專利名稱：生產(chǎn)熱敏物質(zhì)微針的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及微針和生產(chǎn)它的方法，更具體地涉及適用于在升高溫度 下變得有粘塑性的任何固態(tài)物質(zhì)的微針生產(chǎn)方法。本發(fā)明還涉及能容易 生產(chǎn)以陣列形式形成的多個(gè)溫度敏感性材料微針(即包括以陣列形式排 列的多個(gè)針狀突起的微針)的方法。
背景技術(shù)：
通常使用施加或抹到皮膚表面上的溶液或軟膏劑形式的經(jīng)皮制劑
實(shí)現(xiàn)藥物的經(jīng)皮給藥。人的皮膚通常包括厚度為10-30 |_im的具有層狀結(jié) 構(gòu)的角質(zhì)層、厚度約70 pm的表皮組織層(下文中也簡(jiǎn)單稱為"表皮層") 和厚度約2 mm的真皮組織層(下文中也簡(jiǎn)單稱為"真皮層")。
角質(zhì)層，即構(gòu)成皮膚最外層的層狀結(jié)構(gòu)，用作防止各種藥物穿透皮 膚的屏障。通常，皮膚約50-90%的屏障作用歸功于角質(zhì)層。位于角質(zhì) 層下面的表皮層起到剩下10%或以上的皮膚屏障作用。同時(shí)，在表皮層 下的真皮層中，在真皮層和表皮層之間的接合處附近存在大量毛細(xì)管 網(wǎng)。 一旦藥物達(dá)到真皮的深度(即當(dāng)進(jìn)入真皮層時(shí))，藥物就通過(guò)該網(wǎng)在 更深的組織(毛嚢、肌肉等)中快速擴(kuò)散。然后，藥物通過(guò)血液循環(huán)從毛 細(xì)管在全身擴(kuò)散。
因此，為了增加藥物的皮膚滲透性，必需最大化藥物輸送到真皮層 的效率。因此，如JP-A-2006-149818中所示，迄今為止通用的做法是使 用微針或微型注射器局部破壞角質(zhì)層來(lái)強(qiáng)制輸送藥物到真皮層內(nèi)。
JP-A-2006-513811公開(kāi)了微針典型尺寸的幾個(gè)例子，包括1-3 pm的 長(zhǎng)度和10 nm-l mm的才艮部直徑。
各種方法可用于微針生產(chǎn)，包括JP-A-2006-513811中公開(kāi)的那些， 其中微針被模制，和JP-A-2003-501163中描述的那些，其中生產(chǎn)中空微 針。但是，這些公知的方法據(jù)說(shuō)具有難以得到合適硬度的缺陷；生產(chǎn)的 一些針太軟，另外一些太硬。另一個(gè)缺陷在于高的制造成本。在涉及模 具使用的方法中，在從模具中脫模微針時(shí)，微針的尖由于施加的摩擦應(yīng) 力而容易碎裂。由于這個(gè)原因，得到均勻微陣列(即以陣列形式排列的大量微針)的可靠性差。
因此，目前經(jīng)皮吸收可用的微針中要解決的問(wèn)題在于如何制備具有 足夠強(qiáng)度和耐久性的生物相容性材料微針。此外，由于這類微針擬用于 一次性使用目的，因而要求它們以低成本生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問(wèn)題
鑒于上述情況，本發(fā)明的一個(gè)目的是使用溫度敏感性材料大規(guī)模低 成本生產(chǎn)微針，具體地是提供一種能大規(guī)模低成本生產(chǎn)微針的新方法。
本發(fā)明的另 一個(gè)目的是提供一種能容易生產(chǎn)具有均勻尖的高規(guī)格 可靠性的微針(即單個(gè)微針具有無(wú)碎裂的均勻尖)的微針生產(chǎn)新方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供具有無(wú)碎裂的均勻尖并允許平滑穿透 到皮膚內(nèi)的微針，和生產(chǎn)它的方法。
解決問(wèn)題的手段
本發(fā)明人最初試圖通過(guò)澆鑄樹(shù)脂到模具內(nèi)并脫模來(lái)制備均勻的微 針，但由于到模具內(nèi)的澆鑄不充分、脫模過(guò)程中的碎裂等而未能以高百 分比產(chǎn)率得到均勻微針。但是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用與模具成形相 比顯然不可能產(chǎn)生均勻微針的可以被描述為"自發(fā)成形"的無(wú)模具方法， 可大規(guī)模低沉本、避免碎裂地生產(chǎn)具有均勻尖的微針。
具體地說(shuō)，由隨溫度升高從固態(tài)變化到粘塑性態(tài)的溫度敏感性材料 生產(chǎn)微針，其中加熱鉆模到高于溫度敏感性材料粘塑性轉(zhuǎn)變水平的溫 度，并使其接觸溫度敏感性材料，并將鉆模拉出溫度敏感性材料，于是 粘結(jié)到鉆模上的溫度敏感性材料被拉長(zhǎng)形成針狀突起。因此，本發(fā)明人 發(fā)現(xiàn)，被鉆模軟化和拉長(zhǎng)變成線狀狀態(tài)的溫度敏感性材料在拉長(zhǎng)被中斷 或減速時(shí)形成針狀突起，因?yàn)榫€由于表面張力等的作用而被切斷。
生產(chǎn)方法的示例性過(guò)程如下
(1) 將以膜形式展開(kāi)的溫度敏感性材料附著到可垂直移動(dòng)的支撐物 上，膜的溫度敏感性材料面向下。
(2) 將鉆模的硅或金屬微針?lè)旁谥挝镎路?，并用熱板、電熱絲等 力口熱。
(3) 降低支撐物至加熱鉆模的尖端停止在溫度敏感性材料膜中的位置。
(4) 在該位置處加熱鉆模給定時(shí)間以軟化接觸鉆模尖端的溫度敏感 性材料的部分。
(5) 當(dāng)以恒定速度上拉支撐物時(shí)，溫度敏感性材料的軟化部分被鉆才莫
尖端拉起在溫度敏感性材料膜上形成針狀突起。在這種操作中，可通過(guò) 調(diào)整單個(gè)或二個(gè)步驟中的上拉速度得到所需的針狀突起。
這樣形成的針狀突起尺寸均勻，具有幾乎不變的針長(zhǎng)度，并且在其 尖端處不會(huì)發(fā)生碎裂。
(6) 冷卻這樣得到的溫度敏感性材料微陣列，從固定基底上取下溫度 敏感性材料膜，從而得到所需的溫度敏感性材料微針。
按照需要，可通過(guò)切斷尖端或?qū)⒓舛私谀苋芙鉁囟让舾行圆牧系?溶劑中使溫度敏感性材料微針的尖端均勻。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)上面的步驟(4)至(6)制備溫度敏感性材料的 中空微針，如果加熱的鉆模的尖端穿透溫度敏感性材料膜并停止在其外 面使鉆模的尖端接觸步驟(3)中的氣氛。
在上述實(shí)施方案中，在固定到可垂直移動(dòng)支撐物上時(shí)移動(dòng)溫度敏感 性材料膜。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，還可通過(guò)在固定溫度敏感性材料膜的同時(shí)垂 直移動(dòng)鉆模得到溫度敏感性材料的微針。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"垂直移動(dòng)"鉆模或溫度敏感性材料膜指在垂直(重 力)方向上的移動(dòng)。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，還可通過(guò)在平行于水平面的直線上排列溫度敏感 性材料膜和鉆模并在直線上移動(dòng)膜和鉆模中的至少一個(gè)得到溫度敏感 性材料的微針。
上述發(fā)現(xiàn)與通常的觀念"通過(guò)如普通成形情況下一樣使用模具能夠 以高百分率產(chǎn)率均勻成形非常小尺寸的制品"不一致。相反，本發(fā)明人
證明，可被描述為自發(fā)成形的無(wú)模具成形以高百分率產(chǎn)率產(chǎn)生均勻的微針。
本發(fā)明人基于這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了進(jìn)一步研究，并形成了本發(fā)明，特征 如下:
因此，本發(fā)明涉及 一種由表現(xiàn)出熱塑性形變的溫度敏感性材料生產(chǎn)微針的方法， 包括加熱鉆模到高于溫度敏感性材料粘塑性轉(zhuǎn)變水平的溫度，使鉆模接 觸溫度敏感性材料，然后從溫度敏感性材料拉出鉆模，拉長(zhǎng)粘結(jié)到鉆模 上的溫度敏感性材料，形成針狀突起， —種生產(chǎn)微針的方法，包括下面的步驟(i)至(iv):
(i) 設(shè)定鉆模在高于表現(xiàn)出熱塑性形變的溫度敏感性材料的粘塑態(tài) 水平的溫度下的步驟，
(ii) 使鉆模接觸溫度敏感性材料以使溫度敏感性材料的接觸部分呈 粘塑態(tài)的步驟，
(iii) 從溫度敏感性材料中拉出鉆模以線的形式拉長(zhǎng)粘塑態(tài)的溫度敏 感性材料的步驟，和
(iv) 中斷從溫度敏感性材料中拉出鉆?；驕p速拉出速度以切斷溫度 敏感性材料的線并形成針狀突起的步驟，上面1或2的方法，其中將溫度敏感性材料和鉆模中的任一個(gè) 放在垂直于水平面的直線的上部，另一個(gè)在下部，以允許在重力方向上 形成針狀突起，上面1或2的方法，其中在平行于水平面的直線上并列排列溫 度敏感性材料和鉆模，以允許在水平方向上形成針狀突起，上面[1]至[4]中任何一個(gè)的方法，其中鉆模為硅或金屬微針，上面[1]至[5]中任何一個(gè)所描述的方法，其中鉆模溫度不低于溫 度敏感性材料的玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)或熔點(diǎn)，上面[1]至[6]中任何一個(gè)的方法，其中用鉆模加熱溫度敏感性材 料持續(xù)l秒到l分鐘，上面[1]至[7]中任何一個(gè)的方法，其中用于拉長(zhǎng)溫度敏感性材料 成線的鉆模從溫度敏感性材料中拉出的速度為1 mm/min至100 mm/min，上面[1]至[7]中任何一個(gè)的方法，其中用于拉長(zhǎng)溫度敏感性材料 成線的鉆模從溫度敏感性材料中拉出的速度為2 mm/min至20 mm/min,上面[2]至[9]中任何一個(gè)的方法，其中用于切斷溫度敏感性材 料線的鉆模從溫度敏感性材料中拉出的速度在0 mm/min至用于拉長(zhǎng)溫 度敏感性材料成線形式的鉆模從溫度敏感性材料中拉出的速度的 一半 的范圍內(nèi)，上面[2]至[9]中任何一個(gè)的方法，其中中斷從溫度敏感性材料中拉出鉆模以切斷溫度敏感性材料的線，上面[l]至[ll]中任何一個(gè)的方法，其中溫度敏感性材料為可生 物降解樹(shù)脂或多糖，上面[12]的方法，其中可生物降解樹(shù)脂為聚脂肪酸酯， [14]上面[13]的方法，其中聚脂肪酸酯為聚乳酸、聚乙醇酸或乳酸 -乙醇酸共聚物，上面[12]的方法，其中多糖為麥芽糖，上面[1]至[15]中任何一個(gè)的方法，其中溫度敏感性材料預(yù)先成 形為扁平形式，上面[1]至[16]中任何一個(gè)的方法，還包括在能溶解針狀突起的 溶劑中浸沒(méi)和溶解針狀突起的尖端，通過(guò)上面[l]的方法得到的溫度敏感性材料的微針，各自具有 根部具有對(duì)應(yīng)于鉆模橫截面的橫截面、尖端具有尖的形狀和具有從尖端
到根部延伸的弧的針狀突起，上面[18]的微針，其中針狀突起根部的橫截面是圓形的、多邊 形的、U形的或S形的，權(quán)利要求17或18的微針，其中溫度敏感性材料為可生物降解 樹(shù)脂或多糖，上面[20]的微針，其中可生物降解樹(shù)脂為聚脂肪酸酯， [22]上面[21]的微針，其中聚脂肪酸酯為聚乳酸、聚乙醇酸或乳酸 -乙醇酸共聚物，上面[20]的微針，其中多糖為麥芽糖，上面[18]至[23]中任何一個(gè)的微針，其中針狀突起被提供在扁 平基底上，上面[24]的微針，具有以陣列形式排列的大量針狀突起，和 [26]上面[18]至[25]中任何一個(gè)的微針，其中針狀突起為中空針狀突起。
本發(fā)明還包括下面顯示的方面。 —種生產(chǎn)中空或非中空微針的方法，其中
(1) 將鉆模的硅或金屬微針固定在適當(dāng)位置，并用加熱板、電加熱絲 等加熱，
(2) 將拉伸成膜形式的溫度敏感性材料片放到可在相對(duì)于鉆模存在的面垂直的方向上移動(dòng)的支撐物上，并調(diào)整到在鉆模正上方的位置，
(3) 移動(dòng)溫度敏感性材料至加熱的鉆模的尖端停留在溫度敏感性材 料膜內(nèi)部的位置，或至加熱的鉆模的尖端穿透溫度敏感性材料并停留在 其外面的位置，
(4) 在該位置處加熱鉆模給定時(shí)間以軟化接觸鉆模尖端的溫度敏感 性材料部分，
(5) 然后，以恒定速度從溫度敏感性材料中拉出鉆模使軟化的溫度敏 感性材料被鉆模的尖端拉出，在溫度敏感性材料膜上形成針狀突起，和
(6) 冷卻在(5)中得到的溫度敏感性材料的微針，并從存在溫度敏感性 材料的基底上取出，得到所需微針。 —種生產(chǎn)中空或非中空微針的方法，其中
(1 )將拉伸成膜形式的溫度敏感性材料片固定在適當(dāng)位置，
(2) 將鉆模的硅或金屬微針?lè)诺娇稍谙鄬?duì)于溫度敏感性材料膜垂直 的方向上移動(dòng)的支撐物上，并用加熱板、電加熱絲等加熱，
(3) 移動(dòng)鉆模至加熱的鉆模的尖端停留在溫度敏感性材料膜內(nèi)部的 位置，或至加熱的鉆模的尖端穿透溫度敏感性材料并停留在其外面的位 置，(4) 在該位置處加熱鉆模給定時(shí)間以軟化接觸鉆模尖端的溫度敏感 性材料部分，
(5) 然后，以恒定速度從溫度敏感性材料中拉出鉆模使軟化的溫度敏 感性材料被鉆模的尖端拉出，在溫度敏感性材料膜上形成針狀突起，和
(6) 冷卻在(5)中得到的溫度敏感性材料的微針，并從存在溫度敏感性 材料的基底上取出，得到所需微針。
發(fā)明效果
根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，溫度敏感性材料被軟化并在粘塑態(tài)下被拉 長(zhǎng)從而制備溫度敏感性材料的微針。因而，該方法簡(jiǎn)單并容易進(jìn)行，從 而相當(dāng)大地降低了制造成本。該方法還能大規(guī)模生產(chǎn)微針。過(guò)程簡(jiǎn)單確 保了容易保持產(chǎn)品規(guī)格和容易生產(chǎn)高規(guī)格可靠性的微針。
平滑穿透到皮膚內(nèi)的微針。、' 、 A "
當(dāng)在本發(fā)明的生產(chǎn)方法中使用樹(shù)脂作為溫度敏感性材料時(shí)，由于樹(shù)脂的軟化溫度不太高，因而可得到其中捏和有多種藥物的微針。
附圖簡(jiǎn)述


圖1為硅微針鉆模的示意圖。
圖2為溫度敏感性材料層軟化或溶解開(kāi)始時(shí)的示意圖。
圖3為溫度敏感性材料層軟化或溶解期間的示意圖。 圖4為微針(針狀突起)形成期間的示意圖。 圖5為微針(針狀突起)形成結(jié)束時(shí)的示意圖。
圖6為形成中空微針(針狀突起)時(shí)溫度敏感性材料層軟化或溶解開(kāi) 始時(shí)的示意圖。
圖7為中空微針(針狀突起)形成期間的示意圖。
圖8為中空微針(針狀突起)形成結(jié)束時(shí)的示意圖。
圖9為顯示聚乳酸微針?lè)糯髨D的光顯微照片。
圖IO為顯示麥芽糖微針?lè)糯髨D的光顯微照片。
圖11為其中將鉆模放在上部和溫度敏感性材料在下部以在重力方 向上形成針狀突起的方法的示意圖。
以在平行于水平面的方向上形成針狀突起的方法的示意圖。
圖13為顯示通過(guò)圖11的方法制備的示例性微針的放大圖(全圖)的 光顯微照片。
圖14為顯示通過(guò)圖ll的方法制備的示例性微針的放大圖(放大的部 分圖)的光顯微照片。
圖15為顯示通過(guò)圖12的方法制備的示例性微針的放大圖(全圖)的 光顯微照片。
圖16為顯示通過(guò)圖12的方法制備的示例性微針的放大圖(放大的部 分圖)的光顯微照片。
圖17為顯示根部具有正方形橫截面的針狀突起的放大圖的光顯微 照片。
圖18為顯示根部具有U形橫截面的針狀突起(多個(gè)突起)的放大圖 的光顯微照片。
圖19為顯示根部具有U形橫截面的針狀突起(單個(gè)突起)的放大圖 的光顯微照片。[符號(hào)說(shuō)明]
1:針狀突起
2:基底
3:溫度敏感性材料 4: 熱板
5:粘塑態(tài)下的溫度敏感性材料
6， 6':針狀突起
7:溫度敏感性材料的支撐物
8:開(kāi)口
9:中空部分
10A:基礎(chǔ)
10, 10，微針
20:微陣列
實(shí)施發(fā)明的最佳方式
下文中參考優(yōu)選實(shí)施方案詳細(xì)描述本發(fā)明。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"表現(xiàn)出熱塑性形變的溫度敏感性材料"指"隨溫度 升高從固態(tài)轉(zhuǎn)變到粘塑性態(tài)的溫度敏感性材料"，例子有樹(shù)脂、糖(尤其 是多糖)、它們的混合物等。優(yōu)選的溫度敏感性材料為高度生物相容性材 料；更優(yōu)選地，選擇可生物降解材料。通常在被成形為扁平形式如碎片、 膜或片之后使用該材料。
盡管本發(fā)明中使用的鉆?？捎赡茉跍囟让舾行圆牧媳憩F(xiàn)出熱塑性 形變的溫度下保持固態(tài)的任何材料制成，但硅或金屬鉆模是優(yōu)選的。根 據(jù)要生產(chǎn)的微針的針狀突起的數(shù)量、形狀等確定鉆模的形狀。
在本發(fā)明中，使鉆模接觸溫度敏感性材料，使得接觸部分處的溫度 敏感性材料為粘塑性的，然后從接觸部分拉出鉆模以將粘塑態(tài)的溫度敏 感性材料拉長(zhǎng)成線，借此形成針狀突起。為此，通過(guò)常用手段制備的鉆 模是足夠的；例如包括JP-A-2006-513811中描述的金屬線切割方法、 JP-A隱2003誦501163中描述的模制方法、US-A-2002/0082543中描述的蝕 刻方法等。于水平面即在垂直方向(重力方向)上的直線的上部和另一個(gè)在下部的方 面，和其中溫度敏感性材料和鉆模在平行于水平面的直線上并列排列的方面。
本發(fā)明的生產(chǎn)方法大致包括下面描述的三個(gè)主要過(guò)程。 (第一個(gè)過(guò)程)
加熱鉆模至高于溫度敏感性材料變成粘塑態(tài)時(shí)的水平的溫度。
圖1顯示了鉆模的實(shí)施方案，其中大量針狀突起1在基底2上以陣 列形式排列形成硅或金屬微陣列20，使用加熱裝置如熱板、電熱絲等將 其力口熱。
使用加熱裝置如熱板加熱鉆模，使得要接觸溫度敏感性材料的鉆模 部分(例如圖1的微陣列20中的針狀突起l)具有可軟化溫度敏感性材料 的溫度。可使用任何公知的加熱裝置。
在一些情況下，接觸溫度敏感性材料的鉆模尖端的溫度優(yōu)選顯著高 于其玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)以實(shí)現(xiàn)微針的均勻成形。但是，由于加熱到溫度敏感 性材料的熔化態(tài)使得難以拉出微針，所以希望適當(dāng)調(diào)節(jié)鉆模溫度和其與
溫度敏感性材料接觸的持續(xù)時(shí)間。
本發(fā)明中使用的溫度敏感性材料被插入到皮膚內(nèi)并停留在其中，并 理想地是可生物相容的，優(yōu)選既可生物相容又可生物降解。由于這個(gè)原 因，可生物降解樹(shù)脂和多糖是優(yōu)選的。優(yōu)選可生物降解樹(shù)脂的例子是脂 族聚酯(聚脂肪酸酯)如聚乳酸、聚乙醇酸和乳酸-乙醇酸共聚物，優(yōu)選聚 乳酸和乳酸-乙醇酸共聚物。聚乳酸是尤其優(yōu)選的。多糖的例子包括麥芽 糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇等，麥芽糖是尤其合適的。
本文提到的聚乳酸具有L-乳酸和/或D-乳酸作為主要單體組分。可 通過(guò)例如與乳酸酯如乳酸曱酯、乳酸丁酯和乳酸十六烷基酯混合或與可 在經(jīng)皮制劑中使用的添加劑如增塑劑和抗氧化劑混合來(lái)得到具有所需 性質(zhì)的聚乳酸。
可考慮溫度敏感性材料的種類、鉆模的材料和尺寸等適當(dāng)設(shè)定加熱 裝置的溫度。例如，當(dāng)使用熱板加熱硅鉆沖莫并且加熱的鉆才莫用于加熱重 均分子量為10000的聚乳酸(溫度敏感性材料)時(shí)，熱板的溫度優(yōu)選超過(guò) 60。C并低于100°C, 80。C左右是尤其合適的，因?yàn)橹鼐肿恿繛?0000 的聚乳酸的玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)為約55°C。當(dāng)熱板溫度不超過(guò)6(TC時(shí)，例如， 即時(shí)微針鉆模的尖端達(dá)到聚乳酸的玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)時(shí)，也會(huì)在接觸溫度敏感性材料(聚乳酸)時(shí)被冷卻并立即變得低于聚乳酸的玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)，使 得難以拉出溫度敏感性材料微針，因?yàn)殂@模的熱容小。如果熱板的溫度
不低于IO(TC,則微針鉆模的尖端變得太熱，使得難以拉出具有所需長(zhǎng) 度的溫度敏感性材料微針。當(dāng)溫度敏感性材料是熔點(diǎn)為108。C的麥芽糖 時(shí)，考慮鉆^li的熱容，熱板的溫度優(yōu)選為130-170°C,更優(yōu)選約150°C。
在本發(fā)明中，當(dāng)鉆模加熱溫度被設(shè)定在相對(duì)低溫度下時(shí)，可延長(zhǎng)鉆 模和溫度敏感性材料接觸的持續(xù)時(shí)間；當(dāng)鉆模加熱溫度被設(shè)定在相對(duì)高 溫度下時(shí)，可縮短鉆模和溫度敏感性材料接觸的持續(xù)時(shí)間。因此，通過(guò) 適當(dāng)調(diào)節(jié)鉆模和溫度敏感性材料接觸的持續(xù)時(shí)間，可形成合適粘塑態(tài)的 溫度敏感性材料。
此外，通過(guò)預(yù)先增加溫度敏感性材料的溫度以減少與鉆模溫度的溫 度差異，可在短時(shí)間內(nèi)使溫度敏感性材料呈粘塑態(tài)。因此，通過(guò)進(jìn)一步 縮短鉆模和溫度敏感性材料接觸的持續(xù)時(shí)間，可制備合適粘塑態(tài)的溫度 敏感性材料。
(第二個(gè)過(guò)程)
使加熱的鉆模接觸溫度敏感性材料以使溫度敏感性材料在接觸部 分處呈粘塑態(tài)。例如，如圖2中所示，設(shè)定溫度敏感性材料使得加熱的 微陣列20的針狀突起1的尖端停留在以扁平形式成形的溫度敏感性材 料(例如樹(shù)脂層)3內(nèi)部。然后加熱給定時(shí)間以軟化和熔化鉆模周圍的溫 度敏感性材料使溫度敏感性材料呈粘塑態(tài)。
如圖3中所示，當(dāng)用鉆模(微陣列20的針狀突起l)加熱溫度敏感性 材料的持續(xù)時(shí)間增加時(shí)，粘塑態(tài)的溫度敏感性材料5的數(shù)量增加，和形
加。因此,'(溫度敏感性材料微針中所需針狀突起的長(zhǎng)i增加:''
盡管接觸時(shí)間依據(jù)鉆模的材料(熱容)和形狀、加熱溫度和溫度敏感 性材料的選擇而不同，但優(yōu)選保持鉆模和溫度敏感性材料彼此接觸1秒 到1分鐘(優(yōu)選5秒到1分鐘，更優(yōu)選5-30秒)。因此，當(dāng)鉆模為微陣列 20時(shí)，微陣列20的針狀突起1優(yōu)選被保留在溫度敏感性材料(例如樹(shù)脂 層)3中約1秒到1分鐘(優(yōu)選5秒到1分鐘，更優(yōu)選5-30秒)。
(第三個(gè)過(guò)程)
從溫度敏感性材料中拉出鉆模以將溫度敏感性材料拉長(zhǎng)成線形式。 具體地，例如，如圖4所示，通過(guò)以恒定速度拉起溫度敏感性材料(例如樹(shù)脂層)3 (或通過(guò)降低微陣列20)，粘塑態(tài)的溫度敏感性材料5被 微陣列20的針狀突起1的尖端拉出并被拉長(zhǎng)為線形式。
然后，進(jìn)一步加寬溫度敏感性材料(例如樹(shù)脂層)3和微陣列20之間 的距離。如圖5中所示，切斷被拉長(zhǎng)成線形式的粘塑態(tài)的溫度敏感性材 料5,完成具有針狀突起6的微針10。
圖2-5顯示了溫度敏感性材料3被放在水平面垂直方向(垂直方向) 上的直線上部和微陣列20在下部的實(shí)施方案，并在重力方向上形成針 狀突起6。但是，如圖11中所示，還可以放置鉆模(微陣列20)在垂直于 水平面的直線的上部，和溫度敏感性材料3在下部，并從溫度敏感性材 料3拉開(kāi)鉆模(微陣列20)以在重力方向上形成針狀突起6。
圖13和14為顯示通過(guò)上述方法制備的可生物降解樹(shù)脂微針?lè)糯髨D 的光顯微照片(圖13:全圖，圖14:放大的部分圖)。
如圖12所示，還可以通過(guò)在平行于水平面的直線上放置溫度敏感 性材料3和鉆模(微陣列20)并在直線上移動(dòng)溫度敏感性材料3和鉆一莫(微 陣列20)的任一個(gè)以分開(kāi)它們來(lái)形成溫度敏感性材料的針狀突起6。
圖15和16為顯示通過(guò)上述方法制備的可生物降解樹(shù)脂微針?lè)糯髨D 的光顯微照片(圖15:全圖，圖16:放大的部分圖)。
在圖11和12中，同圖2-5—樣，從每個(gè)圖上端到下端的方向被視 為重力方向，其中符號(hào)4代表熱板，符號(hào)7代表支撐溫度敏感性材料3 的支撐元件，箭頭代表溫度敏感性材料3的移動(dòng)方向。
在水平面的豎直(垂直)方向上和水平面的平行方向上，可通過(guò)移動(dòng) 它們二個(gè)來(lái)拉開(kāi)鉆模和溫度敏感性材料。
從溫度敏感性材料拉出鉆模以拉長(zhǎng)溫度敏感性材料成線形式的速 度隨溫度敏感性材料的選擇、形成的針狀突起的形狀和尺寸等變化。速 度通常為約1 mm/min至約100 mm/min, 下卩艮優(yōu)選為約2 mm/min或以 上，更優(yōu)選約5 mm/min或以上，尤其優(yōu)選約10 mm/min或以上，上限 優(yōu)選為約50 mm/min或以下，更優(yōu)選約20 mm/min或以下。在尤其優(yōu)選 的方面中，速度為約2至約20 mm/min或約10 mm/min至約50 mm/min。
當(dāng)鉆模和溫度敏感性材料繼續(xù)以恒定速度被拉開(kāi)時(shí)，被拉長(zhǎng)成線形 式的粘塑態(tài)的溫度敏感性材料被切斷形成針狀突起。通過(guò)拉長(zhǎng)粘塑態(tài)的 溫度敏感性材料成預(yù)定長(zhǎng)度的線形式，然后中斷從溫度敏感性材料拉出 鉆模或?qū)鰷p速，被拉長(zhǎng)成線形式的溫度敏感性材料被平滑切斷，從而確保了在其尖端更精確地形成無(wú)碎裂針狀突起，并且尖端形變較少。
在這種操作中，從溫度敏感性材料中拉出鉆模的速度優(yōu)選在0 mm/min 至在拉長(zhǎng)溫度敏感性材料成線形式期間鉆模從溫度敏感'性材料中拉出 的速度的一半的范圍內(nèi)。當(dāng)速度太快超過(guò)這個(gè)范圍時(shí)，就不可能提供促 進(jìn)切斷被拉長(zhǎng)成線形式的溫度敏感性材料的作用。當(dāng)停止從溫度敏感性 材料中拉出鉆模時(shí)，由于溫度敏感性材料的表面張力等自發(fā)切斷材料， 并作為針狀突起沉下，但靜止時(shí)間隨溫度敏感性材料的種類變化。例如， 當(dāng)溫度敏感性材料為脂族聚酯如聚乳酸時(shí)，并且保持材料靜止約1到10 秒時(shí)，線形式的溫度敏感性材料被切斷，并沉下成針狀突起。
上述方法能夠生產(chǎn)高規(guī)格可靠性的微針，其中單個(gè)針狀突起具有無(wú) 碎裂的均勻尖端。
在形成針狀突起后，可按照需要冷卻溫度敏感性材料。
在本發(fā)明中，為了校正針狀突起尖端的任何不規(guī)則性、調(diào)節(jié)它們的 長(zhǎng)度和其它目的，可以將針狀突起的尖端浸在能溶解溫度敏感性材料的 溶劑中，以均勻切斷針狀突起的尖端，或提高鉆模溫度以熔化和切斷溫 度敏感性材料，同時(shí)在從溫度敏感性材料中拉出鉆模時(shí)形成的針狀突起 接觸鉆模(即處于溫度敏感性材料被拉長(zhǎng)成線形式的狀態(tài))等。
可使用任何溶劑，只要它能在將針狀突起尖端浸漬于其中期間溶解 溫度敏感性材料即可。當(dāng)溫度敏感性材料為樹(shù)脂時(shí)，有用溶劑的例子包 括卣化烴如氯仿和二氯曱烷，有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、 己烷和曱苯，以及水。溶解溫度可為低于所用溶劑沸點(diǎn)的任何水平，優(yōu) 選室溫。
圖6-8顯示了生產(chǎn)具有中空針狀突起的微針的方面。圖6顯示了第 二個(gè)過(guò)程，其中加熱的鉆模的尖端(微陣列20的針狀突起1的尖端)穿透 溫度敏感性材料3的層并停留在其外面，尖端的頂點(diǎn)暴露于外部氣氛。 由于這個(gè)原因，如圖7所示，第三個(gè)過(guò)程的步驟在從溫度敏感性材料中 拉出鉆模期間抑制了粘塑態(tài)的溫度敏感性材料粘著到微陣列20的針狀 突起l的頂點(diǎn)上。結(jié)果，如圖8所示，可得到具有中空針狀突起6，的微 針10，。因此，存在與其上存在針狀突起6'的基底10A的面相對(duì)的開(kāi)口 8，中空部分9從每個(gè)開(kāi)口進(jìn)入到形成的每個(gè)針狀突起6'內(nèi)。
在本發(fā)明的微針生產(chǎn)方法中，可任選地通過(guò)調(diào)節(jié)加熱鉆模和溫度敏 感性材料接觸的持續(xù)時(shí)間(加熱時(shí)間)、鉆模尺寸(接觸溫度敏感性材料的通常，優(yōu)選設(shè)定針狀突起長(zhǎng)度(縱向長(zhǎng)度)在100和500 Hm之間。盡管對(duì) 各個(gè)針狀突起根部的厚度(外徑)沒(méi)有限制，但它受鉆^t尺寸影響較大。 因此，希望適當(dāng)調(diào)節(jié)鉆模尺寸。
對(duì)于形成的針狀突起，至少其各自的根部具有對(duì)應(yīng)于鉆模針狀突起 橫截面的橫截面，并且尖端具有尖的形狀，和具有從尖端到根部延伸的 弧(見(jiàn)圖14(b)等)。從而，突起的形狀確保了其容易插入到皮膚內(nèi)，能按 照需要局部破壞角質(zhì)層。
盡管至少 一個(gè)針狀突起是足夠的，但可按照需要形成多個(gè)突起。 如圖5和8中所示，本發(fā)明的方法能容易地生產(chǎn)高規(guī)格可靠性的微 針10、 10'，其中大量針狀突起被排列在扁平基底上(尤其是其中大量針 狀突起以陣列形式排列的微針)，和其中單個(gè)針狀突起具有無(wú)碎裂的均勻 尖端。
在本發(fā)明的生產(chǎn)方法中，鉆模的外部形狀通常為圓柱、棱柱、圓錐、
角錐、截頭圓錐、截頭角錐等，但鉆?？删哂衭形或s形橫截面。在本 發(fā)明的生產(chǎn)方法中使用這類鉆模，可生產(chǎn)具有針狀突起的微針，至少針 狀突起的根部具有圓形、多邊形(例如三角形、正方形(圖n)等)、u形(圖
18、 19)、 S形或其它橫截面。圖17為由可生物降解樹(shù)脂形成的根部具 有正方形橫截面的針狀突起的光顯微照片。圖18和19為由可生物降解 樹(shù)脂形成的根部具有U形橫截面的針狀突起的光顯微照片。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"微針或鉆模的針狀突起的橫截面形狀"是指垂直 于突起軸線的橫截面的形狀。
通過(guò)本發(fā)明的方法得到的微針為用作藥物經(jīng)皮給藥中輔助設(shè)備的 元件。藥物的選擇不限于疾病用治療藥物，而是通常包括在活生物體內(nèi) 表現(xiàn)出生物活性的物質(zhì)。例子包括但不限于抗生素、抗病毒劑、鎮(zhèn)痛藥、 麻醉劑、食欲抑制劑、抗關(guān)節(jié)炎劑、抗抑郁藥、安定藥、抗組胺劑、抗 炎劑、抗腫瘤劑、疫苗包括DNA疫苗、佐藥、變應(yīng)性抗原、生物制品、 蛋白質(zhì)、肽及其片段等。當(dāng)以通過(guò)在溶劑中溶解或分散藥物制備的液體 的形式給藥藥物時(shí)，溶劑可任選選自生物相容性溶劑。例子包括但不限 于蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、醇、丙二醇、植物油等，和它們 的組合。此外，還可加入添加劑，如增溶劑(例如聚乙二醇、丙二醇、 D-甘露醇、乙醇等)、表面活性劑(例如十二烷基疏酸鈉等)、等滲劑(例如氯化鈉等)、緩沖劑(例如磷酸、乙酸等)和防腐劑(例如對(duì)羥基苯曱酸酯 等)。
當(dāng)通過(guò)本發(fā)明的方法得到的微針具有其中至少其根部的橫截面形
狀為U形或S形的針狀突起時(shí)，在根部側(cè)面中形成細(xì)凹陷(槽)(見(jiàn)圖18 和19)，從而在藥物給藥期間在該凹陷(槽)中形成藥物儲(chǔ)器，能更有效地 》會(huì)藥藥物。
當(dāng)通過(guò)本發(fā)明的生產(chǎn)方法得到的微針具有中空針狀突起時(shí)，更有效 的藥物給藥是可能的，因?yàn)橹锌詹糠挚杀Ａ羲幬铩?br> 可通過(guò)預(yù)先在溫度敏感性材料中混合藥物并按上面所述制備微針 來(lái)制備含藥物的微針。這種含藥物的微針能通過(guò)穿透到身體(皮膚)內(nèi)從 微針中釋放藥物。特別地，利用可生物降解樹(shù)脂(聚乳酸、聚乙醇酸、乳 酸-乙醇酸共聚物等)或多糖作為溫度敏感性材料，當(dāng)穿透到身體(皮膚) 內(nèi)時(shí)微針被分解，于是藥物被平穩(wěn)釋放到身體內(nèi)。
下文中借助下面的實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。本發(fā)明不受實(shí)施例 限制，而且可利用落到本文描述的本發(fā)明范圍內(nèi)的改進(jìn)來(lái)實(shí)施，所有這 些都包括在本發(fā)明的技術(shù)范圍內(nèi)。
實(shí)施例
實(shí)施例1 (聚乳酸樹(shù)脂微針的生產(chǎn))
將硅微針(其中12"2個(gè)100itim側(cè)面、300iLim長(zhǎng)度的棱柱微針以陣 列形式被放在7 mmx7 mm正方形基底上的鉆才莫)放在熱板上并在80°C 下力口熱。
在鋁基底上熱熔聚乳酸(Mw: 10000)并冷卻產(chǎn)生扁平片。
將聚乳酸片頂向下放在Shimadzu流變儀(EZ-TEST)支撐柱上。推倒 支撐柱使鉆模接觸片以便使接觸部分的溫度敏感性材料成粘塑態(tài)。支撐 柱在該位置保持5秒，然后以5 mm/min的速度拉起。
但樹(shù)脂片被拉起時(shí)，得到具有300 pm的幾乎均勻長(zhǎng)度的針狀突起 的樹(shù)脂微陣列(微針)(圖9)。
實(shí)施例2 (麥芽糖微針的生產(chǎn))
在鋁基底上熱熔麥芽糖并冷卻產(chǎn)生扁平片。使用這個(gè)片，按照與實(shí) 施例1相同的方法制備微陣列(微針)。熱板加熱溫度為150°C，鉆模與 片的接觸持續(xù)時(shí)間為5秒，支撐柱提升速度為約50 mm/min。當(dāng)樹(shù)脂片被拉起時(shí)，得到具有均勻長(zhǎng)度的微針的麥芽糖微陣列(圖
10)。
實(shí)施例3 (聚乳酸樹(shù)脂微針的生產(chǎn))
將硅樣i針(其中12xl2個(gè)100jiim側(cè)面、300(am長(zhǎng)度的四棱柱-微針以 陣列形式祐:放在7 mmx7 mm正方形基底上的鉆片莫)放在熱板上并在 8CTC下加熱。
在鋁基底上熱熔聚乳酸(Mw: 10000)并冷卻產(chǎn)生扁平片。 將聚乳酸片頂向上放在Shimadzu流變儀(EZ-TEST)支撐柱上。推倒 支撐柱使鉆模接觸片，并保持支撐柱在該位置7秒。隨后，以10 mm/min 的速度拉起支撐柱約2 mm以在柱和鉆模之間形成線狀聚乳酸樹(shù)脂。隨 后，保持支撐柱不動(dòng)約3秒；線狀聚乳酸樹(shù)脂變得更薄和切斷，并沉下 成針狀突起。結(jié)果，得到具有約150 pm的均勻長(zhǎng)度的針狀突起的樹(shù)脂 微陣列(微針)。
工業(yè)實(shí)用性
本發(fā)明的微陣列或微針生產(chǎn)方法因其能使用各種生物相容性樹(shù)脂 制備所需微針的簡(jiǎn)單性而具有高的實(shí)用價(jià)值。此外，該方法通過(guò)添加藥 物到生物相容性樹(shù)脂(尤其是可生物降解樹(shù)脂)內(nèi)能容易地生產(chǎn)具有高經(jīng) 皮吸收能力的制劑。
本申請(qǐng)基于在日本提交的專利申請(qǐng)2007-018006,本文引入其全文 內(nèi)容作為參考。
權(quán)利要求
1.一種由表現(xiàn)出熱塑性形變的溫度敏感性材料生產(chǎn)微針的方法，包括加熱鉆模到高于溫度敏感性材料粘塑性轉(zhuǎn)變水平的溫度，使鉆模接觸溫度敏感性材料，然后從溫度敏感性材料拉出鉆模，拉長(zhǎng)粘結(jié)到鉆模上的溫度敏感性材料，形成針狀突起。
2. —種生產(chǎn)微針的方法，包括下面的步驟(i)至(iv):(i) 設(shè)定鉆模在高于表現(xiàn)出熱塑性形變的溫度敏感性材料的粘塑態(tài) 水平的溫度下的步驟，(ii) 使鉆模接觸溫度敏感性材料以使溫度敏感性材料的接觸部分呈 粘塑性的步驟，(iii) 從溫度敏感性材料中拉出鉆模以線的形式拉長(zhǎng)粘塑態(tài)的溫度敏 感性材料的步驟，和(iv) 中斷從溫度敏感性材料中拉出鉆?；驕p速拉出以切斷溫度敏感 性材料的線并形成針狀突起的步驟。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中將溫度敏感性材料和鉆模中的任一 個(gè)放在垂直于水平面的直線的上部，另一個(gè)在下部，以允許在重力方向 上形成針狀突起。
4. 權(quán)利要求1或2的方法，其中在平行于水平面的直線上并列排列 溫度敏感性材料和鉆模，以允許在水平方向上形成針狀突起。
5. 權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的方法，其中鉆模為硅或金屬微針。
6. 權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所描述的方法，其中鉆模溫度不低于 溫度敏感性材料的玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)或熔點(diǎn)。
7. 權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的方法，其中用鉆模加熱溫度敏感性 材料持續(xù)1秒到1分鐘。
8. 權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的方法，其中用于拉長(zhǎng)溫度敏感性材 料成線的鉆模從溫度敏感性材料中拉出的速度為1 mm/min至100 mm/min。
9. 權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的方法，其中用于拉長(zhǎng)溫度敏感性材 料成線的鉆模從溫度敏感性材料中拉出的速度為2 mm/min至20 mm/min。
10. 權(quán)利要求2至9中任何一項(xiàng)的方法，其中用于切斷溫度敏感性材料線的鉆^t從溫度敏感性材料中拉出的速度在0 mm/min至用于拉長(zhǎng) 溫度敏感性材料成線形式的鉆模從溫度敏感性材料中拉出的速度的一 半的范圍內(nèi)。
11. 權(quán)利要求2至9中任何一項(xiàng)的方法，其中中斷從溫度敏感性材 料中拉出鉆模以切斷溫度敏感性材料的線。
12. 權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的方法，其中溫度敏感性材料為可 生物降解樹(shù)脂或多糖。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中可生物降解樹(shù)脂為聚脂肪酸酯。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中聚脂肪酸酯為聚乳酸、聚乙醇酸或乳 酸-乙醇酸共聚物。
15. 權(quán)利要求12的方法，其中多糖為麥芽糖。
16. 權(quán)利要求1至15中任何一項(xiàng)的方法，其中溫度敏感性材料預(yù)先 成形為扁平形式。
17，權(quán)利要求1至16中任何一項(xiàng)的方法，還包括在能溶解針狀突起 的溶劑中浸沒(méi)和溶解針狀突起的尖端。
18. 通過(guò)權(quán)利要求1的方法得到的溫度敏感性材料的微針，各自具 有根部具有對(duì)應(yīng)于鉆模橫截面的橫截面、尖端具有尖的形狀和具有從尖端到根部延伸的弧的針狀突起。
19. 權(quán)利要求18的微針，其中針狀突起根部的橫截面是圓形的、多 邊形的、U形的或S形的。
20. 權(quán)利要求18或19的微針，其中溫度敏感性材料為可生物降解 樹(shù)脂或多糖。
21. 權(quán)利要求20的微針，其中可生物降解樹(shù)脂為聚脂肪酸酯。
22. 權(quán)利要求21的微針，其中聚脂肪酸酯為聚乳酸、聚乙醇酸或乳 酸-乙醇酸共聚物。
23. 權(quán)利要求20的微針，其中多糖為麥芽糖。
24. 權(quán)利要求18至23中任何一項(xiàng)的微針，其中針狀突起被提供在 扁平基底上。
25. 權(quán)利要求24的微針，具有以陣列形式排列的大量針狀突起。
26. 權(quán)利要求18至25中任何一項(xiàng)的微針，其中針狀突起為中空針 狀突起。
全文摘要
提供大規(guī)模低成本生產(chǎn)微針的新方法。加熱鉆模到高于表現(xiàn)出熱塑性形變的溫度敏感性材料變成粘塑性的水平的溫度，使鉆模接觸溫度敏感性材料，然后從溫度敏感性材料拉出鉆模，拉長(zhǎng)接觸鉆模的溫度敏感性材料部分，借此形成針狀突起。本發(fā)明的微針生產(chǎn)的方法優(yōu)選包括下面的步驟(i)至(iv)(i)設(shè)定鉆模溫度高于表現(xiàn)出熱塑性形變的溫度敏感性材料變成粘塑性的溫度，(ii)使鉆模接觸溫度敏感性材料以使溫度敏感性材料在接觸部分呈粘塑性的步驟，(iii)從溫度敏感性材料中拉出鉆模并拉長(zhǎng)粘塑態(tài)的溫度敏感性材料成線形式的步驟，(iv)中斷從溫度敏感性材料中拉出鉆?；驕p速拉出以切斷線狀溫度敏感性材料并形成針狀突起的步驟。
文檔編號(hào)A61M37/00GK101594905SQ20088000334
公開(kāi)日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2008年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月29日
發(fā)明者小林勝則, 浜本英利, 石橋賢樹(shù) 申請(qǐng)人:株式會(huì)社醫(yī)藥處方