專利名稱：：作為血管新生抑制劑的伊曲康唑的手性純的異構(gòu)物及羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制劑的制作方法作為血管新生抑制劑的伊曲康唑的手性純的異構(gòu)物及羊毛甾醇14A-去甲基酶的抑制劑相關(guān)申請案本申請案主張2007年4月5日申請之美國臨時申請案編號60/922，059的優(yōu)先權(quán)。臨時申請案的全部內(nèi)容以引用方式并入本文。
背景技術(shù)：
：血管新生(Angiogenesis)可定義為血液供給至組織特定區(qū)域的發(fā)展。血液供給的發(fā)展可為正常胚胎發(fā)育的一部份、代表傷口床(wo皿dbed)的血管再生(revascularization)、或涉及因發(fā)炎或惡性細(xì)胞而血管生長的剌激。有時，血管新生是定義為自己存在的血管而有新的毛細(xì)血管的增生。軟組織的新生長需要新的血管形成(vascularization)，并且，血管新生的概念是組織生長的關(guān)鍵要素，并且特別是病理組織生長的關(guān)鍵介入點。血管新生是胚胎發(fā)育、后續(xù)生長及組織修復(fù)所需的基礎(chǔ)過程。血管新生是血管樹發(fā)展及分化，以及許多基礎(chǔ)生理過程包括胚胎發(fā)生(embryogenesis)、軀體生長(somaticgrowth)、組織及器官修復(fù)與再生、黃體與子宮內(nèi)膜的周期生長、以及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育與分化等的必要條件。在女性生殖系統(tǒng)中，血管新生于濾泡發(fā)育期間發(fā)生于濾泡內(nèi)、在排卵后發(fā)生于黃體內(nèi)，并且于胎盤中發(fā)生以建立及維持懷孕。此外血管新生為身體修復(fù)過程的一部份，例如，發(fā)生于傷口及骨折的愈合。然而，血管新生也和一些重要的人類疾病有所牽連，包括癌癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy)以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。由于血管新生假說首先于1971年提出，血管新生在許多生物學(xué)與疾病過程中的生理及病理角色已廣泛地被詳細(xì)觀察[l]。血管新生在人類疾病例如癌癥中的重要性已被良好的建立[2，3]。抗血管新生的藥物的研究及發(fā)展上也有顯著的進(jìn)展，在血管新生的抑制劑作為治療癌癥[4]及老年性黃斑退化(age-relatedmaculardegeneration)[5]的藥物的發(fā)展達(dá)到最高點。已發(fā)現(xiàn)血管新生的抑制劑在和其他化學(xué)治療藥物結(jié)合使用時特別有用[6]。血管新生也造成一些其他疾病的發(fā)病，包括肥胖、牛皮癬、卡波濟氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、肺高血壓及關(guān)節(jié)炎[7]。因此，不令人驚訝地，全世界估計有五億人口可能會因調(diào)控血管新生的治療而受益。透過意外發(fā)現(xiàn)或合理的預(yù)測已知一些現(xiàn)有的藥物具有抗血管新生的效果。進(jìn)入臨床試驗的第一批抗血管新生的藥物候選者之一為TNP-470，它是抗阿米巴藥物夫馬菌素(anti-amebicdrugfumagillin)的衍生物[8]，其在1980年代晚期從抑制內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)生長的霉菌污染物發(fā)現(xiàn)[9]。其它現(xiàn)有的藥物，例如沙粒度胺(thalidomide)[10]、非類固醇抗炎性藥劑[11]及納巴霉素(r即amycin)[12]也可抑制血管新生并且已在癌癥治療臨床試驗上顯現(xiàn)希望。雖然非常多現(xiàn)存藥物例如夫馬菌素的新用途已被意外地或通過藥學(xué)副作用的知識而發(fā)現(xiàn)[13，14]，然而并未開始為了新穎的藥理活性對現(xiàn)存藥物資料庫進(jìn)行系統(tǒng)化組合與篩選，直至最近[15]。因此，需要對血管新生抑制可為指示性、新的、特定的標(biāo)的。因而本發(fā)明的一目的為提供用于血管新生抑制的化合物的生物篩選的標(biāo)的。此外，很多在活體外(invitro)似乎有希望的物質(zhì)已經(jīng)被證明在活體內(nèi)(invivo)使用時相對無效。同樣的，各種此等物質(zhì)已被發(fā)現(xiàn)是不穩(wěn)定、有毒或難以使用。所以，需要能以可靠的方式控制和抑制血管新生的方法和物質(zhì)。因此本發(fā)明的一目的是提供顯示作為血管新生的抑制劑的活性的化合物和藥學(xué)組合物。
發(fā)明內(nèi)容在一態(tài)樣中，本發(fā)明提供鑒定用于抑制血管新生或治療與血管新生相關(guān)的疾病或疾患(disorder)的化合物的方法，包括測定化合物的羊毛甾醇14a-去甲基酶(lanosterol14a-demethylase)抑制活性的步驟。在另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供在個體中抑制血管新生的方法，方法包括向個體施用有效量的羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制劑的步驟。在另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供在個體中抑制血管新生的方法，方法包括向個體施用有效量的手性純的4S-順式-伊曲康唑(chirallypure4S-cis-itraconazole)的步驟。在另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供在個體中抑制血管新生的方法，方法包括向個體施用有效量的手性純的4R-順式-伊曲康唑(chirallypure4R-cis-itraconazole)的步驟。在另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供在個體中抑制血管新生的方法，方法包括向個體施用有效量的阿扎蘭司他(azalanstat)的步驟。在另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供抗血管新生的化合物在制備用于抑制或減少患者的血管新生的藥物的用途，抗血管新生的化合物為手性純的45_順式-伊曲康唑、手性純的4R-順式_伊曲康唑、阿扎蘭司他或羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制劑。在又另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供持續(xù)釋放裝置，以植入患者體內(nèi)并持續(xù)釋放抗血管新生的化合物達(dá)至少30天的時間，其中抗血管新生化合物為手性純的4S-順式_伊曲康唑、手性純的4R-順式_伊曲康唑、阿扎蘭司他或羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制劑。在又另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供持續(xù)釋放藥物裝置，用于植入或相鄰于患者的眼睛，藥物運送裝置包括(i)藥芯(drugcore)，包括抗血管新生化合物手性純的4S-順式-伊曲康唑、手性純的41-順式-伊曲康唑、阿扎蘭司他或羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制劑；(ii)不可通透性涂層(coating)，配置于芯的周圍，其對于抗血管新生的化合物的通過為實質(zhì)上不可通透，其中具有一個或多個允許抗血管新生的化合物擴散的開口，以及其在體液中為實質(zhì)上不可溶且為惰性，并且與身體組織可相容；以及，視需要地，(iii)一或多種可通透性聚合物膜或涂層，配置于抗血管新生的化合物通過不可通透性涂層中的開口的流動通道(flowpath)中，可通透性聚合物對于抗血管新生的化合物的通過為可通透，且其在體液中為實質(zhì)上不可溶且為惰性，并且與身體組織可相容；其中，不可通透性涂層及可通透性聚合物膜或涂層配置于藥芯的周圍，以在植入時自裝置產(chǎn)生抗血管新生的化合物的實質(zhì)上恒定的釋出速率。在另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供持續(xù)釋放制劑，以在患者體內(nèi)積存注射(d印otinjection)并持續(xù)釋放抗血管新生的化合物達(dá)至少30天的時間，其中制劑包括黏膠制劑(viscousgelformulation)，包含生物溶蝕性、生物相容性聚合物；以及，溶解或散布于其中的抗血管新生劑，抗血管新生劑為手性純的4S-順式-伊曲康唑、手性純的4R-順式_伊曲康唑、阿扎蘭司他或羊毛甾醇14a_去甲基酶的抑制劑。在一具體實施例中，本發(fā)明提供方法、用途、裝置或制劑，其中，抗血管新生的化合物是以有效地治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma)、囊樣黃斑水腫(cystoidmacularedema(CME))、滲出性老年性黃斑退化(exudativeage-relatedmaculardegeneration(AMD))、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病黃斑水月中(diabeticmacularedema)或目艮部炎性疾患(ocularinflammatorydisorder)的量來提供。在另一具體實施例中，本發(fā)明提供用以治療腫瘤的方法、用途、裝置或制劑。在另一具體實施例中，本發(fā)明提供用以治療真皮、表皮、子宮內(nèi)膜、視網(wǎng)膜、外科傷口、胃腸道、臍帶、肝臟、腎臟、生殖系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、乳房組織(breasttissue)、泌尿道、循環(huán)系統(tǒng)、骨骼、肌肉或呼吸道的方法、用途、裝置或制劑。在又另一具體實施例中，本發(fā)明提供消除或減少患者體內(nèi)正常但不想要的組織的方法、用途、裝置或制劑。在更另一具體實施例中，本發(fā)明提供減少脂肪的方法、用途、裝置或制劑。在某一具體實施例中，本發(fā)明提供方法、用途、裝置或制劑，其中，抗血管新生的化合物抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生。在某一具體實施例中，本發(fā)明提供方法、用途、裝置或制劑，其中，抗血管新生的化合物抑制內(nèi)皮細(xì)胞的Gl/S細(xì)胞周期進(jìn)行。在某一具體實施例中，本發(fā)明提供方法、用途、裝置或制劑，其中，抗血管新生的化合物減少新血管的形成。在另一具體實施例中，本發(fā)明提供進(jìn)一步包括另外的治療劑的方法、用途、裝置或制劑。在某一具體實施例中，本發(fā)明提供方法、用途、裝置或制劑，其中，另外的治療劑是抑制血管新生的化合物。于某一具體實施例中，本發(fā)明提供方法、用途、裝置或制劑，其中，另外的治療劑是抗癌化合物。在某一具體實施例中，本發(fā)明提供方法、用途、裝置或制劑，其中，施用抗血管新生的化合物的步驟包括經(jīng)口施用、局部施用、非經(jīng)腸胃施用、靜脈內(nèi)施用或肌肉內(nèi)施用化合物。在某一具體實施例中，本發(fā)明提供方法、用途、裝置或制劑，其中，施用是是以經(jīng)控制及持續(xù)的釋放來進(jìn)行。在某一具體實施例中，本發(fā)明提供方法、用途、裝置或制劑，其中，施用抗血管新生的化合物的步驟包括以介于約O.1至100毫克(mg)/公斤(kg)/天之間的劑量施用化合物。在某一具體實施例中，本發(fā)明提供方法、用途、裝置或制劑，其中，施用抗血管新生的化合物的步驟包括以少于約500mg/天的劑量施用化合物。在某一具體實施例中，本發(fā)明提供方法、用途、裝置或制劑，其中，個體為人類。在另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供試劑盒，其包括呈單位劑型(unitdosageform)的有效量的抗血管新生的化合物，以及將抗血管新生的化合物施用至患有或易患有與血管新生相關(guān)的疾病或疾患或其癥狀的個體的操作指南。在某一具體實施例中，本發(fā)明提供方法、用途、裝置或制劑，包括施用有效量的組合物的步驟，組合物包括抗血管新生的化合物及藥學(xué)上適用的賦形劑。在某一具體實施例中，本發(fā)明提供前述權(quán)利要求中任一項的方法、用途、裝置或制劑，其中，與血管新生相關(guān)的疾病或疾患是選自腫瘤生長或癌生長(瘤形成(neoplasia))、皮膚疾患(skindisorder)、新血管形成(neovascularization)、以及炎性與關(guān)節(jié)炎性疾病。在某一具體實施例中，與血管新生相關(guān)的疾病或疾患是腫瘤生長或癌生長(瘤形成)。在某一具體實施例中，疾病或疾患是眼癌(eyecancer)或眼部癌(ocularcancer)、直腸癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌、口腔癌、良性及惡性腫瘤、胃癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、子宮體、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、腎癌、腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌(brain/enscancer)(如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤(gliomas))、咽喉癌、皮月夫黑色素瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病(acutelymphocyticleukemia)、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤(Ewing'sSarcoma)、卡波濟氏肉瘤(Kaposi'sSarcoma)、基底細(xì)胞癌(basalcellcarinoma)及鱗狀細(xì)胞癌(squamouscellcarcinoma)、小細(xì)胞月市癌、絨毛膜癌(choriocarcinoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、血管肉瘤(angiosarcoma)、血管內(nèi)皮瘤(hemangioendothelioma)、威爾姆氏腫瘤(WilmsTumor)、神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma).口腔/咽癌、食道癌、喉癌(larynxcancer)、淋巴瘤、神經(jīng)纖維瘤(neurofibromatosis)、結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberoussclerosis)、血管瘤(hemangiomas)及淋巴管新生(lymphangiogenesis)。在某一具體實施例中，與血管新生相關(guān)的疾病或疾患是皮膚疾患。于某一具體實施例中，疾病或疾患是牛皮癬(psoriasis)、痤瘡(acne)、紅斑痤瘡(rosacea)、疣(wart)、濕疹(eczema)、血管瘤、淋巴管新生、斯德奇-韋伯綜合征(Sturge-Webersyndrome)、皮膚的靜脈性潰瘍(venousulcers)、神經(jīng)纖維瘤及結(jié)節(jié)性硬化。在某一具體實施例中，與血管新生相關(guān)的疾病或疾患是新血管形成。于某些具體實施例中，疾病或疾患是糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathyofprematurity)、角膜移植排斥(cornealgraftrejection)、新生血管性青光眼(neovasculargl塞oma)、晶狀體后纖維增生(retrolentalfibroplasias)、流行性角膜結(jié)膜炎(epidemickeratoconjunctivitis)、維生素A缺乏病(vitaminAdeficiency)、隱形眼鏡超戴(contactlensoverwear)、異位性角膜炎(atopickeratitis)、上角膜緣角膜炎(superiorlimbickeratitis)、翼狀胬肉干燥性角膜炎(pterygiumkeratitissicca)、舍格倫癥(Sjogren，s)、酒糟鼻(acnerosacea)、泡性角結(jié)膜炎(phylecte皿losis)、梅毒(syphilis)、分枝桿菌感染(Mycobacteriainfectiohs)、月旨肪變性(lipiddegeneration)、化學(xué)灼傷(chemicalb證s)、細(xì)菌性潰瘍(bacterialulcers)、真菌性潰瘍(f皿galulcers)、單純皰疹感染(herpessimplexinfections)、帶狀皰疹感染(herpeszosterinfections)、原生動物感染(protozoaninfections)、卡波濟氏肉瘤、莫倫氏潰瘍(Mooren'sulcer)、特芮安氏邊緣變性(Terrien'smarginaldegeneration)、邊緣性角質(zhì)層分離(marginalkeratolysis)、夕卜傷(trauma)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)、全身性狼疫(systemiclupus)、多動脈炎(polyarteritis)、韋格纟內(nèi)肉狀瘤病(Wegener'ssarcoidosis)、鞏膜炎(scleritis)、史蒂文-瓊森癥(Stevens-Johnsondisease)、類天皰疫(pemphigoid)、放射狀角膜切開術(shù)(radialkeratotomy)、角膜移植排斥(cornealgraftrejection)、黃斑水月中(macularedema)、黃斑退化(maculardegeneration)、鐮狀細(xì)胞性貧血(sicklecellanemia)、肉狀瘤(sarcoid)、梅毒、彈性假黃色瘤(pseudoxanthomaelasticum)、佩吉特氏病(Paget'sdisease)、靜脈阻塞(veinocclusion)、動脈阻塞(arteryocclusion)、頸動脈阻塞性疾病(carotidobstructivedisease)、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎(chronicuveitis/vitritis)、分枝桿菌感染，萊姆癥(Lymedisease)、全身性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、伊爾斯氏病(Eales'disease)、貝切特氏病(Behcet'sdisease)、感染造成的視網(wǎng)膜炎或脈絡(luò)膜炎(infectionscausingaretinitisorchoroiditis)、目艮擬組織胞質(zhì)菌病(presumedocularhistoplasmosis)、貝其jf特氏病(Best，sdisease)、近視(myopia)、視盤小凹(opticpits)、斯特格病變(Stargardt，sdisease)、扁平部睫狀體炎(parsplanitis)、慢性視網(wǎng)膜脫離(chronicretinaldetachment)、高粘滯血癥(hyperviscositysyndromes)、弓獎蟲病(toxoplasmosis)、夕卜傷及激光后并發(fā)癥(post-lasercomplications)、以及與發(fā)紅(rubeosis)相關(guān)的疾病(足踝的新血管形成)。在某一具體實施例中，與血管新生相關(guān)的疾病或疾患是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑水腫或黃斑退化。在某一具體實施例中，與血管新生相關(guān)的疾病或疾患是炎性與關(guān)節(jié)炎性疾病。于某一具體實施例中，疾病或疾患是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)、狼瘡(lupus)、硬皮病(scleroderma)、克隆氏病(Crohn'sdisease)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis)、牛皮癬、肉狀瘤病(sarcoidosis)、肉狀瘤病(Sarcoidosis)、皮膚損傷(skinlesions)、血管瘤、奧斯勒_韋伯_朗迪病(Osler-Weber-Rendudisease)、遺傳性出血性毛細(xì)管擴張(hereditaryhemorrhagictelangiectasia)以及骨關(guān)節(jié)炎。在某一具體實施例中，主題抗血管新生的化合物是作為視神經(jīng)病變(opticneuropathy)的治療或預(yù)防的一部份。化合物的施用可通過，例如眼內(nèi)注射或植入?？寡苄律衔锟蓡为毷┯没蚺c其他藥劑，包括抗炎性化合物、神經(jīng)保護劑(neuroprotectiveagents)、減少眼內(nèi)壓(introcularpressure,I0P)的藥劑及/或免疫調(diào)節(jié)化合物一起施用。例如，抗血管新生化合物可作為療法的一部份而施用，療法包括使用下列的治療膽堿類激動劑(cholinergicagonist)、膽堿月旨酶抑制劑(cholinesteraseinhibitor)、碳酸酐酶抑制齊U(carbonicanhydraseinhibitor)、腎上腺素類激動齊U(adrenergicagonist(如a2-選擇性腎上腺素類激動劑(alpha2-selectiveadrenergicagonist))、P_阻斷劑(beta-blockers)、前列腺素類似物(prostaglandinanalogue)、滲透壓性禾U尿齊U(osmoticdiuretic)、p38激酶拮抗劑(p38kinaseantagonist)、Cox_2抑制劑、皮質(zhì)類固醇(如曲安西龍(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟輕松(fluocinolone)、可的松(cortisone)、潑尼松龍(prednisolone)、美松龍(flumetholone)、或其衍生物如曲安奈德(triamcinoloneacetonide)或丙酮化氟新龍(fluocinoloneacetonide))、其鹽類、其異構(gòu)物、其前藥(prodrug)，以及此等中任一的混合物。如本文中所用，術(shù)語"視神經(jīng)病變(opticneuropathy)或(opticneuropathies)〃意為包括眼睛的神經(jīng)或其他結(jié)構(gòu)的疾病、疾患或損傷。舉例來說，此等視神經(jīng)病變類包括葡萄膜炎，如前葡萄膜炎(anterioruveitis)、中間葡萄膜炎(intermediateuveitis)、后葡萄膜炎(posterioruveitis)及擴散性葡萄膜炎(diffuseuveitis);葡萄膜炎綜合征(uveiticsyndromes)，如關(guān)節(jié)黏連脊椎炎(ankylosingspondylitis)、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(juvenilerheumatoidarthritis)、睫狀體平坦部炎(parsplanitis)、弓漿蟲病、細(xì)胞巨大型病毒(cytomegalovirus)、帶狀皰疹造成的發(fā)炎、單純皰疹造成的發(fā)炎、弓蛔蟲病(toxocariasis)、鳥槍彈樣脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(birdshotchorioretinopathy)、眼擬組織胞質(zhì)菌病綜合征(presumedocularhistoplasmosissyndrome)、梅毒、月市結(jié)核病、伏格特_小柳_原田綜合征(Vogt_Koyanagi_Haradasyndrome)、交感性目艮炎(sympatheticophthalmia)、眼部肉狀瘤病(ocularsarcoidosis)及眼內(nèi)炎(endophthalmitis);偽裝綜合征(masqueradesyndromes)，如目艮內(nèi)惡性月中瘤(intraocularmalignancy)、色素性視網(wǎng)膜炎(retinitispigmentosa)及對藥物的反應(yīng)；血管性視網(wǎng)膜病變(vascularreti,athy)，如高血壓性視網(wǎng)膜病變(hypertensiveretinopathy)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞(centralretinalarteryocclusion)及視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(centralretinalveinocclusion);老年性黃斑退化；色素性視網(wǎng)膜炎；青光眼(glaucoma);高眼壓癥(ocularhypertension);視神經(jīng)及路徑疾患(opticnerveandpathwaydisorders)，如視神經(jīng)乳頭水腫(papilledema)、視神經(jīng)乳頭炎(papillitis)、球后視神經(jīng)炎(retrobulbarneuritis)、中毒性弱視(toxicamblyopia)、視神經(jīng)萎縮(opticatrophy)、兩顳側(cè)偏盲(bitemporalhemianopia)及同偵!j偏盲(homonymoushemianopia)。在某些優(yōu)選的具體實施例中，主題抗血管新生化合物是作為葡萄膜炎、糖尿病黃斑水腫(DiabeticMacularEdema(DME))、濕性老年性黃斑退化(WetARMD)及巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎(CMVretinitis)的治療的一部份。有許多用于植入眼中且治療各種眼疾的持續(xù)釋放藥物運送裝置能立即用于運送主題抗血管新生的化合物，實例請見下列專利，將其揭示內(nèi)容以引用方式并入本文U.S.2005/0137583(Renner);U.S.2004/0219181(Viscasillas);U.S.2004/0265356(Mosack);U.S.2005/0031669(Shafiee);U.S.2005/0137538(Kunzler);U.S.2002/0086051A1(Viscasillas);U.S.2002/0106395A1(Brubaker);U.S.2002/0110591A1(Brubaker等人)；U.S.2002/0110592A1(Brubaker等人)；U.S.2002/0110635Al(Brubaker等人)；美國專利第5，378，475號(Smith等人);美國專利第5，773，019號(Ashton等人)；美國專利第5，902，598號(Chen等人);美國專利第6，001，386號(Ashton等人);美國專利第6，726，918號(Wong);美國專利第6，331，313號(Wong);美國專利第5，824，072號(Wong);美國專利第5，632，984號(Wong);美國專利第6，217，895號(Guo等人)；美國專利第6，375，972號(Guo等人)。于某些具體實施例中，裝置包括含有抗血管新生的化合物的內(nèi)部藥芯，以及某種型態(tài)的藥芯支托件，其由不可通透性材料如硅酮(silicone)或其他疏水性材料制成。支托件包括一個或多個使藥劑通過不可通透性材料而到達(dá)眼組織的開口。此等裝置中許多都包括至少一層對活性劑可通透性的材料，如聚乙烯醇(polyvinylalcohol)。在又一具體實施例中，本發(fā)明提供制備4R-順式_伊曲康唑或4S-順式_伊曲康唑的方法，包括下列步驟在堿存在的情況下，將具有下式的化合物或其中，R是保護基與具有下式的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>/在此方法中，具有下式的化合物或'O-甲苯磺?；赏ㄟ^將具有下式的化合物---O-甲笨碌缺基與具有下式的化合物反應(yīng)而制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>同樣地，具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>可通過，在堿存在的情況下，將1，2，4三唑與具有下式的化合物反應(yīng)而制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>再者，具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>也可通過包括下列步驟的方法而制備a.)將具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R1是烷基保護基與對硝基氯苯(para-chloro-nitrobeneze)進(jìn)行反應(yīng)，以形成具有下式的化合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>[OOSS]b.)氫化步驟a.)的產(chǎn)物；c.)將步驟b.)的氫化產(chǎn)物與氯甲酸苯酯(phenylchloroformate)反應(yīng)以形成具有下式的化合物d.)將步驟c.)的產(chǎn)物與N'-第二丁基甲酰肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>以及e.)將步驟d.)的產(chǎn)物去保護基(d印rotecting)本發(fā)明的其他態(tài)樣在下文中揭示。圖l顯示伊曲康唑?qū)?nèi)皮細(xì)胞增生的抑制及在活體內(nèi)阻斷血管新生。(a)2，604種現(xiàn)存藥物以10微莫耳濃度M)對HUVEC增生的篩選結(jié)果。(b)伊曲康唑?qū)UVEC(參)及人類包皮纖維母細(xì)胞(〇)增生的抑制。(c)對HUVEC的細(xì)胞周期分析顯示以4S-順式伊曲康唑處理時的Gl/S停滯。圖2顯示膽固醇對以伊曲康唑及阿扎蘭司他抑制BAEC增生的效果。BAEC是在單獨具有指定濃度的伊曲康唑(a)阿扎蘭司他(b)或TNP-470(c)或結(jié)合有40yg/ml游離膽固醇的DMEM、10X缺乏脂蛋白血清(lipoproteindeficientse進(jìn)，LPDS)中培育36小時。接著在收下來進(jìn)行閃爍計數(shù)(scintillationcounting)前，細(xì)胞與1PCi[3H]-胸腺嘧啶振動8小時。圖3顯示對HUVEC中的14DM進(jìn)行剔降(knockdown)抑制增生。(a)短暫表現(xiàn)的14DM蛋白質(zhì)的剔降的西方墨點。(b)14DM剔降的HUVEC的RT-PCR。c)對HUVEC中的人類14匿的剔降抑制細(xì)胞增生。圖4顯示以伊曲康唑處理小鼠，37.5mg/kg/天、腹膜內(nèi)(i.p.)，顯著地抑制血管新生，如代表性基質(zhì)膠栓(Matrigelplug)所示(a)及從小鼠收下來的栓子的IOOX截面所示(b)。(c)計數(shù)每個100X視野中紅血球填充的血管(*p=0.01，n=6媒齊U，n=8伊曲康唑)。具體實施例方式I.手件純的4S-順式-伊曲康唑及4R-順式-伊曲康唑伊曲康唑含有3個立體中心(stereocenter)，可產(chǎn)生總共8個立體異構(gòu)物。伊曲康唑的藥丸(pill)及靜脈注射制劑是以4種非對映異構(gòu)物(diastereomer)l:1:1:1混合物供應(yīng)[18]。本發(fā)明是部分根據(jù)單離的立體異構(gòu)物在抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長上顯著較有效的發(fā)現(xiàn)。此外，治療效力上的增加可允許使用顯著較低的劑量，取決于患者、所治療的病癥或感染，以及施用途徑。A.4S-順式-伊曲康唑及4R-順式-伊曲康唑的合成4S-順式_伊曲康唑及4R-順式_伊曲康唑的總合成示于反應(yīng)圖1。反應(yīng)圖1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>11a,4S-順式-伊曲康唑11b,4R-順式-伊曲康峻在反應(yīng)圖1中，使用手性純的單甲苯磺酸甘油酯(glycerolmonotosylate)的中間化合物2的非對映選擇性縮酮反應(yīng)(diastereoselectiveketalization)提供了手性純的中間物3a及3b。同樣地，另一中間物，10，經(jīng)由自哌嗪前體物(piperazin印recursor)4及4_硝基氯苯(4-chloronitrobenzene)5起始的5-步驟順序而合成。甲苯磺酸酯3a或3b與酚10的最后耦合在堿性環(huán)境下進(jìn)行，以獲得好產(chǎn)率的純4S-順式-伊曲康唑或4R-順式-伊曲康唑。B.4S-順式-伊曲康唑及4R-順式-伊曲康唑的抑制活件接著使用HUVEC細(xì)胞增生分析(HUVECproliferationassay)測定此等非對映異構(gòu)物的抑制活性。發(fā)現(xiàn)4S-順式非對映異構(gòu)物(IC50=0.056±0.01iiM)比4R-順式非對映異構(gòu)物(IC50=1.1±0.13iiM)有效約20倍。相較之下，外消旋(racemic)的伊曲康唑具有0.16iiM的IC50。伊曲康唑一端的立體化學(xué)對其活性的顯著影響暗示此部分的伊曲康唑可能涉及與內(nèi)皮細(xì)胞中的標(biāo)的的立體特異性互動(stereospecificinteraction)。因此，在某些態(tài)樣中，本發(fā)明提供手性純的4S-順式-伊曲康唑的用途。而在其他具體實施例中，本發(fā)明提供手性純的4R-順式-伊曲康唑的用途。本文中所用術(shù)語"手性純的"是指實質(zhì)上不含有任何其他的立體異構(gòu)物。實質(zhì)上不含有任何其他立體異構(gòu)物的化合物是指，(以光學(xué)異構(gòu)物(opticalisomer)為例)比起化合物的旋光對映體或任何其他的非對映異構(gòu)物(當(dāng)化合物具有多于一個立體中心時產(chǎn)生)，化合物是由明顯較大比例的所指的立體異構(gòu)物組成。在本發(fā)明的一些態(tài)樣中，實質(zhì)上不含有任何其他立體異構(gòu)物的化合物是指化合物由至少約90重量％的所指的立體異構(gòu)物以及約10重量％或更少的任何其他立體異構(gòu)物組成。在本發(fā)明的另其它態(tài)樣中，實質(zhì)上不含有任何其他立體異構(gòu)物的化合物是指化合物由至少約95重量％的所指的立體異構(gòu)物以及約5重量％或更少的任何其他立體異構(gòu)物組成。在本發(fā)明的又其它態(tài)樣中，實質(zhì)上不含有任何其他立體異構(gòu)物的化合物是指化合物由至少約99重量％的所指的立體異構(gòu)物以及約1重量％或更少的任何其他立體異構(gòu)物組成。在本發(fā)明的另一態(tài)樣中，實質(zhì)上不含有任何其他立體異構(gòu)物的化合物是指化合物由接近100重量％的所指的立體異構(gòu)物組成。前述百分比是以結(jié)合化合物的立體異構(gòu)物的總量為基準(zhǔn)。II.處理方法本發(fā)明是根據(jù)已顯示在人類患者中可耐受、作為其他療法的一部分的多種化合物亦具有有效的抗血管新生活性的發(fā)現(xiàn)。一般來說，本發(fā)明的化合物抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生。在某些優(yōu)選的具體實施例中，抗血管新生的活性至少一部分是衍生自化合物抑制通過細(xì)胞周期G1/S點(Gl/Spoint)的進(jìn)行的能力。在一態(tài)樣中，本發(fā)明提供使用處理程序(treatmentprotocol)抑制或減少個體中血管新生的方法，處理程序包括施用抑制羊毛甾醇14a-去甲基酶(14DM)的化合物。如以下較詳細(xì)的描述，已發(fā)現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞中14匿的抑制可預(yù)防其增生，并且使14匿抑制劑有用于作為抗血管新生劑。14匿催化在真菌細(xì)胞的膜完整性所需的麥角脂醇(ergosterol)的生物合成中的必要步驟[19]。羊毛甾醇去甲基化是在甾醇的生物合成(sterolbiosynthesis)中，在導(dǎo)致分別在真菌中的麥角脂醇而在人類中的膽固醇(cholesterol)的途徑相異前，真菌及人類共有的步驟。雖然伊曲康唑及其他唑類(azole)抗真菌藥物優(yōu)選地抑制真菌的14DM多于其人類對應(yīng)物，然而其確實在較高的濃度下抑制人類的酶。伊曲康唑?qū)θ祟?4匿的IC50值未知原因地在0.61iiM至30iiM變化[20，21]。然而不欲被任何特定的理論束縛，伊曲康唑?qū)?nèi)皮細(xì)胞周期的抑制可至少部份通過抑制人類14匿而調(diào)控。因此，在一態(tài)樣中，本發(fā)明提供在個體中抑制血管新生的方法，方法包括向個體施用抑制血管新生的化合物的步驟，其中化合物是14匿抑制劑。在另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供治療被鑒定為患有或易患有與血管新生相關(guān)的疾病或疾患的個體的方法，方法包括向個體施用治療量的抑制血管新生的化合物的步驟，其中化合物是14匿抑制劑。在又一態(tài)樣中，本發(fā)明提供抑制個體血管新生的方法，方法包括向患者施用抑制血管新生的化合物的步驟，其中化合物是4S_順式_伊曲康唑。在另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供治療被鑒定為患有或易患有與血管新生相關(guān)的疾病或疾患的個體的方法，方法包括向個體施用治療量的抑制血管新生的化合物的步驟，其中化合物是4S-順式-伊曲康唑。在又另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供抑制個體血管新生的方法，方法包括向患者施用抑制血管新生的化合物的步驟，其中化合物是4R_順式_伊曲康唑。在又一態(tài)樣中，本發(fā)明提供治療被鑒定為患有或易患有與血管新生相關(guān)的疾病或疾患的個體的方法，方法包括向個體施用治療量的抑制血管新生的化合物的步驟，其中化合物是4R-順式-伊曲康唑。在另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供抑制個體血管新生的方法，方法包括向個體施用抑制血管新生的化合物的步驟，其中化合物是阿扎蘭司他。在又一態(tài)樣中，本發(fā)明提供治療被鑒定為患有或易患有與血管新生相關(guān)的疾病或疾患的個體的方法，方法包括向個體施用治療量的抑制血管新生的化合物的步驟，其中化合物是阿扎蘭司他。在另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供抑制個體血管新生的方法、治療被鑒定為患有或易患有與血管新生相關(guān)的疾病或疾患的個體的方法、或任何本文所描述的方法，其中，個體被鑒定為需要此等治療(如血管新生的減少或抑制)者。在某一具體實施例中，伊曲康唑通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生來抑制血管新生。在另一具體實施例中，伊曲康唑是Gl/S細(xì)胞周期抑制劑。在某一具體實施例中，本發(fā)明進(jìn)一步包括另外的治療劑。在又一具體實施例中，另外的治療劑是抑制血管新生的化合物。在另一具體實施例中，另外的治療劑是抗癌化合物。在某一具體實施例中，與血管新生相關(guān)的疾病或疾患是選自腫瘤生長或癌生長(瘤形成)、皮膚疾患、新血管形成、以及炎性與關(guān)節(jié)炎性疾病。在某一具體實施例中，施用抑制血管新生的化合物的步驟包括經(jīng)口施用、局部施用、非經(jīng)腸胃施用、靜脈內(nèi)施用或肌肉內(nèi)施用化合物。在某一具體實施例中，施用抑制血管新生的化合物的步驟包括以0.1至100mg/kg/天的劑量施用化合物。在在另一具體實施例中，施用抑制血管新生的化合物的步驟包括以少于約500mg/天的劑量施用化合物。在某一具體實施例中，個體為人類。在某一具體實施例中，本發(fā)明提供試劑盒，其包括呈單位劑型(unitdosageform)的有效量的抑制血管新生的化合物，以及，將抑制血管新生的化合物施用至患有或易患有與血管新生相關(guān)的疾病或疾患或其癥狀的個體的操作指南。在又一具體實施例中，抑制血管新生的化合物為MPA。在某一具體實施例中，本發(fā)明提供施用有效量的組合物(composition)，組合物包括抑制血管新生的化合物及藥學(xué)上適用的賦形劑。本發(fā)明是基于在顯示羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制的已知臨床藥物中存在未知的生理活性的假定。此假定通過活體外對內(nèi)皮細(xì)胞的增生及活體內(nèi)對血管新生具有非預(yù)期的抑制效果的多種已知藥物的鑒定所證實。除了內(nèi)皮細(xì)胞增生分析以外，也以一些其他細(xì)胞分析篩選資料庫。已發(fā)現(xiàn)在超過半打的細(xì)胞篩選上，用此藥物資料庫的命中率顯著地高于市面上可獲得的小分子資料庫。此等高命中率的分子基礎(chǔ)是建立在所有人類細(xì)胞種類及組織的共有基因組(genome)及大量重疊的蛋白質(zhì)組(proteome)。有顯著的重復(fù)存在于不同生理及病理過程中的個別基因的使用。因此，為了新的生物活性及治療活性，篩選現(xiàn)有藥物有很大的潛力。III.疾病的治療通篇說明書中的術(shù)語"有效量"是用來描述可用來在被治療的疾病或病癥中產(chǎn)生有利改變的根據(jù)本發(fā)明的化合物的濃度或量，不管改變是緩解、減少癌、腫瘤或其他生長的生長或大小，有利的生理結(jié)果包括清除皮膚或組織等，是取決于被治療的疾病或病癥。如本文中所用術(shù)語"預(yù)防(prevent,preventing,prevention)"等，是指在不具有，但有風(fēng)險或易發(fā)展出疾患或病癥的個體中減少發(fā)展疾患或病癥的可能性。通篇說明書中的術(shù)語"個體"是用來描述動物，優(yōu)選地為人類，其經(jīng)根據(jù)本發(fā)明提供的化合物處理，包括預(yù)防性處理(prophylactictreatment)。對于治療此等對特定動物例如人類患者有特異性的感染、病癥或疾病狀態(tài)而言，術(shù)語患者是指該特定動物。在大部分例子中，術(shù)語患者是指人類患者。如本文中所使用的術(shù)語"治療(treat,treating,treatment)"等是指減少或改善與其相關(guān)的疾患及/或癥狀?？闪私?，雖未排除，治療疾患或癥狀并不需要與其相關(guān)的疾患、病癥或癥狀完全地消除。如本文中所使用，可交換使用術(shù)語"抗血管新生的化合物"及"抑制血管新生的化合物"。術(shù)語"腫瘤"是用以描述組織中不正常的生長，其是在起始新生長的剌激停止之后，當(dāng)細(xì)胞增生較正常組織快速并且持續(xù)生長時發(fā)生。腫瘤通常顯現(xiàn)部分或完全缺乏結(jié)構(gòu)性組織及與正常組織的功能性協(xié)調(diào)，并且時常形成明顯的組織塊，其可能為良性(良性腫瘤)或惡性(惡性腫瘤(carcinoma))。腫瘤傾向為高度血管化。使用術(shù)語"癌(cancer)"為本文中描述惡性的腫瘤(malignantt咖or)或惡性腫瘤(carcinoma)的統(tǒng)稱。此等惡性的腫瘤可侵入周圍組織、可轉(zhuǎn)移至數(shù)個地點，且除非經(jīng)適當(dāng)治療，否則可能在企圖移除后復(fù)發(fā)并造成患者死亡。如本文中所用，術(shù)語惡性腫瘤及癌是歸于術(shù)語腫瘤下。根據(jù)本發(fā)明治療腫瘤及/或癌的方法包括向需要的患者施用有效量的根據(jù)本發(fā)明的一種或化合物。通篇說明書中使用術(shù)語血管新生以描述造成血管發(fā)展或在器官中增加組織的血管化的生理過程。持續(xù)的、紊亂的血管新生發(fā)生在許多疾病狀態(tài)、腫瘤轉(zhuǎn)移及內(nèi)皮細(xì)胞的不正常生長并支撐此等情況下所見的病理損傷。因紊亂的血管新生造成的各種病理狀態(tài)被歸類一起為血管新生依賴性或血管新生相關(guān)性疾病。針對血管新生過程的控制的療法可導(dǎo)致消除或緩和此等疾病。本發(fā)明治療、改善或預(yù)防的疾病或疾患包括如下所列者瘤形成、體內(nèi)腫瘤(internalmalignancies)如眼癌或眼部癌、直腸癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌、良性及惡性的腫瘤、包括各種癌例如肛門癌及口腔癌、胃、直腸、肝、胰臟的、肺、子宮頸(cervixuteri)、子宮體、卵巢、前列腺、睪丸、腎的、口腔/咽、食道的、喉頭、腎臟、腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)(例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、頭及頸、咽喉、皮膚黑色素瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤、卡波濟氏肉瘤、基底細(xì)胞癌及鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、絨毛膜癌、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、威爾姆氏腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、神經(jīng)纖維瘤(neurofibromatosis)、結(jié)節(jié)性硬化(各病癥造成皮膚的良性腫瘤)、血管瘤、淋巴管新生、橫紋肌肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)、聽神經(jīng)瘤(acousticneuroma)、神經(jīng)纖維瘤、顆粒性結(jié)膜炎(trachoma)、化膿性肉芽腫(pyogenicgranulomas)、來自血液的腫瘤(blood—borntumor)如白血病(leukemias)、各種發(fā)生白血球過度增生的骨髓的急性或慢性的腫瘤疾病(neoplasticdiseases)中的任一種、通常伴隨貧血、血凝集受損，及淋巴節(jié)、肝臟及脾臟的腫大，牛皮癬、痤瘡、紅斑痤瘡、疣、濕疹、神經(jīng)纖維瘤、斯德奇_韋伯綜合征(Sturge-Webersyndrome)、皮膚的靜脈性潰瘍、結(jié)節(jié)性硬化、慢性炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、狼瘡、硬皮病(scleroderma)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體后纖維增生、流行性角膜結(jié)膜炎、維生素A缺乏病、隱形眼鏡超戴、異位性角膜炎、上角膜緣角膜炎、翼狀胬肉干燥性角膜炎、合格倫癥、泡性角結(jié)膜炎、梅毒、分枝桿菌感染、脂肪變性、化學(xué)灼傷、細(xì)菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純皰疹感染、帶狀皰疹感染、原生動物感染、莫倫氏潰瘍、特芮安氏邊緣變性、邊緣性角質(zhì)層分離、外傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性狼瘡、多動脈炎、韋格納肉狀瘤病、鞏膜炎、史蒂文-瓊森癥、類天皰瘡、放射狀角膜切開術(shù)、角膜移植排斥、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑水腫、黃斑退化、鐮狀細(xì)胞性貧血、肉狀瘤、彈性假黃色瘤、佩吉特氏病、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、萊姆癥、全身性紅斑狼瘡、伊爾斯氏病、貝切特氏病、感染造成的視網(wǎng)膜炎或脈絡(luò)膜炎、眼擬組織胞質(zhì)菌病、貝斯特氏病、近視、視盤小凹、斯特格病變、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、高粘滯血癥、弓漿蟲病、外傷及激光后并發(fā)癥、發(fā)紅(足踝的新血管形成)、維管(fibrovascular)或纖維性組織不正常增生造成的疾病包括增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferativevitreoretinopathy)的所有類型、不管是否與糖尿病、新生血管性疾病、血管翳(pa皿us)、糖尿病黃斑水腫、血管性視網(wǎng)膜病變(vascularretinopathy)、視網(wǎng)膜變性(retinaldegeneration)、視網(wǎng)膜的炎性疾病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、與發(fā)紅相關(guān)的疾病(足踝的新血管形成)、維管或纖維性組織不正常增生造成的疾病包括增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的所有類型、克隆氏病及潰瘍性結(jié)腸炎、肉狀瘤病、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸道疾病(inflammatoryboweldisease)、皮膚損傷、奧斯勒-韋伯-朗迪病、或遺傳性出血性毛細(xì)管擴張、骨關(guān)節(jié)炎、肉狀瘤病、皮膚損傷、獲得性免疫缺損綜合征(acquiredimmunedeficiencysyndrome)及小腸梗阻(smallbowelobstruction)。血管新生的抑制以治療或反轉(zhuǎn)疾病狀態(tài)或病癥是本發(fā)明重要的態(tài)樣。更詳細(xì)地說，本發(fā)明是關(guān)于抑制包含惡性的腫瘤或癌的瘤形成(neoplasia)生長的方法，包括暴露瘤形成至抑制有效量或濃度或治療有效量或濃度的至少一個所揭露的化合物。此方法可作為治療性使用在包括癌的瘤形成的治療，或應(yīng)用在比較檢驗(comparisontest)，如檢測相關(guān)類似物(analog)的活性的分析及檢測患者的癌對一種或多種本發(fā)明的化合物的敏感性的分析。治療體內(nèi)腫瘤如眼癌或眼部癌、直腸癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌、其他各種癌、及口腔腫瘤也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的抑制血管新生的化合物是用于治療、改善或預(yù)防良性及惡性的腫瘤，包括各種癌尤其如子宮頸癌、肛門癌及口腔癌、胃、結(jié)腸、膀胱、直腸、肝、胰臟的、肺、乳房、子宮頸、子宮體、卵巢、前列腺、睪丸、腎的、腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)(例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、頭及頸、眼或眼部、咽喉、皮膚黑色素瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤、卡波濟氏肉瘤、基底細(xì)胞癌及鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、絨毛膜癌、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、威爾姆氏腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、口腔/咽、食道的、喉頭、腎臟及淋巴瘤等等。此外，本發(fā)明的化合物可有效的治療病癥尤其如神經(jīng)纖維瘤、結(jié)節(jié)性硬化(各病癥造成皮膚的良性腫瘤)、血管瘤、淋巴管新生等等。血管新生在固體腫瘤形成及轉(zhuǎn)移中尤為顯著。已發(fā)現(xiàn)血管新生因子與數(shù)個固體腫瘤如橫紋肌肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、尤因氏肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及骨肉瘤有關(guān)。腫瘤無法在缺乏提供營養(yǎng)及移除細(xì)胞廢棄物的血液供應(yīng)的情況下擴張。血管新生對其為重要的腫瘤包括固體腫瘤，及良性的腫瘤如聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)纖維瘤、顆粒性結(jié)膜炎及化膿性肉芽腫。血管新生的預(yù)防可中止此等腫瘤的生長及因為腫瘤存在對動物造成的損傷。應(yīng)注意的是，血管新生與來自血液的腫瘤有關(guān)，如白血病(leukemias)、各種發(fā)生白血球過度增生的骨髓的急性或慢性的腫瘤疾病中的任一種通常伴隨貧血、血凝集受損，及淋巴節(jié)、肝臟、脾臟的腫大。咸相信血管新生在骨髓異常中扮演重要的角色，其引發(fā)似白血病的月中瘤(leukemia—liketumor)。血管新生在腫瘤轉(zhuǎn)移的二個階段中為重要的。第一階段中血管新生的剌激對腫瘤的血管化是重要的，其使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血流并循環(huán)全身。等腫瘤細(xì)胞離開原位(primarysite)并停留在第二、轉(zhuǎn)移位(metastasissite)后，血管新生需在新腫瘤生長及擴張前發(fā)生。因此，預(yù)防或控制血管新生可達(dá)成腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)防且可能包含對原位腫瘤生長的預(yù)防。對血管新生在腫瘤的維持及轉(zhuǎn)移中的角色的知識已使乳癌有了預(yù)后指標(biāo)。原發(fā)性腫瘤(primarytumor)中發(fā)現(xiàn)的新血管形成量已在侵犯性乳房惡性腫瘤(invasivebreastcarcinoma)中經(jīng)由計算新血管形成最劇烈的區(qū)域中的微脈管(microvessel)密度而測得。已發(fā)現(xiàn)高度的微脈管密度與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。藉由治療方法控制血管新生可導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的中斷。孩童最常見的血管新生性疾病中的一個為血管瘤。大部分的案例中，腫瘤為良性且不需要介入便復(fù)原。在較嚴(yán)重的案例中，腫瘤進(jìn)展為大凹狀且具滲透性的形式并且產(chǎn)生臨床并發(fā)癥。全身性的血管瘤，血管瘤病(hamangiomatoses)具有高死亡率。無法用現(xiàn)行的療法予以治療的有治療抗性(therapy-resistant)的血管瘤存在。通篇說明書中使用血管新生性疾病、血管新生性疾患及血管新生性皮膚疾患以描述發(fā)生為由組織中增加的血管化所引起或?qū)е陆M織中血管化增加的疾患，通常是指皮膚疾患或相關(guān)疾患。根據(jù)本發(fā)明的目的，任何具有原發(fā)性或次發(fā)性特征，增加的血管化的皮膚疾患被視為血管新生性皮膚疾患且能夠以本發(fā)明的化合物治療。治療、改善或者預(yù)防血管新生性皮膚疾患，例如牛皮癬、痤瘡、紅斑痤瘡、疣、濕疹、血管瘤、淋巴管新生、神經(jīng)纖維瘤病、斯德奇-韋伯綜合征、皮膚的靜脈性潰瘍、結(jié)節(jié)性硬化、慢性炎性疾病及關(guān)節(jié)炎，以及炎癥如慢性炎性疾病，包括關(guān)節(jié)炎、狼瘡及硬皮病也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此等方法包括向需此等治療的患者施用治療有效量的一個或多個所揭露的化合物。與新血管形成相關(guān)的疾病包括視神經(jīng)節(jié)新血管形成(opticdiscneovascularization)、虹膜新血管形成(irisneovascularization)、視網(wǎng)膜新血管形成(retinalneovascularization)、脈絡(luò)膜新血管形成(choroidalneovascularization)、角膜新血管形成(cornealneovascularization)以及玻璃體內(nèi)新在一些具體實施例中，被治療或抑制的角膜新血管形成是由外傷、化學(xué)灼傷或角膜移植造成。在其他詳細(xì)的具體實施例中，被治療或抑制的虹膜新血管形成是由糖尿病視網(wǎng)膜病變、靜脈阻塞、眼部腫瘤或視網(wǎng)膜脫離造成的。在再其它詳細(xì)的具體實施例中，被治療或抑制的視網(wǎng)膜或玻璃體內(nèi)新血管形成是由糖尿病視網(wǎng)膜病變、靜脈阻塞、鐮狀細(xì)胞性視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離、眼部缺血或外傷造成的。其它被治療或抑制的與脈絡(luò)膜新血管形成相關(guān)的疾病是由老年性黃斑退化、糖尿病性黃斑水腫、眼擬組織胞質(zhì)菌病綜合征、近視性退化、血管樣條紋(angioidstreaks)或眼部外傷的視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜下疾患造成的。由血管新生調(diào)控的疾病的一個實例為眼部的新生血管疾病。此疾病的特征為新血管侵入至眼睛構(gòu)造如視網(wǎng)膜或角膜。這是造成眼盲最常見的原因并且也與將近20個眼睛疾病有關(guān)。在老年性黃斑退化中，相關(guān)的視力問題是由絨毛膜毛細(xì)血管向內(nèi)生長通過布魯赫膜的缺陷(defectsinBruch'smembrane)所造成，并且在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞下有維管組織的增生。本發(fā)明組合物及方法可治療、改善或者預(yù)防與慢性炎癥及關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疾病。具有慢性炎癥癥狀的疾病包括炎性腸道疾病如克隆氏病及潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、肉狀瘤病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)、狼瘡及硬皮病。血管新生為此等慢炎性疾病共有的關(guān)鍵要素。慢性炎癥是依靠毛細(xì)血管芽(capillarysprouts)的不斷形成以維持對炎性細(xì)胞的注入。炎性細(xì)胞的注入及存在產(chǎn)生了肉芽腫(granulomas)并因此維持了慢性炎性狀態(tài)。本發(fā)明的組成務(wù)及方法可用以治療、改善或者預(yù)防具有炎性腸道疾病，如克隆氏病及潰瘍性結(jié)腸炎的患者的疾病?？寺∈喜〖皾冃越Y(jié)腸炎的特征在于在胃腸道許多位置的慢性炎癥及血管新生?？寺∈喜〉奶卣髟谟谡麄€胃腸道的慢性肉芽腫性炎癥，其由炎性細(xì)胞圓柱所環(huán)繞的新毛細(xì)血管芽所組成。通過本發(fā)明的組合物及方法預(yù)防血管新生抑制芽的形成及預(yù)防肉芽腫的形成。慢性炎癥可能也涉及病理性血管新生。此等疾病狀態(tài)如潰瘍性結(jié)腸炎及克隆氏病顯示新血管向內(nèi)生長進(jìn)入發(fā)炎組織的組織學(xué)變化。巴爾通體病(Bartonellosis)，一種在南美發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌感染，能導(dǎo)致慢性階段，其特征在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生。另一個與血管新生相關(guān)的病理角色在動脈粥狀硬化(atherosclerosis)中發(fā)現(xiàn)。在血管內(nèi)腔形成的斑塊已顯示具有血管新生的剌激活性?？寺∈喜“l(fā)生為慢性透壁性炎性疾病(chronictransmuralinflammatorydisease)，其最常影響回腸末端及結(jié)腸，但也可能發(fā)生在胃腸道自口至肛門的任何部分及肛門周圍的區(qū)域?；加锌寺∈喜〉幕颊咄ǔ信c腹部疼痛、發(fā)燒、厭食、體重減輕及腹部腫脹有關(guān)的慢性腹瀉(chronicdiarrhea)。潰瘍性結(jié)腸炎也是一種慢性、非特異性、炎性及潰瘍性的疾病，發(fā)生在結(jié)腸黏膜且其特征為出現(xiàn)出血性腹瀉(bloodydiarrhea)。炎性腸道疾病也顯示了腸外的表現(xiàn)，如皮膚損傷。此等損傷的特征為炎癥及血管新生且可發(fā)生在胃腸道外的許多位置。本發(fā)明的組合物及方法也能夠通過預(yù)防血管新生而治療此等損傷，因而減少對炎性細(xì)胞的注入及損傷的形成。肉狀瘤病為另一個慢性炎性疾病，其特征在于多系統(tǒng)性的肉芽腫性疾患(multisystemgranulomatousdisorder)。此疾病的肉芽腫可能在體內(nèi)任何地方形成，因此其癥狀取決于肉芽腫的位置及是否疾病為活性的(active)。肉芽腫是由提供持續(xù)供應(yīng)的炎性細(xì)胞的血管新生性毛細(xì)血管芽造成。本發(fā)明的組合物及方法也可治療與牛皮癬相關(guān)的慢性炎性病癥。牛皮癬，一種皮膚疾病，是另一種慢性及復(fù)發(fā)性疾病，其特征在于各種大小的丘疹及斑塊。預(yù)防維持典型損傷所必須的新血管的形成導(dǎo)致癥狀的紓解?？梢辣景l(fā)明治療、改善或者預(yù)防的另一種疾病(或其癥狀)是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性炎性疾病，其特征在于周邊關(guān)節(jié)的非特異性發(fā)炎。咸相信關(guān)節(jié)的滑膜襯里(synoviallining)內(nèi)的血管經(jīng)歷血管新生。除了形成新血管網(wǎng)(newvascularnetwork)夕卜，內(nèi)皮細(xì)胞釋放出因子及活性氧簇(reactiveoxygenspecies)，其導(dǎo)致血管翳生長及軟骨的破壞。涉及血管新生的因子可能主動地促成并幫助維持類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的慢性發(fā)炎的狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明另一種可被治療的疾病是奧斯勒-韋伯_朗迪病，或遺傳性出血性毛細(xì)管擴張，及獲得性免疫缺損綜合征。與血管新生相關(guān)的因子可能也在骨關(guān)節(jié)炎中扮演角色。被血管新生相關(guān)因子(angiogeneic-relatedfactors)活化的軟骨細(xì)胞促成關(guān)節(jié)的破壞。在較后的階段中，血管新生因子會促使新骨骼形成。預(yù)防骨骼的破壞的治療性介入可終止疾病的進(jìn)程并為患有關(guān)節(jié)炎的患者提供紓解。血管新生也與遺傳疾病如奧斯勒_韋伯_朗迪病或遺傳性出血性毛細(xì)管擴張中所發(fā)現(xiàn)的損害有關(guān)。此為遺傳病(inheriteddisease)，其特征在于多發(fā)性小血管瘤(multiplesmallangiomas)，血管或淋巴腫瘤。血管瘤在皮膚及黏膜中發(fā)現(xiàn)，通常伴隨著鼻出血(印istaxis)(流鼻血)或胃腸道出血，有時會出現(xiàn)肺及肝的動靜脈瘺(arteriovenousfistula)。血管新生也涉及正常的生理過程如再生及傷口愈合。血管新生是排卵的重要步驟，并且也是受精后植入囊胚(blastula)的重要步驟。預(yù)防血管新生可用在引發(fā)閉經(jīng)(amenorrhea)，以阻止排卵或預(yù)防囊胚的植入，因而預(yù)防懷孕。在傷口愈合時，過度的修復(fù)或纖維增生可成為手術(shù)程序的有害的副作用，且可能是由血管新生所造成或加重的。沾黏為常見的手術(shù)并發(fā)癥且會導(dǎo)致如小腸道阻塞(smallbowelobstruction)的問題。本發(fā)明的化合物可用在治療包括動物的個體，特別是哺乳動物，包括人類如患者。因此，可通過向患者施用視需要的在藥學(xué)上可接受的載劑或稀釋液中的有效量的一個或多個本發(fā)明的化合物或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為單獨或與其他已知的藥劑(取決于治療的疾病)組合，以治療、改善或者預(yù)防患有血管新生相關(guān)的疾病或疾患的人類及其他動物，特別是哺乳動物。根據(jù)本發(fā)明的治療也可與其他習(xí)知療法一起施用，例如癌癥療法，如放射治療或手術(shù)。IV藥學(xué)飽合物/施用方法本發(fā)明也關(guān)于藥學(xué)組合物，其包括有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物(包含其藥學(xué)上可接受的鹽)，視需要地與藥學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或添加劑組合。"藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥"是指任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酯的鹽，或本發(fā)明化合物的其他衍生物，其在施用至接受者時可(直接或間接地)提供本發(fā)明的化合物。特別優(yōu)選地衍生物及前藥為相較于母化合物而言，當(dāng)將此等化合物施用至哺乳動物時增加本發(fā)明化合物的生物利用度(bioavailability)者(例如，使經(jīng)口施用的化合物更容易被吸收至血液中)，或是能加強母化合物運送至生物隔間(biologicalcompartment)(如，腦或淋巴系統(tǒng))者。本發(fā)明的血管新生抑制的化合物可以單獨的活性藥劑施用，同時也可與一個或多個本發(fā)明的化合物或其他藥劑結(jié)合使用。當(dāng)以組合物(combination)施用時，治療劑可調(diào)配成個別的組合物，其同時或在不同時間給予，或治療劑可以單一組合物給予。本發(fā)明的血管新生抑制的化合物可以劑量單位制劑((dosageunitformulation)含有習(xí)知的藥學(xué)上可接受的載劑、佐藥及媒劑(vehicle))經(jīng)口施用、非經(jīng)胃腸道施用、通過吸入氣霧劑(inhalationspray)施用、經(jīng)直腸施用、經(jīng)陰道施用或局部施用。本文中所用術(shù)語非經(jīng)胃腸道包括皮下，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，胸骨內(nèi)(intrasternal)，灌注技術(shù)(infusiontechnique)，腹膜腔內(nèi)(intr即eritoneally)，眼或眼部，口內(nèi)，經(jīng)皮(transdermal)，鼻內(nèi)，進(jìn)入腦中包括顱內(nèi)及硬腦膜內(nèi)(intradural)，進(jìn)入關(guān)節(jié)包括踝、膝、髖、肩膀、肘、腕，直接進(jìn)入腫瘤等等，以及，以栓劑的形式。本發(fā)明的藥學(xué)活性化合物可根據(jù)習(xí)知的配藥學(xué)方法加工以生產(chǎn)用以施用至患者，包括人類及其他哺乳動物的藥劑。對活性化合物的修飾可影響活性物的溶解度、生物利用度及代謝速率，因而提供活性物運送的控制。此外，修飾可影響化合物的抗血管新生活性，在部分情況下，相對于母化合物，其活性增加。此可通過制備衍生物及根據(jù)本
技術(shù)領(lǐng)域：
中技術(shù)人員的技術(shù)所熟知的方法測試其活性而容易地評估。根據(jù)此等化學(xué)化合物的藥學(xué)組合物包括治療有效量的前述化合物以治療本文中所述的疾病及病癥，其視需要地與藥學(xué)上可接受的添加劑、載劑及/或賦形劑結(jié)合。本領(lǐng)域技術(shù)人員咸了解本發(fā)明一個或多個化合物的治療有效量會因為接受治療的感染或病癥、其嚴(yán)重度、應(yīng)用的治療方案(treatmentregimen)、所用藥劑的藥物動力學(xué)及所治療的患者(動物或人類)而改變。為了制備根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)組合物，治療有效量的一個或多個本發(fā)明的化合物優(yōu)選地為根據(jù)習(xí)知的藥學(xué)調(diào)制技術(shù)緊密地與藥學(xué)上可接受的載劑混合以制造出一劑。載劑可為各種形式，取決于施用所需的制品形式，尤其例如口的、局部的或非經(jīng)胃腸道的，包括膠體(gel)、乳膏(creamsointment)、洗劑(lotion)及時間釋出性可植入型制品(timereleasedimplantablepr印aration)。制備口服劑型的藥學(xué)組合物時，可使用任何常用的藥學(xué)媒介(pharmaceuticalmedia)。因此，對于液態(tài)口服制品如懸浮液、酏劑及溶液，可使用適合的載劑及添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等。對于固態(tài)口服制品如粉劑(powder)、錠劑(tablet)、膠囊(capsule)及固態(tài)制品如栓劑，可使用適合的載劑及添加劑包括淀粉，糖類載劑(sugarcarriers)如葡萄糖(dextrose)、甘露糖醇(mannitol)、乳糖及相關(guān)載劑，稀釋液、成粒劑(granulatingagent)、潤滑劑(lubricant)、結(jié)合劑(binder)、崩解劑(disintegratingagent)等口服錠劑口服。若有需要，錠劑或膠囊可為包有腸溶衣(enteric-coated)或通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)而持續(xù)釋放?；钚曰衔锸且宰銐蜻\送給患者對所需適應(yīng)癥(indication)而言為治療有效量、而不會在接受治療的患者體內(nèi)造成嚴(yán)重的毒性作用的量包含在藥學(xué)上可接受的載劑或稀釋液中?？诜M合物通常包含惰性的稀釋液或可食用的載劑。其可被包覆在明膠膠囊(gelatincapsule)中或壓縮成錠劑。為了口服治療性施用的目的，活性化合物或其前藥衍生物可與賦形劑合并且以錠劑、片劑(troche)或膠囊的形式使用。藥學(xué)上相容的結(jié)合劑及/或佐劑材料可為組合物的一部份而包含在其中。錠劑、藥丸(pill)、膠囊、片劑等可含有任何下列成分或具有相似性質(zhì)的化合物結(jié)合齊U，例如微晶纖維素(microcrystallinecellulose)、黃蓍膠(gumtragacanth)或明膠；賦形劑例如淀粉或乳糖，分散劑例如海藻酸(alginicacid)或玉米淀粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂(magnesiumstearate);助流劑(glidant)，例如膠態(tài)二氧化硅(colloidalsilicondioxide);濕潤齊U(sweeteningagent)，例如蔗糖或糖精(saccharin);或調(diào)味劑，例如薄荷(P印permint)、水揚酸甲酯(methylsalicylate)或桔子調(diào)味劑。當(dāng)劑量單位型式是膠囊時，其除了上述類型的材料外包含液態(tài)載劑，例如脂肪油(fattyoil)。此外，劑量單位型式可包含各種其他修飾劑量單位物理型式的材料，例如，糖涂層(coatingofsugar)、蟲膠(shellac)或腸內(nèi)吸收藥(entericagent)。本發(fā)明適用在口服施用的制劑可以下列方式呈現(xiàn)分離單位(discreteunit)如膠囊、扁囊(cachet)或錠劑，各自包含預(yù)定量的活性成分；粉劑或粒劑；在水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或者，水包油液態(tài)乳劑(oil-in-waterliquidemulsion)或油包水乳齊U(water-in-oilemulsion)，以及大丸藥(bolus)等。錠劑可視需要地與一個或多個輔助成分，通過壓縮或模造(molding)而制成。壓縮錠劑可通過在適合的機器中壓縮呈自由流動形式(free-flowingform)，如粉末或顆粒的活性成分，視需要地與結(jié)合劑、潤滑劑、惰性稀釋液、防腐劑、界面活性劑或分散劑混合而制備。模造的錠劑可通過在適合的機器中模制經(jīng)惰性液態(tài)稀釋液濕潤的粉末狀化合物的混合物而制備。錠劑視需要可經(jīng)涂覆(coated)或刻劃(scored)，且可經(jīng)調(diào)配以提供其中的活性成分緩慢或經(jīng)控制釋放。調(diào)配此等藥學(xué)活性成分的緩慢或經(jīng)控制釋放組合物的方法為本領(lǐng)域已知且在數(shù)個核準(zhǔn)的美國專利中有記載，其中包括，但不限于，美國專利第3，870，790、4，226,859、4，369，172、4，842，866及5，705，190號，在此將其全部揭示內(nèi)容以引用方式并入本文?？墒褂猛繉訉⒒衔镞\送至腸(參見，例如美國專利第6，638，534、5，541，171、5，217，720及6，569,457號，及其中引用的文獻(xiàn))?；钚曰衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽也可以作為酏劑、懸浮液、糖漿(syrup)、薄片(wafer)、口香糖(chewinggum)等的組分(component)施用。糖槳可除了活性化合物之外含有作為濕潤劑的蔗糖或果糖及某些防腐劑、染劑及著色劑及調(diào)味劑。用于非經(jīng)胃腸道、皮內(nèi)(intradermal)、皮下或局部應(yīng)用的溶液或懸浮液可包含下列組分無菌稀釋液，如注射用的水、食鹽水溶液、不揮發(fā)性油(fixedoil)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，如苯甲醇或?qū)αu苯甲酸甲脂；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖液，如醋酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽及張力調(diào)整劑，如氯化鈉或葡萄糖。在一具體實施例中，活性化合物與載劑制備，其會保護化合物以抵抗其自體內(nèi)快速的排除，如經(jīng)控制釋放制劑，包括植入物及微膠囊包覆的運送系統(tǒng)。可使用生物可降解的、生物可相容的(biocompatible)聚合物，如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯及聚乳酸(polylacticacid)。制備此等制劑的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言為顯而易知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員咸了解除了錠劑以外，也可調(diào)制其他劑型以提供緩慢或經(jīng)控制釋放活性成分。此等劑型包括，但不限于，膠囊、粒劑(granulation)及凝膠套(gel-c即)。微脂粒懸浮液(liposomalsuspension)也可為藥學(xué)上可接受的載劑。其可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。例如，微脂粒制劑可通過下列方法制備，將適當(dāng)?shù)闹|(zhì)溶解在無機溶劑中，并令溶劑揮發(fā)，留下在容器表面上的干燥脂質(zhì)的薄膜。接著將活性化合物的水溶液注入容器中。然后用手旋轉(zhuǎn)容器以甩開容器側(cè)邊的脂質(zhì)物質(zhì)并使脂質(zhì)的聚集分散，以形成微脂粒懸浮液。也可在本發(fā)明此態(tài)樣中使用其它本領(lǐng)域所已知的制備方法。制劑可合宜地以單位劑型的形式呈現(xiàn)且可以習(xí)知的藥學(xué)技術(shù)制備。此等技術(shù)包括將活性成分與藥學(xué)載劑或賦形劑結(jié)合的步驟。一般來說，制劑是將活性成分，與液態(tài)載劑或固態(tài)載劑的細(xì)?；騼烧撸鶆虻厍揖o密地結(jié)合而制備，接著，若有需要，將產(chǎn)物進(jìn)行塑造。適用在局部施用口中的制劑及組合物包括糖錠(lozenge)，其包含在經(jīng)調(diào)味的基質(zhì)(basis)(通常為蔗糖、阿拉伯樹膠(acacia)或黃芪膠(tragacanth))中的成分；軟錠劑(pastille)，其包括在惰性基質(zhì)如明膠(gelatin)及甘油，或蔗糖及阿拉伯樹膠中的活性成分，；以及，洗口藥(mouthwash)，其包括在合適的液態(tài)載劑中的欲施用的成分。適用在局部施用皮膚的制劑可以軟膏、乳膏、膠體及糊劑(paste)呈現(xiàn)，其包括在藥學(xué)上可接受的載劑中的欲施用的成分。優(yōu)選的局部施用運送系統(tǒng)為包含欲施用的成分的纟圣&貝占片(transdermalpatch)。經(jīng)直腸施用的制劑可以栓劑呈現(xiàn)，其具有合適的基質(zhì)包括，例如，可可油或水楊酸^!.o適用在經(jīng)鼻施用的制劑，其中載劑為固態(tài)，包含粗粉末，其具有例如，20至500微米(micron)的范圍的粒徑，以鼻吸劑(s皿ff)的方式施用，例如，靠近鼻子自裝盛有粉末的容器快速的吸入通過鼻道(nasalpassage)。適用于施用的制劑，其中載劑為液態(tài)，例如，鼻噴霧劑(nasalspray)或滴鼻劑(nasaldrop)，包含活性成分的水性或油性溶液。適用于經(jīng)陰道施用的制劑可以陰道藥栓、棉塞、乳膏、膠體、糊劑、泡沫劑或噴霧劑制劑呈現(xiàn)，其在活性成分之外另包含如本領(lǐng)域所已知的合適的載劑。非經(jīng)胃腸道的制品可封裝在安瓶(ampoule)、可棄式注射器(disposablesyringe)或玻璃或塑膠制的多劑量藥瓶(multipledosevial)。若為靜脈內(nèi)施用，優(yōu)選的載劑包括，例如，生理食鹽水(physiologicalsaline)或磷酸鹽緩沖鹽水(phosphatebufferedsaline，PBS)。對于非經(jīng)胃腸道制劑，盡管包括輔助分散成分的其他成分也可包含在其中，載劑通常包括無菌水或氯化鈉水溶液。使用無菌水且維持其為無菌時，當(dāng)然，組合物及載劑也必須為無菌。也可制備可注射懸浮液，其中可應(yīng)用合適的液態(tài)載劑及懸浮劑等。適用于非經(jīng)腸道施用的制劑，包含水性及非水性的食鹽水注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑(bacteriostat)，及使制劑與欲接受者的血液為等張的溶解物；以及，水性及非水性的無菌懸浮液，其可含有懸浮劑及增稠劑(thickeningagent)。制劑可以單位劑量(unit-dose)或多劑量(multi-dose)內(nèi)容物的方式呈現(xiàn)，例如，密封的安瓶或藥瓶，且可儲存在凍干(低壓凍干(lyophilized))的情況，僅需要在使用前添加無菌液態(tài)載劑，例如，注射用水。臨時注射溶液(extemporaneousinjectionsolution)及懸浮液可從前述類型的無菌粉劑、粒劑、錠劑制備?；钚曰衔锏氖┯茫蔀檫B續(xù)(靜脈內(nèi)滴劑)至每天數(shù)次的經(jīng)口施用(例如，Q.LD.)且可包括經(jīng)口、局部、眼或眼部、非經(jīng)胃腸道、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、經(jīng)皮(其可包含穿透加強劑(penetrationenhancementagent))、經(jīng)頰(buccal)及栓劑施用，尤其施用途徑包括通過眼睛或眼部途徑。個體療法的應(yīng)用可為局部的，以施用至有興趣的位置。可使用各種技術(shù)以在個體中有興趣的位置提供組合物，例如注射、使用導(dǎo)管(catheter)、套針(trocar)、發(fā)射體(projectile)、泊洛沙姆膠(pluronicgel)、斯滕特氏模(stent)、持續(xù)藥物釋放聚合物(sustaineddrugreleasepolymer)域其他提供內(nèi)部進(jìn)入的裝置。當(dāng)器官或組織因為自患者身上移出而為可得到時，此等器官或組織可浸在包含主題組合物的媒介(medium)中，可將主題組合物涂在器官上或可以任何合宜的方式應(yīng)用。抑制血管新生的化合物可通過適用于經(jīng)控制及持續(xù)釋放組合物的裝置而施用，組合物為有效獲得所需的局部或全身的生理或藥理效果。方法包括將持續(xù)釋放藥物運送系統(tǒng)定位于一區(qū)域，其中藥劑的釋放為所需的且使藥劑通過裝置而到達(dá)所需的治療區(qū)域。更具體的說，抑制血管新生化合物是通過適于直接植入眼睛玻璃體的眼部裝置而施用。令人驚訝地，本發(fā)明的此等裝置提供各種治療眼睛的組合物的持續(xù)控制釋放，而不會有局部及全身性的有害副作用的風(fēng)險。本發(fā)明眼部運送方法的一目的是，為了延長植入物的持續(xù)時間而最小化其尺寸的同時，能最大化包含在眼部內(nèi)裝置的藥物量。參見，例如，美國專利第5，378，475、5，773，019、6，001，386、6，217，895、6，375，972及6，756，058號，以及美國專利申請案公開號20050096290及200501269448。其他運送方法包括眼部運送系統(tǒng)，其可施用在人工水晶體(intra-ocularlens)以預(yù)防炎癥或后囊膜混濁(posteriorcapsularopacification);眼部運送系統(tǒng)，其可直接插入玻璃體、視網(wǎng)膜下或鞏膜上，且其中可通過注射系統(tǒng)或手術(shù)性植入系統(tǒng)而完成插入；持續(xù)釋放藥物運送系統(tǒng)；及提供經(jīng)控制及持續(xù)施用藥劑的方法，有效于獲得所需的局部或全身的生理或藥理效果，包含在所需位置，手術(shù)性植入持續(xù)釋放藥物運送系統(tǒng)。實例包括，但不限于下列持續(xù)釋放藥物運送系統(tǒng)，包括內(nèi)儲存器(i皿erreservoir)，其包含有效量的藥劑，有效于獲得所需的局部或全身的生理或藥理效果，內(nèi)管(i皿ertube)，對所述藥劑的通過為可通透性的，所述內(nèi)管具有第一及第二端且覆蓋所述內(nèi)儲存器的至少一部份，所述內(nèi)管經(jīng)尺寸化且被材料制成而使內(nèi)管能支撐自體重量，不可通透性膜，位在所述內(nèi)管的第一端，所述不可通透性膜能避免所述藥劑通過所述內(nèi)管的第一端而跑到所述內(nèi)儲存器外，以及可通透性膜，位在所述內(nèi)管的第二端，所述可通透性膜使所述藥劑通過所述內(nèi)管的第二端而擴散至所述儲存器外；將本發(fā)明化合物施用至眼睛部份的方法，方法包括植入持續(xù)釋放裝置以將本發(fā)明化合物運送至眼睛的玻璃體的步驟，或可植入、持續(xù)釋放裝置以將本發(fā)明化合物施用至眼睛部份的步驟；持續(xù)釋放裝置，包括a)藥芯，包含治療有效量的至少一種第一藥劑，其為有效于獲得診斷效果或有效于獲得所需的局部或全身的生理或藥理效果；b)至少一種單一杯狀物(unitarycup)，實質(zhì)上對所述藥劑的通過為不可通透的，其環(huán)繞且并定義出接受所述藥芯的內(nèi)部隔間(internalcompartment)，所述單一杯狀物包含開放頂端，在所述單一杯狀物的所述開放頂端的至少部分周圍具有至少一凹溝；c)可通透性塞(permeableplug)，其對所述藥劑的通過為可通透性，所述通透性塞是位在所述單一杯狀物的所述開放頂端，其中所述溝與所述可通透性塞相互作用以使其固持定位且封閉所述開放頂端，所述可通透性塞使所述藥劑通過而跑出所述藥芯，通過所述可通透性塞，并跑出所述單一杯狀物的開放頂端；以及，d)至少一種第二藥劑，其為有效于獲得診斷效果或有效于獲得所需的局部或全身的生理或藥理效果；或持續(xù)釋放藥物運送裝置，包含內(nèi)芯(i皿ercore)，含有有效量的藥劑，其具有所需的溶解度及聚合物涂層(coatinglayer)，聚合物層對藥劑為可通透性，其中聚合物涂層完全覆蓋內(nèi)芯。方法特別適用于治療眼部的病癥，如青光眼、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、黃斑水腫包含糖尿病性黃斑水腫、老年性黃斑退化、糖尿病視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、眼部新血管形成(ocularneovascularization)，以及眼部感染。此裝置也特別適合用作眼部裝置，以治療患有眼部組織胞質(zhì)菌病(ocularhistoplasmosis)的個體，其中裝置是手術(shù)植入眼睛的玻璃體。抑制血管新生的化合物可與至少一種已知的其他治療劑，或所述藥劑的藥學(xué)上可接受的鹽結(jié)合使用。可用在結(jié)合療法的已知的治療劑的實例包括，但不限于，皮質(zhì)類固醇(corticosteroid)(例如，可的松、潑尼松龍(prodnisone)，地塞米松)、非類固醇抗炎性藥物(NSAIDS)(例如，布洛芬(ibuprofen)、賽內(nèi)克西(celecoxib)、阿司匹林(aspirin)、口引哚美辛(indomethicin)、萘普生(naproxen))、焼化劑(alkylatingagent)，如白消安(busulfan)、順式二胺二氯鉑(cis-platin)、絲裂霉素(mitomycinC)、及卡波拍(carboplatin);抗有絲分裂齊U(antimitoticagents)，如秋水仙減(colchicine)、長春花堿(vinblastine)、紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel);拓?fù)洚悩?gòu)醇I抑制劑(topoIinhibitor)，如喜樹減(camptothecin)及托泊替康(topotecan);拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(topoIIinhibitor),如阿霉素(doxorubicin)及依托泊苷(etoposide);RNA/DNA抗代謝物(RNA/DNAantimetabolites)，如5-氮(雜)胞苷(5-認(rèn)cytidine)、五氟脲嘧啶(5_fluo麗racil)及甲氨蝶呤(methotrexate);DNA抗代i射物(DNAantimetabolites)，如5_氟_2，_去氧尿苷(5_fluoro_2，-deoxy-uridine)、阿糖胞苷(ara-C)、羥基脲(hydroxyurea)及硫鳥嘌呤(thioguanine);抗體(antibodies),如赫賽汀⑧(Herceptin⑧)及厘度姍⑧(Rituxan)?？捎迷诮Y(jié)合療法的其他已知的抗癌劑包括美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環(huán)磷酰胺(cyclophosamide)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、長春新堿(vincristine)、米托胍腙(mitoguazone)、表柔比星(印irubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、博來霉素(bleomycin)、米托蒽酉昆(mitoxantrone)、依利梯,安(elliptinium)、氣達(dá)J立$賓(fludarabine)、奧曲月太(octreotide)、視黃酸(retinoicacid)、他莫西芬(tamoxifen)及阿拉諾新(alanosine)?；钚曰衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽也可與其他不會損害所需作用的活性材料混合，或與可補充所需作用的材料混合，例如其他抗癌劑，以及，在部分例子中，取決在所需療法或標(biāo)的，抗生素、抗真菌劑、抗炎劑、抗病毒化合物或其他具有不同藥理效果的藥劑?；蛘撸景l(fā)明化合物可與至少一已知癌癥化療藥劑(cancerchemother即euticagent)分開施用。在一具體實施例中，本發(fā)明化合物及至少一習(xí)知癌癥化療藥劑為實質(zhì)上同時施用，即化合物為同時或相繼地施用，只要化合物能同時達(dá)到血中治療濃度。在另一具體實施例中，本發(fā)明化合物及至少一已知癌癥化療藥劑是根據(jù)其給藥計畫(doseschedule)施用，只要化合物能達(dá)到血中治療濃度。咸了解，除了在上文詳述的成分外，本發(fā)明制劑可包括其他本領(lǐng)域中習(xí)知的藥劑，其制劑類型為考量中的，例如，適用于經(jīng)口施用者可包含調(diào)味劑。在某些藥學(xué)劑型中，化合物的前藥形式可為優(yōu)選的。本領(lǐng)域技術(shù)人員咸了解，如何簡易地將本發(fā)明化合物修飾為前藥的形式以促進(jìn)將活性化合物運送至宿主有機體(hostorganism)或患者體內(nèi)的標(biāo)的地點。在施用時，技術(shù)人員將利用適合的前藥形式的藥物動力參數(shù)，將本發(fā)明的化合物運送至宿主有機體或患者體內(nèi)的標(biāo)的地點以最大化化合物的預(yù)定效果。優(yōu)選的前藥包括衍生物，其中本文中所描述的通式結(jié)構(gòu)中附加有能加強水性溶解度(aqueoussolubility)或通過腸膜(gutmembrane)的主云力運輸(activetransport)的基團。參見，例如，Alexander,J.等人，JournalofMedicinalChemistry1988，31，318-322;Bundgaard，H.DesignofProdrugs;Elsevier:Amsterdam，1985;pp1_92;Bundgaard，H.;Nielsen，N.M.JournalofMedicinalChemistry1987，30，451—454;Bundgaard，H.ATextbookofDrugDesignandDevelopment;HarwoodAcademicPubl.-Switzerland,1991;ppll3_191;Digenis，G.A.等人，HandbookofExperimentalPharmacology1975，28，86-112;Friis，G.J.;Bundgaard，H.ATextbookofDrugDesignandDevelopment;2ecL;0verseasPubl.-Amsterdam,1996;pp351—385;Pitman,I.H.MedicinalResearchReviews1981，1，189—214。前藥形式本身可為活性的，或可為在施用后代謝時能在活體內(nèi)提供活性治療劑者。藥學(xué)上可接受的鹽的形式可為根據(jù)本發(fā)明化合物優(yōu)選的化學(xué)形態(tài)，以包含在本發(fā)明的藥學(xué)組合物中。某些為藥學(xué)劑型的化合物可用作藥劑以預(yù)防疾病或病癥的出現(xiàn)。在某些藥學(xué)劑型中，根據(jù)本發(fā)明化合物的前藥形式可為優(yōu)選的。特別地，前藥形式其依賴Q至(:2。酯基或酰胺基(amidegroup)(優(yōu)選地為羥基、游離的或經(jīng)取代的氮基團(nitrogengroup))，其可轉(zhuǎn)化為例如酰胺基或其他基團者，可為本文中特別適用者。本發(fā)明的化合物或其衍生物，包括此等藥劑的前藥形式，可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式提供。本文中所使用的術(shù)語藥學(xué)上可接受的鹽或復(fù)合物是指本發(fā)明活性化合物的適合的鹽或復(fù)合物，其保留了母化合物的所需的生物活性并展現(xiàn)受限的對正常細(xì)胞的毒理效果(toxicologicaleffect)。此等鹽類的非受限的實例為(a)酸性加成鹽(acidadditionsalt)，形成有無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)，及形成具有有機酸的鹽，有機酸例如醋酸、草酸(oxalicacid)、酒石酸(tartaricacid)、琥珀酸(succinicacid)、蘋果酸(malicacid)、抗壞血酸、苯甲酸(benzoicacid)、鞣酸(t靈icacid)、撲酸(pamoicacid)、海藻酸(alginicacid)及聚麩胺酸(polyglutamicacid)等；(b)堿性加成鹽(baseadditionsalts)，形成有金屬陽離子，如鋅、鈣、鈉、鉀等。本文中的化合物為市面上可購得的或為可合成的。如技術(shù)人員所了解的，其他合成本文中通式的化合物的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員為明顯的。此外，各種合成步驟可以交替的順序?qū)嵤┗蛞佬虻匾援a(chǎn)生所需的化合物。適用在合成本文中的化合物的合成性化學(xué)轉(zhuǎn)化(syntheticchemistrytransformation)及保護基方法學(xué)(protectinggroupmethodology)為本領(lǐng)域所已知的，且包含，例如，描述在下列者R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations,2nd.Ed.，Wiley-VCHPublishers(1999);T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rd.Ed.，JohnWileyandSons(1999);LFieserandM.Fieser，F(xiàn)ieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1999);以及，LP叫uette，ed.，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1995)，及其再片反。本發(fā)明化合物可包含一個或多個不對稱中心(asymmetriccenter)，因此會產(chǎn)生外消旋化合物(racemate)及外消旋混合物(racemicmixture)、單一對映異構(gòu)物(singleenantiomer)、個別的非對映異構(gòu)物(diastereomer)及非對映異構(gòu)物混合物。所有此等化合物的此等同質(zhì)異構(gòu)形式(isomericform)為特別地包含在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物也可以多互變異構(gòu)形式(multipletautomericform)表示，在此等例子中，本發(fā)明特別地包含本文中描述的化合物的所有互變異構(gòu)形式(例如，環(huán)系(ringsystem)的烷化可能造成多位置的烷化，本發(fā)明特別地包含所有此等反應(yīng)產(chǎn)物)。此等化合物的所有此等同質(zhì)異構(gòu)形式為特別地包含在本發(fā)明中。所有本文中化合物的晶形(crystalform)為特別地包含在本發(fā)明中。優(yōu)選的單位劑量制劑為如前含有每日劑量或單位、每日次劑量(dailysub-dose)，或其適當(dāng)份數(shù)(fraction)的施用成分者。使用本發(fā)明抑制血管新生的化合物及/或本發(fā)明組合物治療疾患或疾病的給藥方案(dosageregimen)是取決于許多的因素，包括疾病類型、年齡、體重、性別、患者的內(nèi)科情況(medicalcondition)、病癥的嚴(yán)重度、施用途徑及所使用的特定化合物。因此，投藥方案可有很大的差異，但可慣常地利用標(biāo)準(zhǔn)方法來決定。對個體施用的量及給藥方案取決于一些因素，如施用的模式、所治療病癥的性質(zhì)、所治療個體的體重及開立醫(yī)囑的治療者的判斷。根據(jù)本發(fā)明治療活性制劑中所含化合物的量為治療感染或病癥的有效量。一般來說，本發(fā)明優(yōu)選的化合物在劑型中的治療有效量通常為，對患者，自稍少于約0.025mg/kg/天至約2.5g/kg/天，優(yōu)選為約0.Img/kg/天至約100mg/kg/天，或多得多，其是取決在所使用的化合物、所治療的病癥或感染及施用的途徑，即使此劑量范圍以外者也在本發(fā)明的考量之中。在其最優(yōu)選的形式，本發(fā)明的化合物以自約lmg/kg/天至約100mg/kg/天的量施用。在部分態(tài)樣中，本發(fā)明化合物在劑型中的治療有效量可為治療有效之低劑量，對患者，在少于約0.OOlmg/kg/天至約10mg/kg/天，優(yōu)選為約0.025mg/kg/天至約lmg/kg/天，或少得多，其是取決于所使用的化合物、所治療的病癥或感染及施用的途徑?；衔锏膭┝咳Q于欲治療的病癥、特定的化合物及其他臨床的因素如患者的重量及病癥及化合物施用的途徑。咸了解本發(fā)明可應(yīng)用在人類及獸醫(yī)的用途。對人類的經(jīng)口施用，其劑量為介于約0.1至100mg/kg/天，優(yōu)選地為介于約1及100mg/kg/day，通常便足夠。當(dāng)藥物運送是全身性而非局部性時，此劑量范圍通常在患者的血液中產(chǎn)生有效的活性化合物血中濃度，其范圍為少于約0.04至約400micrograms/cc(微克/立方公分)或更多?；衔餅楹弦说囊匀魏芜m合的單位劑型施用，包括但不限于，每單位劑型含有1至3000mg，優(yōu)選地為5至500mg的活性成分者。10至250mg的口服劑量是通常合宜的。藥物組合物中活性化合物的濃度取決在藥物的吸收、分布、失活及排泄速率，以及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素。應(yīng)注意劑量值也會隨著欲減緩的病癥的嚴(yán)重度而有差異。更應(yīng)暸解，為了任何特別目的，特定給藥方案，應(yīng)根據(jù)個別的需要，及施用組合物或指導(dǎo)組合物施用的人士的專業(yè)判斷，而隨時間調(diào)整，并且，本文所提出的濃度范圍僅為例示性的且非用以限定請求保護的組合物的范圍或其實施?；钚猿煞挚梢淮问┯?，或分成若干較小的劑量，以不同的時間間隔施用。在某些具體實施例中，化合物是每天施用一次；在其他具體實施例中，化合物是每天施用二次；在另外的具體實施例中，化合物是每二天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每七天施用一次、每二周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每二個月施用一次、每六個月施用一次或每年施用一次。給藥的間隔可根據(jù)個別患者的需要而調(diào)整。較長的施用間隔，可使用延遲釋放(extendedrelease)制齊喊長效制齊U(d印otformulation)。本發(fā)明的化合物可用在治療急性的疾病或疾病病癥，且也可用在治療慢性病癥。在某些具體實施例中，本發(fā)明化合物是以超過二周、三周、一個月、二個月、三個月、四個月、五個月、六個月、一年、二年、三年、四年、或五年、十年、或十五年的期間(timeperiod)施用；或例如，任何數(shù)天、數(shù)個月或數(shù)年的期間范圍，其范圍中較低的端值為介于14天及15年之間的任何期間，而其范圍中較高的端值為介于15天及20年之間(例如，4周及15年，6個月及20年)。在一些例子中，本發(fā)明化合物在患者的余生的施用可為有助益的。在優(yōu)選的具體實施例中，監(jiān)測患者以檢驗疾病或疾患的進(jìn)程，且劑量可依此調(diào)整。在優(yōu)選的具體實施例中，本發(fā)明的治療是有效達(dá)至少二周、三周、一個月、二個月、三個月、四個月、五個月、六個月、一年、二年、三年、四年或五年、十年、十五年、二十年、或個體的余生。在閱讀了前面對所建構(gòu)的具體實施例的詳細(xì)描述及所附的圖式后，其他的本發(fā)明的目的、特征及伴隨的優(yōu)點對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是明顯的。本發(fā)明也提供藥學(xué)包(pack)或試劑盒(kit)，其包括一個或多個裝有本發(fā)明藥學(xué)組合物的一個或多個成分的容器。與此(等)容器一起的可以是由政府機構(gòu)開立的規(guī)定醫(yī)藥或生物產(chǎn)品的制造、使用或銷售的通告表格，該通告反映制造、使用或銷售機構(gòu)對人類施用的許可。此外，本發(fā)明的多肽(polyp印tide)可用在和其他治療性化合物結(jié)合。本發(fā)明也提供試劑盒以治療或預(yù)防與血管新生相關(guān)的疾病或其疾患(或癥狀)。在一具體實施例中，試劑盒包括呈單位劑型的有效量的抑制血管新生的化合物，以及將抑制血管新生化合物施用至患有或易患有與血管新生相關(guān)的疾病或疾患或其癥狀的個體的操作指南，其中抑制血管新生化合物的有效量為少于500mg的化合物。在優(yōu)選的具體實施例中，試劑盒包括無菌容器，其含有抑制血管新生的化合物；此等容器可為盒子、安瓶、瓶子、藥瓶、管(tube)、袋(bag)、囊(pouch)、透明包裝(blister-pack)或其他本領(lǐng)域已知的合適的容器。此等容器可以塑膠、玻璃、層壓紙(laminatedp即er)、金屬箔(metalfoil)或其他適于固持藥物的材料。操作指南通常包括關(guān)于使用抑制血管新生化合物治療與血管新生相關(guān)的疾病或疾患或其癥狀的資訊；在優(yōu)選的具體實施例中，操作指南包括下列中至少一項對抑制血管新生化合物的說明；給藥計畫(dosageschedule)及治療與血管新生相關(guān)的疾病或疾患或其癥狀的施用；注意事項；警告事項；適應(yīng)癥(indication);禁忌(counter-indication);過劑量資訊(overdosageinformation);不良反應(yīng)(adversereaction);動物藥理學(xué)(animalpharmacology);臨床研究及/或參考資料。操作指南可直接印刷在容器(存在時)、或應(yīng)用在容器的標(biāo)簽、或為提供在容器內(nèi)或與容器一起提供的獨立的紙張、冊子、卡或文件夾。在下列實施例中進(jìn)一步描述本發(fā)明。咸了解此等實施例僅用于說明，而不能視為是以任何方式限制本發(fā)明。實施例1.合成伊曲康唑及阿扎蘭司他的立體異構(gòu)物綜合實驗(GeneralExperimental)在默克預(yù)涂布硅膠60F-254板(Merckprecoatedsilicagel60F-254plate)上進(jìn)行薄層色層分析術(shù)(Thin-layerchromatography)，并且以254nm(納米)的紫外線(UVlight)顯現(xiàn)，或使用碘或鉬酸銨鈰染色劑(eerieammoniummolybdatestain)來染色。硅膠(200-400孔(mesh)，默克)是用在快速色層分析術(shù)(flashchromatogr即hy)。試劑是購買自奧德里奇(Aldrich)、阿庫羅斯(Acros)或蘭卡斯特(Lancaster)公司。在Mel-TempII儀器上紀(jì)錄熔點，且不校準(zhǔn)。利用約翰霍普金斯大學(xué)藥學(xué)及分子科學(xué)系(D印artmentofPharmacologyandMolecularSciences)的VarianUnity-400(400MHz111，100MHz13C)機器收集NMR的數(shù)據(jù)。力NMR光譜是獲在氖氯仿(CDC13)與四甲基硅烷(TMS，S=0.00，力)或氯仿(S=7.27/H)，或者，在二甲基亞砜-de與四甲基硅烷(TMS，S二0.00/H)作為內(nèi)基準(zhǔn)(internalreference)。13CNMR光譜是質(zhì)子去偶合(protondecoupled)且是在CDCl3與TMS(S=0.0，13C)或氯仿(S=77.0，13C)，或者，在二甲基亞砜_d6與四甲基硅烷(TMS，S=0.00/H)作為內(nèi)基準(zhǔn)。化學(xué)位移(chemicalshifts)是以卯m(S)表示；多重性(multiplicity)是以s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多峰)、dd(雙雙峰(doubletofdoublet))、dt(三雙峰(doubletoftriplet))、br.(寬帶)、app.(明顯)及exch.(可交換)表示；偶合常數(shù)(couplingconstants)，J，是以Hertz(Hz)表示；提供整合(integration);以下列形式呈現(xiàn)數(shù)據(jù)化學(xué)位移(相關(guān)處以多重性、偶合常數(shù)、整合及注記(assignment))。低角牟析度質(zhì)譜(Low—resolutionmassspectra)是禾U用約翰霍普金斯大學(xué)AB質(zhì)譜儀/蛋白質(zhì)體實驗室(ABMassSpectrometry/ProteomicsFacility)的VoyagerDE-STR、MALDI-T0F設(shè)備獲得。MALDI-樣本是混合氯仿或甲醇中的樣本溶液滴及丙酮中的2，5-二羥基苯甲酸溶液滴而制備，其中，后者是作為基質(zhì)(matrix)。數(shù)據(jù)是以m/z的形式表示(相對于基值的強度=100)。高解析度質(zhì)譜是利用約翰霍普金斯大學(xué)化學(xué)系的VGInstruments70_SMS獲得。反應(yīng)所使用的溶劑為試劑級。用在萃取及色層分析的溶劑為技術(shù)級。所有非水性反應(yīng)是在烘干的玻璃器皿中進(jìn)行?？s寫Tf0H:三氟甲烷磺酸(trifluoromethanesulfonicacid);DBU:1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]—^一_7_烯A.手性純的伊曲康唑l-(2，4-二氯苯基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙酮(2)[33]CIo12將22.4克(g)的2-氯-2'，4'-二氯苯基丙酮(1)加入在IOO毫升(mL)甲苯中含有13.8g1H-l，2，4-三唑及8.4gNaHC03的懸浮物。加熱反應(yīng)混合物至100°C、3小時，接著冷卻至-2(TC—夜。過濾混合物以獲得淡黃色固體。然候?qū)⑺占墓腆w添加至200mL水中并以Et0Ac(3X150mL)進(jìn)行萃取。以鹽水清洗有機層并且干躁(MgS04)。移除溶劑并以Et0Ac/己烷(1:l，lOOmL)清洗固體以獲得酮2(13.5g52.6%)。MP:160-161°C.力NMR(400MHz，CDC13):S8.24(s，1H)，7.97(s，1H)，7.64(d，J=7.2Hz，lH)，7.50(d，J=2Hz，1H)，7.38(dd，^=2Hz，J2=8.4Hz，1H)，5.64(s.2H)MALDI-MS:256.1(M+H+)，258.1，278.1(M+Na+)，280.1.4-甲基-苯磺酸((2S，4S)-2-((lH-l，2，4-三唑-l-基)甲基)_2_(2，4_二氯苯基)-l，3-二茂烷-4-基)甲酯(3a)[33]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在氬氣中，將TfOH(l.5mL，16毫摩爾(mmol))添加至(S)-l-甲苯磺酰基氧基-2，3-丙二醇(lg，4mmo1)及酮2(lg，3.9mmo1)的甲苯(10mL)溶液。接著在室溫下攪拌反應(yīng)混合物60小時。添加飽合的水性NaHC03(25mL)以終止反應(yīng)，然后利用EtOAc(3X30mL)萃取、以鹽水清洗，并以MgS04干燥。移除溶劑，在2mLEtOAc中再溶解殘質(zhì)。將在EtOAc(2mL)中的4-甲苯磺酸一水合物(750mg，3.9mmo1)逐滴地添加以沉淀優(yōu)先呈白色固體的3a。攪拌混合物30分鐘。接著過濾以獲得鹽3a，其以乙腈再結(jié)晶以使其自不純的反式非對映異構(gòu)物(1.44g，54.6%)純化。MP:181-184°C.力NMR(400MHz，DMS0-d6):S8.33(s，1H)，7.82(d，J=8.4Hz，1H)，7.66(d，J=2.4Hz，1H)，7.52(d，J=8.0Hz，2H)，7.47(d，J=8.0Hz，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.11(d，J=8.0Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.20-4.26(m，1H)，3.94(dd，^=4.0Hz，J2=10.8Hz，lH)，3.74-3.82(m，2H)，3.63(dd，衛(wèi)=5.6Hz，J2=8.8Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.29(s，3H).MALDI-MS:484.1(M+H+)，486.1，506.1(M+Na+)，508.1.4-甲基苯磺酸((2R，4R)-2-((lH-l，2，4-三唑-l-基)甲基)_2-(2，4_二氯苯基)-l，3-二茂烷-4-基)甲酯(3b)[33]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>此化合物自(R)-l-甲苯磺?；趸?2，3-丙二醇及酮2制備而得，依前述制造3a的流程。MP:184-186°C。1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(6)[34]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將碳酸鉀(6g，43.5mmo1)添加至哌嗪4(8g，41.6mmo1)及硝基苯5(6.3g，40.Ommol)的匿SO溶液(80mL)，并將反應(yīng)混合物在16(TC下加熱一夜，接著冷卻至室溫。將紅色結(jié)晶固體過濾并以熱乙醇清洗以獲得哌嗪6。(12g，產(chǎn)率96X)MP:189-190°C.丄HNMR(400MHz，CDC13):S8.16(d，J=9.2Hz，4H)，6.87—6.97(m，4H)，3.80(s，3H)，3.58-3.60(m，4H)，3.22-3.24(m，4H).MALDI-MS:314.1(M+H+)，336.1(M+Na+).4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)_苯胺(7)[34]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>將甲酸銨(20g，317mmo1)緩慢添加至化合物6(9.5g，30mmo1)及鈀催化劑(10%Pd在0.96g的碳上)的經(jīng)攪拌的甲醇(lOOmL)懸浮液，然候加熱至回流反應(yīng)混合物3小時。冷卻至室溫后，過濾混合物并濃縮濾液。在水(50mL)中溶解殘質(zhì)并以二氯甲烷(3X40mL)萃取。結(jié)合有機層，清洗(鹽水)、干燥(MgS0》，以及移除溶劑以獲得苯胺7(5.lg，產(chǎn)率60%)。MP:175-180。C(Dec.)。4-(4-(4_甲氧基苯基)哌嗪-l-基)苯基氨基甲酸苯酯(8)[40]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在0。C，將氯甲酸苯酯(5mL，40.9mmo1)添加至7(5.13g，1.8mmo1)及吡啶(12mL，145.2mmo1)的二氯甲烷(50mL)溶液中。在4°C，攪拌反應(yīng)混合物一夜。添加水(100mL)并攪拌混合物30分鐘。過濾沉淀的白色固體并以二氯甲烷(2X10mL)清洗固體，接著在真空下干燥以獲得氨基甲酸酯8(5.5g，產(chǎn)率75%)。MP:184-188°C(Dec).力NMR(400MHz，CDC13):S7.32—7.43(m，4H)，7.16—7.26(m，3H)，6.97(d，J=8.4Hz，4H)，6.87(d，J=8.8Hz，2H)，6.81(s，1H)，3.79(s，3H)，3.31(s，4H)，3.24(s，4H)MALDI-MS:404.1(M+H+)，426.1(M+Na+)(士)-N'-(2-丁基)甲酰肼(8a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>將此化合物依記述為極相關(guān)的甲酰肼的合成的流程而制備。[35]將甲酰肼(1.2g，20mmo1)及無水硫酸鈉添加至2-丁酮(1.5g，20.8,1)的四氫呋喃(20mL)溶液。將燒瓶安裝至Dean-Stark分離器(Dean-Starktrap)并加熱至回流2小時。將反應(yīng)冷卻至室溫并移除溶劑以獲得呈白色固體的酰肼(hydrazide)8a，其不需要進(jìn)一步純化而直接用在還原步驟。將粗N，_(丁-2-亞基)甲酰肼(N，-(butan-2-ylidene)formohydrazide)溶解在甲醇(20mL)中。在(TC，分次添加硼氫化鈉(600mg，15.8mmo1)。在室溫下攪拌反應(yīng)3.5小時。接著移除溶劑并以水(20mL)溶解殘質(zhì)，且以二氯甲烷(3X20mL)萃取。結(jié)合有機層并以鹽水清洗、以MgS04干燥。接著移除溶劑并以快速色層分析術(shù)(洗提液EtOAc/己烷=1:1)純化殘質(zhì)以獲得呈稠油狀物的產(chǎn)物8a(thickoil)(1.67g，兩步驟產(chǎn)率72%)。畫R(400MHz，CDC13):S7.71-7.79(m，1H)，4.64(brs，1H)，3.77(brs，1H)，1.44-1.60(m，1H)，1.24-1.38(m，2H)，1.05(dd，J丄=2Hz，J2=4Hz，3H)，0.92(td，J丄=3.2Hz，J2=7.6Hz，3H).(±)-2-(仲丁基)-4-(4-(4-(4_甲氧基苯基)哌嗪-l-基)苯基)_2H_1，2，4_三唑-3(4H)-酮(9)[4°]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將DBU(7.2mg，0.05mmo1)添加至含有8(2.lg，5mmo1)及N，-仲丁基甲酰肼(8a)(0.72g，5.5mmo1)的甲苯(25mL)溶液。攪拌并在8(TC加熱反應(yīng)混合物7.5小時。接著以另一回流8小時。冷卻至室溫后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并添加甲醇(8mL)至殘質(zhì)中，且在4。C下攪拌混合物2小時。過濾混合物以獲得呈白色固體的三唑酮(triazolone)9(1.85g，產(chǎn)率89%)。MP:189-191。C力畫R(400MHz，CDC13):S7.62(s，1H)，7.43(d，J=8.8Hz，2H)，7.03(d，J=8.8Hz，2H)，6.97(d，J=9.2Hz，2H)，6.87(d，J=9.2Hz，2H)，4.25—4.34(m，1H)，3.35-3.38(m，4H)，3.22-3.25(m，4H)，1.66-1.92(m，2H)，1.39(d，J=6.8Hz，3H)，0.91(t，J=7.2Hz，3H).MALDI-MS:408.3(M+H+).(±)-2-仲丁基-4-(4-(4-(4-羥基苯基)哌嗪-l-基)苯基)_2H_1，2，4_三唑-3(4H)-酮(21)[40]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將三唑酮9(0.50g，1.2mmo1)添加至HBr(48%，5mL)。將反應(yīng)混合物加熱至120°C并回流一夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，同時沉淀粉紅色固體。利用過濾收集固體，溶解在甲醇-水(l:1，40mL)，添加飽和水性NaHC03(20mL)，并且以氯仿(3X20mL)萃取。以鹽水清洗有機層并以MgS04干燥。移除溶劑以獲得酚10(0.48g，產(chǎn)率98%)。MP:76-78°C.力NMR(400MHz，CDC13):S7.63(s，1H)，7.39(d，J=8.8Hz，2H)，7.00(d，J=9.2Hz，2H)，6.85(d，J=8.8Hz，2H)，6.72(d，J=8.8Hz，2H)，5.74(brs，1H)，4.26—4.35(m，1H)，3.32-3.40(m，4H)，3.18-3.25(m，4H)，1.65-1.91(m，2H)，1.41(d，J=6.8Hz，3H)，0.91(t，J=7.2Hz，3H).MALDI-MS:394.3(M+H+)，416.3(M+Na+)4-(4-(4-(4-(((2S，4R)-2-((lH_l，2，4-三唑_1_基)甲基)_2_(2，4-二氯苯基)-l，3-二茂烷-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-l-基)苯基)-2-仲丁基-2H-l，2，4-三唑-3(4H)-酮(lla)[36]11a將氫氧化鉀(80mg，1.4mmo1)添加至甲苯磺酸酯3a(260mg，0.39mmol)及酚10(140mg，0.36mmol)在干DMF(dryDMF)(5mL)的溶液，并在50。C加熱反應(yīng)混合物一夜。冷卻至室溫后，以水(20mL)及二氯甲烷(20mL)稀釋反應(yīng)混合物，并且分離有機相。以二氯甲烷(2X20mL)萃取水相。結(jié)合所有有機層，并以鹽水(20mL)清洗、干燥(MgS04)、過濾、濃縮，并以硅膠快速色層分析術(shù)純化(洗提液自1:1EtOAc/己烷至純的EtOAc)，以提供(2S，4R)-伊曲康唑(11a)(113mg，產(chǎn)率45X)。MP:110-112°C.力NMR(400MHz，CDC13):S8.22(brs，1H)，7.90(brs，1H)，7.62(s，1H)，7.57(d，J=8.8Hz，1H)，7.46(d，J=2.OHz，1H)，7.42(d，J=9.2Hz，2H)，7.25(dd，^=2.4Hz，J2=8.4Hz，1H)，7.02(d，J=8.8Hz，2H)，6.94(d，J=8.8Hz，2H)，6.79(d，J=8.8Hz，2H)，4.80(dd，J!=10.4Hz，J2=34.OHz，2H)，4.24—4.39(m，2H)，3.91(dd，J丄=6.8Hz，J2=8.4Hz，1H)，3.76-3.82(m，2H)，3.47(dd，J丄=6.8Hz，J2=9.6Hz，1H)，3.34-3.40(m，4H)，3.20-3.24(m，4H)，1.66-1.76(m，2H)，1.38(d，J=7.2Hz，3H)，0.89(t，J=7.2Hz，3H).13C-NMR(100MHz，CDC13)，$52.9,152.3，150.8，146.2，136.3，134.3，134.2，133.4，131.7，129.8，127.5，126.2，123.8，118.7，116.9，115.5，107.8，74.9，67.8，67.7，53.8，52.9，50.9，49.4，28.7，19.5，11.0.MALDI-MS:705.3(M+H+)，707.3，727.3(M+Na+)，729.3.對于11a的匪S:C35H38C12N804(M+H)+:計算值705.2471，實測值705.2457.4-(4-(4(4-(((2R，4S)-2-((lH_l，2，4-三唑-1-基)甲基)_2_(2，4_二氯苯基)-l，3-二茂烷-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-l-唑-3(4H)-酮(llb)[36]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>基)苯基)-2-仲丁基-2H-L2，4-三lib由甲苯磺酸酯3b及酚10依前述關(guān)于非對映異構(gòu)伊曲康唑(11a)的例子的流程而制備此化合物(11b，產(chǎn)率44X)。MP:109-lirC.力畫R(400MHz，CDC13):S8.22(s，1H)，7.90(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(d，J=8.8Hz，1H)，7.48(d，J=2.0Hz，1H)，7.43(d，J=8.8Hz，2H)，7.26(dd，^=2.OHz，J2=8.4Hz，1H)，7.03(d，J=9.2Hz，2H)，6.94(d，J=8.8Hz，2H)，6.80(d，J=8.8Hz，2H)，4.81(dd，J!=14.4Hz，J2=33.6Hz，2H)，4.24—4.39(m，2H)，3.92(dd，J丄=6.8Hz，J2=8.4Hz，1H)，3.76-3.84(m，2H)，3.49(dd，J丄=6.0Hz，J2=9.6Hz，1H)，3.34-3.40(m，4H)，3.20-3.24(m，4H)，1.66-1.76(m，2H)，1.39(d，J=7.2Hz，3H)，0.91(t，J=7.2Hz，3H).13C-NMR(CDC13)，$152.8'152.3，150.8，146.2，136.3，134.3，134.2，133.4，131.7，129.9，127.5，126.1，123.8，118.7，116.9，115.5，107.8，74.9，67.8，67.7，53.8，52.9，50.8，49.6，28.7，19.5，11.0.MALDI-MS:705.4(M+H+)，707.4，727.4(M+Na+)，729.4.對于23的匪S:C35H38C12N804(M+H+):計算值705.2471，實測值705.2456.B.阿扎蘭司他4-(4-氯苯基)丁-2-酮(12)[37]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>回流，16小時回流4-氯苯甲基氯(8.05g，55mmol)、乙酰基丙酮(5.20mL，50mmol)、K2C03(6.90g，50mmol)及無水乙醇(50mL)的混合物16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并移除溶劑。將水(lOOmL)添加至殘質(zhì)中，并以Et20(3X50mL)對混合物萃取。以鹽水(50mL)清洗結(jié)合的有機層、以化2504干燥，并濃縮至干燥。減壓(0.l托爾(Torr))蒸餾所得黃色油狀物，并且收集在11(TC蒸餾的呈清澈、無色的油狀物的餾分(fraction)(6.15g，產(chǎn)率67%)。TLC(3:7Et0Ac/己烷)RfO.485.^NMR(400MHz，CDC13):S7.26—7.20(m，2H)，7.11—7.08(m，2H)，2.84(t，J=8.0Hz，2H)，2.72(t，J=8.0Hz，2H)，2.12(s，3H)1-溴-4-(4-氯苯基)丁-2-酮(13)依制造1-溴-4-苯基_丁-2-酮所記述的流程而制備此化合物。[38]在1小時20分鐘內(nèi)、7至l(TC下逐滴添加剛制備的溴(910iiL，17.74,1)的MeOH(15mL)溶液至經(jīng)攪拌的苯甲基丙酮(3.0g，16.42mmo1)的MeOH(15mL)溶液。放熱反應(yīng)發(fā)生，并維持溫度在7-l(TC，必要時將燒瓶浸在冰水浴。當(dāng)橙-紅色的溴消失時，添加水(25mL)并攪拌混合物一夜。分離有機層，并以CH2Cl2(2X30mL)萃取水相。以Na2S04干燥結(jié)合的有機層、過濾并在減壓下?lián)]發(fā)。將油狀殘質(zhì)溶解在己烷(30mL)，且冷卻溶液一夜(-l(TC)。沉淀細(xì)針狀物且將其過濾掉、以冷己烷清洗，在真空、室溫中干燥以提供丁酮13(2.76g，64%)。MP:51。C;TLC(1:4EtOAc/己烷)Rf0.455.力NMR(400MHz，CDC13):§7.26(d，J=6.86Hz，2H)，7.13(d，J=6.86Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.00-2.84(三峰復(fù)合組，4H).MALDI-MS:m/z262.2(M+H+)，286.5(M+Na+)1-(4-(4-氯)苯基-2-氧代基丁-1-基)咪唑(14)[39]咪唑/DMFfl。C至室溫，H小時在半小時的時間，在(TC，將丁酮13(2.76g，10.55mmo1)分次添加至咪唑(3.6g，53mmo1)在DMF(20ml)的經(jīng)攪拌的懸浮液，并在周遭溫度下攪拌混合物一夜。將所得溶液注入水(50mL)中且以CH^l2(3X25mL)萃取混合物。集合有機層并濃縮至干燥。以在(^2(]12中的5%甲醇洗提在硅膠上的粗萃產(chǎn)物的色層分析以獲得咪唑衍生物14(2.46g，產(chǎn)率94X)。以丙酮/甲醇(1:1)結(jié)晶鹽酸鹽(hydrochloridesalt)，在173"熔化。TLC(5%Me0H/CH2Cl2):Rf0.351(拖尾)力NMR(400MHz，CDC13):S8.01(s，1H)，7.57(d，J=4.04Hz，1H)，7.28—7.22(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.83(d，J=4.04Hz，1H)，4.64(s，2H)，2.93-2.86(m，2H)，2.75-2.69(m，2H)MALDI-MS:m/z249.2(MH+)，271.2(M+Na+)(2SR，4S)-2-(1-咪唑基甲基)-2-(2-(4-氯苯基)乙基)+(4-基-甲基)-1，3-二茂烷(15a及15b)[40]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>MeS03H/CH2CI:回流，24小時在裝配有Dean-Stark分離器的二頸燒瓶中，將甲磺酸(780yL)在室溫下緩慢添加至丁酮14(1.0g，4.02mmo1)及(2S)-2，3-二羥基丙-1-基-(4_甲基)-苯磺酸酯(1.123g，4.56mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。完成添加后，將溶液加熱至回流24小時，冷卻至室溫，并緩慢注入冰(20g)、水(40mL)、碳酸鉀(10g)及二氯甲烷(60mL)的混合物中。分離有機層，并以二氯甲烷(3X25mL)萃取水相。以Na2504干燥結(jié)合的二氯甲烷層并過濾，而在減壓下?lián)]發(fā)濾液。以硅膠管柱色層分析法(以氯仿洗提)純化殘質(zhì)，并獲得呈米色固體的15a及15b的非對映異構(gòu)混合物(1.38g，產(chǎn)率72%)。T1X(5%MeOH/CH2Cl2):Rf0.44(拖尾)'HNMR(400MHz,CDC13):S8.02(s，1H)，7.80—7.77(m，2H)，7.42(d，J=4.04Hz，1H)，7.24-7.22(m，3H)，7.18—7.13(m，3H)，7.01(d，J=4.04Hz，1H)，4.37—4.32(m，1H)，4.15-4.03(m，3H)，3.75—3.72(m，2H)，3.27—3.23(m，1H)，2.92—2.88(2s，s，3H)，2.67-2.64(m，2H)，2.43—2.41(m，1H)，1.94—1.91(m，2H).MALDI-MS:m/z477.5(MH+)，500.3(M+Na+)(2S/R，4S)-阿扎蘭司他(16a及16b)[41]在N2氣中，將在丙酮中的甲苯磺酸酯15a及15b(450mg，0.94mmol)、4-氨基硫酚(247mg，1.97mmol)及K2C03(260mg，1.88mmol)的混合物加熱至回流溫度并攪拌5小時。過濾移除固體，并以熱丙酮清洗，接著以熱EtOAc清洗。濃縮濾液，并以硅膠快速色層分析術(shù)(EtOAc)純化殘質(zhì)以獲得16a及16b的混合物(280mg，產(chǎn)率69%，呈2S，4S即16a，及2R，4S即16b為2:3的混合物)。將米色固體懸浮在溫的l:3E^0/CH^l2(25mL)，并在冰箱中靜置一夜(-20。C)。過濾收集米色晶體(98.6mg，16a(4S，2S)，MP:151。C)，并且濃縮溶液以獲得反式非對映異構(gòu)物(152.3mg，16b(4S，2R))。TLC(5%MeOH/CH2Cl2):Rf0.32(16a)，0.19(16b).16a/16b的'HNMR(400MHz，丙酮_d6):□8.45(d，J=9.8Hz，1H)，7.62(t，J=6.7Hz，2H)，7.54(明顯d，J=7.7Hz，4H)，7.45(t，J=6.7Hz，2H)，6.34(明顯t，J=1.4Hz，2H)，4.69-4.63(m，1H)，4.57-4.54(m，1H)，4.48-4.38(m，1H)，4.23(d，J=2.7Hz)及4.16(d，J=2.9Hz)皆1H，3.73-3.66(m，1H)，3.58-3.45(m，2H)，3.36-3.24(m，1H)，3.16(d，J=2.9Hz)及3.02(dd，J=3.3及0.9Hz)皆1H，2.74-2.70(m，1H)，1.84(d，J=3.3Hz)及1.62(d，J=1.8Hz)皆1H.MALDI-MS:m/z430.3(MH+).2.生物學(xué)研究細(xì)胞培養(yǎng)。HUVEC是購自CambrexBiosciences(Walkersville，MD)，并維持在EGM-2培養(yǎng)基中(Cambrex)，其包含VEGF，bFGF及EGF。LPDS是購自Intracell。BAEC及Hela細(xì)胞維持在DMEM培養(yǎng)基，其包含10%FBS。Jurkat細(xì)胞維持在RPMI培養(yǎng)基，其包含10%FBS。典型實驗中，使在0.2mLEGM-2培養(yǎng)基中的5，000至10，000細(xì)胞/孔貼附8小時，接著與藥物一同培養(yǎng)36小時。細(xì)胞加入lyCi[知-胸腺嘧啶(liiCi[3H]-thymidine)振動8小時(MPBiomedicals，6.7Ci/mmol)，并利用胰蛋白酶收至玻璃纖維濾膜(glassfiberfilter)(Wallac，Turku，F(xiàn)inland)。在PerkinElmerMicroBeta盤讀取器上進(jìn)行讀出。所使用的細(xì)胞經(jīng)過5次繼代。人類包皮纖維母細(xì)胞(HFF)是WadeGibson教授所慷慨贈予，是在DMEM低葡萄糖、10%胎牛血清及1%盤尼西林-鏈霉素中繼代2培養(yǎng)。以在0.2mL中的2，500細(xì)胞/孔進(jìn)行實驗，并與藥物培養(yǎng)96小時。以PBS清洗含有細(xì)胞的盤一次，以在PBS中的1iiM鈣黃綠素-AM(MolecularProbes)培育4小時，并在螢光盤讀取器(fluorescentplatereader)讀取。以Gr即hPadPrism使用四參數(shù)對數(shù)分析測定ICs。值，并以三重復(fù)實驗的平均值±s.6.m.表不0抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生內(nèi)皮細(xì)胞形成所有血管的內(nèi)襯里并且構(gòu)成新血管及先存在的血管的必要部份。利用內(nèi)皮細(xì)胞增生分析以篩選我們的臨床藥物資料庫。以最終濃度為10iiM的各個藥物在96孔盤進(jìn)行篩選。因此，HUVEC是與藥物培養(yǎng)36小時，且在最后的8小時接著加入[3扣-胸腺嘧啶以測量增生。初步的篩選確認(rèn)210種現(xiàn)存藥物在10iiM具有至少50%的抑制，其屬于多重藥物類別(圖la)。相較于其他測試的細(xì)胞類型，伊曲康唑?qū)?nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)相當(dāng)?shù)男Яσ约斑x擇性抑制活性。舉例來說，具有超過20iiM的IC50的伊曲康唑在對人類包皮纖維母細(xì)胞(HFF)的增生與對HUVEC(IC50=0.16iiM)相比具有小的效果(圖lb)。其有效地抑制牛大主動脈內(nèi)皮細(xì)胞(BAEC)增生時，其對JurkatT細(xì)胞或HeLa細(xì)胞則具有較少的效力。為描述伊曲康唑抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生的機制，固定及以碘化丙啶對細(xì)胞染色，接著FACS分析檢驗對HUVEC的細(xì)胞周期進(jìn)行的效果。4S-順式非對映異構(gòu)物在Gl/S轉(zhuǎn)換有效地抑制HUVEC細(xì)胞周期的進(jìn)行(圖lc)。以外消旋的伊曲康唑處理HUVEC也導(dǎo)致在細(xì)胞周期Gl期的細(xì)胞增加，以及在S期細(xì)胞的相應(yīng)減少(未展示資料)。此等結(jié)果表明伊曲康唑通過在Gl期阻斷細(xì)胞周期的進(jìn)行以抑制HUVEC的增生。14匿在抑制的關(guān)連性利用二個互補的方法評估通過伊曲康唑，14匿在抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生的關(guān)連性。首先，制備已知有效的人類14匿的抑制劑，阿扎蘭司他，并與伊曲康唑比較其對內(nèi)皮細(xì)胞的效果(22,23)。與伊曲康唑相似，阿扎蘭司他也在細(xì)胞周期的G1期阻斷HUVEC(圖2)及BAEC的細(xì)胞周期的進(jìn)行(圖3及表l)，暗示14匿為內(nèi)皮細(xì)胞增生所需要的。表1.伊曲康唑及阿扎蘭司他對BAEC*細(xì)胞周期進(jìn)行的效果。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>*值表示在細(xì)胞周期的給定期中細(xì)胞的百分比。14匿對膽固醇的依賴性14匿抑制劑的特征為其效力是依賴細(xì)胞培養(yǎng)基中的膽固醇濃度[24，25]。因此，在含有或缺乏膽固醇的細(xì)胞培養(yǎng)基中檢測阿扎蘭司他及伊曲康唑兩者的效力。相較于膽固醇存在下(IC50=1.2iiM)，阿扎蘭司他在缺乏膽固醇時(IC50=0.31iiM)對內(nèi)皮細(xì)胞展現(xiàn)較高的效力(圖2a)。相似地，伊曲康唑?qū)?nèi)皮細(xì)胞的抑制也對膽固醇敏感，當(dāng)膽固醇存在時，效力較差(IC50=0.044iiMvs.0.23yM)(圖2b)。相對地，具有不相關(guān)的作用機制的血管新生的抑制劑，TNP-470，其是通過抑制第2型甲硫氨酸氨基肽酶(type2methionineaminop印tidase)而作用[26，27]，其在膽固醇存在或不存在時以大約相同的效力抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生(圖2c)。同時，這些觀察暗示伊曲康唑至少部份是通過抑制膽固醇的生物合成而作用。HUVEC中人類14DM的剔降第二個方法是剔降HUVEC中的人類14匿的表現(xiàn)并檢測對細(xì)胞增生的效果。因此，耙定人類14匿mRNA的編碼區(qū)的三個不同shRNA在293T細(xì)胞中短暫地表現(xiàn)，并伴隨具有C-端c-Myc標(biāo)記的人類14匿的表現(xiàn)質(zhì)體。建構(gòu)體(construct)之一，pSSII-sihl4DM，顯著地阻斷異位表現(xiàn)蛋白(ectopicallyexpressedprotein)的表現(xiàn)(圖3a)。接著將此shRNA的表現(xiàn)卡匣移至慢病毒載體，pFUP2[28]，且產(chǎn)生所得的慢病毒并用以轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduce)HUVEC。如圖3b所示，人類14匿慢病毒shRNA阻斷內(nèi)生性14匿的表現(xiàn)，其是在病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)后約3天以RT-PCR判讀。使經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞生長，且在不同濃度伊曲康唑的存在及不存在下，分別在轉(zhuǎn)導(dǎo)后第7及10天檢測其增生。經(jīng)人類14匿shRNA轉(zhuǎn)導(dǎo)的HUVEC相較于以控制組病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)者較慢增生，其是利用在第7天加入[3H]_胸腺嘧啶的量而判讀(圖3c)。同時，此等結(jié)果證實14匿為內(nèi)皮細(xì)胞生長所需的，并且暗示人類14匿可作為發(fā)展血管新生抑制劑的新標(biāo)的?；铙w內(nèi)血管新生為了檢測伊曲康唑是否能在活體內(nèi)抑制血管新生，在小鼠基質(zhì)膠模型(moueMatrigelmodel)[31]中測試伊曲康唑。在人類，每天二次以105mg/m2的劑量經(jīng)靜脈施用伊曲康唑。小鼠因此以類似劑量的伊曲康唑處理(112.5mg/m2或37.5mg/kg，i.p.，每天一次)。女性無胸線(athymic)的5周大、25至30g裸鼠是購自NCI，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)流程處理。所有動物實驗中，伊曲康唑的i.v.制劑是由約翰霍普金斯醫(yī)院藥劑科獲得?？刂平M的小鼠是以媒劑(40%羥基丙基|3-環(huán)糊精，2.5%丙二醇，pH4.5)處理。預(yù)處理小鼠3天，接著皮下植入0.5mL基質(zhì)膠(Matrigel)BDBiosciences)，其包含100ng/mL的VEGF及150ng/mL的bFGF。每天持續(xù)藥物處理達(dá)IO天，犧牲小鼠并收取栓子，在中性緩沖福馬林中固定，并使用MAS-三色染色法(MAS-trichromestaining)進(jìn)行組織學(xué)處理。在100X拍下完整基質(zhì)膠栓的橫截面，并以盲取方式計數(shù)每個視野中紅血球填充的血管。使用雙尾的學(xué)生T測驗(two-tailedStudent'sT-test)檢測比較伊曲康唑處理小鼠及媒劑處理小鼠的P值(P-value);且數(shù)據(jù)以平均值±s.e.m.表示。以伊曲康唑處理的動物，通過單離基質(zhì)膠栓的紅色來判讀(圖4a)及新血管的薄切片染色(圖4b)，均肉眼及用顯微鏡觀察到血管新生顯著地減少。總的來說，與媒劑處理控制組相比，在伊曲康唑處理的小鼠中，新血管形成有67.5%的減少(圖3c)，顯示伊曲康唑能夠在活體內(nèi)壓制血管新生。本文所引用的參考文獻(xiàn)，無論是印刷的、電子的、計算機可讀取存儲媒體的或其他形式，其全文皆明確地以引用方式并入，包括，但不限于，摘要、文章、期刊、出版品、教科書、論文、技術(shù)資料表、互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)站、資料庫、專利、專利申請案、及專利公開案。本發(fā)明的某些化合物可以特定的幾何形式或立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明考量了所有此等化合物，包括順式_及反式_異構(gòu)物、R-及S-對映體、非對映異構(gòu)物、(D)_異構(gòu)物、(L)_異構(gòu)物、其外消旋混合物，及其其他混合物，落在本發(fā)明的范疇內(nèi)?？稍谌〈?，例如烷基中存在額外的不對稱碳原子。意于將所有此等富集的(enriched)異構(gòu)物及其外消旋混合物包含在本發(fā)明。已描述本發(fā)明的一些具體實施例。本文中的具體實施例包括單獨描述者或與其他本文中記述的具體實施例組合者。然而，應(yīng)了解可在不悖離本發(fā)明精神與范疇下做出各種修飾。據(jù)此，其他具體實施例皆在后續(xù)的權(quán)利要求范疇內(nèi)。參考文獻(xiàn)1.Folkman，J.(1971)Tumorangiogenesis:therapeuticimplications,N.Engl.J.Med.285,1182-1186.2.Hanahan，D.，andFolkman，J.(1996)Patternsandemergingmechanismsoftheangiogenicswitchduringtumorigenesis，Cell86，353—364.3.Folkman，J.(2006)Angiogenesis,A匪.Rev.Med.57，1-18.4.Franson，P.J.，andLapka，D.V.(2005)Antivascularendothelialgrowthfactormonoclonalantibodyther即y:apromisingparadigmincolorectalcancer，Clin.J.Oncol.Nurs.9，55-60.5.Fine,S.L.，Martin,D.F.，andKirkpatrick，P.(2005)Pegaptanibsodium,Nat.Rev.DrugDiscov.4，187—188.6.Kerbel，R.S.(2006)Antiangiogenictherapy:auniversalchemosensitizationstrategyforcancer，Science312，1171—1175.7.Carmeliet，P.(2003)Angiogenesisinhealthanddisease,Nat.Med.9，653-660.8.McCowen，M.C.，Callender，M.E.，andLawlis，J.F.，Jr.(1951)Fumagillin(H_3)，anewantibioticwithamebicidalproperties,Science113，202-203.9.Ingber，D.，F(xiàn)ujita，T.，Kishmoto，S.，Sudo，K.，Kanamaru，T.，Brem，H.，andFolkman,J.(1990)SyntheticAaaloguesofFumagillinthatInhibitAngiogenesisandSuppresstumourgrowth,Nature348,555—557.10.D'Amato，R.J.，Lough鍾，M.S.，F(xiàn)ly皿，E.，andFolkman，J.(1994)Thalidomideisaninhibitorofangiogenesis，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91,4082-4085.11.Jones，M.K.，Wang，H.，Peskar，B.M.，Levin，E.，Itani，R.M.，Sarfeh，I.J.，andTarnawski，A.S.(1999)Inhibitionofangiogenesisbynonsteroidalanti_inflammatorydrugs:insightintomechanismsandimplicationsforcancergrowthandulcerhealing,NatMed.5，1418—1423.12.Guba，M.，vonBreitenbuch，P.，Steinbauer，M.，Koehl，G.，F(xiàn)legel，S.，Hornung，M.，Bruns，C.J.，Zuelke，C.，F(xiàn)arkas，S.，Anthuber，M.，Jauch，K.W.，andGeissler，E.K.(2002)Rapamycininhibitsprimaryandmetastatictumorgrowthbyantiangiogenesis:involvementofvascularendothelialgrowthfactor，Nat.Med.8，128-135.13.Ashburn，T.T.，andThor，K.B.(2004)Drugrepositioning:identifyinganddevelopingnewusesforexistingdrugs,Nat.Rev.DrugDiscov.3，673—683.14.0'Connor，K.A.，andRoth，，B丄(2005)Findingnewtricksrorolddrugs:anefficientrouteforpublic—sectordrugdiscovery,Nat.Rev.DrugDiscov.4,1005-1014.15.Rothstein，J.D.，Patel，S.，Regan，M.R.，Haenggeli，C.，Huang，Y.H.，Bergles，D.E.，Jin，L，DykesHoberg，M.，Vidensky，S.，Chung，D.S.，Toan，S.V.，Bruijn，LI.，Su，Z.Z.，Gupta，P.，andFisher，P.B.(2005)Beta_lactamantibioticsofferneuroprotectionbyincreasingglutamatetransporterexpression，Nature433，73—77.16.Chong，C.R.，Qian，D.Z.，Pan,F.，Wei，Y.，Pili，R.，Sulli麗，D.J.，Jr.，andLiu，J.0.(2006)Identificationoftype1inosinemonophosphatedehydrogenaseasanantiangiogenicdrugtarget,J.Med.Chem.49，2677—2680.17.Sheehan，D.J.，Hitchcock,C.A.，andSibley，C.M.(1999)Currentandemergingazoleantifungalagents,Clin.Microbiol.Rev.12，40—79:18.Kunze，K.L，Nelson,W.L，Kharasch，E.D.，Thummel，K.E.，andlsoherranen，N.(2006)Stereochemicalaspectsofitraconazolemetabolisminvitroandinvivo，DrugMetab.Dispos.34，583-590.19.VandenBossche，H.，Marichal，P.，Goirens，J.，andCoene，M.C.(1990)Biochemicalbasisfortheactivityandselectivityoforalantifungaldrugs,Br.J.Clin.Pract.Suppl.71，41-46.20.Lamb，D.C.，Kelly，D.E.，Waterman,M.R.，Stromstedt，M.，Rozman，D.，andKelly，S.(1999)Characteristicsoftheheterologouslyexpressedhumanlanosterol14alpha-demethylase(othernames:P45014DM，CYP51，P45051)andinhibitionofthepurifiedhumanandCandidaalbicansCYP51withazoleantifungalagents,Yeast15，755_763.21.Trosken，E.R.，Adamska，M.，Arand，M.，Zarn，J.A.，Patten，C.，Volkel，W.，andLutz，W.K.(2006)Comparisonoflanosterol_14alpha_demethylase(CYP51)ofhuman肌dCandidaalbicansforinhibitionbydifferentmitifungalazoles,Toxicology228,24-32.22.Swi騰y，D.C.，So，0.Y.，Watson，D.M.，Beiry，P.W.，Webb，A.S.，Kertesz，D.J.，Shelton，E.J.，Burton,P.M.，andWalker,K.A.(1994)Selectiveinhibitionofmammalianlanosterol14alpha_demethylasebyRS—21607invitroandinvivo，Biochemistry33，4702-4713.23.Burton,P.M.，Swi騰y，D.C.，Heller，R.，Dunlap，B.，Chiou，M.，Malonzo，E.，Haller，J.，Walker,K.A.，Salari，A.，Murakami,S.，andetal.(1995)Azalanstat(RS_21607)，alanosterol14alpha-demethylaseinhibitorwithcholesterol—loweringactivity,Biochem.Pharmacol.50，529—544.24.Martinez-Botas，J.，Suarez，Y.，F(xiàn)erruelo，A.J.，Gomez-Coronado，D.，andLasuncion，M丄(1999)Cholesterolstarvationdecreasesp34(cdc2)kinaseactivityandarreststhecellcycleatG2，F(xiàn)ASEBJ.13，1359-1370.25.Fernandez,C.，LoboMdMdel，V.，Gomez-Coronado，D.，andLasuncion，M.A.(2004)Cholesterolisessentialformitosisprogressionanditsdeficiencyinducespolyploidcellformation,Exp.CellRes.300，109—120.26.Griffith,E.C.，Su，Z.，Turk,B.E.，Chen，S.，Chang，Y._W.，Wu，Z.，Biema皿，K.，andLiu，J.0.(1997)Methionineaminopeptidase(type2)isthecommontargetforangiogenesisinhibitorsAGM-1470andovalicin，Chem.&Biol.4，461—471.27.Sin，N.，Meng，L，Wang，M.Q.W.，Wen，J.J.，Bo擺ann，W.G.，andCrews，C.M.(1997)Theanti_angiogenicagentfumagillincovalentlybindsandinhibitsthemethionineaminop印tidase，MetAP-2，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94，6099-6103.28.Pan,F.，Means,A.R.，andLiu，J.0.(2005)Calmodulin-dependentproteinkinaseIVregulatesnuclearexportofCabinlduringT-cellactivation,EMB0J.24,2104-2113.29.Weis，M.，Heeschen，C.，Glassford，A.J.，andCooke，J.P.(2002)Statinshavebiphasiceffectsonangiogenesis，Circulation105，739_745.30.Vincent,L.，Soria，C.，Mirshahi，F(xiàn).，0polon，P.，Mishal，Z.，Vannier，J.P.，Soria，J.，andHong，L.(2002)Cerivastatin，aninhibitorof3_hydroxy_3_methylglutarylcoenzymeareductase,inhibitsendothelialcellproliferationinducedbyangiogenicfactorsinvitroandangiogenesisininvivomodels,Arterioscle.Thromb.Vase.Biol.22,623-629.31.Passaniti，A.，Taylor,R.M.，Pili，R.，Guo，Y.，Long,P.V.，Haney，J.A.，Pauly，R.R.，Grant,D.S.，andMartin,G.R.(1992)Asimple,quantitativemethodforassessingangiogenesisandantiangiogenicagentsusingreconstitutedbasementmembrane,heparin,andfibroblastgrowthfactor,Lablnvest.67，519—528.32.Information.，I.S.P.(2006)JanssenPharmaceuticals.(Titusville，NJ).33.Ta麗ry，G.J.;Hett，R.;Wilki固n，H.S.;Wald，S.A.andSe腿ayke，C.H.(2003)TetrahedronAsym.，14,3487-93.34.H印perle，M.;Eckert，J.;Gala，D.;Shen，L.;Evans，C.A.andGoodman,A.(2002)TetrahedronLett.，43，3359-63.35.Saksena，A.K.;Girijavallabhan，V.M.;Wang，H.;Lovey，R.G.;Guenter，F(xiàn).;Mergelsberg，I.;Puar，M.S.(2004)TetrahedronLett.，45，8249-8251.36.Tanoury，G.J.;Senanayake，C.H.;Hett，R.;Kuhn，A.M.;Kessler，D.W.andWald，S.A.(1998)，TetrahedronLett.，39,6845-48.37.Powell,D.A.andFu，G.C.(2004)J.Am.Chem.Soc.，126，7788—89.38.Gutman，A.L.;Nisnevich，G.;Etinger，M.;Zaltzman，I.;Yudovitch，LandPertsikov，B.(2002)PatentTO/2002/096868.39.WalkerK.A.(1983)US437547440.Meerpoel，L;Backx，LJ.J.;VanderVeken，LJ.E.;Heeres，J.;Corens，D.;DeGroot，A.;0dds，F(xiàn).C.;VanGerven，F(xiàn).;Woestenborghs，F(xiàn).A.A.;VanBreda，A.;Oris,M.;vanDorsselaer，P.;Willemsens，G.H.M.;Vermuyten，K.J.P.;Marichal，P.J.M.G.;VandenBossche，H.F.;A體a，J.;Borgers，M.(2005)J.Med.Chem.，48，2184-93.41.Vlahakis，J.Z.;Kinobe，R.T.;Bowers，R.J.;Brien，J.F.;Nakatsu，K.andSzarekW.A.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15:1457—61.權(quán)利要求一種鑒定用于抑制血管新生或治療與血管新生相關(guān)的疾病或疾患的化合物的方法，包括測定所述化合物的羊毛甾醇14α-去甲基酶抑制活性的步驟。2.—種在個體中抑制血管新生的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的手性純的4S-順式_伊曲康唑的步驟。3.—種抗血管新生的化合物在制備用于抑制或減少患者的血管新生的藥劑的用途，所述抗血管新生的化合物為手性純的4S-順式_伊曲康唑。4.一種在個體中抑制血管新生的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的手性純的4R-順式_伊曲康唑的步驟。5.—種抗血管新生的化合物在制備用于抑制或減少患者的血管新生的藥劑的用途，所述抗血管新生的化合物為手性純的4R-順式-伊曲康唑。6.—種在個體中抑制血管新生的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的阿扎蘭司他。7.—種抗血管新生的化合物在制備用于抑制或減少患者的血管新生的藥劑的用途，所述抗血管新生的化合物為阿扎蘭司他。8.—種在個體中抑制血管新生的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的由權(quán)利要求1所述的方法鑒定的化合物。9.一種抗血管新生的化合物在制備用于抑制或減少患者的血管新生的藥劑的用途，所述抗血管新生的化合物為由權(quán)利要求1所述的方法鑒定的化合物。10.—種持續(xù)釋放裝置，用于植入患者體內(nèi)并持續(xù)釋放抗血管新生的化合物達(dá)至少30天的時間，其中，所述抗血管新生的化合物為手性純的45-順式-伊曲康唑、手性純的4R-順式_伊曲康唑或阿扎蘭司他。11.一種持續(xù)釋放藥物裝置，用于植入或相鄰于患者的眼睛，所述藥物傳輸裝置包括(i)藥芯，包含手性純的4S-順式-伊曲康唑、手性純的4R-順式-伊曲康唑或阿扎蘭司他；(ii)不可通透性涂層，配置于所述芯的周圍，其對于所述抗血管新生的化合物的通過為實質(zhì)上不可通透性，其中具有一個或多個允許所述抗血管新生的化合物擴散的開口，以及其在體液中為實質(zhì)上不可溶且為惰性，并且與身體組織可相容；以及，視需要地，(iii)一或多種可通透性聚合物膜或涂層，配置于所述抗血管新生的化合物通過所述不可通透性涂層中的所述開口的流動通道中，所述可通透性聚合物對于所述抗血管新生的化合物的通過為可通透性，且其在體液中為實質(zhì)上不可溶且為惰性，并且與身體組織可相容；其中，所述不可通透性涂層及所述可通透性聚合物膜或涂層配置于所述藥芯的周圍，以在植入時自所述裝置產(chǎn)生所述抗血管新生的化合物的實質(zhì)上恒定的釋出速率。12.—種持續(xù)釋放制劑，以在患者體內(nèi)積存注射，并持續(xù)釋放抗血管新生的化合物達(dá)至少30天的時間，其中，所述制劑包括黏膠制劑，包含生物溶蝕性、生物相容性聚合物；以及溶解或散布于其中的抗血管新生劑，所述抗血管新生劑為手性純的4S-順式-伊曲康唑、手性純的4R-順式-伊曲康唑或阿扎蘭司他。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，其中，所述抗血管新生的化合物是以有效地治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、囊樣黃斑水腫(CME)、滲出性老年性黃斑退化(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病黃斑水腫或眼部炎性疾患的量來提供。14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，是用于腫瘤的治療。15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，是用于真皮、表皮、子宮內(nèi)膜、視網(wǎng)膜、外科傷口、胃腸道、臍帶、肝臟、腎臟、生殖系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、乳房組織、泌尿道、循環(huán)系統(tǒng)、骨骼、肌肉或呼吸道的治療。16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，是用于消除或減少患者體內(nèi)正常但不想要的組織。17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，是用于減少脂肪。18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，其中，所述抗血管新生的化合物抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生。19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，其中，所述抗血管新生的化合物減少新血管的形成。20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，進(jìn)一步包括另外的治療劑。21.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法、用途、裝置或制劑，其中，所述另外的治療劑是抑制血管新生的化合物。22.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法、用途、裝置或制劑，其中，所述另外的治療劑是抗癌化合物。23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，其中，施用所述抗血管新生的化合物的步驟包括經(jīng)口施用、局部施用、非經(jīng)腸胃施用、靜脈內(nèi)施用或肌肉內(nèi)施用所述化合物。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法、用途、裝置或制劑，其中，所述施用是以經(jīng)控制及持續(xù)的釋放來進(jìn)行。25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，其中，施用所述抗血管新生的化合物的步驟包括以介于約0.1至100mg/kg/天之間的劑量施用所述化合物。26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，其中，施用所述抗血管新生的化合物的步驟包括以少于約500mg/天的劑量施用所述化合物。27.—種試劑盒，包括呈單位劑型的有效量的抗血管新生的化合物，以及將所述抗血管新生的化合物施用至患有或易患有與血管新生相關(guān)的疾病或疾患或其癥狀的個體的操作指南。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的試劑盒，其中，所述抗血管新生的化合物為手性純的4S-順式_伊曲康唑、手性純的4R-順式_伊曲康唑或阿扎蘭司他。29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，包括施用有效量的組合物的步驟，所述組合物包含抗血管新生的化合物及藥學(xué)上適用的賦形劑。30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，其中，所述與血管新生相關(guān)的疾病或疾患選自腫瘤生長或癌生長(瘤形成)、皮膚疾患、新血管形成、以及炎性與關(guān)節(jié)炎性疾病。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述與血管新生相關(guān)的疾病或疾患是腫瘤生長或癌生長(瘤形成)。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述疾病或疾患是眼癌或眼部癌、直腸癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌、口腔癌、良性及惡性的腫瘤、胃癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、子宮體、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、腎癌、腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌(例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、咽喉癌、皮膚黑色素瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤、卡波濟氏肉瘤、基底細(xì)胞癌及鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、絨毛膜癌、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、威爾姆氏腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、口腔/咽癌、食道癌、喉癌、淋巴瘤、神經(jīng)纖維瘤、結(jié)節(jié)性硬化癥、血管瘤及淋巴管新生。33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述與血管新生相關(guān)的疾病或疾患是皮膚疾串34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述疾病或疾患是牛皮癬、痤瘡、紅斑痤瘡、疣、濕疹、血管瘤、淋巴管新生、斯德奇-韋伯綜合征、皮膚的靜脈性潰瘍、神經(jīng)纖維瘤及結(jié)節(jié)性硬化癥。35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述與血管新生相關(guān)的疾病或疾患是新血管形成。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述疾病或疾患是糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體后纖維增生、流行性角膜結(jié)膜炎、維生素A缺乏病、隱形眼鏡超戴、異位性角膜炎、上角膜緣角膜炎、翼狀胬肉干燥性角膜炎、舍格倫癥、酒糟鼻、泡性角結(jié)膜炎、梅毒、分枝桿菌感染、脂肪變性、化學(xué)性灼傷、細(xì)菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純皰疹感染、帶狀皰疹感染、原生動物感染、卡波濟氏肉瘤，莫倫氏潰瘍、特芮安氏邊緣變性、邊緣性角質(zhì)層分離、外傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性狼瘡、多動脈炎、韋格納肉狀瘤病、鞏膜炎、史蒂文-瓊森癥、類天皰瘡、放射狀角膜切開術(shù)、角膜移植排斥、黃斑水腫、黃斑退化、鐮狀細(xì)胞性貧血、肉狀瘤、梅毒，彈性假黃色瘤、佩吉特氏病、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染，萊姆癥、全身性紅斑狼瘡、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，伊爾斯氏病、貝切特氏病、感染造成的視網(wǎng)膜炎或脈絡(luò)膜炎、眼擬組織胞質(zhì)菌病、貝斯特氏病、近視、視盤小凹、斯特格病變、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、高粘滯血癥、弓漿蟲病、外傷及激光后并發(fā)癥、以及與發(fā)紅相關(guān)的疾病(足踝的新血管形成)。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述與血管新生相關(guān)的疾病或疾患是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑水腫或黃斑退化。38.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述與血管新生相關(guān)的疾病或疾患是炎性與關(guān)節(jié)炎性疾病。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述疾病或疾患是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、狼瘡、硬皮病、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、肉狀瘤病、肉狀瘤病、皮膚損傷、血管瘤、奧斯勒_韋伯_朗迪病、遺傳性出血性毛細(xì)管擴張以及骨關(guān)節(jié)炎。40.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，其中，所述個體為人類。41.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法、用途、裝置或制劑，其中，所述個體為動物。42.—種用于制備4R-順式-伊曲康唑或4S-順式-伊曲康唑的方法，包括下列步驟在堿存在下，將下式的化合物43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述下式的化合物與下式的化合物反應(yīng)而制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在堿存在下，通過將1，2，4三唑與下式的化合物反應(yīng)而制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R是保護基與下式的化合物反應(yīng)d.)將步驟C.)的產(chǎn)物與N'-第二丁基甲酰肼反應(yīng)以形成下式的化合物:以及e.)將步驟d.)的產(chǎn)物去保護基。45.是通過包括下列步驟的方法而制備a.)將下式的化合物其中，R1是烷基保護基與對硝基氯苯反應(yīng)以形成下式的化合物b.)氫化步驟a.)的產(chǎn)物；C.)將步驟b.)的氫化產(chǎn)物與氯甲酸苯酯反應(yīng)以形成下式的化合物全文摘要本發(fā)明是抑制血管新生的方法，以及治療或預(yù)防與血管新生相關(guān)的疾病或疾患(或其癥狀)的方法，其中，抗血管新生的化合物是向個體施用。文檔編號A61K31/415GK101711156SQ200880019020公開日2010年5月19日申請日期2008年4月7日優(yōu)先權(quán)日2007年4月5日發(fā)明者C·R·張,J·劉,J·徐,J·陸,S·巴特申請人:約翰·霍普金斯大學(xué)