-CFWK(2-Nal)C-NH2 ( FLIPR EC50 = 0.54 ± 0.2nM， rU-II Ki = 0.12 ± 0.05nM )(W. A. Kinney, H. R. Almond, Jr., J. Qi, C. E. Smith, R. J. Santulli, L. degaravilla, P. Andrade-Gordon, D. S. Cho, A. M. Everson, M. A.
實例14Femstem, P. A. Leung, B. E. Maryanoff, Angew. Chem., Intl. Ed. 2002, 41, 2940-2944),在使用大鼠GPR14( U-II受體)轉(zhuǎn)染的CHO細胞(M. Tal, D. A. Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Nairn, D. A. Thompson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 752-759。 A. Marchese, M.Heiber, T. Nguyen, H.H. Heng, V. R. Saldivia, R. Cheng, P. M. Murphy, L. C. Tsui, X. Shi， P.gregor, Genomics 1995, 29, 335-344)中的拮抗劑活 性。
為了得到這些細胞，通過由大鼠心臟marathon-Ready cDNA的嵌套 式PCR擴增大鼠U-II的完整編碼序列(Genbank登錄號U32673 )。按 照生產(chǎn)商建議的條件用DNA聚合酶PFU (Stratagene)進行PCR。將PCR 產(chǎn)物克隆入用EcoR I和Xba I消化的pcDNA3 (Invitrogen)中。通過U-II 受體插入物的完全測序確認含有大鼠U-II受體的克隆，以確保不出現(xiàn) PCR引入錯誤。用脂質(zhì)體(GIBCO BRL)將構(gòu)建的載體轉(zhuǎn)染至CHO細胞 中。選^^高表達大鼠U-II受體的CHO細胞，用G418確立為穩(wěn)定的細 胞系。在進行測定前24小時，將CHO細胞以每孔25, 000個細胞接種 入96孔黑色壁、透明底的微量滴定板中。將培養(yǎng)基(含有15mMHEPES 的DMEM/F12、 L-谷氨酰胺，鹽酸他。多醛；10%胎牛血清；lmg/mLg418 硫酸鹽；抗生素-抗霉菌；pH 7.4)中的細胞以專有染料加載，并在37 。C下培養(yǎng)1小時，所述染料為FLIPR釣測定試劑盒(FLIPR Calcium Assay Kit) (Molecular Devices)的專有染料，制備在測定緩沖液(Hanks平衡鹽 溶液(Hanks Balanced Salts Solution), 20mMHEPES, 0.1% BSA, 2.5mM 丙磺舒，pH 7.4)中。在室溫(23。C )下進行鈣動員測定。使用大鼠GPR14 是被認為可以接受，因為在轉(zhuǎn)染的細胞中，人U-II對人或大鼠GPR14 具有相似的親和力(S. A. Douglas, E.H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229-237)。
表1和表2中示出了使用大鼠UII FLIPR測定法的鈣動員的結(jié)果。 表2中包括IC5o值，其表示測試化合物的平均值。表1
大鼠UII FLIPR的平均IC^ ( ju M)
化合物ic50化合物ic50
10.007530.053
20.032540.081
30.004552.15
41.70560.079
0.016570.245
6O扁580.081
70.013590.082
80.002600.016
90.00461O扁
100.004620.007
110.001630.007
120.012640.143
130.167650.003
140.031660.023
150.057670.050
160.031680.178
170.337690.820
180.00970O駕
190.138710.457
200.034720.006
210.004730.026
220.003740.005
230.019750.037
240.165760.046
250.145770.005
260.016780.015
270.003790.006
280.025800.021
142化合物ic50化合物ic50
290.014810.007
300.039820.023
310.011830.045
320.045840.001
330.307850.006
340.10586<1
351.90870.006
360.019880.006
370.014890.260
380.185900.006
390.138910.003
400.010920.074
410.022930.082
423.60940.004
430.173950.005
447.33960.015
450.465970.004
467.73980.004
471.30990.004
480.061100O細
490.0021010.005
500.0071020.093
512.551030.141
523.131040.016
*參閱"Structure-Function Analysis of Urotensin II and Its Use in the Construction of a Ligand-Receptor Working Model"(硬骨魚緊張肽II的 結(jié)構(gòu)功能分析及其在配體受體工作才莫型構(gòu)建中的應用)W. A. Kinney, H. R. Almond, Jr., J. Qi, C. E. Smith, R. J. Santulli， L. degaravilla, P. Andrade隱Gordon, D. S. Cho, A. M. Everson, M. A. Feinstein, P. A. Leung, B.
143, Int. Ed.2002, 41, 2940-2944。 實例2人放射性配體結(jié)合測定人骨骼肌成肌細胞(HSMM)得自Cambrex,并按照制造商的說明進 行培養(yǎng)。通過臺盼藍拒染法檢測細胞活性。在所有研究中使用了少于4 次傳代的細胞。對于(1251)-11-11結(jié)合實驗(描述于"Characterization of Functional Urotensin II Receptors inHuman Skeletal Muscle Myoblasts: Comparison with Angiotensin II Receptors"(功能化硬骨魚緊張肽II受 體在人骨骼肌成肌細胞中的表征與血管緊張素II受體比較)J. Qi, L. K. Minor, C. Smith, B, Hu, J. Yang, P. Andrade誦Gordon, B. Damiano, Peptides 2005， 26, 683-6卯)，將HSMM置于12孑L Costar板上的完全培養(yǎng)基中 48小時，以達到700/Q的融合(confluence)。所用結(jié)合i咅養(yǎng)基為Dulbecco 改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM),其含有2mg/ml BSA和25mM HEPES(pH 7.4)。在室溫下用結(jié)合培養(yǎng)基洗滌細l包2次，并且在每孔中使用0.2mL 制備的結(jié)合培養(yǎng)基培養(yǎng)3小時，該結(jié)合培養(yǎng)基含有0.150nM (125I)-U-II 和化合物。用結(jié)合培養(yǎng)基洗滌細胞4次，并將其溶解在1。/。SDS和0.5N 氬氧化鈉中。放射性通過Y計數(shù)來量化。放射性標記的(1251)-11-11與完整附著HSMM的特異性和可飽和地結(jié) 合(

圖1A)。在25。C下進行結(jié)合測定，以降低37。C下所出現(xiàn)的細胞對 (125I)-U-II的非特異性吸收。使用該方法，非特異性結(jié)合低于總結(jié)合的 10%。用GraphPad Prism 3.0版非線性曲線擬合技術(shù)進行飽和數(shù)據(jù)的分 析，發(fā)現(xiàn)觀察到的最佳擬合是單址才莫型。推導的Kd值為0.309 ± 0.022nM (N為3次試驗)，Hill斜率幾乎一致。根據(jù)孔中的細胞數(shù)目和Bmax 值，對于每個細胞而言，HSMM中的UT受體的數(shù)目為2311 ±236 (N 為3次實驗)。時程實驗表明與HSMM結(jié)合的(1251)-11-11在3小時后達 到穩(wěn)定狀態(tài)，并且保持穩(wěn)定至多5小時(測量到的最長時間點)。當時 間為0時加入人U-II時，可有效地置換(1251)-11-11的特異性結(jié)合，Ki為 0.425 土0.096nM (N為3次實驗)。表3和表4中示出了所得數(shù)據(jù)。表 4中包括IC5o值，其表示所測試化合物的平均值。人UII平均結(jié)合Ki(juM)化合物結(jié)合Ki10.05520.05030.0344>0.350.04560.12070.05980.01190.044100.081110.062120.05413〉0.3140.129150.172160.066170.074180.01919〉0.3200.048210細220.013230.013240.300250.30126<0.006270.019280.154化合物結(jié)合Ki530.056540.077560.125570.049580.10959〉0.3600.011610.02962<0.005630細64〉0.3650駕660.084670.04368〉0.3690.199700.05471>0.3720.018730.053740.019750.242760.033770.026780.02790.039800.018810.018化合物結(jié)合Ki 化合物結(jié)合Ki290.056820.025300.049830.017310.135840.004320.157850.015330.520860.386340.032870.037351.100880.010360.12289>0.3370.050900.03438>0.3910.062390.162920.060400.075930.125410.165940.04342>0.3950.02343>0.3960.06944>0.3970.02645>0.3980.05946〉0.3990.04747〉0.31000.024480.0481010.021490.013102〉0.3500.0231030.15851〉0.31040.046實例3人un釣動員測定以8, 000個細胞/孔在25juL培養(yǎng)基中將6D9人橫紋肌肉瘤細胞接 種到經(jīng)過組織培養(yǎng)物處理過的384孔黑色壁、透明底的板(3712, Corning Incorporated, Corning, NY)內(nèi)，并在進行4丐動員檢測之前維持在恒溫器 (37。C下5% C02)中22小時。將25 )LiL染料溶液加入各孔，使得在用 激動劑/拮抗劑處理前的最終液體體積對于所有檢測均為50juL。將細胞板在37。C下培養(yǎng)45分鐘，并在熒光成像讀板儀(FLIPRTETRA, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)上測量熒光強度。
在室溫下將拮抗劑和激動劑U-II加至FLIPR tetRa上，并在4分鐘 時間內(nèi)測量添加前后的熒光強度。調(diào)節(jié)染料培育時間以及溫度和儀器設(shè) 置，使得各板之間的焚光強度可在同一天進行比較。用GraphPad Prism 4 軟件(GraphPad Software Inc., San Diego, CA)分析EC5。和IC50。
材料和試劑制備將人橫紋肌肉瘤細胞(6D9:通過RMS13細胞的 稀釋液亞克隆分離，ATCC⑧號CRL-2061, American Type Culture Collection ATCC (美國才莫式培養(yǎng)物保藏中心)，Manassas, VA)保持在 補充了 10%(v/v)胎牛血清(SH30071.03, Hyclone, Logan, UT)的 RPMI-1640培養(yǎng)基(30-2001, ATCC, Manassas, VA)中。
染料制備按照制造商的說明書，在含有20mM HEPES緩沖劑 (25-060-CI, Mediatech, Inc. Herndon, VA)的IX Hanks平衡鹽溶液(HBSS, 21-023-CV, Mediatech, Inc.Herndon, VA)中制備80^鈣檢測試劑盒 (80500-301, BD Biosciences, Rockville, MD)。終染料負荷條件包括 1.25mM丙磺舒(P36400, Invitrogen， Carlsbad, CA)和0.01% FBS。
激動劑和拮抗劑制備以5mM在酸化的水(pH 4.95)中制備人U-I1 儲備液(U-7257, Sigma, St. Louis, MO)。 以5mM在水中制備 Urantide(PUT-3639-PI, Peptide International, Louisville, KY)。才尤斗企測而 言，用含有0.01% FBS的HBSS/HEPES來稀釋U-II激動劑、U-II拮抗劑 和urantide。
將化合物以10mM濃度溶于DMSO中。在HBSS/HEPES中進行連 續(xù)稀釋。DMSO的最高終濃度為0.1%。表3
人UII鈣+動員平均IC;o ( " M)
化合物ic50化合物ic50
10.20451〉10
20.69552〉10
30.071530.278
47.01540.628
50.85755〉10
60.536560.699
71.17570.913
80.177580.449
90.511591.26
100.617600.130
110.496610.858
120.844620.088
131.98630.020
141.39643.66
151.59650.053
161.27660.842
170.662670.865
180.659682.04
192.3869>10
200.491700.097
210.620711.79
220.187720.059
230.316730.178
241.55740.145
252.11752.59
260.337760.674
270.106770.047
281.21780.394化合物ic50化合物ic50
290.380790.133
300.409800.311
310.602810.137
322.04820.051
334.68830.2
340.310840細
35〉10850.325
361.15900.168
370.448910.106
382.85920.911
390.988930.555
400.370940.074
410.450950.092
42>10960.152
432.68970.056
443.06980.105
453.32990.238
46〉101000.319
476.141010細
480.4961021.281
490.0641031.40
500.4821040.206
雖然上述說明書結(jié)合所提供的用于舉例說明目的的實例提出了本 發(fā)明的原理，但應當理解，本發(fā)明的實踐涵蓋了以下權(quán)利要求書及其等 同物范圍內(nèi)的所有常見變型形式、改型和/或修改形式。
在以上說明書中公開的所有出版物均全文以引用方式并入本文。
149
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物以及其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和可藥用鹽式(I)其中A為化學鍵，或選自由a-1、任選不飽和的a-2、a-3、a-4、任選不飽和的a-5和任選不飽和的a-6組成的組，其中，相對于式(I)的氮原子，A的下部連接至式(I)的苯環(huán)部分的3位或4位；其中，當A存在時，G為氫或為選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C3-14環(huán)烷基或-C[(R1)(R11)]-L-D部分的一個取代基，或為兩個均連接至式(I)的共用環(huán)氮原子的C1-4烷基取代基，從而形成季銨鹽；R1選自由氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基組成的組；R11選自由氫、C1-8烷基和環(huán)丙基組成的組；L不存在或為C1-4烷基；D為芳基、C3-14環(huán)烷基、C5-14環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基，其中芳基和雜芳基可任選被一個、兩個、三個或四個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的組C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-8烯基、C2-3鏈烯氧基、羥基、C1-3烷硫基、氟、氯、氰、C1-3烷基羰基、(C1-3烷基羰基)氨基、(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基和C3-14環(huán)烷基，其中C3-14環(huán)烷基可任選被一個、兩個、三個或四個C1-3烷基取代基取代；R4為氫或C1-8烷基；L2為-C(R2)(R5)-(CR6R7)r-，其中r為0、1或2；并且R5、R6和R7獨立地為氫或C1-3烷基；R2選自由雜芳基、苯基、雜環(huán)基和C1-6烷基組成的組，其中苯基任選被[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、[(R200-磺?；?(Ra)]氨基或[(羥基磺酰基)(Ra)]氨基取代，其中雜環(huán)基任選被C1-4烷基、芳基、雜芳基、R200-C1-6烷基或R200-磺?；〈?，并且其中C1-6烷基可任選被以下基團取代羧基、羥基、R200、NRaRb、C1-6烷氧基、R200-C1-6烷氧基、R200-氧基、R200-硫基、氨基羰基、羧基-C1-6烷氧基、氨基羰基-C1-6烷氧基、(C1-6烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、(R200-C1-6烷基)2-氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、(三鹵-C1-4烷基羰基)氨基、(R200-C1-6烷基羰基)氨基、(C1-6烷氧羰基)氨基、(R200-C1-6烷氧羰基)氨基、(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200-羰基)氨基、(氨基-C1-6烷基羰基)氨基、[(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基、[二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基、脲基、硫脲基、乙脒基、胍基、({[(R200)(Ra)]氨基羰基}(Ra))氨基、[(R200-氧基羰基)(Ra)]氨基、[(R200)(Ra)]氨基羰基氧基、氨基磺?；?、C1-6烷基磺?；?、羥基磺?；?C1-6烷基磺?；?氨基、(R200-C1-6烷基磺酰基)氨基、(R200-C2-6鏈烯基磺?；?氨基、(C1-6烷基磺?；?C1-6烷基磺?；?氨基、R200-磺?；趸?、氨基磺酰基氧基、(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基、二(C1-6烷基)氨基磺?；趸(氨基磺?；?(Ra)]氨基、{[(C1-6烷基)氨基磺?；鵠(Ra)}氨基、{[二(C1-6烷基)氨基磺?；鵠(Ra)}氨基、[(羥基磺?；?(Ra)]氨基、[(R200-氧基磺?；?(Ra)]氨基、[(R200-磺?；?(Ra)]氨基、[(R200)(Ra)]氨基磺?；趸?{[(R200)(Ra)]氨基磺?；鶀(Rc))氨基；Ra選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C3-8環(huán)烷基組成的組；Rb選自由氫、C1-6烷基或R201組成的組，R200為C6-10芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基，各可任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的組C1-4烷基、三鹵-C1-4烷基、C1-4烷氧基、三鹵-C1-4烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基-氨基、二(C1-6烷基)-氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基磺?；⒘u基磺?；被酋；⒙?、氟、溴和R202，其中C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基在可用的環(huán)碳原子上任選被一個、兩個或三個氧取代基取代，并且其中具有環(huán)氮原子的雜芳基在環(huán)氮原子上任選被氧取代基取代，從而形成氧化物；R201為C6-10芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的組C1-4烷基、三鹵-C1-4烷基、C1-4烷氧基、三鹵-C1-4烷氧基、氨基、C1-6烷基-氨基、二C1-6烷基-氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基磺?；⒘u基磺?；?、氨基磺?；?、氯、氟、溴、芳基、雜芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-磺?；碗s芳基-磺?；?，其中C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基在可用的環(huán)碳原子上任選被一個、兩個或三個氧取代基取代，并且其中具有環(huán)氮原子的雜芳基可以在環(huán)氮原子上任選被氧取代基取代，從而形成氧化物；R202為芳基、雜芳基、芳基-C1-6烷基、[(芳基-C1-6烷基)(Ra)]氨基、羥基磺酰基、芳基-磺酰基、雜芳基-磺?；騕(雜芳基-磺?；?(Ra)]氨基，其中芳基和雜芳基均任選被一個、兩個或三個C1-4烷基取代基取代；B為C6-10芳基、萘滿基、茚滿基或雜芳基，所述雜芳基選自由以下基團組成的組吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、咪唑-1-基、噻吩-2-基、異喹啉基、吲哚基、喹啉基和噻唑-5-基，其中B任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的組C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化(C1-4)烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基羰基、(C1-4)烷氨基羰基、二(C1-4)烷氨基羰基、氨基磺?；?、(C1-4)烷氨基磺酰基、二(C1-4)烷氨基磺?；?、羥基磺?；?、氨基磺?；被?、(C1-4)烷氨基磺酰基氨基、二(C1-4)烷氨基磺酰基氨基、氨基磺酰基氧基、(C1-4)烷氨基磺?；趸投?C1-4)烷氨基磺酰基氧基，前提條件是如果B選自由C6-10芳基、萘滿基、茚滿基、噻吩-2-基和吲哚基組成的組，則B可獨立地被兩個或三個取代基取代，所述取代基選自由C1-3烷氧基和羥基組成的組，前提條件是如果B是在3，4-、3，5-或4，5-位各位置上被非支鏈C1-3烷氧基取代基取代的苯基時，則苯基還可任選在其余的開放3-、4-或5-位上被其他C1-3烷氧基或羥基取代基取代；E為氫、鹵素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-5烯基、氨基、(C1-3烷基)氨基或二(C1-3烷基)氨基；X為O或S。
2. —種式(Ia)化合物以及其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體、溶劑 化物和可藥用鹽Z為CH或N;G為氫或為選自C^8烷基、C2-8烯基、Cw4環(huán)烷基或-C[(Ri)(Rn)]-L-D<formula>formula see original document page 5</formula>式(Ia)其中部分:的一個取代基，或為兩個均連接至式(Ia)的共用環(huán)氮原子的C^烷基取 代基，從而形成季銨鹽；Ri選自由氫、Cw烷基、<32-8烯基和(32-8炔基組成的組；Rn選自由氳、d—8烷基和環(huán)丙基組成的組；L不存在或為d-4烷基；D為芳基、Cw4環(huán)烷基、Cw4環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基，其中芳基和雜芳基任選被一個、兩個、三個或四個取代基取代，所 述取代基獨立地選自由以下基團組成的組Cw烷基、Cw烷氧基、C2.8 烯基、C2—3鏈烯氧基、羥基、Cw烷硫基、氟、氯、氰基、Cw烷基羰基、(Cw烷基羰基)氨基、(d—3烷基)氨基、二(d.3烷基)氨基和Cw4環(huán)烷基，其中Cw4環(huán)烷基任選被一個、兩個、三個或四個Cw烷基取代基取代；R2選自由雜芳基、苯基、雜環(huán)基和d-6烷基組成的組，其中苯基任選被[(R200-d-6烷基)(Ra)]氨基、[(R200-磺?；?(Ra)]氨基或[(羥基磺酰基XR》]氨基取代，其中雜環(huán)基任選被Cw烷基、芳基、雜芳基、R200-d-6烷基或R200-磺?；〈⑶移渲衐-6烷基任選被以下基團取代羧基、羥基、R200、 NRaRb、CM烷氧基、R2。。-d—6烷氧基、R2。(T氧基、R2。。-硫基、氨基羰基、羧基-d-6 烷氧基、氨基羰基-d-6烷氧基、(d—6烷基)氨基羰基、二(d—6烷基)氨基 羰基、[(R200-Cw烷基)(Ra)]氨基、(R2Q()-C"烷基)2-氨基、(d-6烷基羰基) 氨基、(三卣-d—4烷基羰基)氨基、(R20Q-C!-6烷基羰基)氨基、(d-6烷氧羰 基)氨基、(R200-Cw烷氧羰基)氨基、(d-6烷氧基-d-6烷基羰基)氨基、(R2CKr 羰基)氨基、(氨基-Cw烷基羰基)氨基、[(d-6烷基)氨基-d—6烷基羰基] 氨基、[二(CL6烷基)氨基-C"烷基羰基]氨基、(Cw烷基羰基-乙腈-羰基) 氨基、脲基、硫脲基、乙脒基、胍基、(U(R200)(Ra)]氨基羰基KRa))氨基、 [(R20(T氧基羰基)(Ra)]氨基、[(R2G())(Ra)]氨基羰基氧基、氨基磺?；?烷基磺?；?、羥基磺酰基、(d-6烷基磺酰基)氨基、(R20()-Cw烷基磺酰 基)氨基、(R20C)-C2-6烯基磺?；?氨基、(d—6烷基磺?；?d-6烷基磺酰基) 氨基、R，-磺?；趸?、氨基磺?；趸?d—6烷基)氨基磺?；趸?二(CL6烷基)氨基磺?；趸?、[(氨基磺酰基)(Ra)]氨基、U(C"烷基)氨 基磺?；鵠(Ra》氨基、([二(C!—6烷基)氨基磺酰基](Ra"氨基、[(羥基磺酰 基)(Ra)]氨基、[(R20(T氧基磺?；?(Ra)]氨基、[(R200-磺?；?(Ra)]氨基、[(R200)(Ra)]氨基磺?；趸?U(R2(k))(Ra)]氨基磺酰基KRe))氨基；Ra選自由氬、Cw烷基、d-6烷基羰基和C3—8環(huán)烷基組成的組； Rb選自由氬、d-6烷基或R2(h組成的組，R200為Cw。芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基，各任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的組Cw烷基、三卣-Cw烷基、Cw烷氧基、三卣-Cw烷氧基、Cw烷基羰基、 Cw烷氧羰基、氨基、d—6烷基-氨基、二Cw烷基-氨基、(Cw烷基羰基) 氨基、d-6烷基磺?；?、羥基磺?；?、氨基磺?；?、氯、氟、溴和R加2， 其中Cw環(huán)烷基或雜環(huán)基在可用的環(huán)碳原子上任選被一個、兩個或 三個氧取代基取代，并且其中具有環(huán)氮原子的雜芳基在環(huán)氮原子上任選被氧取代基取代，從而形成氧化物；R加為C6-K)芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下組成的組d-4烷基、三囟-d-4烷基、d-4烷氧基、三卣-CM烷氧基、氨基、Cw烷基-氨基、 二Cl6烷基-氨基、d—6烷基羰基、d—6烷氧羰基、(d-6烷基羰基)氨基、 Cw烷基磺酰基、羥基磺酰基、氨基磺酰基、氯、氟、溴、芳基、雜芳 基、芳基-Cw烷基、芳基-磺?；碗s芳基-磺?；渲蠧3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基在可用的環(huán)碳原子上任選^皮一個、兩個或 三個氧取代基取代，并且其中具有環(huán)氮原子的雜芳基在環(huán)氮原子上任選被氧取代基取代，從而形成氧4b物；并且R皿為芳基、雜芳基、芳基-d.s烷基、[(芳基-d—6烷基)(Ra)]氨基、 羥基磺?；⒎蓟?磺?；?、雜芳基-磺酰基或[(雜芳基-磺?；?(Ra)]氨基， 其中芳基和雜芳基均任選被一個、兩個或三個d—4烷基取代基取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z為CH。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z為N。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G為氫或選自d—8烷基、 C3-14環(huán)烷基、-012-芳基或-01((:1-8烷基)-芳基的取代基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G為氫或選自d—6烷基、 C3-8環(huán)烷基、-CH2-芳基或-CH(d-4烷基)-芳基的取代基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G為氫或選自甲基、乙基、 異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、-012-苯基或-01(曱基)-苯基的取代基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G為d—6烷基，其中d-6 烷基選自甲基、乙基或異丙基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G為乙基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2選自由雜芳基、苯基、雜環(huán)基和d—6烷基組成的組， 其中苯基任選被[(R200-d-6烷基)(Ra)]氨基或[(R20(T磺酰基)(Ra)]氨基 取代，其中雜環(huán)基任選被CM烷基、R200-d-6烷基或R2()()-磺酰基取代，并且其中Cw烷基被以下基團取代R200、 NRaRb、 Rzoo-d-s烷氧基、R200-氧基、R20(T硫基、[(R200-Ci-6烷基)(Ra)]氨基、(R2OO-Cw烷基)2-氨基、(d—6 烷基羰基)氨基、(三卣-Cw烷基羰基)氨基、(R20(T羰基)氨基、脲基、 (([(R2。。)(Ra)]氨基羰基KRa))氨基、羥基磺?；(氨基磺?；?(Ra)]氨基、 ([二(d-6烷基)氨基磺?；鵠(Ra"氨基、[(羥基磺酰基)(Ra)]氨基或[(R20(r磺?；鵛R』氨基；Ra選自由氫、d-6烷基、d-6烷基羰基和C3.8環(huán)烷基組成的組；Rb選自由氫、C"烷基或R2cn組成的組，R200為C6-K)芳基、雜芳基、(:3.8環(huán)烷基或雜環(huán)基，各任選被一個或 兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自由d—4烷基、羥基磺?；⒙?、 氟基或R2。2組成的組，其中具有氮原子的雜芳基可以在氮原子上任選被氧取代基取代，從而形成氧化物；R201為C6-1C)芳基、雜芳基或C3-8環(huán)烷基，其中雜芳基和C3—8環(huán)烷基各任選被一個或兩個取代基取代，所述取 代基獨立地選自由d—4烷基、三囟-d—4烷基、d—4烷氧基、氨基和氯組 成的組，其中C3—8環(huán)烷基在可用的環(huán)碳原子上任選被兩個氧取代基取代，并且其中具有環(huán)氮原子的雜芳基在環(huán)氮原子上任選被氧取代基取代，從而形成氧化物；并且R皿為芳基-Cw烷基、[(芳基-d—6烷基)(Ra)]氨基、羥基磺?；?、雜芳基-磺酰基或[(雜芳基-磺?；?(Ra)]氨基，其中每個雜芳基任選被兩個d-4烷基取代基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2選自由雜芳基、苯基、哌啶基和d-6烷基組成的組，其中苯基任選被[(R2,d-6烷基)(Ra)]氨基或[(R2G。-磺酰基)(Ra)]氨基取代，其中哌啶基任選被CM烷基、R2。。-C!—6烷基或R2。o-磺?；〈?，并且其中C卜6烷基被以下基團取代R200、 NRaRb、 R2oo-C!-6烷氧基、R200-氧基、R20。-硫基、[(R，-Cw烷基XRa)]氨基、(R2。CrCw烷基)2-氨基、(Cw烷基羰基)氨基、(三卣-d-4烷基羰基)氨基、(R，-羰基)氨基、脲基、(U(R20Q)(Ra)]氨基羰基)(Ra))氨基、羥基磺?；(氨基磺?；?(Ra)]氨基、 ([二(d.6烷基)氨基磺?；鵠(Ra》氨基、[(羥基磺?；?(Ra)]氨基或[(R200-磺?；鵛RJ]氨基；Ra選自由氫、Cw烷基、CL6烷基羰基和環(huán)丙基組成的組；Rb選自由氫、Ci—6烷基或R2(n組成的組，R200為苯基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡唑基、吡咬基、嘧啶 基、噠。秦基、苯并咪唑基、[1,2,4]三唑基、環(huán)丁基、哌啶基、1H-咪唑基、 1H-四唑基、2H-四唑基、1,3-二氫-異吲哚基、3，4-二氫-lH-異喹啉基或 5,6,7,8-四氳-[1,8]萘啶基，各任選被一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自由d-4烷基、羥基石黃?；?、氯、氟基或R202組成的組，其中具有氮原子的吡啶基可以在氮原子上任選被氧取代基取代，從而形成氧化物；R加為苯基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基或環(huán)丁-3-烯基，其中嘧啶基和環(huán)丁-3-烯基各自任選被一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自由d-4烷基、三卣-d—4烷基、d—4烷氧基、氨基和氯組成的組，其中環(huán)丁-3-烯基在可用的環(huán)碳原子上任選被兩個氧取代基取代，并且其中具有環(huán)氮原子的吡啶基在環(huán)氮原子上任選被氧取代基取代，從 而形成氧化物；并且R202為苯基-Cw烷基、羥基磺?；蜞绶曰?磺酰基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2為被R2Q0、 R2Q0-d-6烷氧基或(R200-石黃?；?氨基取代的C"烷基；以及R2oo為苯基或噻吩基，
13. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2為被苯基、節(jié)氧基或(噻吩基-磺?；?氨基取代的正丙基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 Z為CH或N;G為氳或一個選自曱基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、-CH2-苯基或-CH(甲基)-苯基的取代基，或兩個均連接至式(Ia)的共用環(huán)氮原子 的曱基或乙基取代基，從而形成季銨鹽；R2選自由雜芳基、苯基、哌啶基和d-6烷基組成的組，其中苯基任選被[(R2oo-d-6烷基)(Ra)]氨基或[(R200-磺?；?(Ra)]氨基取代，其中哌啶基任選被Cm烷基、R2。0-Cl6烷基或R20(t磺?；〈?，并且其中Cw烷基被以下基團取代R200、 NRaRb、 R2ocrd-6烷氧基、R200-氧基、R2Q。-硫基、[(R，-Cl6烷基)(Ra)]氨基、(R2。CrCw烷基)2-氨基、(C" 烷基羰基)氨基、(三面-C^4烷基羰基)氨基、(R2Q0-羰基)氨基、脲基、(([(R2O0)(Ra)]氨基羰基KRa》氨基、羥基磺?；?、[(氨基磺酰基)(Ra)]氨基、 ([二(d.6烷基)氨基磺?；鵠(Ra))氨基、[(羥基磺?；?(Ra)]氨基或[(r20ct 磺?；?(Ra)]氨基；Ra選自由氫、d-6烷基、d—6烷基羰基和環(huán)丙基組成的組；Rb選自由氫、d-6烷基或R2(n組成的組，R加o為苯基、噻吩基、呋喃基、異嚼、唑基、吡唑基、吡咬基、嘧啶基、噠嗪基、苯并咪唑基、[1,2,4]三峻基、環(huán)丁基、哌啶基、1H-咪唑基、 1H-四唑基、2H-四唑基、1,3-二氫-異吲哚基、3,4-二氫-lH-異喹啉基或 5，6,7,8-四氬-[1,8]萘啶基，各任選被一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自由d-4烷基、羥基石黃?；⒙?、氟基或R2。2組成的組，其中具有氮原子的吡啶基可以在氮原子上任選被氧取代基取代，從 而形成氧化物；R加為苯基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基或環(huán)丁-3-烯基，其中嘧啶基和環(huán)丁-3-烯基各自任選被一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自由d—4烷基、三卣-Cw烷基、d-4烷氧基、氨基和氯 組成的組，其中環(huán)丁-3-烯基在可用的環(huán)碳原子上任選被兩個氧取代基取代，并且其中具有環(huán)氮原子的吡啶基在環(huán)氮原子上任選纟皮氧取代基取代，從而形成氧化物；并且R202為苯基-CK烷基、羥基磺?；蜞绶曰?磺?；?br> 15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物選自由下列化合物纟且成的纟且二甲基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)_1_氧代_1,3-二氛-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(l-乙基-哌啶-4-基)-l-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，2-[(111)-4-(芐基-曱基-氨基)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，4-(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三氟曱 基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，4-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4畫 哌。秦-l-基-2,3-二氪-異p引哚-l-酮，p塞吩-2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-l-氧代-l,3-二氫-異吲 哚_2-基]-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-甲基-酰胺，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌嗪-l-基》1_氧代_1,3一二氫_異吲哚_2_基]_丁基}_曱基_酰胺，p塞吩—2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-l-氧代-l,3-二氫-異吲 咮_2-基]-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-曱基-酰胺，2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-4-(4-氯-嘧啶-2-氨基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基 -哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4,6-二曱基嘧啶-2-氨基)-丁基]_4-(4-乙基-哌口秦-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[2-(l-千基-哌啶-4-基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(4-乙基-哌 。秦-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(111)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-四唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-四唑-2-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，噻吩-2-磺酸(3-{(3,4-二甲氧基-苯基)-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1,3-二氫-異吲哚-2-基]-曱基}-苯基)-酰胺，4-{2國(3,4畫二甲氧基畫苯基)畫2-[4-(4陽乙基-哌嗪-1隱基)-1畫氧代-1,3-二氳國 異吲哚-2-基]-乙基}-哌啶-l -磧酸，2-{1-(3,4-二曱氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1-酮，2-[(3-芐基氨基-苯基)-(3,4-二曱氧基-苯基)-甲基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-乙基-嘧啶-2-基氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-曱氧基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-曱基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙 基_哌嗪-1 _基)_2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(l-甲基-lH-四唑-5-硫烷基)-丁 基]_4-哌溱-1-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[1,2,4]三唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，噻吩-2-磺酸{(4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1 -基)-1 -氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4,6-二曱基嘧啶-2-硫烷基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-〖(lR)-4-苯并咪唑-l-基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 。秦-1_基)_2,3-二氫-異吲哚-1-酮，噻吩_2-磺酸[(411)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(1-氧代-4-哌。秦-1-基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-甲基-酰胺，((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l,3-二 氫_異吲咮_2-基]-丁基硫烷基}-吡啶l-氧化物，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-咪唑-l-基-丁基]-4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(曱基-苯基-氨基)-丁基]-4-哌嗪-l-基-2，3-二氬-異吲哚-l-酮，4-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁 基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-咪唑-1-基-丁基]-4-哌溱-1-基-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯基硫烷基-丁基]-4-哌嗪-1-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-哌嗪-l-基-2，3-二氬 -異吲哚-l-酮，4-{2-[(111)-4-二千基氨基-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-1-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-4-基卜l-乙基-l-甲基-l-哌。秦，，1,2-二曱基-lH-咪唑-4-磺酸"4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基_哌。秦_1_基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氨基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-4-千氧基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-哌嗪-l-基-2,3-二氬 -異吲咮-l-酮，2-[(3,4-二甲氧基-苯基)-(l-乙基-哌啶-4-基)-曱基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(1-芐基-哌啶-4-基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-{(3,4-二甲氧基-苯基)-[l-(l,2-二曱基-111-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-曱基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-{(3,4-二曱氧基-苯基)-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-曱基}-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-4-(2,6-二氟-芐氧基)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-4-(2-氯-芐氧基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 嗪-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，2,3-二曱基-3H-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基_哌。秦_1_基)小氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，2-〖(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，-[(111)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-氟代-芐氧基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-4-(3-氟-芐基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，1- 曱基-lH-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 漆-1_基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，N隱((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-異煙酰胺，2- [(111)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(3-甲基-芐氧基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，l-曱基-lH-咪唑-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，l-甲基-lH-咪唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 。秦_1_基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧 代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，3- 曱基-3H-咪唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 。秦_1_基)小氧代_1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，3, 5-二甲基-lH-吡唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基_哌嗪_1_基)_1_氧代一1,3_二氳_異吲哚_2_基]_丁基}_酰胺，噠。泰-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4..[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1，3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌吱-l-基)-l-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，2-[( 1 R)-4-(雙-吡啶-4-基甲基-氨基)-1 -(3,4- 二甲氧基-苯基)-丁 基]-4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4畫[4-(4隱乙基-。底。秦-1-基)-1-氧^(戈-1,3-二 氫-異吲哚-2-基]-丁基}-脲，噻吩_2-磺酸{(411)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)小氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，l一((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l,3畫 二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-3-苯基-脲，N-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-2,2, 2-三氟-乙酰胺，2-[(lR)-4-二乙氨基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-乙氨基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，二甲基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l，3-二 氫-異吲哚-2-基]-丁基}-氨基磺酸，2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-4-二芐基氨基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-4-芐氧基-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2- [(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙氨基)-丁基]-4-(4-乙 基_哌。秦_i -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，3- 氨基-4-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁氨基}-環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，[2-[(lR)-4-芐基氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，呋喃-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-艱溱-l-基)-l-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，lH-吡唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌溱-l-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，環(huán)丁烷羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1,3-二氳-異吲咮-2-基]-丁基}-酰胺，噻吩-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-艱溱-l-基)-l-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，[1,2-二曱基-lH-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基_哌嗪小基)_1_氧代_1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，N-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-2,2-二曱基-丙酰胺，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-嗛。秦-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，[5-曱基-異嚷唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4畫二曱氧基-苯基)陽4-{ 1 ■氧代 -4-[4-(1-苯乙基)-哌。秦-1-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，[2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-3-(5,6,7,8-四氫-[l,8]萘啶-2-基)畫丙 基]-4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，[2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，N隱((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基} -N-(4-氟代-節(jié)基)-乙酰胺，[2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(喹啉-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 溱_ i -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮，[2-[(lR)-4-[環(huán)丙基-(4-氟-芐基)-氨基]-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，[2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-氟代-芐基氨基)-丁基]-4-(4-乙基 -哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，[2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(吡啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌溱_1_基)_2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(1-氧代-吡啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(呋喃-2-基甲基-甲基-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(曱基-噻吩-2-基曱基-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氪-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-4-(芐基-異丙基-氨基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌溱-1 -基)-2,3 -二氳-異吲哚-1 -酮，2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(2-氟代-芐基)-曱基-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-{(lR)-l-(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-[(3-氟-芐基)-曱基氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌,-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1-酮，2-{(lR)-l-(3,4- 二曱氧基-苯基)-4-[(4-氟-芐基)-曱基氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(111)-4-(1,3-二氳-異吲哚-2-基)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌"秦-1 -基)-2，3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-4-(3,4-二氳-lH-異喹啉-2-基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氳-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2, 4-二甲基-咪唑-1-基)-丁基]-4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-曱基-咪唑-l-基)-丁基]-4-(4-乙基 -哌嗪-1 -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮以及2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-異丙基-咪唑-l-基)-丁基]-4-(4-乙 基_哌。秦_ i -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述化合物選自由下列 組成的組二曱基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l國 基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，2-[(111)-4-(芐基-曱基-氨基)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，4-(4-千基-哌嗪-1-基)-2-[(111)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-丁 基]-4-哌嗪-1 -基-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，噻吩-2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-環(huán)丙基-哌溱-l-基)-l-氧代-l,3-二氬-異吲 哚-2-基]-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-曱基-酰胺，噻吩-2-磺酸{(411>4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)_1一氧代_1,3_二氫一異吲哚_2-基]-丁基}-曱基-酰胺，噻吩-2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-環(huán)丁基-哌溱-l-基)-l-氧代-l,3-二氬-異吲 咮_2_基]_4-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-曱基-酰胺，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-4-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二曱基嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[2-(l-節(jié)基-哌啶-4-基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(4-乙基-哌 嗪小基)_2,3-二氬-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-四唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-四唑-2-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，噻吩-2-磺酸(3-{(3,4-二曱氧基-苯基)-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲基}-苯基)-酰胺，4-{2-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-乙基}-哌啶-1-磺酸，2-{1-(3,4-二曱氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-4-基]-乙 基}_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1-酮，2-[(3-芐基氨基-苯基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-乙基-嘧啶-2-基氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，2-[(1尺)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-曱氧基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氳-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙 基_哌。秦_ i -基)-2,3-二氫-異吲咮-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(l-甲基-lH-四唑-5-硫烷基)-丁 基]_4-哌溱-1-基-2,3-二氫-異口引咮-1-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[l,2,4]三唑-l-基-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-1 -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌溱-1 -基)-1 -氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，2-[( 1 R)-1 -(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-(4,6- 二曱基嘧啶-2-硫烷基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮，4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁 基]-2,3-二氫-異吲咮-l-酮，2-[(lR)-4-苯并咪唑-l-基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，噻吩-2-磺酸[(411)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(1-氧代-4-哌嗪-1-基-1,3-二氳-異吲哚-2-基)-丁基]-曱基-酰胺，((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l,3-二 氬-異吲哚-2-基]-丁基硫烷基}-吡啶l-氧化物，2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-咪唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，4-(4-芐基-哌嗪-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁 基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯基疏烷基-丁基]-4-哌嗪-1-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-哌嗪-l-基-2,3-二氳 -異吲哚-l-S同，4-(2-[(lR)-4-二節(jié)基氨基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-1-氧代-2,3-二氪-lH-異吲哚-4-基)-l-乙基-l-曱基-l-哌溱(-1-mm),`1.2- 二甲基-lH-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基_哌嗪_1_基)_1_氧代_1,3_二氫_異吲哚_2_基]_丁基}_曱基-酰胺，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯氨基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-4-卡氧基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-哌嗪-l-基-2,3-二氫 -異吲哚-l-酮，2-[(l-節(jié)基-哌啶-4-基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 嗪-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，`2.3- 二曱基-3H-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基_哌溱_1_基)小氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，2- [(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氪-異吲哚-l-酮，l-甲基-lH-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 。秦—1_基)_1_氧代_1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，N-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-異煙酰胺，l-曱基-lH-咪唑-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，l-曱基-lH-咪唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 。秦_1_基)_1_氧代_1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-艱溱-l-基)-l醫(yī)氧 代-1,3-二氪-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，3- 曱基-3H-咪唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 嗪_1_基)小氧代_1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，`3, 5-二甲基-lH-吡唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基_哌嗪小基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，噠嗪-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-l一 氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌啶-l-基)-l-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，2-[(lR)-4-(雙-吡啶-4-基甲基-氨基)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1-酮，((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l,3-二 氪-異吲哚-2-基]-丁基}-脲，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌。秦-l-基)_l_氧代_l,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，1- ((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氪-異吲哚-2-基]-丁基}-3-苯基-脲，N誦((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-2,2, 2-三氟-乙酰胺，2- [(lR)-4-二乙氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-乙氨基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氬-異吲咮-l-酮，二甲基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)_l_氧代_l,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(噻吩-2-基曱基)-氨基]-丁 基} _4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲咮-1-酮，2-[(lR)-4-二芐基氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-4-芐氧基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2- [(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙氨基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌溱-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，3- 氨基-4-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧 代-1，3-二氬-異吲哚-2-基]-丁氨基}-環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，2-[(lR)-4-芐基氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲咮-l-酮，呋喃-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，1H畫吡唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌溱-l-基)小氧代_1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，環(huán)丁烷羧酸{(4尺)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，噻吩-2-羧酸{(411)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，，1,2-二曱基-lH-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基-哌。秦-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，N-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4畫[4國(4-乙基-哌。秦-1-基)-1畫氧代隱1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基卜2,2-二曱基-丙酰胺，噻吩-2-磺酸{(411)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，5-甲基-異嗯唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-{ 1-氧代 4-[4-(1-苯乙基)-哌。秦-1-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-苯基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，N-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l,3畫 二氫-異吲哚-2-基]-丁基)-N-(4-氟代-千基)-乙酰胺，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(喹啉-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 。秦小基)_2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[( 1 R)-4-[環(huán)丙基-(4-氟-芐基)-氨基]小(3,4- 二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-氟代-芐基氨基)-丁基]-4-(4-乙基 -哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(吡啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 溱_ 1 _基)_2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(l-氧代-吡啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(呋喃-2-基甲基-曱基-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲咮-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(甲基-噻吩-2-基曱基-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氬-異吲咮-1 -酮，2-[(lR)-4-(芐基-異丙基-氨基)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基_哌。秦-1_基)_2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(2-氟代-芐基)-甲基-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮，2-{(lR)-l-(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-[(3-氟-芐基)-曱基氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-{(lR)-l-(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-芐基)-甲基氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異巧|咮-1-酮，2-[(111)-4-(1,3-二氫-異吲哚-2-基)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-4-(3,4-二氫-lH-異喹啉-2-基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲咮-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2,4-二曱基-咪唑-l-基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-咪唑-l-基)-丁基]-4-(4-乙基 -哌溱-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮，以及2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(2-異丙基-咪唑-1-基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌嗪-1 -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述化合物選自由下列化 合物組成的組二曱基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基卜曱基-酰胺，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，2-[(lR)-4-(芐基-曱基-氨基)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，4-(4-爺基-哌嗪-1-基)-2-[(111)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-哌。秦-1 -基-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮，噻吩-2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-l-氧代-l,3-二氬-異吲 哚-2-基]-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-曱基-酰胺，噻吩-2-磺酸{(411)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌。秦-1-基)_1_氧代_1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，噻吩-2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-l-氧代-l,3-二氬-異吲 哚_2-基]-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-曱基-酰胺，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-4-(4-氯-嘧啶-2-氨基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基 -哌嗪-1 -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲咮-l-酮，2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-四唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-。底。秦-l陽 基)-2,3-二氫-異吲味-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-四唑-2-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，噻吩-2-磺酸(3-{(3,4-二曱氧基-苯基)-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1,3-二氳-異吲哚-2-基]-曱基}-苯基)-酰胺，4-{2-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-乙基}-哌啶-1 -磺酸，2-{1-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-乙基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-曱氧基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1 -基)-2,3-二氬-異卩引咮-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-曱基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙 基_哌。秦-1_基)_2,3-二氫-異吲哚-1-酮，噻吩-2-磺酸{(4尺)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-曱基-哌。秦-1-基)-1-氧代-1 ，3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-硫烷基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮，4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-2,3-二氪-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-4-苯并咪唑-l-基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，噻吩-2-磺酸[(4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(1-氧代-4-哌嗪-1-基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-甲基-酰胺，((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l，3-二 氫-異吲哚-2-基]-丁基硫烷基}-吡啶l-氧化物，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-咪唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(111)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯基硫烷基-丁基]-4-哌嗪-1-基-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-哌嗪-l-基-2,3-二氬-異p引咮-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯氨基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-4-千氧基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-哌嗪-l-基-2,3-二氳 -異p引咮-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 。秦-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，，2,3-二曱基-3H-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基_哌嗪_1-基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l畫 基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，l-甲基-lH-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 嗪_1_基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，N-((4R)-4國(3,4隱二曱氧基-苯基)陽4-[4-(4-乙基^底。秦隱1-基)國1醫(yī)氧4戈一1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-異煙酰胺，l-甲基-lH-咪唑-2-羧酸((4R)-4-(3，4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 嗪_1_基)小氧代_1,3_二氫_異吲哚_2-基]-丁基卜酰胺，l-曱基-lH-咪唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1,3-二氬-異吲咮-2-基]-丁基}-酰胺，3-曱基-3H-咪唑-4-羧酸《(4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，3 ， 5-二甲基-lH-吡唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基_哌溱-1_基)_1_氧代_1,3_二氫_異吲哚_2-基]-丁基}-酰胺，噠嗪_4-羧酸{(411)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-1-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-派，定-l-基)-l-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，2-[(lR)隱4隱(雙-吡啶-4-基甲基-氨基)-1-(3,4- 二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基卜酰胺，1- ((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-3-苯基-脲，N畫((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基卜2,2, 2-三氟-乙酰胺，二曱基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，2- {(lR)-l-(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-[(噻吩-2-基曱基)-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-4-二芐基氨基-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-4-芐氧基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲咮-l-酮，2- [(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(2，2-二曱基-丙氨基)-丁基]-4-(4-乙 基_哌。秦_ i -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，3- 氨基-4-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧 代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁氨基}-環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，2-[(lR)-4-芐基氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲味-l-酮，呋喃-2-羧酸{(4尺)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌溱-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，lH-吡唑-4-羧酸"4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，環(huán)丁烷羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-l-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，噻吩-2-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-派溱-l-基)-l-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，·1,2-二曱基-lH-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，N-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l,3陽 二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-2,2-二曱基-丙酰胺，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-l-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，5-曱基-異嗯唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4- 二曱氧基-苯基)-4-{ 1 -氧代 一4-[4-(1-苯乙基)-哌。桊-1-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，^{(411)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-仆(4-氟代-芐基)-乙酰胺，2-[(lR)-4-[環(huán)丙基-(4-氟-芐基)-氨基]-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌漆-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-氟代-芐基氨基)-丁基]-4-(4-乙基 -哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(吡啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 。秦-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(l-氧代-p比啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙 基_哌。秦_ i -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(呋喃-2-基甲基-曱基-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(曱基-噻吩-2-基曱基-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-4-(千基-異丙基-氨基)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基_哌嗪_1_基)_2,3-二氬-異吲哚-1-酮，2-KlR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(2-氟代-芐基)-曱基-氨基]-丁 基} _4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異口引咮-1 -酮，2-{(lR)-l-(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-[(3-氟-芐基)-甲基氨基]-丁 基}_4_(4_乙基_哌溱_1_基)_2,3_二氳_異吲哚_1_酮，2-{(lR)-l-(3，4- 二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟-芐基)-曱基氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1-酮，2-[(1尺)-4-(1,3-二氫-異吲哚-2-基)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-4-(3,4-二氳-lH-異喹啉-2-基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2，3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2,4-二曱基-咪唑-l-基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，以及2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-異丙基-咪唑-l-基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌嗪-1 -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述化合物選自由下列化 合物組成的組二甲基氨基磺酸K4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)_1一氧代_1,3_二氫_異吲哚_2_基]_丁基}_甲基_酰胺，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，2-[(lR)-4-(芐基-曱基-氨基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，4-(4-千基-哌嗪-l-基)-2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-哌溱-l-基-2,3-二氳-異吲哚-l-酮 ，噻吩-2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-l-氧代-l,3-二氬-異吲 咮-2-基]-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-曱基-酰胺，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌溱-l-基)-1-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-甲基-酰胺，p塞吩-2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-環(huán)丁基-哌口秦-l-基)-l-氧代-l,3-二氬-異口引哚_2-基]-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-甲基-酰胺，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌口秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-4-(4-氯-嘧啶-2-氨基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基 -哌溱-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)畫l-(3,4曙二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酉同，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-四唑-l-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，p塞吩-2-磺酸(3-((3,4-二甲氧基-苯基)-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代 -1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲基}-苯基)-酰胺，2-{1 -(3,4- 二甲氧基-苯基)-2-[ 1 -(噻吩-2-磺?；?-哌咬-4-基]-乙 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-乙基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌嗪-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，3-二氬-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-甲基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙 基_哌。秦_1_基)_2,3-二氫-異吲哚-1-酮，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-硫基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-4-苯并咪唑-l-基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 嗪-1 -基)-2,3-二氪-異吲哚-1 -酮，噻吩-2-磺酸[(4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(l-氧代-4-哌嗪-l-基-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-曱基-酰胺，((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-l-氧代-l，3-二 氫-異吲哚-2-基]-丁基硫烷基}-吡啶l-氧化物，2-[(111)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-咪唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯基硫烷基-丁基]-4-哌嗪-1-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-哌嗪-l-基-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-4-千氧基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基H-哌嗪-l-基-2,3-二氳 -異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌 。秦_ 1 -基)-2,3 -二氳-異吲哚-1 -酮，2,3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，1- 曱基-lH-咪唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌 。秦小基)-l—氧代-l,3-二氬-異吲哚-2-基]-丁基卜酰胺，3, 5-二甲基-lH-吡唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基_哌嗪_1一基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，噠。秦_4-羧酸{(411)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌啶-l-基)-l-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，2— [(1 R)-4-(雙-他啶-4-基甲基-氨基)-1 -(3,4- 二甲氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，噻吩-2-磺酸{(411)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)_1_氧代_1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，l一((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l,3隱 二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-3-苯基-脲，N-((4R)誦4-(3,4-二甲氧基-苯基)畫4-[4-(4-乙基陽"底。秦畫1-基)-1-氧^^匿1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-2,2, 2-三氟-乙酰胺，二曱基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)_1_氧代_1,3_二氬_異吲哚_2-基]-丁基}-酰胺，2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(噻吩-2-基曱基)-氨基]-丁-1-酮，2-[(lR)-4-二千基氨基-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮，2_[(11^_4-千氧基-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氪-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2,2-二曱基-丙氨基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌溱-1 -基)-2,3 -二氫-異吲哚-1 -酮，3一氨基-4-((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-派溱-l-基)-l-氧 代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁氨基}-環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，2-[(lR)—4-千基氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，呋喃-2-羧酸{(4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-1 -氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，1H-吡唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-派溱-l-基)_1_氧代_1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，環(huán)丁烷羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，噻吩-2-羧酸K4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，,1,2-二曱基-m-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，N陽((4R)-4-( 噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，5-甲基-異囉唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-{1-氧代 -4-[4-(1-苯乙基)-哌嗪-1-基]-1,3-二氬-異吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，2-[(1 R)-1 -(3,4- 二甲氧基-苯基)-4-苯基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，N誦((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基} -N-(4-氟代-芐基)-乙酰胺，2-[( 1 R)-4-[環(huán)丙基-(4-氟-芐基)-氨基]-1 -(3,4- 二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌。秦-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-氟代-芐基氨基)-丁基]-4-(4-乙基 -哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(呋喃-2-基甲基-曱基-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(甲基-噻吩-2-基曱基-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3 -二氬-異吲咮-1 -酮，2-[(lR)-4-(芐基-異丙基-氨基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(2-氟代-芐基)-甲基-氨基]-丁 基} _4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異。引咮-1 -酮，2-{(lR)-l-(3,4- 二曱氧基-苯基)-4-[(3-氟-芐基)-曱基氨基]-丁 基} _4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟代-芐基)-甲基-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氳-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-4-(l,3-二氬-異吲哚-2-基)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基H-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，2-[(1 R)-4-(3,4- 二氫-1H-異喹啉-2-基)-1 -(3,4- 二甲氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮，以及2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-異丙基-咪唑-l-基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌嗪-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述化合物選自由下列化 合物組成的組二曱基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，2-[(111)-4-(芐基-甲基-氨基)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-哌嗪-l-基-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，噻吩-2-磺酸{(411)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌溱-1-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，噻吩-2-磺酸[(4R)-4-[4-(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-l-氧代-l,3-二氬-異吲2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-4-(4-氯-嘧啶-2-氨基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基 -哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-{1-(3,4-二曱氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-4-基]-乙 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-l -(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-嘧啶-2-氨基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4國二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟曱基-嘧啶-2-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲咮-1 -酮，噻吩-2-磺酸{(4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-曱基-哌。秦-1 -基)-1 -氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，2-[(lR)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-硫烷基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氫-異吲哚-1 -酮， 3-二曱基-3H-咪唑-4-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙 基-哌嗪-l-基)-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基卜酰胺，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪小 基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-。底吱-l-基)-l畫 氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-曱基-酰胺，2-[( 1 R)-4-(雙-吡啶-4-基曱基-氨基)-1 -(3,4- 二甲氧基-苯基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1-基)-2,3-二氫-異吲咮-1-酮，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，二甲基氨基磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)_1_氧代_1,3一二氳_異吲哚_2-基]-丁基}-酰胺，2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(噻吩-2-基曱基)-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-4-芐氧基-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，2-[(lR)-4-芐基氨基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，lH-吡唑-4-羧酸((4R)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)_1_氧代_1,3-二氳-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，噻吩-2-羧酸K4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-l-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-派溱-l-基)陽l畫 氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，5-曱基-異嚷唑-4-羧酸((4R)-4-(3,4- 二曱氧基-苯基)-4- {1 -氧代 _4-[4-(1-苯乙基)-哌嗪-1-基]-1,3-二氳-異吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-苯基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，N-((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌溱-l-基)-l-氧代-l，3畫 二氳-異吲哚-2-基]-丁基} -N-(4-氟代-芐基)-乙酰胺，2-[(lR)-4-[環(huán)丙基-(4-氟-芐基)-氨基]-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]-4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-(4-氟代-芐基氨基)-丁基]-4-(4-乙基 -哌溱-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(吹喃-2-基曱基-甲基-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氬-異吲哚-1 -酮，2-[(lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-(甲基-噻吩-2-基甲基-氨基)-丁 基]_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氳-異吲咮-1 -酮，2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(2-氟代-芐基)-甲基-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，2-((lR)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-4-[(3-氟代-芐基)-甲基-氨基]-丁 基}_4-(4-乙基-哌溱-1 -基)-2,3-二氳-異吲哚-1 -酮，2-((lR)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[(4-氟代-芐基)-甲基-氨基]-丁 基)_4-(4-乙基-哌。秦-1-基)-2,3-二氬-異吲哚-1-酮，2-[(lR)-4-(l,3-二氬-異吲哚-2-基)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，以及2-[( 1 R)-4-(3,4-二氳-1H-異喹啉-2-基)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-丁 基]-4-(4-乙基-哌溱-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述化合物選自由下列化合物組成的組2-[(lR)-4-芐氧基-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氳-異吲哚-l-酮，噻吩-2-磺酸((4R)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-艱,-l-基)-l-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，以及2-[(lR)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-4-苯基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,3-二氬-異吲哚-l-酮。
21. —種藥物組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要1所述的化合物 以及可藥用載體。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物 可用于治療硬骨魚緊張肽II (尿壓素II, urotensin)介導的障礙。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所述硬骨魚緊張肽II介導 的障礙選自由下列障礙組成的組高血壓、心力衰竭、動脈粥樣硬化、 腎衰竭、抗肺瘤劑引起的腎毒性和腹瑪、心肌梗塞后綜合征、肺動脈高 血壓、肺纖維化和糖尿病或CNS適應癥，所述CNS適應癥選自由疼痛、 阿爾茨海默病、痙攣、抑郁、偏頭疼、精神病、焦慮、神經(jīng)肌肉缺陷和 中風組成的組。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途，其中所述硬骨魚緊張肽II介導 的障礙選自由心力衰竭和腎衰竭組成的組。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物作為藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其各種形式，式(I)其中A、B、E、G、X和L₂是如本文所定義的，本發(fā)明還涉及它們作為硬骨魚緊張肽Ⅱ受體拮抗劑的用途。
文檔編號A61K31/40GK101677548SQ200880019036
公開日2010年3月24日 申請日期2008年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月7日
發(fā)明者D·F·麥坎西, D·K·盧奇, E·C·勞森, S·戈什, W·A·金尼 申請人:詹森藥業(yè)有限公司