專利名稱：：確定癌癥對組蛋白脫乙酰酶抑制劑的抗性的方法確定癌癥對組蛋白脫乙酰酶抑制劑的抗性的方法5相關(guān)申請0001本申請要求2007年1月30日提交、標(biāo)題為"確定癌癥對組蛋白脫乙酰酶抑制劑的抗性的方法"的美國臨時(shí)專利申請第60/887,318號(hào)，和2007年4月13日提交、標(biāo)題為"確定癌癥對組蛋白脫乙酰酶抑制劑的抗性的方法"的美國臨時(shí)專利申請第60/911,855號(hào)的權(quán)益，這兩io個(gè)申請的內(nèi)容都在此引入其全部作為參考。
背景技術(shù)：
：0002在不同患者中，相同類型的癌癥(如結(jié)腸癌)對給定抗癌化合物的高度異質(zhì)性反應(yīng)是最使人煩惱和可悲的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)問題之一。廣泛地15認(rèn)為，人類遺傳和外遺傳多樣性引起對化學(xué)治療反應(yīng)的多種變化。因此，一直在進(jìn)行努力以便在人類群體中識(shí)別癌癥對特定治療劑的抗性和敏感性的分子遺傳相關(guān)物(也就是分子標(biāo)簽)。期望這種努力會(huì)最終使醫(yī)生能夠預(yù)先確定患者的癌癥可以用特定的抗癌化合物有效治療的可能性。20發(fā)明概述0003在本文中描述了將患者中的癌癥分類為對組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDACi)化合物具有抗性或敏感性的方法和組合物，所述分類如下實(shí)施(i)將至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與在已知對HDACi化合25物有抗性的癌細(xì)胞中被確定的第一組生物標(biāo)志基因表達(dá)水平值相比較，或者將所述表達(dá)水平與在已知對HDACi化合物敏感的癌細(xì)胞中被確定的第二組生物標(biāo)志基因表達(dá)水平值相比較，和(ii)如果所述生物標(biāo)志基因表達(dá)水平明顯低于所述第一組表達(dá)水平值，則表明癌癥對HDACi化合物是敏感的，或者如果所述生物標(biāo)志基因表達(dá)水平高于所30述第二組表達(dá)水平值，則表明癌癥對HDACi化合物具有抗性。所涉及的生物標(biāo)志基因包括PTPN3、ABCC3、SAR(J、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、5TM4SF3、IL18、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、CCL15、DPEP1、NOXOl、IH27、CYP3A43和PKP2。0004因此，一方面，本文提供了對患者中的癌癥進(jìn)行分類的方法，包括將所述癌癥中的至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與所述生物標(biāo)志基因的第一或者第二組表達(dá)水平閾值相比較；以及如果所述生物標(biāo)io志基因的表達(dá)水平低于第一組表達(dá)水平閾值，則表明癌癥對HDAC抑制劑是敏感的，或者如果所述表達(dá)水平高于第二組表達(dá)水平閾值，則表明癌癥對HDAC抑制劑具有抗性，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、15EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IU8、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、CCU5、DPEP1、NOXOl、IFI27、CYP3A43禾卩PKP2。在一些實(shí)施方式中，所述至少四種標(biāo)志基因選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、20PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP1。在一些實(shí)施方式中，所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、RAB25、TM4SF4或IL18中的至少一種。在一些實(shí)施方式中，所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、ITGB4、TM4SF3、SYK、PPAP2C和RAB25。在一些實(shí)施方式中，所述至少四25種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP1。在一些實(shí)施方式中，所述表達(dá)水平中的一種或者更多種是mRNA表達(dá)水平。在一些實(shí)施方式中，所述表達(dá)水平中的一種或者更多種是多肽表達(dá)水平。在一些實(shí)施方式中，患者的癌癥是結(jié)腸癌。30在一些實(shí)施方式中，對癌癥分類的方法還包括在所述比較步驟之前，確定在癌癥中所述至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方式中，所涉及的HDAC抑制劑是PCI-24781。在一些實(shí)施方式中，將所述至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與所述第一組和所述第二組生物標(biāo)志基因表達(dá)水平閾值水平相比較。0005另一方面，本文提供了對患者中的癌癥進(jìn)行分類的方法，包5括確定癌癥中至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平；將所述癌癥中的至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與所述生物標(biāo)志基因的第一或者第二組表達(dá)水平閾值相比較；和如果所述生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平低于第一組表達(dá)水平閾值，則表明癌癥對HDAC抑制劑是敏感的，或者如果所述表達(dá)水平高于第二組表達(dá)水平閾值，則表明癌癥對HDAC抑制io劑具有抗性，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IL18、BMP4、SMPDL3B、15TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、CCL15、DPEP1、NOXO1、IFI27、CYP3A43禾口PKP2。0006在一些實(shí)施方式中，所述至少四種標(biāo)志基因中的至少一種選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP1。20在一些實(shí)施方式中，所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、RAB25、TM4SF4或IL18中的至少一種。在一些實(shí)施方式中，所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、ITGB4、TM4SF3、SYK、PPAP2C和RAB25。在一些實(shí)施方式中，所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、25EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP1。在一些實(shí)施方式中，其中所涉及生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平中的一種或更多種是mRNA表達(dá)水平。在一些實(shí)施方式中，所述表達(dá)水平中的一種或更多種是多肽表達(dá)水平。在一些實(shí)施方式中，患者的癌癥是結(jié)腸癌。在一些實(shí)施方式中，所述HDAC抑制劑是PCI-24781。在一些實(shí)施方式中，30所述方法還包括根據(jù)生物標(biāo)志基因表達(dá)水平的比較，為患者開出HDAC抑制劑的處方或給予HDAC抑制劑。在一些實(shí)施方式中，將所述至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與所述第一組和所述第二組生物標(biāo)志基因表達(dá)水平閾值水平相比較。0007另一方面，本文提供了包括來自癌細(xì)胞的多數(shù)核酸的分離的核酸群體，其中所述癌細(xì)胞是對HDAC抑制劑化合物敏感的癌細(xì)胞類5型。在一些實(shí)施方式中，所述分離群體包含RNAs。在一些實(shí)施方式中，所述分離群體包含cDNAs。在一些實(shí)施方式中，所涉及的HDAC抑制劑是PCI-24781。在一些實(shí)施方式中，所涉及的癌細(xì)胞從體外生長的細(xì)胞群中分離。在一些實(shí)施方式中，所述癌細(xì)胞是結(jié)腸癌細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，所述結(jié)腸癌細(xì)胞來自結(jié)腸癌R1059261097、R4498160614、10R5456781761、R7424107588或R0948311023。在一些實(shí)施方式中，DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18或DPEP1中的至少四種的核苷酸序列在分離的核酸群體中被表現(xiàn)。0008在一個(gè)相關(guān)方面，本文提供了包括來自癌細(xì)胞的多數(shù)核酸的15分離的核酸群體，其中所述癌細(xì)胞是對HDAC抑制劑化合物有抗性的癌細(xì)胞類型。在一些實(shí)施方式中，所述分離群體含有RNAs。在一些實(shí)施方式中，所述分離群體含有cDNAs。在一些實(shí)施方式中，所涉及的HDAC抑制劑是PCI-24781。在一些實(shí)施方式中，所涉及的癌細(xì)胞從體外生長的細(xì)胞群中分離。在一些實(shí)施方式中，所述癌細(xì)胞是結(jié)腸癌細(xì)20胞。在一些實(shí)施方式中，所述結(jié)腸癌細(xì)胞來自結(jié)腸癌R1059261097、R4498160614、R5456781761、R7424107588或R0948311023。在一些實(shí)施方式中，DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、N0X01、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18或DPEP1中的至少四種的核苷酸序列在分離的核酸群體中被表25現(xiàn)。0009在一些實(shí)施方式中，本文提供了試劑盒，其包括上述分離的核酸群體；以及表明所述群體中生物標(biāo)志基因核酸水平與所述群體中內(nèi)表達(dá)對照基因核酸水平的比值的插入物。0010在一些實(shí)施方式中，本文提供了試劑盒，其包括上述分離30的核酸群體；以及表明所述群體中生物標(biāo)志基因核酸水平與來自癌細(xì)胞的核酸群體中所述生物標(biāo)志基因的核酸水平的比值的插入物，其中所述癌細(xì)胞是對HDAC抑制劑化合物敏感的癌細(xì)胞類型。oon在另一方面，本文提供用于生成核酸的表達(dá)水平參考群體以進(jìn)行表達(dá)型分析的方法，其包括從癌細(xì)胞獲得分離的核酸群體，其中5所述癌細(xì)胞是對HDAC抑制劑化合物敏感的癌細(xì)胞類型。在一些實(shí)施方式中，所述分離群體包含RNAs。在一些實(shí)施方式中；所述分離群體包含cDNAs。在一些實(shí)施方式中，剛剛提及的HDAC抑制劑化合物是PCI-24781。在一些實(shí)施方式中，所述癌細(xì)胞在活組織檢査樣品中存在。在一些實(shí)施方式中，所述癌細(xì)胞在體外生長的細(xì)胞群中存在。在一些10實(shí)施方式中，所述癌細(xì)胞是結(jié)腸癌細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，所述癌細(xì)胞來自結(jié)腸癌R1059261097、R4498160614、R5456781761、R7424107588或R0948311023。在一些實(shí)施方式中，DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IU8或DPEP1中的至少四種的15核苷酸序列在上述分離的核酸群體中被表現(xiàn)。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括在所述分離步驟之前確定所述癌細(xì)胞類型對HDAC抑制劑化合物敏感。在一些實(shí)施方式中，在體外確定所述癌細(xì)胞類型對HDAC抑制劑化合物敏感。在一些實(shí)施方式中，所述HDAC抑制劑化合物是PCI-24781。200012在一個(gè)相關(guān)方面，本文提供用于生成表達(dá)水平參考樣品以進(jìn)行表達(dá)型分析的方法，其包括從癌細(xì)胞獲得分離的核酸群體，其中所述癌細(xì)胞是對HDAC抑制劑化合物有抗性的癌細(xì)胞類型。在一些實(shí)施方式中，所述分離群體含有RNAs。在一些實(shí)施方式中，所述分離群體含有cDNAs。在一些實(shí)施方式中，剛剛提及的HDAC押制劑化合物是25PCI-24781。在一些實(shí)施方式中，所述癌細(xì)胞在活組織檢査樣品中存在。在一些實(shí)施方式中，所述癌細(xì)胞在體外生長的細(xì)胞群中存在。在一些實(shí)施方式中，所述癌細(xì)胞是結(jié)腸癌細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，所述癌細(xì)胞來自結(jié)腸癌R1059261097、R4498160614、R545678176KR7424107588或R0948311023。在一些實(shí)施方式中，DEFA6、ITGB4、30TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXO1、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18或DPEP1中的至少四種的核苷酸序列在上述分離的核酸群體中被表現(xiàn)。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括在所述分離步驟之前確定所述癌細(xì)胞類型對HDAC抑制劑化合物有抗性。在一些實(shí)施方式中，在體外確定所述癌細(xì)胞類型對HDAC抑制劑化合物有抗性。在一些實(shí)施方式中，所述HDAC抑制劑化合物是PCI-24781。0013在另一方面，本文提供了在體外對HDAC抑制劑化合物有抗性的人癌細(xì)胞系。在一些實(shí)施方式中，所述人細(xì)胞系表達(dá)DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IU8禾卩DPEP1。在一些實(shí)施方式中，所述人癌細(xì)胞系對其具有抗性的HDAC抑制劑化合物是PCI24781。在一些實(shí)施方式中，所述PCI24781-抗性人癌細(xì)胞系對至少大約1的PCI24781濃度有抗性。在一些實(shí)施方式中，所述人癌細(xì)胞系是結(jié)腸癌細(xì)胞系。在一些實(shí)施方式中，所述結(jié)腸癌細(xì)胞系是R5247682266、R9866135153、R1078103114或R471278畫。0014在另一方面，本文提供了增加用HDAC抑制劑進(jìn)行治療有效的癌癥治療的可能性的方法，包括如果來自患者癌癥的樣品中的至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平低于所述四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平閾值，則提供所述患者中的癌癥對HDAC抑制劑治療敏感的指示；或者如果所述生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平高于所述表達(dá)水平閾值，則提供所述癌癥對HDAC抑制劑治療有抗性的指示，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、EPLIN、CUC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IL18、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、CCU5、DPEP1、NOXOl、IFI27、CYP3A43和PKP2，由此用HDAC抑制劑進(jìn)行治療有效的癌癥治療的可能性增加。在一些實(shí)施方式中，所述指示以數(shù)字媒體提供。在一些實(shí)施方式中，所述指示以硬拷貝媒體提供。在一些實(shí)施方式中，所述指示是生物醫(yī)學(xué)公開參考資料(publicationreference)。在一些實(shí)施方式中，所述指示是指至少兩種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方式中，所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、RAB25、TM4SF4或IL18。在一些實(shí)施方式中，所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、ITGB4、TM4SF3、SYK、PPAP2C和RAB25。在一些實(shí)施方式中，所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、5NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP1。在一些實(shí)施方式中，所述癌癥是結(jié)腸癌。在一些實(shí)施方式中，所述HDAC抑制劑是PCI-24781。0015在又一方面，本文提供了與HDAC抑制劑化合物聯(lián)合治療癌癥的抗癌劑的優(yōu)化選擇方法，其如下實(shí)施(i)比較其表達(dá)與癌癥對抗io癌劑的抗性或者敏感性相關(guān)的第一組生物標(biāo)志基因和其表達(dá)與對HDAC抑制劑化合物的抗性相關(guān)的第二組生物標(biāo)志基因；和(ii)如果所述第一組中的生物標(biāo)志基因不同于所述第二組中的生物標(biāo)志基因，則選擇所述抗癌劑，以便與HDAC抑制劑聯(lián)合治療癌癥，其中所述第二組中的生物標(biāo)志基因是DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、15RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP1。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括比較用HDAC抑制劑連同第二抗癌劑治療的多數(shù)癌細(xì)胞中所述第二組生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平。0016在另一方面，本文提供了用HDAC抑制劑化合物進(jìn)行治療有20效的癌癥治療的可能性的指示，包括傳送至少四種生物標(biāo)志基因表達(dá)水平的解釋的工具，所述至少四種生物標(biāo)志基因選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18禾QDPEP。在一些實(shí)施方式中，所述指示還包括所述至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平。在一些25實(shí)施方式中，所述傳送工具是紙文檔或者電子文檔。在一些實(shí)施方式中，所述解釋包括生物醫(yī)學(xué)公開參考資料。在一些實(shí)施方式中，所述解釋包括圖表。在一些實(shí)施方式中，所述解釋包括表明患者中的癌癥對HDAC抑制劑治療敏感的信息——如果來自患者癌癥的樣品中生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平低于所述四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平閾值；30或表明所述癌癥對HDAC抑制劑治療有抗性的信息——如果所述生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平高于所述表達(dá)水平閾值。0017在另一方面，本文提供了確定用HDAC抑制劑化合物有效治療患者中的癌癥的可能性的方法，包括(i)確定在所述癌癥中至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平，所述至少四種生物標(biāo)志基因選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、5PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18禾卩DPEP;禾口(ii)將所述癌癥中該至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與來自之前被確定對HDAC抑制劑化合物有抗性的癌細(xì)胞的表達(dá)水平參考樣品中所述至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平相比較，其中如果來自所述患者的癌中所述至少四種生物標(biāo)志的表達(dá)水平低于所述表達(dá)水平參考樣品中所io述生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平，則有效治療癌癥的可能性較高。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括選擇除HDAC抑制劑化合物之外的抗癌劑來治療癌癥。0018在另一方面，本文提供了對患者中的癌癥進(jìn)行分類的方法，其包括比較癌癥中至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與所述生物標(biāo)志15基因的第一或第二組表達(dá)水平值，并且對每種比較，為所述生物標(biāo)志基因表達(dá)水平指定所述患者中的癌癥對組蛋白脫乙酰酶抑制劑化合物有抗性的概率，其中(i)所述第一組表達(dá)水平值在確定對所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑化合物有抗性的癌細(xì)胞中測量；(ii)所述第二組表達(dá)水平值在確定對所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑化合物敏感的癌細(xì)胞中測20量；(iii)所述指定概率與所述生物標(biāo)志基因表達(dá)水平與所述第一組表達(dá)水平值的負(fù)偏差成反比，并與所述生物標(biāo)志基因表達(dá)水平與所述第二組表達(dá)水平值的正偏差成正比；和(iv)所述至少四種生物標(biāo)志基因選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、25GAL而2、TPK1、DEFA6、EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IL18、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、CCL15、DPEP1、NOXOl、IFI27、CYP3A43禾口PKP2。300019在另一方面，本文提供了對細(xì)胞群進(jìn)行分類的方法，其包括:比較所述細(xì)胞群中至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與所述生物標(biāo)志基因的第一或第二組表達(dá)水平閾值；以及如果所述生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平低于第一組表達(dá)水平閾值，則表明所述細(xì)胞群對HDAC抑制劑敏感，或如果所述表達(dá)水平高于第二組表達(dá)水平閾值，則表明所述細(xì)胞群對HDAC抑制劑有抗性，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因選自5PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IL18、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、CCL15、10DPEP1、NOXOl、IFI27、CYP3A43和PKP2。0020在另一方面，本文提供了確定體內(nèi)HDAC抑制的方法，其包括在受試者被給予HDAC抑制劑化合物后，在從受試者獲得的生物樣品中確定HDAC抑制劑-反應(yīng)性生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平，其中所述HDAC抑制劑-反應(yīng)性生物標(biāo)志基因是表5中列出的任何基因。10021在另一方面，本文提供了確定對HDAC抑制劑最具反應(yīng)性的組織和源自其的腫瘤的方法，其包括(i)在第一時(shí)間點(diǎn)提供所述組織類型(包括血液)的第一組織和在第一時(shí)間點(diǎn)通過任何可用路徑給予HDAC抑制劑化合物到所述第一組織，(ii)在第二時(shí)間點(diǎn)提供所述組織類型(包括血液)的第二組織和在第二時(shí)間點(diǎn)通過任何可用路徑給予20HDAC抑制劑化合物到所述第二組織，和(iii)確定表5中所列任意基因在所述第一和第二組織中的表達(dá)模式/表達(dá)圖譜(expressionprofiles)。0022在另一方面，本文提供了對一種或更多種細(xì)胞進(jìn)行分類的方法，其包括確定在所述一種或更多種細(xì)胞中僅僅(nomorethan)4種到50種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平，其中所述生物標(biāo)志基因中的至少425種選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF2"TM4SF3、IL18、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、30CCL15、DPEP1、NOXOl、IFI27、CYP3A43和PKP2。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括比較所述4到50種的生物標(biāo)志基因的表達(dá)水組表達(dá)水平閾值；并且如果所述生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平低于第一組表達(dá)水平閾值，則表明癌癥對HDAC抑制劑敏感，或如果所述表達(dá)水平高于第二組表達(dá)水平閾值，則表明癌癥對HDAC抑制劑有抗性。在一些實(shí)施方式中，所述一種或5更多種細(xì)胞是癌細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，所述至少四種生物標(biāo)志基因選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IU8和DPEP。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括確定僅僅4種到20種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括確定僅io僅4種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方式中，所述4種生物標(biāo)志基因由DEFA6、RAB25、TM4SF4和IU8組成。0023在又一方面，本文提供了核酸雜交陣列，其包括在高嚴(yán)格雜交條件下與僅僅4種到50種生物標(biāo)志基因雜交的核酸探針，其中所述生物標(biāo)志基因中的至少4種選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、15NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBPl、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IL18、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、CCL15、DPEP1、NOXOl、IFI27、CYP3A4320和PKP2。在一些實(shí)施方式中，所述核酸雜交陣列包括至少四種生物標(biāo)志基因，所述至少四種生物標(biāo)志基因選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP。在一些實(shí)施方式中，所述至少四種生物標(biāo)志基因由DEFA6、RAB25、TM4SF4和IL18組成。20024應(yīng)當(dāng)理解的是，本文描述的方法和組合物不限于本文描述的具體方法、方案、細(xì)胞系、成分和試劑，并且因此可以改變。也應(yīng)當(dāng)理解的是，本文使用的術(shù)語僅僅是為了描述特定實(shí)施方式的目的，而不是意欲限制本文描述的方法和組合物的范圍，所述范圍僅被所附權(quán)利要求所限制。300025如在本文和所附權(quán)利要求中使用，單數(shù)形式"一(a)"、"一(an)"和"該(the)"包括復(fù)數(shù)指代物，除非上下文清楚地另外表明。0026術(shù)語"生物標(biāo)志基因(biomarkergene)"指的是基因，其表達(dá)或者活性產(chǎn)生至少一種表達(dá)產(chǎn)物，所述表達(dá)產(chǎn)物的水平與感興趣的表型狀態(tài)(如藥物抗性、病理學(xué))是數(shù)量上相關(guān)的。0027術(shù)語"可檢測標(biāo)記(detectablelabel)"指的是使用分析技術(shù)能5夠觀察的標(biāo)記，所述技術(shù)包括但不限于熒光、化學(xué)發(fā)光、電子自旋共振、紫外/可見吸收光譜、質(zhì)譜、核磁共振、磁共振和電化學(xué)方法。0028可交換使用的術(shù)語"差別表達(dá)的基因"、"差別基因表達(dá)(differentialgeneexpression)"和它們的同義詞指的是，相對于在二細(xì)胞群中的基因表達(dá)，在第一細(xì)胞群中相同基因的表達(dá)被上調(diào)或者下調(diào)。io這樣的差異通過如mRNA水平、表面表達(dá)、多肽的分泌或者其它劃分(partitioning)的變化而證明。在一些實(shí)施方式中，差別基因表達(dá)包括兩個(gè)或者更多個(gè)基因或者它們的基因產(chǎn)物之間的表達(dá)比較，或兩個(gè)或者更多個(gè)基因或者它們的基因產(chǎn)物之間的表達(dá)比的比較，或者甚至相同基因的兩種差別加工產(chǎn)物的比較，所述產(chǎn)物在兩個(gè)細(xì)胞群之間是不15同的。差別表達(dá)包括基因或其表達(dá)產(chǎn)物在時(shí)間表達(dá)模式或者細(xì)胞表達(dá)模式方面的定量或定性差異，例如，在正常和患病細(xì)胞之間，或者在經(jīng)歷了不同疾病事件或者疾病階段的細(xì)胞之間，或者在對某些治療藥明顯敏感或者有抗性的細(xì)胞之間。0029術(shù)語"熒光團(tuán)"指的是在激發(fā)時(shí)發(fā)射光子和因而產(chǎn)生熒光的分20子o0030短語"基因擴(kuò)增"指的是方法，通過所述方法，在特定細(xì)胞或者細(xì)胞系中形成多拷貝的基因或者基因片段。復(fù)制區(qū)域(擴(kuò)增DNA的序列)通常稱為"擴(kuò)增子"。通常，產(chǎn)生的信使RNA(mRNA)的量，也就是基因表達(dá)水平，也與特定基因形成的拷貝數(shù)量成比例地增加。20031除非另有說明，術(shù)語"基因表達(dá)型分析(geneexpressionprofiling)"以最廣泛的含義使用，并且包括基因的mRNA或者源于其的核酸、和/或蛋白水平或源于其的肽、和/或生物樣品中的蛋白功能的定量方法。0032術(shù)語"高嚴(yán)格雜交"指的是如下雜交條件68'C下溫育1小時(shí)，30隨后在2XSSC和0.1。/。SDS中室溫清洗3次，每次20分鐘，并在0.1XSSC和0.1%SDS中50。C清洗2次；或任何本領(lǐng)域中公認(rèn)的等價(jià)雜交條件。0033術(shù)語"內(nèi)表達(dá)對照基因(internalexpressioncontrolgene)，，指的是這樣的基因在一種或者更多種表型不同的細(xì)胞中或經(jīng)受了不同實(shí)5驗(yàn)處理的細(xì)胞中，已知或預(yù)期其表達(dá)水平是非常相似的。例如，在對HDACi化合物處理有抗性或敏感的結(jié)腸癌細(xì)胞中，基因HDAC3的表達(dá)表現(xiàn)得非常相似。0034術(shù)語"分離的"指的是從不感興趣的成分中分開和除去感興趣的成分。分離的物質(zhì)任選地處于干燥狀態(tài)或者半干燥狀態(tài)，或溶液形式，io包括但不限于水溶液。分離的成分任選地處于均質(zhì)狀態(tài)，或者分離的成分任選地是包括另外的藥學(xué)可接受的載體和/或賦形劑的藥物組合物的一部分。例如，用分析化學(xué)技術(shù)來確定純度和均勻性，所述分析化學(xué)技術(shù)包括但不限于聚丙烯酰胺凝膠電泳或高效液相色譜法。另外，當(dāng)感興趣的成分被分離并且是配制物中存在的主要種類時(shí)，該成分在15本文中被描述為基本純的。本文中使用的術(shù)語"純的"指的是感興趣的成分至少是85%純、至少90%純、至少95%純、至少99%純或者更純。僅通過例子的方式，當(dāng)核酸或者蛋白不含有在天然狀態(tài)下與其相關(guān)的至少一些細(xì)胞成分、或者核酸或蛋白已被濃縮到大于它在體內(nèi)或者在體外產(chǎn)生的濃度時(shí)，這種核酸或者蛋白是"分離的"。200035術(shù)語"標(biāo)記(lable)"指的是摻入化合物中并容易被檢測的物質(zhì)，借此其物理分布被檢測和/或監(jiān)測。0036術(shù)語"微陣列(microarray)"指的是可雜交陣列成分在基底上的有序布置，所述成分優(yōu)選地是多核苷酸探針。0037術(shù)語"核酸"或"核酸探針"在單個(gè)或復(fù)數(shù)使用時(shí)，一般是指任何25多核糖核苷酸或多脫氧核糖核苷酸，其包括未修飾的RNA或DNA，或修飾的RNA或DNA。因此，例如，如本文所定義的核酸沒有限制地包括單鏈和雙鏈DNA，包括單鏈和雙鏈區(qū)域的DNA，單鏈和雙鏈RNA,以及包括單鏈和雙鏈區(qū)域的RNA，包括DNA和RNA的雜交分子——所述DNA和RNA任選地是單鏈、或更典型地是雙鏈、或包括30單鏈和雙鏈區(qū)域。另外，如本文使用的術(shù)語"核酸"指的是包含RNA或者DNA或者RNA和DNA兩者的三鏈區(qū)域。這些區(qū)域中的鏈任選地包括cDNAs。所述術(shù)語包括含有一種或者更多種修飾堿基的DNAs(包括cDNAs)和RNAs。因此，具有出于穩(wěn)定性或者其它原因而被修飾的骨架的DNAs或RNAs是如本文中所指的"核酸"。包含稀有堿基例如次黃苷或者修飾堿基如氚標(biāo)記堿基的DNAs或者RNAs包括在本文所定義的術(shù)語"核酸"之內(nèi)。一般而言，術(shù)語"核酸"包括未修飾多核苷酸的所有化學(xué)、酶學(xué)和/或者代謝修飾形式，以及表征病毒和細(xì)胞的DNA和RNA的化學(xué)形式，所述細(xì)胞包括簡單細(xì)胞和復(fù)雜細(xì)胞。0038術(shù)語"寡核苷酸"指的是相對短的多核苷酸，其沒有限制地包括；單鏈脫氧核糖核苷酸、單鏈或者雙鏈核糖核苷酸、RNA:DNA雜交體和雙鏈DNAs。寡核苷酸如單鏈DNA探針寡核苷酸通常通過化學(xué)方法合成，例如使用商業(yè)上可得到的自動(dòng)寡核苷酸合成儀。然而，寡核苷酸任選地通過各種其它方法制備，包括體外重組DNA介導(dǎo)技術(shù)，和通過在細(xì)胞和生物體中的DNAs表達(dá)制備。0039在本文中使用的術(shù)語"預(yù)測"、"預(yù)言"、"預(yù)示"或者"預(yù)后"指的是患者會(huì)對一種藥物(如抗癌化合物)或者一組藥物有利地或者不利地反應(yīng)的可能性，也指這些反應(yīng)的程度。在預(yù)測遭受癌癥的患者是否可能對單獨(dú)的HDAC抑制劑化合物治療方案或者與另一治療劑(如第二種抗癌化合物)聯(lián)合有利地反應(yīng)中，本文描述的預(yù)測方法是有價(jià)值的手段。0040術(shù)語"受試者(subject)"或者"患者"指的是作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對象的動(dòng)物。僅通過舉例的方式，受試者包括但不限于哺乳動(dòng)物，包括但不限于人。0041術(shù)語"基本純的"指的是感興趣的成分基本上或者實(shí)質(zhì)上不含在純化之前通常伴隨感興趣的成分或與感興趣的成分相互作用的其它成分。僅通過舉例的方式，當(dāng)感興趣的成分的制備物包含小于大約30°/。、小于大約25%、小于大約20%、小于大約15%、小于大約10%、小于大約5%、小于大約4%、小于大約3%、小于大約2%或小于大約1%(干重)的污染成分時(shí)，所述感興趣的成分是"基本純的"。因此,"基本純的"感興趣成分任選地具有大約70%、大約75%、大約80%、大約85%、大約90%、大約95%、大約96%、大約97°/。、大約98%、大約99%或更高的純度水平。0042術(shù)語"治療有效量"是指給予已遭受疾病、病或者病癥的患者的量，其足以治愈或者至少部分地阻止或者一定程度地減輕被治療的疾病、病或者病癥的一種或者更多種癥狀。這種組合物的有效性取決于下列情況，包括但不限于疾病、病或者病癥的嚴(yán)重性和進(jìn)程，先前的治療，病人的健康狀況和對藥物的反應(yīng)，以及治療醫(yī)生的判斷。僅通過舉例的方式，通過包括但不限于劑量遞增臨床試驗(yàn)的方法來確定治療有效量。0043術(shù)語"治療(treat)"、"治療(treating)"或"治療/處理(treatment)"包括緩解、減輕或者改善疾病或者病的癥狀，預(yù)防另外的癥狀，改善或者預(yù)防癥狀的潛在代謝原因，抑制疾病或者病，如阻止疾病或者病的發(fā)展，緩解疾病或者病，引起疾病或者病的退化，減輕疾病或者病引起的病癥，或者終止疾病或者病的癥狀。術(shù)語"治療(treat)"、"治療(treating)"或"治療/處理(treatment)"包括但不限于預(yù)防和/或治療性處理。0044術(shù)語"腫瘤"或"癥"指的是所有瘤細(xì)胞生長和增殖，不論是惡性或是良性，和所有的癌前細(xì)胞和組織以及癌性細(xì)胞和組織。0045除非另有說明，應(yīng)用細(xì)胞培養(yǎng)、蛋白質(zhì)化學(xué)、生物化學(xué)、包括基因擴(kuò)增和雜交技術(shù)的重組DNA技術(shù)、質(zhì)譜和藥物學(xué)的常規(guī)方法。附圖簡述0046圖1是根據(jù)基因表達(dá)型分析識(shí)別癌細(xì)胞中HDACi化合物抗性的生物標(biāo)志基因的方法以及識(shí)別的生物標(biāo)志基因的表達(dá)型分析的臨床應(yīng)用的說明性示意流程圖。0047圖2是顯示一系列結(jié)腸癌細(xì)胞系的體外細(xì)胞增殖抑制對HDACi化合物PCI-24781濃度的說明性曲線圖。0048圖3是說明用于分析微陣列數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的說明性流程圖，所述方法用于識(shí)別在對HDACi化合物有抗性的癌細(xì)胞與對該化合物敏感的癌細(xì)胞的群體中的差別表達(dá)基因。0049圖4是說明在HDACi化合物處理和未處理的癌細(xì)胞以及敏感和抗性癌細(xì)胞中、基因表達(dá)微陣列數(shù)據(jù)的主成分分析的說明性散點(diǎn)圖。0050圖5是比較微陣列方法與TaqMaZ定量RT-PCR方法的結(jié)果的說明性柱狀圖，所述方法用于確定PCI-24781-抗性與PCI-24781結(jié)腸癌細(xì)胞中一系列識(shí)別的HDACi化合物抗性生物標(biāo)志基因的mRNA表達(dá)水平的比值。0051圖6是說明性柱狀圖，其比較了對HDAC抑制劑化合物(PCI-24781)有抗性的癌細(xì)胞中四種HDACi化合物抗性生物標(biāo)志基因的相對表達(dá)水平與對該化合物敏感的癌細(xì)胞中該生物標(biāo)志基因的表達(dá)情況。0052圖7(A)是說明性柱狀圖，其顯示在來自HDAC抑制劑化合物PCI-24781處理的小鼠的外周血單核細(xì)胞中微管蛋白乙?；饔玫臅r(shí)間進(jìn)程；圖7(B)是其mRNA水平與微管蛋白乙?；饔玫淖兓嚓P(guān)的基因的表達(dá)模式的時(shí)間進(jìn)程。0053圖8是說明性的兩個(gè)線圖組，其說明通過微陣列分析、定量RT-PCR和免疫印跡測定的兩種HDAC抑制劑-反應(yīng)性生物標(biāo)志基因的表達(dá)模式。0054圖9是說明性柱狀圖，其顯示在HDAC抑制劑處理后3和8小時(shí)、5種HDAC抑制劑-反應(yīng)性生物標(biāo)志基因在各種組織中的體內(nèi)平均mRNA水平。0055圖10是說明性的一系列劑量反應(yīng)曲線，其說明HDAC抑制劑PCI-24781對源于所示腫瘤的腫瘤的作用。0056圖ll(A)是一系列線圖，其說明HDAC抑制劑PCI-24781對源于新診斷的、初次接受治療的(naive)結(jié)腸癌患者的原發(fā)性結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的體外生長抑制量；圖ll(B)是一系列線圖，其說明HDAC抑制劑PCI-24781對源于患有晚期、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸腫瘤的結(jié)腸癌細(xì)胞的體外生長抑制量；圖ll(C)是柱狀圖，其說明在對HDAC抑制劑的體外腫瘤細(xì)胞抗性和HDAC抗性生物標(biāo)志基因的mRNA表達(dá)水平之間的相關(guān)性。發(fā)明詳述0057本文描述的方法包括將患者中的癌癥分類為對組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDACi)化合物有抗性或敏感，其通過如本文所述比較所述癌癥中表達(dá)的至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與生物標(biāo)志基因表達(dá)水平閾值而實(shí)施。在至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平高于表達(dá)水平閾值的情況下，表明所述癌癥對HDACi化合物有抗性。相反地，如果所述至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平低于表達(dá)水平閾值，則表明所述癌對HDACi化合物是敏感的。0058在本文中也描述了源于癌細(xì)胞的核酸群體，其中所述癌細(xì)胞是對HDACi化合物有抗性的癌細(xì)胞類型。本文進(jìn)一步描述了源于癌細(xì)胞的核酸群體，其中所述癌細(xì)胞是對HDACi化合物敏感的癌細(xì)胞類型。本文還描述了產(chǎn)生這些核酸群體的方法。這些核酸群體任選地用作設(shè)定如本文所述的生物標(biāo)志基因表達(dá)閥值的表達(dá)水平參考標(biāo)準(zhǔn)。本文進(jìn)一步描述了被確定對HDACi化合物有抗性的細(xì)胞系。本文還描述了被確定對HDACi化合物敏感的細(xì)胞系。0059本文也描述了增加用HDACi化合物進(jìn)行治療有效的癌癥治療的可能性的方法，所述方法如下實(shí)施如果本文描述的至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平低于這些生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平閾值，則提供癌癥對HDACi化合物治療敏感的指示；或者如果本文描述的至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平高于這些生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平閾值，則提供癌癥對HDACi化合物治療有抗性的指示。0060本文進(jìn)一步描述了與HDACi化合物聯(lián)合治療癌癥的抗癌劑的優(yōu)化選擇方法，其如下實(shí)施比較其表達(dá)與癌癥對抗癌劑的抗性或者敏感性相關(guān)的第一組生物標(biāo)志基因和其表達(dá)與對HDACi化合物的抗性相關(guān)的第二組生物標(biāo)志基因；并且然后，僅在所述第一組中的所有生物標(biāo)志基因都不同于所述第二組中的生物標(biāo)志基因的情況下，選擇所述抗癌劑，以便與HDAC抑制劑聯(lián)合治療癌癥。HDACi化合物抗性生物標(biāo)志某因(HDACiR-BGs)的識(shí)別0061本文描述了識(shí)別基因的方法，所述基因在癌細(xì)胞中的表達(dá)水平明顯和一致地與細(xì)胞對HDACi化合物的抗性相關(guān)。這樣的基因被稱為HDACi化合物抗性生物標(biāo)志基因(HDACiR-BGs)。在示例性實(shí)施方式中，如下識(shí)別HDACiR-BGs。0062來自不同患者的原發(fā)腫瘤細(xì)胞(如結(jié)腸癌細(xì)胞)對HDAC抑制劑的離體反應(yīng)通過在各種濃度的HDACi化合物存在的情況下培養(yǎng)所述細(xì)胞來確定。0063在確定來自每個(gè)患者的癌細(xì)胞的HDACi化合物敏感性之后，對HDACi-抗性和敏感性腫瘤確定mRNA表達(dá)模式。分離總RNA和制備熒光探針，并依照制造商的說明書與全基因組cDNA微陣列(如含有~55，000個(gè)獨(dú)特探針的Codelink人全基因組寡核苷酸微陣列；GEHealthcareBio-SciencesCorp.,Piscataway,NJ)雜交。雜交之后，對微陣列進(jìn)行掃描(如在GenePix4000B掃描儀中；MolecularDevicesCorporation,SunnyvaleCA)。隨后用Codelink軟件處理圖像和將數(shù)據(jù)針對中位數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化(normalizedtothemedian)。0064將中位數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化的微陣列數(shù)據(jù)輸入到微陣列數(shù)據(jù)分析程序中進(jìn)行主成分分析(PCA)和分級(jí)聚類分析(hierarchicalclusteringanalysis)(如Agilent的Genespring軟件)。在mRNA表達(dá)分析中，使用多種分析方法以便提供額外的置信度。對于多假設(shè)校正，任選地使用用于假發(fā)現(xiàn)率(FDR)的q值方法，如在Storey等(2003),/Voc.iV"爿cadSd.CAM,100:9440-9445中所描述。作為第二種分析方法，任選地使用在Ishwaran辨2003)，/j^oc.,98:438-455中描述的Bayesian方差分析(BayesianANOVA)方法。0065在Bayesian方差分析方法中，不相關(guān)基因?qū)NOVA模型的貢獻(xiàn)選擇性減小以便平衡全假檢測(totalfalsedetections)和全假非檢測(totalfalsenon-detections)。輸出是Zcut分?jǐn)?shù)，其識(shí)別對ANOVA模型的貢獻(xiàn)比標(biāo)準(zhǔn)Z-分?jǐn)?shù)大的基因。參見前述Ishwaran等和網(wǎng)站bamarray.Com.0066剛描述的方法和其變型任選地用于識(shí)別其它特定表型狀態(tài)的生物標(biāo)志基因，所述表型狀態(tài)例如，對除HDACi化合物之外的抗癌劑有抗性。0067通過剛剛描述的方法識(shí)別的HDACiR-BGs包括那些在表1中列出的物質(zhì)。所列出每種基因的mRNA的序列包含在本文的附件中。表1HDACi化合物抗性生物標(biāo)志基因(HDACiR-BGs)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>個(gè)體癌癥患者分類為對HDACi化合物有抗性或者敏感0068在一些實(shí)施方式中，對從患有癌癥(如結(jié)腸癌腫瘤)的個(gè)體患者得到的生物樣品進(jìn)行基因表達(dá)型分析，以便將患者中的癌分類為對5HDACi化合物有抗性或者敏感。基因表達(dá)型分析包括分析表1中列出的HDACi化合物抗性生物標(biāo)志基因(HDACiR-BGs)中的至少一個(gè)的表達(dá)，其如本文所述進(jìn)行識(shí)別。0069在一些實(shí)施方式中，HDACiR-BG選自DEFA6、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、EPHA2、TNFRSF2、TM4SF3、IL18、TMPRSS2和ioCCL15。0070在一些實(shí)施方式中，HDACiR-BGs中的至少四種被進(jìn)行表達(dá)型分析。在一些實(shí)施方式中，所述四種HDACiR-BGs中的至少之一選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、N0X01、TM4SF3、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IU8或DPEP1。5在一些實(shí)施方式中，所述至少四種HDACiR-BGs全部選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、N0X01、TM4SF3、PTPN3、EP脆、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18或DPEP1。0072在一些實(shí)施方式中，HDACiR-BGs中的至少十六種的表達(dá)被分析。在一些實(shí)施方式中，所述至少十六種HDACiR-BGs包括DEFA6、10ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、N0X01、TM4SF3、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18或DPEP1中的一種或者更多種。在一些實(shí)施方式中，所述至少16種HDACiR-BGs包括DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、N0X01、TM4SF3、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18或DPEP1。10072在各種實(shí)施方式中，針對對HDACi化合物有抗性或者敏感而被任選分類的癌和腫瘤的類型(來自個(gè)體患者)包括但不限于結(jié)腸直腸癌；卵巢癌；胰腺癌；膽道癌；膀胱癌；骨癌；腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌；乳腺癌；宮頸癌；絨毛膜癌；結(jié)締組織癌；消化系統(tǒng)癌；子宮內(nèi)膜癌；食管癌；眼癌；頭頸癌；胃癌；上皮內(nèi)腫瘤；腎癌；喉癌；20白血?。桓伟?；肺癌(如小細(xì)胞和非小細(xì)胞)；包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的淋巴瘤；黑色素瘤；骨髓瘤；神經(jīng)母細(xì)胞瘤；口腔癌(如唇、舌、口和咽)；前列腺癌；視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；橫紋肌肉瘤；直腸癌；腎癌；呼吸系統(tǒng)癌；肉瘤；皮膚癌；胃癌；睪丸癌；甲狀腺癌；子宮癌；泌尿系統(tǒng)癌；以及其他癌和肉瘤。20073在各種實(shí)施方式中，被任選分類的癌細(xì)胞類型包括但不限于鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞癌、移行細(xì)胞乳頭狀瘤、移行細(xì)胞癌、腺上皮腺瘤、黑素細(xì)胞血管球瘤、黑素細(xì)胞痣、惡性黑色素瘤、纖維瘤、纖維肉瘤、腺癌、胃泌素瘤、惡性胃泌素瘤、嗜酸細(xì)胞瘤、膽管細(xì)胞腺瘤、膽管細(xì)胞癌、肝細(xì)胞腺瘤、肝30細(xì)胞癌、腎小管腺瘤、腎細(xì)胞癌(GravAtz瘤)、粘液瘤、粘液肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、良性畸胎瘤、惡性畸胎瘤、血管瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、骨源性肉瘤、軟骨軟骨瘤、軟骨肉瘤、腦膜腦膜瘤、惡性腦膜瘤、少突星狀膠質(zhì)細(xì)胞瘤、室管膜瘤、星形細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)5胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤或神經(jīng)纖維瘤。其他類型的癌和腫瘤包括在參考來源中所描述的那些，如"InternationalClassificationofDiseasesforOncology,"3rdEdition,InternationalAssociationofCancerRegistries.生物樣品是包括DNA、RNA或蛋白質(zhì)從中被任選分離的細(xì)胞材io料的任何生物樣品，例如，實(shí)體組織樣品，如活檢樣品或從中得到的組織培養(yǎng)物或細(xì)胞或它們的子代，血液和生物起源的其它液體樣品，如痰(包括唾液，口腔清洗液或支氣管刷片)、便、精液、尿液、腹水、腦脊液、膀胱沖洗液或胸水。術(shù)語"生物樣品"還包括在它們獲得之后以任何方式操作的樣品，如通過試劑、溶解或某些成分的富集進(jìn)行處15理。該術(shù)語包括臨床樣本，并且還包括細(xì)胞培養(yǎng)中的細(xì)胞、細(xì)胞上清液、細(xì)胞裂解液、血清、血漿、生物流體和組織樣本，例如新鮮收集的組織、冰凍組織、存檔組織或者生物流體。0075在一些實(shí)施方式中，生物樣品是含有一個(gè)或者更多個(gè)癌細(xì)胞的腫瘤活組織檢查樣品(如，組織芯活檢、針吸活檢或切除活組織檢查)。20在一種實(shí)施方式中，生物樣品是通過激光捕獲切割(lasercapturedissection)從腫瘤組織部分獲得的癌細(xì)胞群體，如在美國專利6,040,139中所描述。優(yōu)化組織樣品制備和處理而進(jìn)行表達(dá)型分析的方法包括如Bova等(2005),A^/w^M/.Afec/.,103:15-66。在一些實(shí)施方式中，通過確定本文描述的僅僅4種到50種生物25標(biāo)志基因的表達(dá)水平，對一種或更多種細(xì)胞(如，來自培養(yǎng)癌細(xì)胞系)進(jìn)行分類，例如，5、6、7、8、9、10、12、16、18、20、24、30、32、35、40、44、45、47或從4到50的任何其它數(shù)目的生物標(biāo)志基因。在—些實(shí)施方式中，生物標(biāo)志基因中的4到44種選自表3，例如，5、6、7、8、9、10、12、16、18、20、24、30、32、35、40或從4到44的30任何其它數(shù)目的生物標(biāo)志基因選自表3。在一些實(shí)施方式中，生物標(biāo)志基因中的至少4種選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IU8、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、5ANXA3、CCL15、DPEP1、NOXOl、IFI27、CYP3A43禾tJPKP2。在一些實(shí)施方式中，所述4到50種生物標(biāo)志包括選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP的一種或者更多種基因。在一些實(shí)施方式中，細(xì)胞的分類包括比較確定的表達(dá)水平與10第一或第二組生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平閾值；以及如果生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平比第一組表達(dá)水平閾值低，則表明一種或者更多種細(xì)胞對HDAC抑制劑敏感，或如果所述表達(dá)水平比第二組表達(dá)水平閾值高，則表明一種或者多種細(xì)胞對HDAC抑制劑有抗性。在一些實(shí)施方式中，確定僅4種到20種生物標(biāo)志基因的表達(dá)。在一些實(shí)施方式中，確定僅154種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方式中，被確定表達(dá)水平的4種生物標(biāo)志基因是DEFA6、RAB25、TM4SF4和IL18。HDACiR-BG表達(dá)型分析方法0077通過確定兩個(gè)樣品之間差別基因表達(dá)的任何常規(guī)方法任選地20產(chǎn)生HDACiR-BG表達(dá)圖譜，例如，mRNA、標(biāo)記mRNA、擴(kuò)增mRNA、cRNA等的定量雜交，定量PCR，蛋白定量的ELISA等。0078在一些實(shí)施方式中，HDACiR-BGmRNA水平(包括cDNA拷貝或者aRNA拷貝)被定量。使用任何常規(guī)方案從最初的核酸樣品任選地產(chǎn)生表達(dá)圖譜。雖然已知產(chǎn)生表達(dá)圖譜的各種不同方式，例如在差25別基因表達(dá)分析領(lǐng)域中所使用的那些方式，但是一類有代表性和方便的產(chǎn)生表達(dá)圖譜的方案是根據(jù)基因表達(dá)圖譜產(chǎn)生方案的陣列。這種應(yīng)用是雜交試驗(yàn)，其中使用對于待產(chǎn)生圖譜中的每一種待檢驗(yàn)/分析的基因顯示為"探針"核酸的核酸。在這些試驗(yàn)中，目標(biāo)核酸樣品首先從被檢驗(yàn)的最初核酸樣品中制備，其中制備任選地包括用標(biāo)記物如信號(hào)產(chǎn)30生系統(tǒng)的成員來標(biāo)記目標(biāo)核酸。目標(biāo)核酸樣品制備后，樣品與陣列在雜交條件下接觸，從而與連接到陣列表面的探針序列互補(bǔ)的目標(biāo)核酸之間形成復(fù)合物。隨后檢測和定量HDACiR-BG雜交復(fù)合物。0079產(chǎn)生本文描述方法中使用的HDACiR-BG表達(dá)圖譜的任選實(shí)施的具體雜交技術(shù)包括美國專利5,143,854;5,288,644;5,324,633;55,432,049;5,470,710;5,492,806;5，503,980;5,510,270;5,525,464;5,547,839;5,580,732;5,661,028;5,800,992;以及WO95/21265;WO96/31622;WO97/10365;WO97/27317;EP373203;和EP785280中描述的技術(shù)。在這些方法中，包括其表達(dá)被檢驗(yàn)的每種表型決定基因的探針的"探針"核酸陣列與如上述的目標(biāo)核酸接觸。接觸在雜交條10件下進(jìn)行，如嚴(yán)格雜交條件，如本領(lǐng)域中實(shí)踐的那些條件；并且未結(jié)合的核酸然后被除去。得到的雜交核酸模式提供了關(guān)于每種已用探針探査的HDACiR-BGs的表達(dá)的定量信息。0080表達(dá)值差別的評估使用任何常規(guī)方法學(xué)任選地進(jìn)行，例如，通過比較表達(dá)譜的數(shù)字圖像、通過比較表達(dá)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫等。描述比15較表達(dá)圖譜方式的專利包括但不限于美國專利第6,308,170和6,228,575號(hào)，以及美國申請專利申請序列第10/858,867號(hào)。0081在一些實(shí)施方式中，本文描述的方法在包含核酸探針的核酸雜交陣列上進(jìn)行，所述核酸探針在高嚴(yán)格雜交條件下與僅四種到五十種生物標(biāo)志基因的核酸雜交，如5、6、7、8、9、10、12、16、18、20、2024、30、32、35、40、44、45、47或從四到五十種中的任何其它數(shù)目的生物標(biāo)志基因。在一些實(shí)施方式中，所述生物標(biāo)志基因中的四到四十種選自表3，例如，5、6、7、8、9、10、12、16、18、20、24、30、32、35、40或從四到四十四種中的任何其它數(shù)目的生物標(biāo)志基因選自表3。在一些實(shí)施方式中，用于陣列探針的生物標(biāo)志基因中的至少四種25選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IL18、BMP4、SMPDL3B、TTVIPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、30CCL15、DPEP1、NOXOl、IFI27、CYP3A43禾卩PKP2。在一些實(shí)施方式中，所述至少四種生物標(biāo)志基因選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXQI、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP。在一些實(shí)施方式中，所述至少四種生物標(biāo)志基因是DEFA6、RAB25、TM4SF4和IL18。0082可替代地，使用不基于陣列的方法來定量樣品中一種或者更5多種核酸水平，包括定量PCR等。0083在一些實(shí)施方式中，生物樣品(如腫瘤活組織檢查)中表達(dá)的HDACiR-BGs的表達(dá)型分析通過定量反轉(zhuǎn)錄PCR分析(qRT-PCR)進(jìn)行。在這個(gè)方法中，來自生物樣品的RNA被反轉(zhuǎn)錄以便產(chǎn)生cDNA片段，其隨后通過基因特異性定量PCR進(jìn)行擴(kuò)增。特定PCR產(chǎn)物的積累速度io任選地與原始樣品中相應(yīng)RNA種類的豐度相關(guān)，并因而提供了基因表達(dá)水平的指示。0084在一個(gè)實(shí)施方式中，qPCR分析是TaqManTM分析。簡單地說，PCR—般利用Taq或者Tth聚合酶的5'核酸外切酶活性來水解結(jié)合到其目標(biāo)擴(kuò)增子上的熒光標(biāo)記的雜交探針，但是任選應(yīng)用具有等價(jià)5'核15酸外切酶活性的任何酶。使用兩條寡核苷酸引物產(chǎn)生PCR反應(yīng)典型的擴(kuò)增子。設(shè)計(jì)第三種寡核苷酸或探針以便雜交到位于兩條引物之間的核苷酸序列。探針不可通過T叫DNA聚合酶延伸，并且用報(bào)告熒光染料進(jìn)行5'標(biāo)記和用猝滅熒光染料進(jìn)行3'標(biāo)記。當(dāng)兩種染料在探針上時(shí)，當(dāng)它們的位置靠近在一起時(shí)，來自報(bào)告染料的任何激光誘導(dǎo)的發(fā)射都20被猝滅染料猝滅。在擴(kuò)增反應(yīng)期間，TaqDNA聚合酶以溫度依賴性方式剪切探針。生成的探針片段在溶液中解離，并且來自釋放的報(bào)告染料的信號(hào)免于第二種發(fā)色團(tuán)的猝滅作用。對于每個(gè)合成的新分子，一分子的報(bào)告染料被釋放，并且未猝滅報(bào)告染料的檢測提供了數(shù)據(jù)定量說明的基礎(chǔ)。20085使用商業(yè)可得到的設(shè)備任選地進(jìn)行qRT-PCR，例如，諸如ABIPRISM7900SequenceDetectionSystemTM(Perkin-Elmer-AppliedBiosystems,FosterCity,CA)或LightCyclerTM。(RocheMolecularBiochemicals,Mannheim,Germany)。在一個(gè)實(shí)施方式中，5'核酸外切酶步驟在實(shí)時(shí)定量PCR設(shè)備上運(yùn)行，例如在ABIPRISM7900S叫uence30DetectionSystemTM或者在這個(gè)儀器家族中一個(gè)類似系統(tǒng)上運(yùn)行。所述系統(tǒng)由熱循環(huán)儀、激光、電荷耦合器件(CCD)、照相機(jī)和計(jì)算機(jī)組成。所述系統(tǒng)在熱循環(huán)儀上以96孔或者384孔形式擴(kuò)增樣品。在擴(kuò)增期間，所有反應(yīng)孔的激光誘導(dǎo)的熒光信號(hào)通過光導(dǎo)纖維電纜實(shí)時(shí)收集，并在CCD中檢測。所述系統(tǒng)包括用于運(yùn)行儀器和分析數(shù)據(jù)的軟件。0086核酸外切酶陣列數(shù)據(jù)最初表示為CT值，B卩，其中熒光信號(hào)被5首次記錄為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PCR循環(huán)。0087為了最小化誤差和樣品-樣品變化的影響以及過程可變性，mRNA水平測量值通常針對內(nèi)表達(dá)對照基因的表達(dá)水平進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。標(biāo)準(zhǔn)化qPCR分析的方法包括參見，如網(wǎng)址normalisation.gene-quantification.info.理想的內(nèi)表達(dá)對照基因是在不同io患者或者受試者中以相對恒定水平表達(dá)和不被實(shí)驗(yàn)處理所影響的基因。0088在一些實(shí)施方式中，內(nèi)表達(dá)對照基因是RNA聚合酶II(GenBank登錄號(hào)X74870)。0089在其它實(shí)施方式中，內(nèi)表達(dá)對照基因是HDAC3(NM一003883)。10090在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，內(nèi)表達(dá)對照基因是Z函17(NM一006526)。0091在一些實(shí)施方式中，每個(gè)樣品的HDAiR-BGmRNA表達(dá)水平通過每個(gè)樣品中的RNA總量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。任選地確定樣品中的RNA量，如通過UV-光譜、或者通過使用RNA檢測試劑如來自于20Invitrogen(Carlsbad,CA)的RiboGreen。0092在待確定的HDACiR-BG表達(dá)譜是蛋白表達(dá)譜的情況下，任何方便的蛋白定量方案被任選地應(yīng)用，其中被檢測樣品中的一種或者更多種蛋白的水平被檢測。代表性的方法包括但不限于蛋白質(zhì)組陣列、質(zhì)譜或者標(biāo)準(zhǔn)的免疫測定(如RIA或ELISA)。參見例如，在下列25文獻(xiàn)中列出的方法R.Scopes,尸rafw'"尸w折cario",Springer-Verlag,N.Y.(1982);Sandana(1997)5!'ose/a/Y^/owq/"尸rafems,AcademicPress,Inc.;Bollag等(1996)ProteinMethods,2ndEditionWiley-Liss,NY;Walker(1996)TheProteinProtocolsHandbookHumanaPress,NJ,HarrisandAngal(1990)ProteinPurification:PrinciplesandPractice3rdEdition30SpringerVerlag,NY;JansonandRyden(1998)ProteinPurification:Principles,HighResolutionMethodsandApplications,SecondEditionWiley-VCH，NY;禾卩SatinderAhujaed.,//awo^ooA:0/腸邵araft'o"s，AcademicPress(2000);Harlow等，顛/6cx^'es..JZ^60ra^7Mwwa/,ColdSpringHarborLaboratory,ColdSpringHarbor,NY,353-355(1988)。0093蛋白質(zhì)組表達(dá)型分析法檢測方法包括各種多維電泳的方法(如52-維凝膠電泳)、基于質(zhì)譜的方法如SELDI、MALDI、電噴射等)或表面等離子體共振的方法。例，如在MALDI中，樣品通常與適當(dāng)?shù)幕|(zhì)混合，放置在探針表面和通過激光解吸/電離來檢查。參見例如，美國專利5,045,694、5,202,561和6,111,251。類似地，對于SELDI，第一等分試樣與固體支持物結(jié)合(例如基底結(jié)合)的吸附劑接觸?；淄ǔＪ莍o探針(如生物芯片)，其任選地放置在與氣相離子光譜儀的可詢問關(guān)聯(lián)中。SELDI已經(jīng)應(yīng)用于診斷蛋白質(zhì)組學(xué)。參見例如，Issaq等(2003),J"a/.Oe附.75:149A國155A。0094在一個(gè)實(shí)施方式中，使用剛描述的任何蛋白質(zhì)檢測方法來確定已知是分泌性蛋白的一種或者更多種HDACiR-BG蛋白的表達(dá)水平，15如DEFA6、TM4SF4、TM4SF3、TGFA、FGFBP1、EPHA2、TNFRSF2、IL18、CCL15或TMPRSS2。表達(dá)水平參考樣品0095在一些實(shí)施方式中，將感興趣生物樣品(如結(jié)腸癌活組織檢查)20中的HDACiR-BGs的表達(dá)圖譜與表達(dá)水平參考樣品中的HDACiR-BG表達(dá)圖譜進(jìn)行比較。表達(dá)水平參考樣品是源于確定患有特定癌癥或者腫瘤的一個(gè)或更多個(gè)癌癥患者的生物樣品，所述特定癌癥或者腫瘤對于用HDACi化合物(如PCI-24781)治療的敏感性或者抗性已被確定。換句話說，表達(dá)水平參考樣品用作比較檢測樣品中每種HDACiR-BG25的表達(dá)水平值的標(biāo)準(zhǔn)。HDACiR-BG表達(dá)水平與參考樣品中表達(dá)水平值的偏差表明，患者——所述生物樣品源于所述患者——中的癌癥對于HDACi化合物治療是否敏感或者有抗性。在一些實(shí)施方式中，HDACiR-BG閾值表達(dá)水平值根據(jù)一種或者更多種統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)而任選地設(shè)定，所述統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)針對與表達(dá)水平參考樣品中HDACiR-BG表達(dá)水30平值的偏差，例如，與參考樣品HDACiR-BG表達(dá)水平偏離2個(gè)或更多個(gè)SDs。0096在一些實(shí)施方式中，表達(dá)水平參考樣品是是"陰性"參考樣品，也就是，源于確定對HDACi化合物敏感的癌或腫瘤的患者的樣品。因此，在多個(gè)HDACiR-BGs(例如至少4、5、6、8、10、12或16)的表達(dá)水平比根據(jù)陰性參考樣品的閾值表達(dá)水平值明顯高的情況下，表明患5者的癌對HDACi化合物有抗性。0097在一些實(shí)施方式中，表達(dá)水平參考樣品是"陽性"參考樣品，也就是，源于確定對HDACi化合物有抗性的癌或腫瘤的患者的樣品。因此，在多個(gè)HDACiR-BGs(例如至少4、5、6、8、10、12或16)的表達(dá)水平比根據(jù)陰性參考樣品的閾值表達(dá)水平值明顯低的情況下，表明10患者的癌對HDACi化合物是敏感的。0098在一些實(shí)施方式中，將HDACiR-BG表達(dá)圖譜與在陽性和陰性參考樣品中的表達(dá)圖譜進(jìn)行比較。0099在一些實(shí)施方式中，對感興趣的生物樣品和(陽性或陰性)表達(dá)水平參考平行地進(jìn)行HDACiR-BGs表達(dá)水平測量。例如，在使用陣列15雜交方法時(shí)，任選地同時(shí)測量感興趣的生物樣品和表達(dá)水平參考樣品中的HDACiR-BGmRNA水平，其通過用可檢測區(qū)分的熒光團(tuán)單獨(dú)標(biāo)記來自每一樣品的核酸群體(如mRNA、cDNA、aRNA群體)并且然后使熒光標(biāo)記核酸雜交于同一陣列而實(shí)施。00100在一些實(shí)施方式中，表達(dá)水平參考樣品是源于癌活組織檢查20樣品的核酸群體(如mRNAs、aRNAs、cDNAs或aRNAs)，其中至少四種HDACiR-BGs的序列被示出，并且已確定其對HDACi化合物的敏感性。在一些實(shí)施方式中，核酸群體源自培養(yǎng)物中培養(yǎng)的患者腫瘤細(xì)胞。在其它實(shí)施方式中，群體直接源自活組織檢查而不經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)步驟。200101在一些實(shí)施方式中，用作表達(dá)水平參考樣品的核酸群體如下產(chǎn)生。如上所述從患者獲得癌活組織檢査樣品，然后分離存活腫瘤細(xì)胞，并且如Kern等(1990),乂A^/.Owcer,82:582-588中所述培養(yǎng)生長。為了確定癌細(xì)胞是否對HDACi化合物敏感，它們隨后在一定濃度范圍例如(0-10pM)的HDACi化合物存在的情況下生長，和通過許多30方法如氣化胸腺嘧啶摻入測量細(xì)胞增殖。測量相對于沒有HDACi化合物存在情況下的腫瘤細(xì)胞增殖(也就是沒有抑制)，HDACi化合物對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制。根據(jù)多個(gè)細(xì)胞增殖標(biāo)準(zhǔn)，任選地確定癌癥為敏感或者有抗性的指定。例如，如果測試癌細(xì)胞中的HDACi化合物的ICso明顯低于已知對該化合物敏感的細(xì)胞中所觀察的該值(如2SDs)，則該癌癥被表征為有抗性。因此，源于所述抗性癌的細(xì)胞(如直接地或者培5養(yǎng)傳代之后)任選地用于產(chǎn)生作為表達(dá)水平(陽性)參考樣品的核酸群體，用于設(shè)定上述HDACiR-BG表達(dá)水平閾值。相反地，發(fā)現(xiàn)對HDACi化合物敏感的腫瘤細(xì)胞用于產(chǎn)生作為表達(dá)水平(陰性)參考樣品的核酸群體。00102獲得來自于生物樣品(如組織或者細(xì)胞)的RNA的方法包括，10如Luzzi等(2005),A/e/to^M/5!'o/.，293:187-207，包括從單個(gè)細(xì)胞的線性aRNA擴(kuò)增。此外，用于高質(zhì)量RNA純化的各種試劑盒是商業(yè)可獲得的，如從Qiagen(Valencia^CA)、Invitrogen(Carlsbad,CA)、Clontech(PaloAlto,CA)禾卩Stratagene(LaJolla,CA)獲得。00103在一些實(shí)施方式中，表達(dá)水平參考樣品是從一種或者更多種15HDACi化合物-抗性結(jié)腸癌細(xì)胞中分離的RNA樣品。在一個(gè)實(shí)施方式中，細(xì)胞源于本文描述的直腸癌活組織檢查R5247682266、R9866135153、R1078103114或R471278羅。HDACi抑制劑化合物2000104在另一實(shí)施方式中，癌癥對其有抗性或者敏感的HDACi抑制劑腫瘤化合物包括但不限于羧酸酯、短鏈脂肪酸、異羥肟酸、親電子酮、環(huán)氧化物、環(huán)肽和苯甲酰胺。在另外的實(shí)施方式中，癌癥對其有抗性或者敏感的HDACi抑制劑腫瘤化合物包括但不限于具有式(A)結(jié)構(gòu)的異羥肟酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>式(A)其中Q是任選取代的Cs.u芳基或者任選取代的<:5.12雜芳基；L是具有至少4個(gè)原子的接頭(linker);R'是H或者烷基；和其藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)可接受的N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、藥學(xué)可接受的前藥、藥學(xué)可接受的溶劑化物。00105癌癥對其有抗性或者敏感的HDACi抑制劑腫瘤化合物包括5但不限于具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物式(I)其中R1是氣或者烷基；10X是-O-、^112-或-5(0)。，其中1)是0-2和112是氫或者烷基；Y是亞烷基，其被環(huán)烷基、任選取代的苯基、烷基硫代、垸基亞硫?；?、烷基磺酰基、任選取代的苯基烷基硫代、任選取代的苯基烷基磺?；⒘u基或任選取代的苯氧基任選取代；Ar1是亞苯基或雜亞芳基，其中所述Ar1被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自下15列的基團(tuán)任選取代垸基、鹵、羥基、烷氧基、鹵烷氧基或鹵烷基；W是氫、垸基、羥烷基或任選取代的苯基；和Ar2是芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)垸基烷基；20及各個(gè)立體異構(gòu)體、各個(gè)幾何異構(gòu)體或它們的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。00106在另一實(shí)施方式中，癌癥對其有抗性或者敏感的HDACi抑制劑腫瘤化合物包括但不限于PCI-24781。00107在一些實(shí)施方式中，根據(jù)基于本文描述方法進(jìn)行的、患者的25癌癥為對HDAC抑制劑敏感或者有抗性的分類，為患者開出HDAC抑制劑的處方或給予患者HDAC抑制劑。00108在一些實(shí)施方式中，本文描述的方法用于優(yōu)化與HDACi化合物聯(lián)合應(yīng)用的抗癌劑的選擇。在一些實(shí)施方式中，通過首先比較一組對HDACi化合物有抗性的已知生物標(biāo)志基因與數(shù)組針對其它抗癌劑識(shí)別的生物標(biāo)志基因，進(jìn)行第二抗癌劑的優(yōu)化選擇。根據(jù)各組抗性生物標(biāo)志基因的最小重疊，隨后選擇第二抗癌劑，以便與HDACi化合物聯(lián)合使用。00109任選地與HDACi化合物聯(lián)合應(yīng)用的抗癌劑的實(shí)例包括但不限于下列任一棉子酚(gossyphol)、根納三思(genasense)、多酚E、復(fù)雜環(huán)肽(ChlorofUsin)、全反式維甲酸(ATRA)、苔蘚抑素、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)、5氮雜2'-脫氧胞苷、全反式維甲酸、阿霉素、長舂新堿、依托泊苷、吉西他濱、伊馬替尼(格列衛(wèi)⑧)、格爾德霉素、17-N-烷胺基-17-脫甲氧基格爾德霉素U7-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠單抗、BAY11-7082、PKC412、或PD184352、TaxoFM——也被稱為"紫杉醇"，是通過增強(qiáng)和穩(wěn)定微管形成起作用的抗癌藥、和Taxol紫杉醇TM的類似物如TaxotereTM。具有基本紫杉垸骨架作為共同結(jié)構(gòu)特征的化合物也已顯示由于穩(wěn)定的微管而具有將細(xì)胞阻止在G2-M期的能力，并且任選地用于與本文描述的化合物聯(lián)合來治療癌癥。00110與HDACi化合物聯(lián)合應(yīng)用的抗癌劑的另外實(shí)例包括促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002。00111任選地與HDACi化合物聯(lián)合使用的其它抗癌劑包括阿霉素、更生霉素、博萊霉素、長春花堿、順鉑、阿西維辛；阿柔比星；阿考達(dá)唑鹽酸鹽；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；二霉素；阿美蒽醌醋酸；氨魯米特；安吖啶；阿納托唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；氮替派；阿佐霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；比生群鹽酸鹽；雙奈法德二甲磺酸鹽；比折來新；博萊霉素硫酸鹽；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C;卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡氮芥；卡柔比星鹽酸鹽；卡折來新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅里霉素；克拉屈濱；克立那托甲磺酸；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達(dá)卡巴嗪；柔紅霉素鹽酸鹽；地西他濱；右奧馬鉑；地扎呱寧；地扎呱寧甲磺酸；地吖醌；阿霉素；鹽酸阿霉素；屈洛昔芬；擰檬酸屈洛昔芬；屈他雄酮丙酸；偶氮霉素；依達(dá)曲沙；依氟鳥氨酸鹽酸鹽；依沙蘆星；恩洛鉑；苯環(huán)丙炔酯；依匹哌啶；表柔比星鹽酸鹽；厄布洛唑；依索比星鹽酸鹽；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；法倔唑鹽酸鹽；法扎拉濱；芬維A胺；氟尿苷；磷酸氟達(dá)拉濱；氟尿嘧啶；氟環(huán)5胞苷；磷喹酮；福司曲星鈉；吉西他濱；吉西他濱鹽酸鹽；羥基脲；鹽酸伊達(dá)比星；異磷酰胺；異伊莫福新(iimofosine);白細(xì)胞介素II(包括重組白細(xì)胞介素II或rlL2);干擾素a-2A;干擾素a-2b;干擾素a-nl;千擾素ci-n3;干擾素J3-la;干擾素"lb;異丙鉬；依立替康鹽酸鹽；蘭瑞肽醋酸；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；利阿唑鹽酸鹽；洛美10曲索鈉；洛莫司??；洛索蒽醌鹽酸鹽；馬索羅酚；美登素；氮芥鹽酸鹽；醋酸甲地孕酮；醋酸美倫孕酮；美法蘭；美諾立爾.，巰嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星(mitOCromin);絲裂紅素；米托潔林；絲裂馬菌素；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥考酚酸；諾考達(dá)唑；諾加霉素；奧15馬鉑；奧昔舒侖；培門冬酶；佩里霉素；戊氮芥；培洛霉素硫酸鹽；過磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；吡羅蒽醌鹽酸鹽；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼莫司??；鹽酸甲基芐肼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；異戊烯腺苷；洛太米特；沙芬戈；沙芬戈鹽酸鹽；甲基環(huán)己亞硝脲；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸鈉；稀疏霉20素；稀疏霉素鹽酸鹽；螺莫司??；螺鉑；鏈黑菌素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加蘭鈉；替加氟；替洛蒽醌鹽酸鹽；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔?。徊G內(nèi)酯；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；塞替派；噻唑呋啉；替拉扎明；枸櫞酸托瑞米芬；曲托龍醋酸鹽；曲西立濱磷酸鹽；三甲曲沙；葡醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；妥布氯唑鹽酸鹽；尿嘧啶芥；25烏瑞替派；伐普肽；維替泊芬；長春堿硫酸鹽；長春新堿硫酸鹽；長春地辛；硫酸長春地辛；長春匹定硫酸鹽；長春甘酯硫酸鹽；長春羅辛硫酸鹽；酒石酸長春瑞濱；長春羅定硫酸鹽；長春利定硫酸鹽；伏氯唑；折尼鉑；凈司他丁；佐柔比星鹽酸鹽。00112任選地與HDACi化合物聯(lián)合使用的其它抗癌劑包括20-表30-1,25二羥維生素D3;5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；?；鶃喖谆h(huán)戊二烯；艾迪烯醇(adecypenol);阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司?。话仿葰Ⅱ?amidox);阿米福?。话被阴１?；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿納托唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D;拮抗劑G;安雷利克斯；抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白1;抗雄激素；前列腺癌；抗雌激素；抗惡性腫瘤物質(zhì)；反義5寡核苷酸；阿非科林甘氨酸；凋亡基因調(diào)節(jié)劑；凋亡調(diào)節(jié)劑；無嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA;精氨酸脫氨酶；艾色艾克瑞(asulacrine);阿他美坦；阿莫司汀；海洋環(huán)肽(axinastatin)1;海洋環(huán)肽2;海洋環(huán)肽3;阿扎司瓊；阿扎毒素；重氮酪氨酸；巴卡亭III衍生物；巴納醇(balanol);巴馬司他(batimastat);BCR/ABL拮抗劑；苯并葉酚10(benzochlorins);苯甲酰星孢菌素(benzoylstaurosporine);卩內(nèi)酰胺衍生物；P-阿拉乙烯(P-alethine);卡拉霉素B(卩clamycinB);樺木酸；堿性成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑；比卡魯胺；比山群；雙撒紫瑞迪尼精胺(bisaziridinylspermine);雙奈法德；雙枸櫞酸環(huán)己噻卓酯A(bistrateneA);比折來新；比瑞福拉(breflate);溴匹立明(bropirimine);15布多替鈦；丁硫氨酸亞砜胺；鈣泊三醇；鈣感光蛋白C;喜樹堿衍生物；金絲雀白細(xì)胞介素2;卡培他濱；甲酰胺-氨基三唑；羧基酰胺三唑CaRestM3;CARN700;軟骨源性抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS);澳粟精胺;抗菌肽B;西曲瑞克;卡羅瑞林(chlorlns);氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；順式卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物20(clomifeneanalogues);克霉唑；克里斯霉素A(collismycinA);克里斯霉素B;考布他汀A4;考布他汀類似物；克納格尼(conagenin);crambescidin816;克立那托；自念珠藻環(huán)肽8(cryptophycin8);自念珠藻環(huán)肽A衍生物；司可林A;五環(huán)蒽醌(cyclopentanthraquinones);環(huán)鉑(cycloplatam);次帕霉素(cypemycin);阿糖胞苷ocfosfate;溶25細(xì)胞因子；磷酸己烷雌酚；達(dá)昔單抗；地西他濱；去氫代代寧B(dehydrodidemnmB);地洛瑞林；地塞米松；右異環(huán)磷酰胺；fe丙亞胺；右維拉帕米；地吖醌;代代寧B(didemninB);雙地噢新(didox);二乙基降精胺(diethylnorspermine);二氫-5-氮胞苷；9-二草霉素(dioxamycin);二苯基螺莫司??；二十二醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；30洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycinSA;依布硒；依考莫司??；依地福新;依決可單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表阿霉素；愛普列特;雌莫司汀類似物；雌激素激動(dòng)劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；惠爾血；非那司提；夫拉平度；氟卓斯??；氟海星酮(fluasterone);氟達(dá)拉濱；氟多潤尼茨鹽酸鹽(fluorodaunorunicinhydrochloride);福酚美克；福美坦；5福司曲星；福莫司??；釓texaphyrin;硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；肝素氨基酸(hepsulfam);合熱古琳(heregulin);六亞甲基二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；去甲氧柔紅霉素；碘昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑并吖啶酮(imidazoacridones);咪喹莫特；免疫剌激劑肽；胰島素樣生長因10子-1受體抑制劑；干擾素激動(dòng)劑；干擾素；白細(xì)胞介素；碘芐胍；碘阿霉素；甘薯苦醇；4-伊羅普拉；伊索格拉定；異本吡咯(isobengazole):異同卣葡萄糖醛酸B(isohomohalicondrinB);伊他司瓊；jasplakinolide;kahalalideF;片螺素氮甘油酯；蘭瑞肽；雷恩新生霉素(leinamycin);來諾拉提(lenograstim);香菇多糖硫酸酯；樂普他汀(leptolstatin);15來曲唑；白血病抑制因子；白細(xì)胞Cl干擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕激素；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多胺類似物；親脂二糖肽；親脂鉑化合物；利索次酰胺7(Ussoclinamide7);樂鉑；蚯蚓氨酸；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他?。宦逅髁①e；勒托替康；镥化合物lutetiumtexaphyrin;利索發(fā)琳(lysofylline);裂解肽；美坦辛；20美坦辛A;馬馬司他；馬丙考；馬斯品(maspin);基質(zhì)溶解素抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；美巴龍；美替瑞林；甲硫氨；滅吐靈；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯(cuò)配雙鏈RNA;丙米腙；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol);絲裂霉素C類似物；胺硝萘酞胺；mitotoxin成纖維細(xì)胞生長因子-皂草素；米托蒽醌；莫法羅??；莫拉司25亭；單克隆抗體；人絨毛膜促性腺激素；單磷酰脂A+分支桿菌細(xì)胞壁sk(monophosphoryllipidA+myobacteriumcellwallsk);莫哌達(dá)醇；多藥耐藥基因抑制劑；基于多腫瘤抑制物1的治療；芥抗癌劑；mycaperoxideB;分枝桿菌細(xì)胞壁提取物；米瑞阿泊瑞(myriaporone);N-乙酰地那林(N-acetyldinaline);N-取代苯甲酰胺類；納發(fā)阮林；納30格瑞斯匹(nagrestip);納洛酮+戊唑辛；納帕威恩(napavin);納匹特瑞平恩(naphterpin);那托司亭；奈達(dá)鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽鏈內(nèi)切酶；尼魯米特；納他霉素(nisamycin);氧化氮調(diào)節(jié)劑；氧化亞氮抗氧化劑；尼曲了恩(nitrullyn);06-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；奧康斯恩(okicenone);寡核苷酸類；奧那司酮；恩丹西酮；恩丹西酮；奧瑞斯恩(omcin);口腔細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑；奧馬鉑；奧沙特隆；奧沙5利鉑；oxaunomycin;palauamine;棕櫚酰根霉素；帕米膦酸；人參炔三醇；帕諾米芬；parabactin;帕折普汀；培門冬酶；培得星；戊聚硫鈉；噴司他??；泮托拉唑(pentrozole);全氟溴烷；磷酰胺；紫蘇醇；phenazinomycin;苯乙酸；磷酸酶抑制劑類；溶鏈菌；匹魯卡品鹽酸鹽；吡喃阿霉素；吡曲克辛；帕斯婷A(placetinA);帕斯婷B;纖溶酶原10激活物抑制劑；鉑配合；物鉑化合物；鉑三胺復(fù)合物；卟吩姆鈉；紫菜霉素；潑尼松；丙基二吖啶酮；前列腺素J2;蛋白酶體抑制劑類基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑類；微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑類；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑類；紅紫素類；吡唑啉吖啶；吡醇羥乙酯化血紅蛋白聚氧化乙烯偶聯(lián)物15(pyridoxylatedhemoglobinpolyoxyethylerieconjugate);raf拮抗齊!j類；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑類；ms抑制劑類；ras-GAP抑制劑；脫甲基瑞替普汀(retdliptinedemethylated);錸Re186依替膦酸鈉；根霉素；核酶；RII維酰胺(RIIretinamide);羅谷亞胺；日灰圖抗(rohitukine);羅莫肽；羅喹美克；瑞比格恩Bl(rubiginoneBl);20ruboxyl;沙芬戈；塞特品(saintopin);SarCNU;薩克非脫A(sarcophytolA);沙莫司亭；Sdil模擬物；司莫司?。凰ダ显葱砸种苿?;正義寡核苷酸類；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑類；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑類；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西索菲蘭；蘇比新安(SObuzoxane);普羅比妥鈉；苯乙酸鈉；斯洛喔拉(S0Wer0l);生長調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白；索納明；膦門冬酸；斯匹米25林D(spicamycinD);螺莫司??；脾臟五月太(splenopentin);spongistatin1;角鯊胺；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑類；stipiamide;基質(zhì)降解酶抑制劑類；蘇菲斯恩(sulflnosine);強(qiáng)效的血管活性腸肽拮抗劑類;蘇芮斯塔(suradista);舒拉明；苦馬豆素；合成糖胺聚糖類；他莫司??；三苯氧胺甲碘化物；牛碘莫司汀；他扎羅汀；替可加蘭鈉；替加30氟；tellurapyrylium;端粒酶抑制劑類；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯去氧卡氧化物(tetmchlorodecaoxide);四氮敏(tetrazomine);塔比斯聽(thaliblastine);噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模擬物(thrombopoietinmimetic);胸腺法新；胸腺生成素受體激動(dòng)劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；錫乙基初卟啉(tinethyletiopurpurin);替拉扎明；環(huán)戊二烯鈦二氯化物；圖匹森聽(topsentin);托瑞米芬；全能干細(xì)胞因子；翻譯抑制劑；維甲酸；三乙酰基尿嘧啶核苷(triacetyluridine);曲西立濱；曲美沙特；曲普瑞林；托吡西??；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑類；酪氨酸磷酸化抑制劑類(tyrphostins);UBC抑制劑類；烏苯美司；泌尿生殖竇衍生生長押制因子；尿激酶受體拮抗劑類；伐普肽；維林B(variolmB);載體系統(tǒng)，紅細(xì)胞基因治療；維拉雷瑣；藜蘆明；喔地斯(verdins);維替泊芬；長春瑞濱；維尼聽(vinxaltine);維他信(vitaxin);伏氯唑；扎諾特隆(zanoterone);折尼鑰；亞節(jié)維(zilascorb)和凈司他丁斯酯。00113而任選地與HDACi化合物聯(lián)合使用的其它抗癌劑包括垸基化劑類、抗代謝物類、天然產(chǎn)物類或激素類，如氮芥(如雙氯乙基甲胺、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸鹽類(如馬利蘭)、亞硝脲類(如卡氮芥、環(huán)己亞硝脲等)或三氮烯類(氨烯咪胺等)?？勾x物的例子包括但不限于葉酸類似物(如甲氨蝶呤)或嘧啶類似物(如阿糖胞苷)、嘌呤類似物(如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。00114用于與HDACi化合物聯(lián)合的天然產(chǎn)物的例子包括但不限于長春花生物堿類(如長春城、長春新堿)、鬼臼素類(如依托泊苷)、抗生素類(如紅霉素、阿霉素、博萊霉素)、酶類(如L-天冬酰胺酶)或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(如干擾素a)。00115任選地與HDACi化合物聯(lián)合使用的垸基化劑類的例子包括但不限于氮芥(如雙氯乙基甲胺、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法侖等)、氮丙啶和甲基蜜胺類(六甲蜜胺、塞替派)、烷基磺酸鹽類(如馬利蘭)、亞硝脲類(如卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、司莫司汀、鏈佐星等).或三氮烯類(氨烯咪胺等)?？勾x物類的例子包括但不限于葉酸類似物(如甲氨蝶呤)或嘧啶類似物(如氟尿嘧啶、芬洛尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。00116用于與HDACi化合物聯(lián)合的激素類和拮抗劑類的例子包括但不限于腎上腺皮質(zhì)類固醇類(如強(qiáng)的松)、孕激素類(如己酸羥孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮)、雌激素類(如己烯雌酚、炔雌醇)、抗雌激素(如他莫昔芬)、雄激素(如丙酸睪丸酮、氟羚甲基睪丸素)、抗雄激素類(如氟他胺)、促性腺激素釋放激素類似物(如醋酸亮丙瑞林)。在本文描述方法和組合物中任選使用的治療或者預(yù)防癌癥的5其他藥劑包括鉑配位復(fù)合物(如順鉑、卡鉑〗、蒽二酮(如米托蒽醌)、取代脲(如羥基脲)、甲基肼衍生物(如甲芐肼)、腎上腺皮質(zhì)抑制劑(如米托坦、氨魯米特)。00117通過由于穩(wěn)定的微管將細(xì)胞阻止在G2-M階段而起作用、并且任選地與HDACi化合物聯(lián)合應(yīng)用的抗癌劑的例子包括但不限制于以io下市售的藥物和在研發(fā)中的藥物厄布洛唑(也稱為R-55104)、多拉司他汀IO(也已知為DLS-10和NSC-376128)、米伏布林羥乙基磺酸鹽(也已知為CI-980)、長春新堿、NSC-639829、Discodermolide(也已知為NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott、也已知為E-7010)、Altorhyrtins(例如AltorhyrtinA禾卩AltorhyrtinC)、Spongistatins(例如Spongistatin1、15Spongistatin2、Spcmgistatin3、Spongistatin4、Spongistatin5、Spongistatin6、Spongistatin7、Spongistatin8和Spongistatin9)、西馬多丁鹽酸鹽(也已知為LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素類(如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也已知為脫氧埃博霉素A或者dEpoA)、埃博霉素D(也稱為KOS-862、dEpoB和脫氧埃博霉素B)、埃博霉素E、20埃博霉素F、埃博霉素BN-氧化物、埃博霉素AN-氧化物、16-氮雜-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也已知為BMS-310705)、21-羥基埃博霉素D(也已知為脫氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)、AuristatinPE(也已知為NSC-654663)、斯堡地汀(Soblidotin)(也已知為TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia,也已知為LS-4577)、LS-457825(Pharmacia,也已知為LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸長春新堿、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也已知為WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(匈牙利科學(xué)院)、BSF-223651(BASF,也已知為ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-26897030(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/KyowaHakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/KyowaHakko)、IDN-5005(Indena)、自念珠藻環(huán)肽52(也已知為LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也已知為AVE-8063A和CS-39,HCI)、AC-7700(Ajinomoto，也已知為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI和RPR-258062A)、維替樂維酰胺(Vitilevuamide)、圖步斯恩A(TubulysinA)、卡得斯?fàn)?Canadensol)、矢車菊黃素(也5已知為NSC掘969)、T-簡67(Tularik，也已知為T-67、TL-畫67和TI卿138067)、COBRA-1(ParkerHughesInstitute,也已知為DDE-261禾口WHI-261)、H10(KansasStateUniversity)、H16(KansasStateUniversity)、OncocidinAl(也己知為BTO-956和DIME)、DDE-313(ParkerHughesInstitute)、非加安得B(FijianolideB)、拉力馬得io(Laulimalide)、SPA-2(ParkerHughesInstitute)、SPA-1(ParkerHughesInstitute,也已知為SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchoolofMedicine,也已知為MF-569)、那可丁(也已知為NSC-5366)、那撒卡品(Nasc叩ine)、D-24851(AstaMedica)、A-105972(Abbott)、Hemiasterlin、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchoolofMedicine,也15已知為MF-191)、TMPN(ArizonaStateUniversity)、瓦地斯恩乙酰丙酮化物(Vanadoceneacetylacetonate)、T-138026(Tularik)、莫那撒爾(Monsatrol)、依那斯納(lnanocine)(也已知為NSC-698666)、3-1AABE(Cytoskeleton/MtSinaiSchoolofMedicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，也已知為T-900607)、RPR-115781(Aventis)、刺五加苷類20(Eleutherobins)(如去甲基刺五加苷、去乙酰刺五加苷、異刺五加苷A和Z-刺五加苷)、Caribaeoside、Caribaeolin、軟海綿素B、D-64131(AstaMedica)、D-68144(AstaMedica)、DiazonamideA、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、塔卡那得A(TaccalonolideA)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、第在斯汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿斯汀25((-)誦Phenylahistin)(也己知為NSCL-96F037)、D-68838(AstaMedica)、D-68836(AstaMedica)、米色維B(MyosevennB)、D-43411(Zentaris，也已知為D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI陽286(也已知為SPA-110，三氟醋酸鹽(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、Resverastatin磷酸鈉(Resverastatinphosphate30sodium)、BPR-OY-007(NationalHealthResearchInstitutes)和SSR-250411(Sanofi)。HDACiR-BGs的應(yīng)用00118本文描述的方法和組合物任選地用于增加用HDACi化合物對患者的癌癥進(jìn)行治療有效的治療的可能性,其通過提供下列指示(例5如，通過任何模擬或者數(shù)字媒體方式的口頭或書面?zhèn)魉?實(shí)施哪些基因是HDACiR-BGs;以及HDACiR-BG表達(dá)水平參考值(如表達(dá)水平閾值)——高于所述參考值則可能具有HDAd化合物抗性(也就是，大于偶然概率)或者低于所述參考值則可能具有HDAd化合物敏感性。00119在一些實(shí)施方式中，所述指示包括帶有選自表1的至少四種io生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平的說明的文檔，所述說明是關(guān)于患者的癌癥對用HDACi化合物治療有抗性或者敏感的可能性。00120在一些實(shí)施方式中，所述文檔包括至少一種HDACiR-BG的表達(dá)水平的說明，所述至少一種HDACiR-BG選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、15EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL〗8和DPEP1。00121在一些實(shí)施方式中，以含有關(guān)于一種或者更多種HDACiR-BGs的信息的一個(gè)或者更多個(gè)數(shù)據(jù)庫來提供指示，其包括一個(gè)或者更多個(gè)表達(dá)水平閾值，依照本文描述的任何方法，所述閾值允許解釋HDACiR-BG表達(dá)水平對癌癥對HDACi化合物的抗性或者敏感20性的影響。這種表達(dá)水平閾值包括根據(jù)例如測試樣品中HDACiR-BG表達(dá)水平與如本文描述的表達(dá)水平(陽性或陰性)參考樣品中相應(yīng)的HDAdR-BG表達(dá)水平的偏差所設(shè)定的哪些閾值?？商鎿Q地或者附加地，表達(dá)水平閾值根據(jù)HDACiR-BGs與一種或者更多種內(nèi)表達(dá)對照基因(如RNA聚合酶11、HDAC3或ZNF217)的表達(dá)比的偏差任選地設(shè)定。25例如，如本文描述，HDACiR-BGDEFA6與內(nèi)表達(dá)對照基因ZNF217的平均表達(dá)比(根據(jù)TaqMan熒光強(qiáng)度)在HDACi-抗性結(jié)腸癌細(xì)胞中是5.83，而在HDACi敏感的結(jié)腸癌細(xì)胞中是0.24。00122在一些實(shí)施方式中，數(shù)據(jù)庫包括HDACiR-BG表達(dá)水平圖譜或者閾值——其與一種或者更多種類型癌癥對一種或者更多種HDACi30化合物的抗性有關(guān)。00123任選地包括在數(shù)據(jù)庫中或者在其它類型的指示中的其它信息包括但不限制于HDACiR-BG序列信息、在特定癌群體中的HDACiR-BG表達(dá)水平頻率分布、關(guān)于進(jìn)行HDACiR-BG表達(dá)譜分析的生物樣品的臨床狀態(tài)或者從其中獲得樣品的患者的臨床狀態(tài)的描述性信息。數(shù)據(jù)庫任選地設(shè)計(jì)為包括不同部分，例如HDACiR-BG列表數(shù)據(jù)庫和信息性HDACiR-BG表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫，例如，與每種HDACiR-BG表達(dá)譜有關(guān)的數(shù)據(jù)庫記錄該表達(dá)譜與HDACi化合物抗性相關(guān)的可能性。數(shù)據(jù)庫的構(gòu)造和構(gòu)建方法是可以廣泛獲得的，例如參見美國專利第5,953,727號(hào)。00124本文描述的數(shù)據(jù)庫任選地與外面或者外部數(shù)據(jù)庫連接。在一些實(shí)施方式中，數(shù)據(jù)庫任選地與外部數(shù)據(jù)源連接，例如，通過互聯(lián)網(wǎng)與國立癌癥研究所或國立生物技術(shù)信息中心的發(fā)展治療計(jì)劃數(shù)據(jù)庫連接。00125通過本文描述的方法，任何適當(dāng)?shù)挠?jì)算機(jī)平臺(tái)用于進(jìn)行說明一種或者更多種HDACiR-BG表達(dá)圖譜的方法。在一些實(shí)施方式中，計(jì)算機(jī)平臺(tái)從數(shù)據(jù)庫接受直接輸入，如本文描述的數(shù)據(jù)庫之一。例如，大量的計(jì)算機(jī)工作站可以從多個(gè)制造商獲得，例如從SiliconGraphics能夠獲得的哪些?？蛻?服務(wù)器環(huán)境、數(shù)據(jù)庫服務(wù)器和網(wǎng)絡(luò)也可以廣泛地獲得，并且是本文描述數(shù)據(jù)庫的適當(dāng)平臺(tái)。00126本文描述的數(shù)據(jù)庫任選地用于顯示識(shí)別個(gè)體中的一組HDACiR-BG表達(dá)圖譜的信息，并且根據(jù)個(gè)體的表達(dá)譜與如本文描述的HDACiR-BG表達(dá)水平閾值的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，這種顯示任選地用于預(yù)測或者診斷個(gè)體的癌癥用特定HDACi化合物進(jìn)行治療有效性治療的可能性。因此，在測量的HDACiR-BG表達(dá)的任何閾值下，人們選擇將癌癥患者分配到亞組中，其中表達(dá)值高于所述閾值的所有患者有較高的風(fēng)險(xiǎn)，和表達(dá)值低于所述閾值的所有患者有較低的風(fēng)險(xiǎn)，所述風(fēng)險(xiǎn)是化合物-抗性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，反之亦然，這取決于表達(dá)水平閾值是基于被確定對HDACi化合物治療敏感(即陽性參考樣品)還是對HDACi化合物治療有抗性(即陰性參考樣品)的癌癥中的表達(dá)水平。可替代地，HDACiR-BG表達(dá)圖譜以概率連續(xù)方式分級(jí)(rankedonprobabilitycontinuum),其中HDACiR-BG表達(dá)水平負(fù)向地偏離(即小于)表達(dá)水平陽性參考值越多，癌癥對HDAd化合物治療敏感的可能性越高。相反地，HDACiR-BG表達(dá)水平正向地偏離(即大于)表達(dá)水平陰性參考值越多，癌癥對HDACi化合物治療有抗性的可能性越高。5實(shí)施例00127下面的具體實(shí)施例被解釋為僅僅是說明性的，并絕不以任何方式限制其余公開內(nèi)容。無需進(jìn)一步闡述，認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文描述可以最大程度地利用本發(fā)明。10實(shí)施例1:HDACi敏感對抗性結(jié)腸直腸腫瘤細(xì)胞的離體mRNA表達(dá)型分近00127我們和其他人先前開發(fā)了DACi化合物的幾種藥效標(biāo)記物(例如微管蛋白或者組蛋白乙酰化、p21表達(dá)等)。然而，目前沒有可用的對這些藥劑的反應(yīng)的臨床預(yù)測性生物標(biāo)志。在這項(xiàng)工作中，我們開發(fā)15了識(shí)別原發(fā)性人結(jié)腸直腸腫瘤中針對HDACi化合物PCI-24781的這種生物標(biāo)志的策略。00128該方法使用軟瓊脂化學(xué)敏感性測定，其中原發(fā)性人腫瘤在培養(yǎng)中暴露于PCI-24781。隨后使用氚化胸腺嘧啶脫氧核苷或者阿爾瑪藍(lán)測定來估計(jì)對PCI-24781有抗性的百分比。例如，在氚化胸苷測定中，20被藥物影響的敏感腫瘤細(xì)胞分裂較差并且因而摻入較少的胸苷，而抗性腫瘤細(xì)胞繼續(xù)生長和分裂并且因而在它們的DNA中摻入較多的胸苷。歷史上已表明，在這種測定的優(yōu)化條件下，腫瘤被分類為對給定藥物有抗性的患者在臨床上對該藥物反應(yīng)的概率<1%(在公布的與臨床結(jié)果相關(guān)性中，這些測定預(yù)測抗性的準(zhǔn)確率在實(shí)體癌中是99%，在血25癌中是92%)。例如，最近的一篇文章將B細(xì)胞CLL患者在DiSC測定中對氟達(dá)拉濱的體外敏感性或者抗性與臨床結(jié)果關(guān)聯(lián)起來(抗性患者的存活中值是7.9個(gè)月，敏感患者是41.7個(gè)月)。對實(shí)體瘤也公開了類似數(shù)據(jù)如，在卵巢腫瘤中對Pt的敏感性或者抗性，以及在乳腺腫瘤中對CPX和DOX的敏感性或者抗性。3000129測定每種腫瘤對PCI-24781的離體敏感性或者抗性后，隨后在微陣列上分析從腫瘤細(xì)胞中分離的RNA，并且通過數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析來識(shí)別標(biāo)記設(shè)定。通過RT-PCR(TaqMan頂)分析來驗(yàn)證這種標(biāo)記設(shè)定。這種在臨床上用于患者分層的藥物基因組學(xué)生物標(biāo)志在PCI-24781的開發(fā)中提供了競爭優(yōu)勢。在圖1中說明了該方法的圖解概要和它的臨床應(yīng)用。00130我們檢測來自各個(gè)病人的原發(fā)性結(jié)腸直腸腫瘤對HDAC抑制劑PCI-24781的離體反應(yīng)，并隨后在HDACi處理之前確定在敏感性與抗性腫瘤細(xì)胞的mRNA表達(dá)圖譜中是否有穩(wěn)定的(robust)不同。00132原發(fā)性結(jié)腸直腸癌(CRC)樣品從患者活組織檢查(表2)獲得。存活腫瘤細(xì)胞被鋪板，并在軟瓊脂中如Kern等(1990)，乂W"f/.Ca"cer1082:582-588所描述而培養(yǎng)，并用一定范圍的PCI-24781濃度(0.01-2pM)進(jìn)行處理。在暴露于藥物3天后，將氚化胸腺嘧啶脫氧核苷加入到培養(yǎng)物中，并在又2天之后定量摻入細(xì)胞中的放射活性量。通過比較處理的細(xì)胞與對照細(xì)胞來計(jì)算細(xì)胞生長抑制百分比(n/。GI)，并根據(jù)這些生長模式、基于與中值的偏離，將腫瘤分類為敏感的或者有抗15性的。如在圖2中顯示，在測試的PCI-24781濃度(多達(dá)2^M)下，原發(fā)性腫瘤相對于對照顯示了從100%到0%的生長抑制表型范圍。研究編號(hào)R簡103114RU05698572R2163560366R4712781606R5247682266R5891015174R6173297194R7103644976R9866135153R288廳089R5492724373R8624442989R0948611023Rl059261097R2191729233R4498應(yīng)14R4891777011R5456781761表2位置右卵巢部分回腸子宮結(jié)腸切除術(shù)上肺葉結(jié)腸網(wǎng)膜右輸卵管和稱癌癌癌癌癌癌癌癌癌癌癌癌癌癌癌癌癌癌名腸腸腸腸腸腸腸腸腸腸腸腸腸腸腸腸腸腸瓶直直直直直直直直直直直直直直直直直直檢檢檢檢檢檢檢檢型活活活活活活活活類瘤瘤瘤瘤瘤瘤瘤瘤本體體體體體體體體標(biāo)實(shí)實(shí)實(shí)實(shí)實(shí)實(shí)實(shí)實(shí)檢檢檢檢檢活話活活活齊蜇瞎瞎窗ivv:J一/*一/,>'、v/體體體體體實(shí)實(shí)實(shí)實(shí)實(shí)檢檢檢檢檢活活活活活齊窗銀衝齊體體體體體實(shí)實(shí)實(shí)實(shí)實(shí)學(xué)織癌AAA癌A組腺wwg腺w癌A腺w斷診癌癌癌癌癌癌癌癌船腸腸腸腸腸腸腸腸臨結(jié)結(jié)直結(jié)結(jié)盲結(jié)結(jié)￡癌癌，腸A:癌腺癌結(jié)w腺瞎瞎癌癌癌腸腸腸腸腸結(jié)結(jié)結(jié)結(jié)結(jié)結(jié)葉肺巢汗揚(yáng)揚(yáng)下癌癌癌癌A:斷隞默歐$移轉(zhuǎn)肝癌癌癌癌癌腸腸腸腸腸結(jié)結(jié)結(jié)結(jié)結(jié)3月月HHS--SB月卩s-右結(jié)盲腦左節(jié)肝卵左右肝c，虔和巢惻5巢卵腹葉性女女女男女女男女女女女女女男女女女女齡EI4289135259573oc^wf^dJJT5755546557543564500133確定腫瘤對PCI-24781的敏感性后，確定用PCI-24781(2pM)處理或者未處理的抗性的和敏感的腫瘤的基因表達(dá)圖。使用Qiagen步5驟(Qiagen,Inc.,Valencia,CA)分離總RNA和制備熒光探針，并依照制造商的操作指南雜交到含有55,000個(gè)獨(dú)特探針的Codelink人全基因組寡核苷酸微陣列(GEHealthcareBio-SciencesCorp.,Piscataway,NJ)。在GenePix4000B掃描儀(MolecularDevicesCorporation,SunnyvaleCA)中掃描這些微陣列。使用Codelink軟件處理圖像并如下分析輸出的數(shù)io據(jù)。00134將中位數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化的微陣列數(shù)據(jù)輸入Genespring軟件(Agilent)，并進(jìn)行主成分分析(PCA)和等級(jí)聚類分析。我們從多種分析方法中尋找一致的結(jié)果，以便在我們的結(jié)果中提供額外的置信度。對于多假設(shè)校正，我們使用用于假發(fā)現(xiàn)率(FDR)的q值方法，如在Storey等(2003),尸roc.15A^.JedSd.100:9440-9445中所描述。作為第二分析方法，我們釆用在Ishwaran等(2003),J爿moc.,98:438-455中描述的BayesianANOVA方法。00135在BayesianANOVA方法中，不相關(guān)基因?qū)NOVA模型的貢獻(xiàn)選擇性減小以便平衡全假檢測和全假非檢測。輸出是Zcut分?jǐn)?shù)，20其識(shí)別對ANOVA模型的貢獻(xiàn)大于標(biāo)準(zhǔn)Z-分?jǐn)?shù)的基因。參見前述Ishwaran等和網(wǎng)址bamarray.Com.。對于預(yù)測PCI-24781抗性的生物標(biāo)志的識(shí)別，我們僅使用未處理的對照樣品，所述樣品根據(jù)以上描述的測定中的敏感性或者抗性分類被分為群(pools)。這種分析方法在圖3中總結(jié)。200136如在圖4中所示，主成分分析清楚地區(qū)分了未處理細(xì)胞表達(dá)譜與處理細(xì)胞表達(dá)譜。對照(箭頭所示)彼此更相似，并且與處理樣品充分分開。主要成分PCA1清楚地分辨了處理與對照樣品。令人感興趣實(shí)體瘤活檢實(shí)體瘤活檢實(shí)體瘤活檢實(shí)體瘤活檢實(shí)體瘤活檢實(shí)體瘤活檢R5978110794直腸癌63R6289195776R6324805249R7424107588R8701041232直腸癌65R9418488310直腸癌55乙狀結(jié)腸直腸肝卵巢腰椎/脊柱活檢乙狀結(jié)腸盲腸結(jié)腸癌結(jié)腸癌結(jié)腸癌女男女男男女a(chǎn)n癌癌A:腺腺w癌癌腺腺65oo554癌癌癌腸腸腸直直直癌癌癌腸腸腸結(jié)結(jié)結(jié)地，在處理之前和之后，抗性細(xì)胞表達(dá)圖譜(在處理和未處理的樣品中都圈出)簇集在一起，而敏感樣品在用PCI-24781處理后其圖譜廣泛地不同。這提示，識(shí)別具有最有抗性的腫瘤的患者和將他們從臨床試驗(yàn)中排除是較容易的，而不是識(shí)別具有敏感性腫瘤的患者。00137根據(jù)微陣列分析，我們識(shí)別了在PCI-24781抗性細(xì)胞中表達(dá)水平明顯高于(z分?jǐn)?shù)大于35)PCI-24781敏感細(xì)胞(數(shù)據(jù)沒有顯示)的總共44個(gè)基因(參見表3)。值得注意地，識(shí)別的生物標(biāo)志基因的表達(dá)沒有被PCI-24781處理改變。<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>00138與這些基因相關(guān)的生物通路的分析表明，同源重組、核苷酸切除修復(fù)、細(xì)胞周期和凋亡在影響對PCI-24781的敏感性的因素之中。00139為了確證通過微陣列分析識(shí)別的每種抗性生物標(biāo)志基因的較5高表達(dá)，我們通過如下描述的T叫Mai^定量RT-PCR方法分析每種生物標(biāo)志基因的表達(dá)。00140選擇基因的TaqMar^基因表達(dá)測定從AppliedBiosystems(FosterCity,CA)獲得。在ABIPRISM7900HT序列檢測系統(tǒng)上，對來自于每個(gè)基因的25ng總RNA進(jìn)行一步RT-PCR,—式三份。每個(gè)基io因的mRNA水平針對孔中的RNA量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，如使用Ribogreen(Invitrogen，Inc.,Carlsbad,CA)平行測量的。我們隨后計(jì)算'抗將它們與從微陣列分析中得到的相應(yīng)比值進(jìn)行比較。對表3中列出的生物標(biāo)志基因中的16個(gè)進(jìn)行的比較分析顯示在表4中。作為我們的微陣列分析的進(jìn)一步確證，我們對三個(gè)基因進(jìn)行T叫Man測定，如通過微陣列雜交所測定，沒有發(fā)現(xiàn)所述三種基因的表達(dá)與PCI-24781抗性相關(guān)(參見表3中的最后三個(gè)基因)。10表4PCI-24781-抗性與敏感性結(jié)腸直腸腫瘤細(xì)胞中上調(diào)的基因的微陣列對T叫M肌分析<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>00141微陣列與結(jié)果的比較在圖2中進(jìn)行了圖示總結(jié)。如在表4和圖2中顯示，通過微陣列方法發(fā)現(xiàn)明顯上調(diào)的基因通過TaqMan方法也15發(fā)現(xiàn)被上調(diào)，雖然后者一般產(chǎn)生較高的R/S比。類似地，在微陣列分.析中沒有明顯不同表達(dá)的3個(gè)基因在TaqMan測定中也沒有顯示出明顯差異。00142令人感興趣地，數(shù)個(gè)識(shí)別生物標(biāo)志基因在之前已經(jīng)針對癌癥進(jìn)行了研究，如DEFA6、RAB25小GTP酶、MRP3(ABCC3)和TM4SF4。5另外，許多識(shí)別基因編碼分泌蛋白或者露出它們細(xì)胞外區(qū)域的跨膜蛋白。編碼可分泌蛋白的基因包括，如，DEFA6(NM一001926)、TM4SF4(NM—004617)、TGFA(NM_003236)、FGFBP1(NM一005130)、EPHA2(NM一004431)、TNFRSF21(NM一014452)、TMF4SF3(NM一004616)、IL18(NM—001562)、TMPRSS2(NM—005656)和CCL15(NM_032965)。io00143根據(jù)這些數(shù)據(jù)，我們的結(jié)論是，識(shí)別生物標(biāo)志基因的子集(例如，四種或者多種)的表達(dá)模式提供"抗性標(biāo)記(resistancesignatures)",其任選地用于可靠地識(shí)別對HDAC抑制劑PCI-24781有抗性或者敏感的結(jié)腸直腸腫瘤。00144在確證實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)，來自12個(gè)新診斷的、初次接受15治療的患者的離體培養(yǎng)原發(fā)性結(jié)腸腫瘤細(xì)胞對HDAC抑制劑PCI-24781引起的生長抑制都是敏感的(圖IIA)。相比之下，我們發(fā)現(xiàn)，在許多情況下，晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸腫瘤細(xì)胞對HDAC抑制劑PCI-24781引起的生長抑制有抗性(圖IIB)，并且DEFA6mRNA表達(dá)水平在HDAC-抗性細(xì)胞中比HDAC-敏感細(xì)胞中高(圖IIC)。20實(shí)施例2:HDAC抑制劑化合物的功能生物標(biāo)志的識(shí)別和交叉確認(rèn)以及臨床指示的選擇00145為了確定相關(guān)腫瘤類型和識(shí)別在臨床中有用的藥效(PD)標(biāo)志物，我們首先在小鼠中識(shí)別HDAC抑制的生物標(biāo)志，并且應(yīng)用它們來25識(shí)別HDACi-"敏感的"組織。此過程這樣進(jìn)行在HDACi處理小鼠中識(shí)別外周血單核細(xì)胞(PBMC)中的基因，所述基因的mRNA水平顯示出與乙酰化微管蛋白水平相同的時(shí)程，乙酰化微管蛋白水平是HDAC抑制的標(biāo)志。隨后使用這些生物標(biāo)志基因識(shí)別HDACi反應(yīng)性小鼠組織。對應(yīng)于敏感組織的原發(fā)性人腫瘤隨后在離體情況下用PCI-24781進(jìn)行30測試，發(fā)現(xiàn)來自顯示較高水平活性的組織的腫瘤對PCI-24781抑制是敏感的，因此確證，這種技術(shù)確實(shí)預(yù)測了敏感的腫瘤類型。00146簡單地說，雌性BALB/c小鼠被靜脈注射50mg/kg的PCI-24781或者載體。在給藥后0.25、0.5、1、2、3和8小時(shí)，收集血液和各種組織。對于乙酰化的組蛋白和微管蛋白的檢測，對每一載體和藥物處理的器官組收集器官/組織。用PARIS蛋白和RNA分離系統(tǒng)5(Ambion)從樣品中提取RNA和蛋白。乙酰化的和總的a-微管蛋白和組蛋白的水平通過免疫印跡來評估。(X)147使用GE-CodelinkMouseUnisetl10K寡核苷酸陣列測定RNA表達(dá)圖譜，一式二份。針對相應(yīng)的載體對照對每一處理樣品進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。io為了確證通過基因表達(dá)陣列分析識(shí)別的HDADi-反應(yīng)性基因的表達(dá)譜，使用AppliedBiosystemsInc.測定進(jìn)行Taqman基因表達(dá)測定。在ABIPRISM7700儀器上，對來自于每個(gè)樣品的25ng總RNA進(jìn)行一步RT-PCR，一式三份。每個(gè)基因的mRNA水平針對孔中的RNA量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，例如使用Ribogreen(MolecularProbes)平行測量的。處理的樣15品隨后針對該時(shí)間點(diǎn)的載體對照進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。00148在用HDAC抑制劑PCI-24781處理后，一組16個(gè)基因(表5)在PBMC中的表達(dá)模式(圖7A)密切追隨微管蛋白乙酰化水平的增加(圖7B)。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>00149隨后，我們通過定量RT-PCR和免疫印跡確證兩種HDACi-反應(yīng)性基因Fgfl5與Syngr2的表達(dá)模式。如在圖8中顯示，三種不同方法獲得的表達(dá)模式彼此之間緊密匹配，這提示微陣列分析可靠地識(shí)5別HDACi-反應(yīng)性基因。00150給予PCI-24781(50mg/kg)后3小時(shí)或者8小時(shí)之后，我們隨后測定各種組織中五種HDAd-反應(yīng)性生物標(biāo)記基因的體內(nèi)表達(dá)水平。進(jìn)行Taqman測定，確定在腦、結(jié)腸、腎、肝、胃、卵巢、子宮、乳腺、肌肉、心臟、肺、脾和胰腺中的mRNA表達(dá)水平。在每種組織中、在10每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的所有5種塞因的mRNA表達(dá)水平的均值和SD在圖9中顯示。在生物標(biāo)記組之間，組織分布模式非常有再現(xiàn)性。卵巢顯示最高水平的誘導(dǎo)，接下來是子宮。00151隨后，獲得原發(fā)性人腫瘤樣品，并將活腫瘤細(xì)胞鋪板在軟瓊脂中和用HDAC抑制劑PCI-24781處理。3天后加入氚化胸苷，2天后15定量摻入DNA中的放射活性。隨后根據(jù)與中值圖譜(medianprofile)(Onc(tech，Inc.Tustin,CA)的偏離將腫瘤分類為有抗性的(EDR:極度耐藥)、敏感的(LDR)或者中間的(IDR)。如根據(jù)HDACi反應(yīng)性生物標(biāo)志基因圖譜所預(yù)測，造血系統(tǒng)腫瘤的抗性(EDR)腫瘤比例最低，而結(jié)腸最高(38%)。參見圖10和表6。在實(shí)體瘤中，卵巢有最低比例的抗性腫瘤，20這與該組織的高HDACi生物標(biāo)志反應(yīng)性一致。00152根據(jù)以上結(jié)果，我們的結(jié)論是，直向同源人生物標(biāo)記的表達(dá)譜會(huì)反映人血液中的PCI-24781活性，并且作為臨床中的PD標(biāo)記。另夕卜，識(shí)別的HDACi-反應(yīng)性生物標(biāo)記基因組準(zhǔn)確地預(yù)測腫瘤對riDAC抑制劑處理的敏感性。25附錄HDACi化合物抗性生物標(biāo)志基因的核苷酸序列基因名稱基因符號(hào)G6nB3nk登錄號(hào)#SEQIDNO(序列識(shí)別號(hào))基因名稱基因符號(hào)GsnBsnk登錄號(hào)#序列識(shí)別號(hào)PTPN3PTPN3AK0969751101tgaatsgtttgctggtagcaagacggatgaagacctatatgggagattctttatctctag61agctagcatatttacttgcatactttgtttcttttccacatggatattttactgctaaat121ggcagaggtgggagggagatgtcacacagtaccatasccccatattgsaaacsagaaacc181accsgaasgtttgcagctaaggggcaggggattcagttcctacgcccactcagcactaac241tacttgcgggcctggttgcttagaagctctacctctctttcattatctgtaaaatagaaa15301ca^tacttaggsctttagttggssceitgsggsttgaataeigatcacgctattcatgtgsc361tttttatcggctagaacagcaacagacactgctgtgggtgagttacttagaaaagtttag421ttatcagtgattagcccaaaaacacatcsgtcaaaaatagaatccactggatttttgtct481ctctttttag3gacagggtctcactgtcgcccaggctggagtacagtggcatgatcattg541ttcactgcagcctcaaattcctgggctcaagcaatcctcgcacctcagcctcctga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gt3taagc3tttggsgtgcsttt3ttCCtCC權(quán)利要求1.對患者中的癌癥進(jìn)行分類的方法，包括將所述癌癥中的至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與所述生物標(biāo)志基因的第一或者第二組表達(dá)水平閾值相比較；以及如果所述生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平低于所述第一組表達(dá)水平閾值，則表明所述癌癥對HDAC抑制劑是敏感的，或者如果所述表達(dá)水平高于所述第二組表達(dá)水平閾值，則表明所述癌癥對HDAC抑制劑具有抗性，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IL18、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、CCL15、DPEP1、NOXO1、IFI27、CYP3A43和PKP2。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少四種基因中的至少—種選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP1。3，根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、RAB25、TM4SF4或IU8中的至少一種。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、ITGB4、TM4SF3、SYK、PPAP2C和RAB25。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBPl、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP1。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述表達(dá)水平中的一種或更多種是mRNA表達(dá)水平。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述表達(dá)水平中的一種或更多種是多肽表達(dá)水平。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸癌。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括在所述比較步驟之前，確定所述癌癥中所述至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述HDAC抑制劑是PCI-2標(biāo)。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與所述第一組和所述第二組生物標(biāo)志基因表達(dá)水平閾值水平相比較。12.對患者中的癌癥進(jìn)行分類的方法，包括確定所述癌癥中至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平；將所述癌癥中的所述至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與所述生物標(biāo)志基因的第一或者第二組表達(dá)水平閾值相比較；和如果所述生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平低于所述第一組表達(dá)水平閾值，則表明所述癌癥對HDAC抑制劑是敏感的，或者如果所述表達(dá)水平高于所述第二組表達(dá)水平閾值，則表明所述癌癥對HDAC抑制劑具有抗性，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEF八6、EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IL18、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、CCL15、DPEP1、NOXOl、IFI27、CYP3A43和PKP2。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述至少四種標(biāo)志基因中至少一種選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP1。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、RAB25、TM4SF4或IL18中的至少一種。15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、ITGB4、TM4SF3、SYK、PPAP2C和RAB25。16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IU8和DPEP1。17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述表達(dá)水平中的一種或更多種是mRNA表達(dá)水平。18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述表達(dá)水平中的一種或更多種是多肽表達(dá)水平。19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸癌。20.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，還包括根據(jù)所述比較為所述患者開出HDAC抑制劑的處方或給予HDAC抑制劑。21.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述HDAC抑制劑是PCI-24781。22.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因的所述表達(dá)水平與所述第一組和所述第二組生物標(biāo)志基因表達(dá)水平閾值水平相比較。23.分離的核酸群體，其包括多數(shù)源于癌細(xì)胞的核酸，其中所述癌細(xì)胞是對HDAC抑制劑化合物敏感的癌細(xì)胞類型。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的分離群體，其中所述分離群體含有RNASo25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的分離群體，其中所述分離群體含有cDNAs。26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的分離群體，其中所述HDAC抑制劑是PCI-24781。27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的分離群體，其中所述細(xì)胞分離自體外生長的細(xì)胞群。28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的分離群體，其中所述癌細(xì)胞是結(jié)腸癌細(xì)胞。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的分離群體，其中所述結(jié)腸癌細(xì)胞源于結(jié)腸癌R1059261097、R4498畫14、R5456781761、R7424107588或R09機(jī)膨。30.根據(jù)權(quán)利要求23所述的分離群體，其中DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18或DPEP1中的至少四種的核苷酸序列在所述分離群體中表現(xiàn)。31.分離的核酸群體，其包括多數(shù)源于癌細(xì)胞的核酸，其中所述癌細(xì)胞是對HDAC抑制劑化合物有抗性的癌細(xì)胞類型。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的分離群體，其中所述分離群體含有RNAs。33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的分離群體，其中所述分離群體含有cDNAs。34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的分離群體，其中所述HDAC抑制劑是PCI-24781。35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的分離群體，其中所述細(xì)胞分離自體外生長的細(xì)胞群。36.根據(jù)權(quán)利要求31所述的分離群體，其中所述癌細(xì)胞是結(jié)腸癌細(xì)胞。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的分離群體，其中所述結(jié)腸癌細(xì)胞源于結(jié)腸癌R5247682266、R9866135153、R1078103114或R4712781606。38.根據(jù)權(quán)利要求31所述的分離群體，其中DEFA6、ITGB4、T薦F4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IU8或DPEP1中的至少四種的核苷酸序列在所述分離群體中表現(xiàn)。39.試劑盒，其包括權(quán)利要求31所述的分離群體；以及表明所述群體中生物標(biāo)志基因核酸水平與所述群體中內(nèi)表達(dá)對照基因核酸水平的比值的插入物。40.權(quán)利要求31所述的試劑盒，以及表明所述群體中生物標(biāo)志基因核酸水平與來自癌細(xì)胞的核酸群體中所述生物標(biāo)志基因的核酸水平的比值的插入物，其中所述癌細(xì)胞是對HDAC抑制劑化合物敏感的癌細(xì)胞類型。41.生成核酸的表達(dá)水平參考群體以進(jìn)行表達(dá)型分析的方法，其包括從癌細(xì)胞獲得分離的核酸群體，其中所述癌細(xì)胞是對HDAC抑制劑化合物敏感的癌細(xì)胞類型。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述分離群體含有RNAs。43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述分離群體含有cDNAs。44.根據(jù)權(quán)利要求所述41的方法，其中所述HDAC抑制劑化合物是PCI-24781。45.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述癌細(xì)胞在活組織檢查樣品中存在。46.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述癌細(xì)胞在體外生長的細(xì)胞群中存在。47.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述癌細(xì)胞是結(jié)腸癌細(xì)胞。48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述癌細(xì)胞來自結(jié)腸癌R1059261097、R4498160614、R5456781761、R7424107588或R094831膨。49.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18或DPEP1中的至少四種的核苷酸序列在所述分離群體中表現(xiàn)。50.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，還包括在所述分離步驟前，確定所述癌細(xì)胞類型對HDAC抑制劑化合物敏感。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中確定對HDAC抑制劑化合物敏感的所述癌細(xì)胞在體外被確定對HDAC抑制劑化合物有抗性。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述HDAC抑制劑化合物是PCI-24781。53.生成表達(dá)水平參考樣品以進(jìn)行表達(dá)型分析的方法，其包括從癌細(xì)胞獲得分離的核酸群體，其中所述癌細(xì)胞是對HDAC抑制劑化合物有抗性的癌細(xì)胞類型。54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述分離群體含有RNAs。55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述分離群體含有cDNAs。56.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述HDAC抑制劑化合物是PCI-24781。57.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述細(xì)胞在活組織檢查樣品中存在。58.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述細(xì)胞在體外生長的細(xì)胞群中存在。59.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述癌細(xì)胞是結(jié)腸癌細(xì)胞。60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述癌細(xì)胞來自結(jié)腸癌R5247682266、R9866135153、R畫腦14或R471278廳。61.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18或DPEP1中的至少四種的核苷酸序列在分離群體中表現(xiàn)。62.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，包括在所述分離步驟前，確定所述癌細(xì)胞類型對HDAC抑制劑化合物敏感。63.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述HDAC抑制劑化合物5是PCI-24781。64.在體外對HDAC抑制劑化合物有抗性的人癌細(xì)胞系。65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的人癌細(xì)胞系，其中所述人細(xì)胞系表達(dá)ioDEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP1。66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的人癌細(xì)胞系，其中所述HDAC抑制劑化合物是PCI-24781。67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的人癌細(xì)胞系，其中所述人細(xì)胞系對至少大約1的PCI-24781濃度有抗性。68.根據(jù)權(quán)利要求64所述的人癌細(xì)胞系，其中所述人癌細(xì)胞系是20結(jié)腸癌細(xì)胞系。69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的結(jié)腸癌細(xì)胞系，其中所述結(jié)腸癌細(xì)胞系是R5247682266、R9866135153、TU078103114或R4712781606。70.增加用HDAC抑制劑進(jìn)行治療有效的癌癥治療的可能性的方法，包括如果來自所述患者癌癥的樣品中的至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平低于所述四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平閾值，則提供所述患者中的癌癥對HDAC抑制劑治療敏感的指示；或者如果所述生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平高于所述表達(dá)水平閾值，則提供所述癌癥對HDAC30抑制劑治療有抗性的指示，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBPl、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IU8、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、CCU5、DPEP1、NOXOl、IFI27、CYP3A43和PKP2，由此用所述HDAC抑5制劑進(jìn)行治療有效的癌癥治療的可能性增加。71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述指示以數(shù)字媒體提供。72.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述指示以硬拷貝媒體提io供。73.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述指示是生物醫(yī)學(xué)公開參考資料。74.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述指示指的是至少兩種所述生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平。75.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、RAB25、TM4SF4或IL18。2076.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因包括DEFA6、ITGB4、TM4SF3、SYK、PPAP2C和RAB25。77.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述至少四種生物標(biāo)志基25因包括DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBPl、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP1。78.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸癌。3079.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述HDAC抑制劑是PCI-24781。80.與HDAC抑制劑化合物聯(lián)合治療癌癥的抗癌劑的優(yōu)化選擇方法，所述方法包括，(i)比較其表達(dá)與所述癌癥對所述抗癌劑的抗性或者敏感性相關(guān)的5第一組生物標(biāo)志基因和其表達(dá)與對所述HDAC抑制劑化合物的抗性相關(guān)的第二組生物標(biāo)志基因；和(ii)如果所述第一組中的生物標(biāo)志基因不同于所述第二組中的生物標(biāo)志基因，則選擇所述抗癌劑，以便與所述HDAC抑制劑聯(lián)合治療所述癌癥，其中10所述第二組中的生物標(biāo)志基因是DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、N0X01、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18禾QDPEP1。81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，還包括比較用所述HDAC抑制15劑連同第二抗癌劑治療的多數(shù)癌細(xì)胞中所述第二組生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平。82.用HDAC抑制劑化合物進(jìn)行治療有效的癌癥治療的可能性的指示，包括傳送至少四種生物標(biāo)志基因表達(dá)水平的解釋的工具，所述至少四種生物標(biāo)志基因選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、服PH、NOXO1、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP。83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的指示，還包括所述至少四種生物標(biāo)志25基因的表達(dá)水平。84.根據(jù)權(quán)利要求82所述的指示，其中所述傳送工具是紙文檔或者電子文檔。85.根據(jù)權(quán)利要求82所述的指示，其中所述解釋包括生物醫(yī)學(xué)公開參考資料。86.根據(jù)權(quán)利要求82所述的指示，其中所述解釋包括圖表。87.根據(jù)權(quán)利要求82所述的指示，其中所述解釋包括表明患者中的癌癥對HDAC抑制劑治療敏感的信息——如果來自所述患者癌癥的樣品中所述生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平低于所述四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平閾值；或表明所述癌癥對所述HDAC抑制劑治療有抗性的信息——如果所述生物標(biāo)志基因的所述表達(dá)水平高于所述表達(dá)水平閾值。88.確定用HDAC抑制劑化合物有效治療患者中的癌癥的可能性的方法，包括(i)確定在所述癌癥中至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平，所述至少四種生物標(biāo)志基因選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXO1、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBP1、ABCC3、TPMT、IL18禾卩DPEP;和(ii)將所述癌癥中至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與來自之前被確定對HDAC抑制劑化合物有抗性的癌細(xì)胞的表達(dá)水平參考樣品中所述至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平相比較，其中如果來自所述患者的癌中所述至少四種生物標(biāo)志的表達(dá)水平低于所述表達(dá)水平參考樣品中所述生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平，則有效治療所述癌癥的可能性較高。89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，還包括選擇除HDAC抑制劑化合物之外的抗癌劑來治療所述癌癥。90.對患者中的癌癥進(jìn)行分類的方法，其包括比較癌癥中至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與所述生物標(biāo)志基因的第一或第二組表達(dá)水平值，并且對每種比較，為所述生物標(biāo)志基因表達(dá)水平指定所述患者中的癌癥對組蛋白脫乙酰酶抑制劑化合物有抗性的概率，其中(i)所述第一組表達(dá)水平值在確定對所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑化合物有抗性的癌細(xì)胞中測量；(ii)所述第二組表達(dá)水平值在確定對所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑化合物敏感的癌細(xì)胞中測量；(iii)所述指定概率與所述生物標(biāo)志基因表達(dá)水平與所述第一組表達(dá)水平值的負(fù)偏差成反比，并與所述生物標(biāo)志基因表達(dá)水平與所述第二組表達(dá)水平值的正偏差成正比；和(iv)所述至少四種生物標(biāo)志基因選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IL18、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、CCL15、DPEP1、NOXOl、IFI27CYP3A43和PKP2。91.對細(xì)胞群進(jìn)行分類的方法，其包括比較所述細(xì)胞群中至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平與所述生物標(biāo)志基因的第一或第二組表達(dá)水平閾值；以及如果所述生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平低于所述第一組表達(dá)水平閾值，則表明所述細(xì)胞群對HDAC抑制劑敏感，或如果所述表達(dá)水平髙于所述第二組表達(dá)水平閾值，則表明所述細(xì)胞群對HDAC抑制劑有抗性，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、EPLIN、CLIC5、20PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IL18、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、CCL15、DPEP1、NOXOl、IFI27、CYP3A43禾BPKP2。92.確定體內(nèi)HDAC抑制的方法，其包括在受試者被給予HDAC抑制劑化合物后，在從所述受試者獲得的生物樣品中確定HDAC抑制劑-反應(yīng)性生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平，其中所述HDAC抑制劑-反應(yīng)性生物標(biāo)志基因是表5中列出的任何基因。93.確定對HDAC抑制劑最具反應(yīng)性的組織和源自其的腫瘤的方法，其包括-(i)在第一時(shí)間點(diǎn)提供所述組織類型(包括血液)的第一組織和在第一時(shí)間點(diǎn)通過任何可用路徑給予HDAC抑制劑化合物到所述第一組織，(ii)在第二時(shí)間點(diǎn)提供所述組織類型(包括血液)的第二組織和在5第二時(shí)間點(diǎn)通過任何可用路徑給予HDAC抑制劑化合物到所述第二組織，(iii)確定表5中所列任意基因在所述第一和第二組織中的表達(dá)模式。94.對一種或更多種細(xì)胞進(jìn)行分類的方法，其包括確定在所述一種或更多種細(xì)胞中僅僅4種到50種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平，其中所述生物標(biāo)志基因中的至少4種選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、15GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBP1、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IL18、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、CCL15、DPEP1、NOXOl、IFI27、CYP3A43和PKP2。95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，還包括比較所述表達(dá)水平與所述生物標(biāo)志基因的第一或第二組表達(dá)水平閾值；并且如果所述生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平低于所述第一組表達(dá)水平閾值，則表明所述一種或更多種細(xì)胞對HDAC抑制劑敏感，或如果所述表達(dá)水平高于所述第二組表達(dá)水平閾值，則表明所述一種或更多種細(xì)胞對HDAC抑制劑有抗25性。96.根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，其中所述一種或更多種細(xì)胞是癌細(xì)胞。97.根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，其中所述四到五十種生物標(biāo)志包括一種或者更多種選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EPHA2、FGFBPl、ABCC3、TPMT、IL18和DPEP的基因。98.根據(jù)權(quán)利要求94所述的方法，包括確定僅僅四種到二十種生5物標(biāo)志基因的表達(dá)水平。99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，包括確定僅僅四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平。100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的方法，其中所述四種生物標(biāo)志基因由DEFA6、RAB25、TM4SF4和IL18組成。101.核酸雜交陣列，其包括在高嚴(yán)格雜交條件下與僅僅4種到50種生物標(biāo)志基因雜交的核酸探針，其中所述生物標(biāo)志基因中的至少415種選自PTPN3、ABCC3、SARG、PPAP2C、NPDC1、CTEN、RAB25、HEPH、TPMT、PKP3、GALNT5、CALML4、GALNT12、TPK1、DEFA6、EPLIN、CLIC5、PERP、SYK、SLC12A2、GUCY2C、TM4SF4、TGFA、FGFBPl、PTK6、EVA1、EPHA2、ITGA6、TNFRSF21、TM4SF3、IL18、BMP4、SMPDL3B、TMPRSS2、GDA、MST1R、ITGB4、ANXA3、20CCL15、DPEP1、NOXOl、IFI27、CYP3A43和PKP2。102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的核酸雜交陣列，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因選自DEFA6、ITGB4、TM4SF4、SYK、PPAP2C、RAB25、HEPH、NOXOl、TM4SF4、PTPN3、EP親、FGFBPl、ABCC3、TPMT、25IL18和DPEP。103.根據(jù)權(quán)利要求102所述的核酸雜交陣列，其中所述至少四種生物標(biāo)志基因由DEFA6、RAB25、TM4SF4和IL18組成。1全文摘要本文描述的是確定特定癌癥對組蛋白脫乙酰酶抑制劑是否有抗性或者敏感的方法和組合物。所述方法包括分析與對組蛋白脫乙酰酶抑制劑的反應(yīng)相關(guān)的至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平。本文還描述了增加在患者中進(jìn)行有效治療性治療的可能性的方法和組合物，包括分析與對組蛋白脫乙酰酶抑制劑的反應(yīng)相關(guān)的至少四種生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平。本文還描述了來自對組蛋白脫乙酰酶抑制劑敏感或者有抗性的癌癥的分離的核酸群體。還描述了與前述方法和組合物一起使用的試劑盒和指示。文檔編號(hào)A61K49/00GK101657217SQ200880006664公開日2010年2月24日申請日期2008年1月30日優(yōu)先權(quán)日2007年1月30日發(fā)明者J·J·巴吉,S·巴拉蘇布拉馬尼安申請人:藥品循環(huán)公司