專利名稱：：貼附于口腔粘膜的丁丙諾非制劑的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于制造貼附于口腔粘膜的丁丙諾非制劑的方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸丁丙諾非是非麻醉鎮(zhèn)痛藥，在日本作為注射劑與栓劑銷售。另外，在日本以外，有時(shí)也作為舌下劑銷售。但是，給予上述制劑時(shí)，丁丙諾非的血藥濃度急劇升高后迅速降低，所以效果是一過(guò)性的。因此，對(duì)于慢性痛必須頻繁給藥，也存在產(chǎn)生副作用的問(wèn)題。另外，用舌下劑時(shí)，存在丁丙諾非的吸收效率本身較差的問(wèn)題。此外，也有使用丁丙諾非作為外用劑的例子，但丁丙諾非的經(jīng)皮吸收性極差，所以不實(shí)用。為此，本申請(qǐng)申請(qǐng)人的研究人員開發(fā)了目的主要在于抑制癌性疼痛的鹽酸丁丙諾非的口腔粘膜粘附制劑。該制劑公開在日本專利特開平8-291070號(hào)公報(bào)中。在該公報(bào)所記載的實(shí)施例中，將鹽酸丁丙諾非直接與其他成分均勻混合后，進(jìn)行壓片，制造由緩釋層與速釋層構(gòu)成的雙層制劑。但是，有時(shí)制劑間藥效成分量不均勻。于是，本申請(qǐng)申請(qǐng)人的研究人員研究了將鹽酸丁丙諾非溶解在精制水中，使用該水溶液，得到均勻的制劑的技術(shù)。另外，日本專利特表2001-506640號(hào)公報(bào)中公開了附著于口腔內(nèi)的丁丙諾非制劑，該制劑是使用丁丙諾非溶液而制造的。但是，使用鹽酸丁丙諾非水溶液制造的制劑中，丁丙諾非的穩(wěn)定性較差，存在在制劑中產(chǎn)生分解物的問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容如上所述，目前，為了消除作為藥效成分的鹽酸丁丙諾非的量在制劑間不均勻，制劑時(shí)使用鹽酸丁丙諾非的水溶液。但是，存在丁丙諾非在該制劑中的穩(wěn)定性較差、制劑中產(chǎn)生分解物的問(wèn)題。為此，本發(fā)明要解決的課題的目的在于提供制造除穩(wěn)定性優(yōu)異之外、制劑間的丁丙諾非量均勻的口腔粘膜粘附制劑的方法。本發(fā)明人對(duì)用于制造穩(wěn)定性優(yōu)異、且制劑間的丁丙諾非的量均勻的口腔粘膜粘附制劑的條件反復(fù)進(jìn)行了潛心研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)適當(dāng)控制作為原料的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的粒徑，使用該條件能解決上述問(wèn)題，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的貼附于口腔粘膜的丁丙諾非制劑的制造方法的特征在于具有調(diào)制含有90。/。累積徑為20(Him以下的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的速釋層用顆粒的工序；調(diào)制含有90。/。累積徑為250^im以下的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的緩釋層用顆粒的工序；以及使用上述速釋層用顆粒與緩釋層用顆粒進(jìn)行壓片，制成雙層片的工序。是表示在鹽酸丁丙諾非雙層片劑的速釋層中，鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的90%累積徑與速釋層顆粒中的鹽酸丁丙諾非含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差的關(guān)系的圖。是表示在鹽酸丁丙諾非雙層片劑的緩釋層中，鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的90%累積徑與緩釋層顆粒中的鹽酸丁丙諾非含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差的關(guān)系的圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的貼附于口腔粘膜的丁丙諾非制劑的制造方法的特征在于具有調(diào)制含有90。/。累積徑為20(Him以下的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的速釋層用顆粒的工序；調(diào)制含有90。/。累積徑為250]Lim以下的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的緩釋層用顆粒的工序；以及使用上述速釋層用顆粒與緩釋層用顆粒進(jìn)行壓片，制成雙層片的工序。以下，說(shuō)明各工序。(l)速釋層用顆粒的調(diào)制工序4本發(fā)明中，首先，粉碎鹽酸丁丙諾非的結(jié)晶，使90%累積徑調(diào)節(jié)為200jim以下?，F(xiàn)有的貼附于口腔粘膜的丁丙諾非制劑的制造中，使用將鹽酸丁丙諾非溶解在精制水中的水溶液。但是，使用上述水溶液時(shí)，保存穩(wěn)定性降低。另一方面，不使用水溶液，而是直接使用鹽酸丁丙諾非結(jié)晶時(shí)，不僅緩釋層而且速釋層中鹽酸丁丙諾非含量也降低。為此，本發(fā)明中，使用90。/。累積徑為200^im以下的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶。將鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的90。/。累積徑調(diào)節(jié)為200^im以下的原因在于抑制上述制劑時(shí)鹽酸丁丙諾非的量降低和不均勻性。以90%累積徑為基準(zhǔn)的原因在于，僅限定通常的50%累積徑時(shí)，有時(shí)因粒徑分布而含有粒徑極大的結(jié)晶，上述結(jié)晶導(dǎo)致鹽酸丁丙諾非量減少和發(fā)生偏析。該90%累積徑較優(yōu)選為160nm以下，更優(yōu)選為100iim以下，進(jìn)一步優(yōu)選為90pm以下。另外，作為50%累積徑，優(yōu)選為100^im以下，較優(yōu)選為60pm以下。另一方面，過(guò)度減小粒徑時(shí)，微粉化可能導(dǎo)致再凝集，所以優(yōu)選50。/。累積徑為10nm以上。90%累積徑與50%累積徑可以通過(guò)常規(guī)方法來(lái)測(cè)定。更具體而言，例如使鹽酸丁丙諾非結(jié)晶分敷在含有0.in/。左右TritonX-100等表面活性劑的McIlvaine緩沖液(pH9.0)中，利用粒度分布計(jì)測(cè)定鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的體積基準(zhǔn)的粒度分布。從所得的測(cè)定結(jié)果中，以總體積為100%時(shí)，從粒子較小者開始以累積體積為50%時(shí)的粒徑作為50%累積徑，以累積體積為90%時(shí)的粒徑作為90%累積徑。粒徑的調(diào)整方法沒(méi)有特別限定，使用錘擊式粉碎機(jī)等通常的粉碎機(jī)，反復(fù)進(jìn)行粉碎與粒度分布測(cè)定直至達(dá)到適當(dāng)?shù)牧?。另外，可以通過(guò)過(guò)篩來(lái)調(diào)節(jié)粒徑。將調(diào)整粒度后的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶與其他成分混合。配合成分可以適當(dāng)選擇，但由于速釋層較快崩解，不得不釋放鹽酸丁丙諾非，所以較多配合用作賦形劑或崩解劑的成分。優(yōu)選配合D-甘露醇及/或滑石。不使用水，以干式混合鹽酸丁丙諾非結(jié)晶與其他成分。使用水時(shí)，鹽酸丁丙諾非有可能變得不穩(wěn)定?；旌峡梢杂猛ǔ５臄嚢铏C(jī)來(lái)進(jìn)行。為了抑制粒子間的凝集等，該混合物所以優(yōu)選通過(guò)過(guò)篩整粒等調(diào)整粒度。然后，使用該混合物與作為結(jié)合劑的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液等，調(diào)制顆粒。此時(shí)，可以使用制劑領(lǐng)域中通常的流化床造粒機(jī)。顆粒的調(diào)制條件可以使用通常的條件，詳細(xì)的條件可以適當(dāng)調(diào)節(jié)。也可以在含有鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的混合物中添加其他成分。作為其他添加成分，可以舉出制劑學(xué)上允許的硬脂酸鎂或滑石等潤(rùn)滑劑等。此外，也可以配合制劑學(xué)上允許的矯味劑或著色劑等公知的制劑成分。造粒后，將顆粒充分干燥。溫度或時(shí)間等干燥條件只要是各成分不變質(zhì)等，就沒(méi)有特別限定。另外，所得的顆粒優(yōu)選用過(guò)篩等調(diào)整粒度。(2)緩釋層用顆粒的調(diào)制工序添加在緩釋層中的鹽酸丁丙諾非的結(jié)晶事先粉碎，使90%累積徑達(dá)到250pm以下。根據(jù)本發(fā)明人得到的認(rèn)識(shí)，制劑時(shí)不使用鹽酸丁丙諾非的水溶液時(shí)，特別是來(lái)自緩釋層的鹽酸丁丙諾非量急劇減少。為此，本發(fā)明中，通過(guò)使用90。/。累積徑為25(^m以下的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶，維持有效成分的保存穩(wěn)定性，同時(shí)抑制制劑時(shí)的有效成分量降低或不均勻化。也與速釋層用相同，緩釋層用的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶也是90%累積徑越小越理想。因此，較優(yōu)選該90。/。累積徑為16(Him以下，更優(yōu)選為100pm以下。另外，50%累積徑的理想值與速釋層用的值相同。進(jìn)而，粉碎方法也可以使用與速釋層的情況相同的方法。將調(diào)整粒度后的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶與其他成分混合。配合成分可以適當(dāng)選擇，但由于緩釋層緩慢崩解，不得不持續(xù)釋放鹽酸丁丙諾非，所以優(yōu)選除配合鹽酸丁丙諾非之外，還配合聚乙烯吡咯烷酮或它的藥學(xué)上允許的鹽、聚丙烯酸或它的藥學(xué)上允許的鹽以及碳酸氫鈉。通過(guò)在本發(fā)明制劑的緩釋層中共存有聚乙烯吡咯烷酮或它的藥學(xué)上允許的鹽與聚丙烯酸或它的藥學(xué)上允許的鹽，由此來(lái)賦予緩釋性。即，通過(guò)共存有具有結(jié)合性的聚乙烯吡咯垸酮與粘接性的聚丙烯酸，賦予緩釋層適當(dāng)?shù)木忈屝浴烧叩谋壤梢赃m當(dāng)調(diào)整，但優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮或它的藥學(xué)上允許的鹽相對(duì)于聚乙烯吡咯垸酮或它的藥學(xué)上允許的鹽與聚丙烯酸或它的藥學(xué)上允許的鹽的總量的比例為5質(zhì)量％以上、95質(zhì)量％以下。該比例小于5質(zhì)量％時(shí)，片劑的膨脹性過(guò)強(qiáng)，應(yīng)用于口腔內(nèi)時(shí)有時(shí)產(chǎn)生異物感。另一方面，該比例超過(guò)95質(zhì)量％時(shí)，片劑的接合性有可能減弱。另外，優(yōu)選在本發(fā)明片劑的緩釋層中配合碳酸氫鈉。作為本發(fā)明片劑的有效成分的鹽酸丁丙諾非是酸性藥物，有時(shí)在酸性條件下聚丙烯酸的膨潤(rùn)性能降低。為此，作為用于中和緩釋層的pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選配合碳酸氫鈉。優(yōu)選緩釋層的碳酸氫鈉的配合量相對(duì)于聚丙烯酸或它的藥學(xué)上允許的鹽的比例為7.0質(zhì)量％以上、7.5質(zhì)量％以下。該比例如果為7.0質(zhì)量％以上，則可以充分確保聚丙烯酸的膨潤(rùn)性能，并可以更確實(shí)地釋放鹽酸丁丙諾非。另一方面，該比例超過(guò)7.5質(zhì)量％時(shí)，聚丙烯酸的膨潤(rùn)過(guò)大，有可能過(guò)快釋放鹽酸丁丙諾非。需要說(shuō)明的是，作為聚乙烯吡咯垸酮以及聚丙烯酸的藥學(xué)上能允許的鹽，可以舉出鈉鹽或鉀鹽等堿金屬鹽、鈣鹽或鎂鹽等堿土類金屬鹽以及銨鹽等此外，可以在緩釋層中配合潤(rùn)滑劑、結(jié)合劑、矯味劑、著色劑等公知的配合成分。可以用通常的攪拌機(jī)混合配合成分?；旌虾?，優(yōu)選將該混合物調(diào)整粒度。上述粒度調(diào)整優(yōu)選通過(guò)粉碎整粒來(lái)進(jìn)行。通過(guò)在緩釋層用顆粒的制造工序中進(jìn)行粉碎整粒，由此可以進(jìn)一步抑制制造制劑時(shí)來(lái)自緩釋層的鹽酸丁丙諾非量降低或不均勻化。此處，所謂粉碎整粒，不是簡(jiǎn)單的過(guò)篩等，而是通過(guò)流能磨等粉碎混合物，抑制粒子間的凝集等，同時(shí)進(jìn)行整粒。由上述混合物造粒緩釋層用顆粒?？梢愿鶕?jù)常規(guī)方法調(diào)制顆粒，例如可以簡(jiǎn)單壓縮上述混合物。所得的壓縮成型物優(yōu)選再次進(jìn)行整粒，較優(yōu)選與上述相同地進(jìn)行粉碎整粒。上述整粒中，也可以并用過(guò)篩。(3)壓片工序然后，使用上述速釋層用顆粒與緩釋層用顆粒進(jìn)行壓片，制成雙層片。作為壓片裝置，只要可以制造雙層片即可，沒(méi)有特別限定。可以適當(dāng)測(cè)定來(lái)自片劑試樣的緩釋層或速釋層的質(zhì)量、片劑的硬度或片劑的厚度等，同時(shí)調(diào)節(jié)壓片的條件。制造片劑時(shí)，必須抑制每個(gè)片劑的有效成分的量不均。另外，當(dāng)然保存穩(wěn)定性極為重要。但是，現(xiàn)有的貼附于口腔粘膜的丁丙諾非制劑的制造方法并不同時(shí)滿足鹽酸丁丙諾非的保存穩(wěn)定性與抑制量的不均的兩種要求。與此相對(duì)，根據(jù)本發(fā)明方法，可以同時(shí)滿足鹽酸丁丙諾非的保存穩(wěn)定性與抑制量的不均，進(jìn)行片劑的制造。本發(fā)明方法制造的鹽酸丁丙諾非抑制制造工序中鹽酸丁丙諾非量減少，同時(shí)保存穩(wěn)定性也優(yōu)異。例如，即使在溫度4(TC、相對(duì)濕度為75%的嚴(yán)酷環(huán)境下保存6個(gè)月，也能抑制丁丙諾非的類似物質(zhì)的量。本發(fā)明制劑粘附在口腔粘膜上時(shí)，首先速釋層崩解，釋放鹽酸丁丙諾非，同時(shí)緩釋層慢慢崩解，緩慢釋放鹽酸丁丙諾非。由此，與注射劑等相比，本發(fā)明制劑丁丙諾非的血藥濃度不急劇上升，發(fā)生副作用的可能性少，并且藥效持續(xù)性優(yōu)異。因此，認(rèn)為本發(fā)明制劑對(duì)于治療慢性疼痛持續(xù)、并且不能明確把握疼痛的部位的帶狀皰疹后神經(jīng)痛等有效。實(shí)施例以下，舉出實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明根本上不受下述實(shí)施例的限制，可以在適合上述'下述主旨的范圍中進(jìn)行適當(dāng)變更來(lái)實(shí)施，上述方案均包括在本發(fā)明的技術(shù)范圍中。比較例l(1)調(diào)制速釋層用顆粒邊攪拌精制水(431.2g)，邊投入聚乙烯吡咯垸酮(BASF制、制品名:PVPK30、27.4g)。肉眼觀察確認(rèn)變成均勻溶液后，加入鹽酸丁丙諾非(2.156g)。肉眼觀察確認(rèn)變?yōu)榫鶆蛉芤汉?，加入食用藍(lán)色l號(hào)(0.03g)，使其溶解。在流化床造粒機(jī)(福牢因特(日文7口O卜)產(chǎn)業(yè)制、型號(hào):FL0-5B)中加入上述溶液與D-甘露醇(723g)，使用精制水(50g)作為沖洗液，進(jìn)行造粒。然后，使用該造粒機(jī)，在吸氣溫度:70士5'C、風(fēng)量:2.0士0.5mV分鐘的條件下干燥直至排氣溫度為4(TC以上。相對(duì)于100質(zhì)量份所得的顆粒，加入1質(zhì)量份硬脂酸鈉與0.56質(zhì)量份滑石，使用搖擺式混合機(jī)(英文RockingMixer)(愛(ài)知電機(jī)制、型號(hào):RM-IO)，以60士3rpm混合3分鐘，調(diào)制速釋層用顆粒。(2)調(diào)制緩釋層用顆粒另夕卜，邊攪拌精制水(862.4g)，邊投入聚乙烯吡咯烷酮(BASF制、制品名:PVPK90、8.624g)。肉眼觀察確認(rèn)為均勻溶液后，加入鹽酸丁丙諾非(4.312g)，使其溶解。在上述流化床造粒機(jī)中投入上述溶液與聚乙烯吡咯烷酮(BASF制、制品名:PVPK卯、844.9g)，使用精制水(50g)作為沖洗液，進(jìn)行造粒。然后，使用該造粒機(jī)，在吸氣溫度:80i5"C、風(fēng)量:3.0士0.5m3/分鐘的條件下干燥。相對(duì)于100質(zhì)量份所得的顆粒，加入19.3質(zhì)量份聚丙烯酸(BFGoodrich制、制品名:974P)與1.42質(zhì)量份碳酸氫鈉，使用高速混合機(jī)(深江工業(yè)制、型號(hào):FS-GS-5J),以攪拌器旋轉(zhuǎn)數(shù):170士3rpm、切碎機(jī)旋轉(zhuǎn)數(shù):250士3rpm混合15分鐘。然后，將該混合物通過(guò)輥式壓實(shí)機(jī)(英文rollercompactor)(福牢因特產(chǎn)業(yè)制、型號(hào):TF-MINI)壓縮，調(diào)制緩釋層用顆粒。(3)壓片將上述速釋層用顆粒與緩釋層用顆粒投入壓片機(jī)(畑鐵鋼所制、型號(hào):HT-AP-38LII)中，壓片，制造丁丙諾非的口腔粘膜粘附用雙層片。調(diào)制兩種顆粒的供給量，使得10片的緩釋層質(zhì)量為517.8士10.2mg，另外，10片的總質(zhì)量為900士17.9mg。另外，調(diào)節(jié)一層輥、預(yù)壓輥以及主壓輥，使得片劑硬度為4kp以上，厚度為1.75士0.1mm。比較例2(l)調(diào)制速釋層用顆粒將鹽酸丁丙諾非結(jié)晶(100g)投入試樣磨(Fujipauda1(日本不二八°夕夕'》)株式會(huì)社)制、制品名:KIIW-2)中，在篩網(wǎng)網(wǎng)眼為0.5mm、旋轉(zhuǎn)數(shù)為12,000rpm的條件下粉碎，回收約60g結(jié)晶。然后，測(cè)定該結(jié)晶的粒度分布。具體而言，在離心管中稱取約100mg該結(jié)晶，進(jìn)一步加入10mL分散液(含有0.1。/。TritonX-100的McIlvaine緩沖液、pH9.0)，劇烈振蕩。然后，使用粒度分析計(jì)(日機(jī)裝制、型號(hào):MicrotrackFRA)測(cè)定粒度分布。結(jié)果，50%累積徑為47nm，90。/。累積徑為232nm。將用網(wǎng)眼為500pm的篩過(guò)篩后的D-甘露斷723g)與上述鹽酸丁丙諾非結(jié)晶(2.156g)投入搖擺式混合機(jī)(愛(ài)知電機(jī)制、型號(hào):RM-10)中，以60士lrpm混合5分鐘，用網(wǎng)眼為500pm的篩過(guò)篩。一邊攪拌精制水(1140g)，一邊加入聚乙烯吡咯烷酮(ISP制、制品9名:PVPK30、60g)與食用藍(lán)色l號(hào)(0.0657g)，制成溶液。將上述混合粉末與該溶液投入流化床造粒機(jī)(福牢因特產(chǎn)業(yè)制、型號(hào):FL0-5B)中，進(jìn)行造粒。然后，使用該造粒機(jī)，在吸氣溫度:70士5X:、風(fēng)量:2.0士0.5mV分鐘的條件下干燥直至排氣溫度為4(TC以上。將所得的顆粒用網(wǎng)眼為50(^m的篩過(guò)篩。相對(duì)于100質(zhì)量份所得的顆粒，加入l質(zhì)量份用網(wǎng)眼為50(Him的篩過(guò)篩后的硬脂酸鈉與0.56質(zhì)量份滑石，使用搖擺式混合機(jī)(愛(ài)知電機(jī)制、型號(hào):RM-IO)，以60士lrpm混合3分鐘，調(diào)制速釋層用顆粒。(2)調(diào)制緩釋層用顆粒將聚乙烯吡咯烷酮(BASF制、制品名:PVPK90、4000g)投入試樣磨(Fujipaudal制、制品名KIIW-2)中，在篩網(wǎng)網(wǎng)眼為0.5mm、旋轉(zhuǎn)數(shù)為12,000rpm的條件下反復(fù)粉碎6次，回收約3600g結(jié)晶。在搖擺式混合機(jī)(愛(ài)知電機(jī)制、型號(hào):RM-10)中加入上述比較例2(1)中粉碎后的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶(4.312g)、上述粉碎聚乙烯吡咯烷酮(853.5g)、聚丙烯酸(BFGoodrich制、制品名:聚丙烯酸974P、165.6g)以及碳酸氫鈉(12.2g)。以旋轉(zhuǎn)數(shù):60土lrpm混合15分鐘，進(jìn)一步用網(wǎng)眼為500pm的篩過(guò)篩。然后，將該混合物用輥式壓實(shí)機(jī)(福牢因特產(chǎn)業(yè)制、型號(hào):TF-MINI)壓縮。進(jìn)而，用振蕩器(菊水制作所制、型號(hào):35C-2M)破碎。然后，用流能磨(Dalton制、型號(hào):P-02S)整粒后，用網(wǎng)眼為500nm的篩過(guò)篩。(3)壓片將上述速釋層用顆粒與緩釋層用顆粒投入壓片機(jī)(畑鐵鋼所制、型號(hào):HT-AP-38LII)中，在與上述比較例1(3灘同的條件下壓片，制造丁丙諾非的口腔粘膜粘附用雙層片。試驗(yàn)例l丁丙諾非的類似物質(zhì)的定量試驗(yàn)對(duì)比較例1以及比較例2中制造的片劑，測(cè)定剛制造后以及在4(TC下相對(duì)濕度為75%的嚴(yán)酷環(huán)境下保存6個(gè)月后的丁丙諾非類似物質(zhì)的量。具體而言，以容積比500:1混合1質(zhì)量％乙酸銨水溶液和乙酸，進(jìn)而以容積比為7:3混合HPLC用乙腈和該液體。將1個(gè)比較例1或比較例2的片劑放入帶有共用塞的試驗(yàn)管中，準(zhǔn)確量取1.5mL上述混合液并加入，在遮光下，室溫下放置10小時(shí)后，充分振蕩混合直至片劑充分分散。然后，以每分鐘3000轉(zhuǎn)離心分離10分鐘，以所得的上清液作為試樣溶液。另外，調(diào)制混合下述成分的安慰劑粉末。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>將該安慰劑粉末(0.09g)稱取到帶有共用塞的試驗(yàn)管中，進(jìn)行相同的處理，得到上清液。將該上清液作為安慰劑溶液。另外，精密稱取定量用的鹽酸丁丙諾非(約0.022g)，溶解在上述混合液中，正確定量為100mL。用HPLC分析上述溶液，通過(guò)下式分別求出丁丙諾非的類似物質(zhì)n1113的比例(％)。結(jié)果如表2所示。Ws0015分解物質(zhì)量(％)=——xx~^1.078^示含量(mg)AsWs:定量用鹽酸丁丙諾非的采集量(mg)A、各分解物質(zhì)的峰面積AS:標(biāo)準(zhǔn)溶液的丁丙諾非的峰面積試驗(yàn)例2丁丙諾非的定量試驗(yàn)對(duì)于上述比較例1與比較例2中制造的片劑，測(cè)定剛制造后以及在4(TC下相對(duì)濕度為75%的嚴(yán)格環(huán)境下保存6個(gè)月后的丁丙諾非的量。具體而言，取比較例1或比較例2的片劑20個(gè)，精密稱量其重量后，使用乳缽與乳棒，研磨30分鐘以上，制成粉末。精密稱量約0.09g該粉末，放入容量為50mL的帶有螺栓塞的離心沉淀管中。準(zhǔn)確加入內(nèi)標(biāo)溶液(30mL)，充分振蕩混合，用口徑為0.45pm的膜過(guò)濾器(日本Nacalai公司制、制品名:CosmosilFilterW)過(guò)濾，以濾液為試樣溶液。采集3次片劑粉碎物，以后的操作各進(jìn)行l(wèi)次，同時(shí)調(diào)制3個(gè)試樣溶液。另外，精密稱量定量用鹽酸丁丙諾非(約0.032g)，溶解在甲醇中，準(zhǔn)確定量為50mL。準(zhǔn)確量取5mL該溶液，進(jìn)而加入甲醇，準(zhǔn)確定量為20mL。準(zhǔn)確量取2mL該溶液，在氮?dú)饬飨抡麴s除去溶劑。在殘?jiān)姓_加入內(nèi)標(biāo)溶液(30mL)，用振蕩儀充分?jǐn)嚢?0分鐘。使用上述膜過(guò)濾器過(guò)濾，將濾液作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。采集3次定量用鹽酸丁丙諾非，以后的操作各進(jìn)行l(wèi)次，同時(shí)調(diào)制3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)溶液。用HPLC分析上述試樣溶液與標(biāo)準(zhǔn)溶液(50pL)，求出丁丙諾非的峰高相對(duì)于內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的峰高之比QT與Qs，由以下的計(jì)算式求出相對(duì)于初始丁丙諾非配合量的片劑中的丁丙諾非含量(％)。結(jié)果示于表2。丁丙諾||—:含1(%)=WsQsx1.078x初始含覺(jué)(mg)的平均fflQTXWWWs:定量用鹽酸丁丙諾非的采集量(mg)Ww:粉碎后的片劑總質(zhì)量(mg)WT:粉碎物的采集質(zhì)量(mg)N:粉碎的片劑數(shù)量<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由上述結(jié)果可知，將鹽酸丁丙諾非制成水溶液來(lái)制造片劑的比較例l的情況下，在4(TC下保存6個(gè)月后的類似物質(zhì)量超過(guò)5。/。。其原因尚未明確，但認(rèn)為如比較例l所示，一旦將鹽酸丁丙諾非溶解，則在重結(jié)晶過(guò)程中，與添加物形成基質(zhì)，結(jié)果類似物質(zhì)增加，這是較大的原因。為此，如比較例2所示，不制成水溶液，直接以結(jié)晶的狀態(tài)進(jìn)行制劑化時(shí)，可以一定程度抑制在4(TC下保存6個(gè)月后生成類似物質(zhì)。但是，由于使用9(P/。累積徑為232^im的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的粗粒，丁丙諾非含量降低。在此，進(jìn)一步研究了制劑條件。實(shí)施例l將鹽酸丁丙諾非結(jié)晶用錘擊式粉碎機(jī)反復(fù)粉碎4次，得到50%累積徑為25pm、卯％累積徑為61,的微粒。除使用該鹽酸丁丙諾非結(jié)晶以外，與比較例2(2)相同地調(diào)制緩釋層用顆粒。實(shí)施例2篩分上述比較例2中所用的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶，使50%累積徑為23阿，90W累積徑為48^im。使用該鹽酸丁丙諾非結(jié)晶，并且將鹽酸丁丙諾非含量減半，除此以外，.與比較例2相同地操作，調(diào)制鹽酸丁丙諾非的口腔粘膜粘附用雙層片。試驗(yàn)例3丁丙諾非的定量試驗(yàn)上述試驗(yàn)例2中，未明確丁丙諾非從速釋層失去還是從緩釋層失去。為此，測(cè)定壓片前的速釋層用顆粒與緩釋層用顆粒的丁丙諾非含量。詳細(xì)而言，精密稱量含有約0.20.6mg丁丙諾非的速釋層用顆粒或緩釋層用顆粒，放入離心沉淀管中。另外，相對(duì)于120mL乙腈:2。/。乙酸銨:乙酸=90:110:1.1的混合液，加入lmL作為內(nèi)標(biāo)溶液的鹽酸丙咪嗪溶液，混合。準(zhǔn)確加入該混合液(30mL)，振蕩混合后過(guò)濾，以該濾液為試樣溶液。另外，精密量取約54mg定量用鹽酸丁丙諾非，加入甲醇，準(zhǔn)確定量為50mL。準(zhǔn)確量取10mL該溶液，進(jìn)一步加入甲醇，準(zhǔn)確定量到100mL。準(zhǔn)確量取該溶液2mL，蒸發(fā)干固，準(zhǔn)確加入上述混合液(30mL)，振蕩混合后，過(guò)濾，以其作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。用HPLC分析上述試樣溶液與標(biāo)準(zhǔn)溶液(200jiL)，測(cè)定鹽酸丁丙諾非的峰高相對(duì)于內(nèi)標(biāo)的峰高之比HT與Hs，根據(jù)以下的計(jì)算式計(jì)算鹽酸丁丙諾非的含量。徵3]鹽酸J'閃LSil-:含雖(W)=WsOsx1.078x初始含ii(mg)OtXWw的平均位Ws:定量用鹽酸丁丙諾非的采集量(mg)Ww:粉碎后的片劑總質(zhì)量(mg)WT:粉碎物的采集質(zhì)量(mg)N:粉碎的片劑數(shù)對(duì)片劑也進(jìn)行同樣的測(cè)定。結(jié)果如表3所示。需要說(shuō)明的是，表3中的"CV"表示相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，是表示顆粒中的鹽酸丁丙諾非含量不均程度的值。CV由標(biāo)準(zhǔn)偏差/平均值xlOO(n/。)計(jì)算。另夕卜，表3中的"上層"表示"速釋層"，"下層"表示"緩釋層"。比較例1比較例2實(shí)施例l實(shí)施例2使用水溶液90%累積徑上層23211m90%累積徑上層61Jim90%累積徑上層48um下層232pm下層61下層23um50%累積徑上層47詣50%累積徑上層25um50%累積徑上層48nm下層47nm下層25nm下層23um上層用顆粒平均含量cv100.4%0.8102.1%4.4—100.1%1.8%下層用顆粒平均含量cv99.0%2.095.2%2.398.2%0.697.1%1.8片劑平均含量101.9%94.8%_96.1%由上述結(jié)果可知，與制劑時(shí)將鹽酸丁丙諾非暫時(shí)制成水溶液的比較例l相比，在使用結(jié)晶的比較例2中，鹽酸丁丙諾非含量降低。根據(jù)比較例2的上述結(jié)果，為了提高保存穩(wěn)定性而不將鹽酸丁丙諾非溶解于水中而使用結(jié)晶時(shí)，主要在緩釋層發(fā)生顆粒調(diào)制中的鹽酸丁丙諾非含量的降低。接著，本發(fā)明的實(shí)施例l中，進(jìn)一步細(xì)化鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的粒徑時(shí)，可以顯著抑制緩釋層中的鹽酸丁丙諾非量的降低和不均勻性。14另外，用于確認(rèn)重現(xiàn)性的實(shí)施例2中，設(shè)定為更嚴(yán)格的條件，制造鹽酸丁丙諾非含量為一半即0.15mg的片。結(jié)果，鹽酸丁丙諾非含量的降低或容易產(chǎn)生不均勻性的0.15mg片也可以通過(guò)調(diào)整使用的原粉末的90。/。累積徑，來(lái)顯著抑制上述含量降低或不均勻性。從而通過(guò)本申請(qǐng)發(fā)明方法證實(shí)了可以制造維持鹽酸丁丙諾非量、且穩(wěn)定性高的貼附于口腔粘膜的丁丙諾非制劑。試驗(yàn)例4丁丙諾非的定量試驗(yàn)基于上述試驗(yàn)例3，進(jìn)一步調(diào)節(jié)各種粒徑的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶，進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果如表4所示。另外，鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的90%累積徑與速釋層或徐放層中的CV的關(guān)系分別示于圖1與圖2。需要說(shuō)明的是，表4中的"上層"表示"速釋層"，"下層"表示"緩釋層"。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由表4與圖12所示，速釋層中，鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的90%累積徑超過(guò)200pm時(shí)，CV開始上升，在緩釋層中，90。/。累積徑超過(guò)250nm時(shí)，CV急劇上升。因此，為了使片劑間的鹽酸丁丙諾非含量均勻，重點(diǎn)在于將速釋層的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的90。/。累積徑設(shè)定為20(^m以下，將緩釋層的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的90。/。累積徑設(shè)定為250Mm以下。需要說(shuō)明的是，雖然能夠得出為了使鹽酸丁丙諾非含量均勻，優(yōu)選50%累積徑較小者的結(jié)論，50%累積徑優(yōu)選為100nm以下，但有時(shí)50。/。累積徑為50^im以下，CV也高。因此可知，為了使制劑間的鹽酸丁丙諾非含量均勻，相較于結(jié)晶的50%累積徑，調(diào)整90%累積徑是重要的。產(chǎn)業(yè)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明的制造方法，可以制造穩(wěn)定性優(yōu)異、制劑間的有效成分量均勻的貼附于口腔粘膜的丁丙諾非制劑。因此，本發(fā)明作為制造用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛等的貼附于口腔粘膜的丁丙諾非制劑，在產(chǎn)業(yè)上極為有用。權(quán)利要求1、貼附于口腔粘膜的丁丙諾非制劑的制備方法，其特征在于，包括調(diào)制含有90％累積徑為200μm以下的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的速釋層用顆粒的工序；調(diào)制含有90％累積徑為250μm以下的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的緩釋層用顆粒的工序；以及使用所述速釋層用顆粒與緩釋層用顆粒進(jìn)行壓片，制成雙層片的工序。2、如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，速釋層用顆粒與緩釋層用顆粒中的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的50%累積徑為60ym以下。3、如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中，在緩釋層用顆粒的調(diào)制工序中進(jìn)行粉碎整粒。4、如權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在速釋層用顆粒中配合D-甘露醇及/或滑石。5、如權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在緩釋層顆粒中配合聚乙烯吡咯烷酮或它的藥學(xué)上允許的鹽、聚丙烯酸或它的藥學(xué)上允許的鹽、以及碳酸氫鈉。全文摘要本發(fā)明的目的在于提供貼附于口腔粘膜的丁丙諾非制劑的制造方法。本發(fā)明的貼附于口腔粘膜的丁丙諾非制劑的制造方法具有調(diào)制含有90％累積徑為200μm以下的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的速釋層用顆粒的工序；調(diào)制含有90％累積徑為250μm以下的鹽酸丁丙諾非結(jié)晶的緩釋層用顆粒的工序；以及使用上述速釋層用顆粒與緩釋層用顆粒進(jìn)行壓片，制成雙層片的工序。文檔編號(hào)A61K31/485GK101631549SQ200880005788公開日2010年1月20日申請(qǐng)日期2008年3月14日優(yōu)先權(quán)日2007年3月15日發(fā)明者宮坂忠與,椋木史典申請(qǐng)人:東洋紡織株式會(huì)社;扶桑藥品工業(yè)株式會(huì)社