專利名稱：含甾體結(jié)構(gòu)的前藥及其高度分散制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)和生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種含甾體結(jié)構(gòu)的前藥，由該化合物
可以制備高度分散制劑。
背景技術(shù)：
前藥(Prodrugs)是重要的一種藥物發(fā)明方法技術(shù)，運用前藥技術(shù)可以改變藥物 的理化性質(zhì)，改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運、代謝等藥代動力學(xué)過程，提高生物利用 度，增加藥物的細胞攝取，提高對靶部位的作用選擇性，去除或降低毒副作用，改善藥物的 不良氣味，藥物緩控釋等(B皿dagaard B. Design of prodrugs. Elsevier， Amsterdam, The Netherlands,1985)。 藥物的生物膜滲透性除了和生物膜本身性質(zhì)及藥物分子量有關(guān)外，藥物的物理化 學(xué)性質(zhì)是主要影響因素。 一般認為，適當(dāng)增加藥物的脂溶性可以增強生物膜滲透性。人們 已經(jīng)用合成脂溶性前藥的方法來增加藥物生物利用度和細胞攝取，并一般會提高藥物在淋 巴系統(tǒng)和腦中的濃度。前藥可以在細胞或組織內(nèi)經(jīng)過酶催化等作用釋放出原藥而發(fā)揮治 療作用(YatvinMB， et al. Improved uptake and retention of lipophilic prodrug to improve treatment of HIV. AdvDrug Del Rev，1999，39 :165)。 脂質(zhì)體(Liposomes)是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的泡囊(Vesicles)，是一種可 以在水溶液中高度分散的傳遞系統(tǒng)，可以作為很多種藥物的載體。它的高度分散性使其在 體內(nèi)具有耙向、緩釋等效果，口服具有淋巴趨向性，較易攜帶藥物穿越血腦屏障，容易通過 融合、內(nèi)吞等途徑進入細胞內(nèi)(basic DD and P即ahadjopoulos D丄iposomes revisited. Science, 1995,267 :1275)。改良磷脂組成的脂質(zhì)體還可有體內(nèi)長循環(huán)、溫度敏感、pH敏感、 磁靶向、主動靶向等功能。脂質(zhì)體的局部(眼、鼻、皮膚)給藥也有生物相容性好、促進藥 物滲透的作用。脂質(zhì)體還是生物化學(xué)和分子生物學(xué)研究領(lǐng)域中經(jīng)常使用的一種轉(zhuǎn)染試劑， 現(xiàn)在還是基因治療的——禾中重要載體(Kikuchi H， et al. Gene delivery using liposome technology. J Control Release,1999，62 :269)。 脂質(zhì)體泡囊的磷脂雙分子層膜將內(nèi)部包裹的水相和外部水相隔開，雙分子層內(nèi)呈 疏水性。藥物根據(jù)其物理化學(xué)性質(zhì)的不同分別包裹在內(nèi)水相或膜中。 一般水溶性藥物包裹 在脂質(zhì)體內(nèi)水相中；脂溶性藥物包裹在脂質(zhì)體膜層中。脂質(zhì)體的制備是磷脂分子在水中自 組裝的過程，內(nèi)外水相的體積比有一定限度。這些因素決定了大部分水溶性藥物的包裹率 較低(< 50% )，有時還會很低(5% )，并且包裹的藥物有滲漏到外水相的可能，甚至在體 內(nèi)外環(huán)境中很易滲漏。滲漏或沒包裹的游離藥物就無法獲得脂質(zhì)體高度分散特點，也失去 了脂質(zhì)體體內(nèi)靶向性等特點。如果脂溶性藥物分子有合適的脂溶性基團(如脂肪鏈)，就可 插入到磷脂雙分子層中，結(jié)合比較牢固，藥物分子不容易脫掉，所以藥物的脂質(zhì)體包裹率較 高。因此為了增加某些極性藥物在脂質(zhì)體中的包裹率，人們往往先把極性藥物制備成長脂 肪鏈的月旨溶性前藥(Gulati M，et al丄ipophilic drug derivatives in liposomes. Int J Pharm， 1998， 165 :129)。它的脂質(zhì)體制劑也同時具有了水溶液中高度分散和脂溶性前藥易滲透進入細胞的特點(Tong P， et al. Pr印arationand in viro antiviral activity of liposomes of lipophilic esters of acyclovir.藥學(xué)學(xué)報，1991， 27 :15)。
非離子表面活性劑泡囊(Niosomes)是指某些非離子表面活性劑(如司盤60)在 一定條件下在水中自組裝成泡囊結(jié)構(gòu)，類似脂質(zhì)體。它同樣可以作為藥物載體，具有類似 脂質(zhì)體的體內(nèi)外特征。納米粒(Nanoparticles) —般指是納米級分散的固體粒子，高度分 散性使其作為藥物載體有提高藥物生物利用度、靶向性、黏附性等特點。固體脂質(zhì)納米粒 (SLN)采用人體相容的脂質(zhì)材料作為主要輔料形成納米粒，具有普通納米粒的特點和生物 相容性好的特點。微乳(Microemulsions)是指粒徑在lOOnm以下的乳滴組成的體系，可將 脂溶性藥物包裹在乳滴中。微乳的高度分散性使其作為藥物載體有提高藥物生物利用度、 耙向性等特點。 綜上所述，將藥物制備成長脂肪鏈的脂溶性前藥，并進一步制備成脂質(zhì)體、非離子
表面活性劑泡囊、納米粒、微乳等高度分散的傳遞系統(tǒng)，有利于發(fā)揮藥效。 聯(lián)合用藥由來已久，在臨床治療中占有重要地位。除了一些藥物配伍禁忌情況，許
多疾病需要聯(lián)合用藥治療，并可產(chǎn)生協(xié)同作用、縮短治療期、減少單藥副作用、減少耐藥性
發(fā)生，特別是某些對人體損害較嚴重的疾病如心血管疾病、結(jié)核病、瘧疾、艾滋病(AIDS)、癌
癥等治療通常采用聯(lián)合用藥(賈公孚，謝惠民主編.臨床藥物新用聯(lián)用大全.北京人民衛(wèi)
生出版社，1999)。 抗微生物感染疾病治療中，繁殖期殺菌抗生素(如青霉素、頭孢菌素)與靜止期殺 菌抗生素(氨基糖苷)聯(lián)用有協(xié)同作用，速效抑菌抗生素(如鏈霉素、四環(huán)素、紅霉素)與 慢效抑菌劑(磺胺類)聯(lián)用有相加作用?？共《舅幬锺R啉胍與抗組胺藥聯(lián)用，可增強前者 療效，減輕副作用。阿昔洛韋和干擾素、阿糖酰苷、三氟胸苷、膦甲酸鈉、氯甲阿糖胞苷、左旋 咪唑、糖皮質(zhì)激素、酮康唑、兩性霉素B、齊多夫定等聯(lián)用有協(xié)同作用。金剛烷胺與噻嗪類藥 物、抗生素聯(lián)用，磺胺甲基異噁唑與甲氧芐氨嘧啶(TMP)聯(lián)用(稱復(fù)方新諾明)，利福平與 TMP聯(lián)用，氨芐青霉素與TMP聯(lián)用，氟哌酸與TMP聯(lián)用等等，都有增效作用。另外，呋喃唑酮 與胰島素聯(lián)用可增強和延長胰島素的降糖作用，它和安定聯(lián)用可減少后者用量。利福平和 異煙肼聯(lián)用可延緩結(jié)核桿菌耐藥性的形成，提高療效。利福平也可和鏈霉素聯(lián)用。甲硝唑 與抗生素聯(lián)用可增強抗感染范圍和增強作用，提高療效。由于某些細菌(如結(jié)核分枝桿菌) 易產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合用藥在臨床上已成為必須。 在抗寄生蟲疾病治療中，奎寧與四環(huán)素、甲氟喹、乙胺嘧啶、磺胺類聯(lián)用可提高瘧 疾根治率。乙胺嗪與卡巴胂聯(lián)用可提高對絲蟲病的效果。由于某些寄生蟲(如瘧原蟲)易 產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合用藥在臨床上已成為必須。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中，咖啡因和嗎啡聯(lián)用可增強后者鎮(zhèn)痛作用，并減緩后 者產(chǎn)生耐受性和依賴性。納洛酮對美沙酮有解毒作用。氯氮平可治療長期反應(yīng)左旋多巴所 致慢性妄想綜合征。左旋多巴與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用可防止低血壓。氯丙嗪可促進藥物通過細 菌細胞膜。氯丙嗪可消除東莨菪堿的中樞興奮作用。苯巴比妥可增強罌粟堿聯(lián)用對于腦血 管痙攣性疾病，也能增強環(huán)磷酰胺作用。有的中樞神經(jīng)藥物往往帶有強烈的副作用，必須使 用一些對抗這些副作用的藥物才能堅持治療。 對于外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物，阿托品可拮抗新斯的明的毒蕈堿樣作用，保留其煙堿樣 作用，并可消除新斯的明所致腹痛。安定可拮抗莨菪類藥物的中樞興奮作用，用于莨菪類藥
4物中毒治療。心得安可拮抗阿托品所致心動過速。 在心血管疾病治療中，阿司匹林和潘生丁、維拉帕米有協(xié)同抗血栓作用，阿司匹林與苯磺唑酮聯(lián)用可降低心肌梗死發(fā)生率和死亡率。鈣通道阻滯藥與可樂定聯(lián)用增強降壓效果?？ㄍ衅绽c鈣通道阻滯藥聯(lián)用可更有效地發(fā)揮抗高血壓作用。降壓藥和利尿藥聯(lián)用，可增強抗高血壓效果。肼苯達嗪可減少心得安用量50%。利尿藥與硝酸酯類聯(lián)用治療充血性心力衰竭，療效顯著。利多卡因與普羅帕酮聯(lián)用可減小副作用。氯貝丁酯與新霉素聯(lián)用有協(xié)同降脂作用，可用于治療II型高血脂癥。 對于解熱鎮(zhèn)痛藥，吲哚美辛與阿米替林聯(lián)用可增強鎮(zhèn)痛效果，對晚期癌性頑固疼痛有效。吲哚美辛也能提高抗菌藥的療效。對乙酰氨基酚于金剛烷胺聯(lián)用，退熱作用加速。可待因也能增強對乙酰氨基酚的鎮(zhèn)痛效果。 對于消化系統(tǒng)藥物，西米替丁與潘生丁聯(lián)用治療帶狀皰瘡，可提高療效。安坦、苯海拉明可治療甲氧氯普胺的錐體外系運動亢進。 對于癌癥治療，利血平、氯丙嗪可增強環(huán)磷酰胺的抗癌效果。干擾素的酶抑制作用可減少氟尿嘧啶的清除率，延長半衰期。甲酰四氫葉酸鈣可防治甲氨蝶呤的毒性。左旋咪唑可增強順鉑抗癌作用。阿糖胞苷、長春新堿、博萊霉素與阿霉素聯(lián)用可增強療效。甲基芐肼、潑尼松與長春新堿聯(lián)用可提高治療淋巴肉瘤療效。谷氨酸可降低長春新堿的毒性反應(yīng)，也降低抗腫瘤效力。噻唑呋林于紫杉醇聯(lián)用可增強抗腫瘤作用。抗癌藥物復(fù)方制劑有商品名Eloxatin的制劑。癌癥病人經(jīng)過化療和放療，免疫力較低，往往需同時使用免疫增強劑，或使用抗菌藥以防止和治療感染。 對于利尿藥物，氫氯噻嗪與降壓藥聯(lián)用可增強降壓效果，目前已有較多利尿藥和
降壓藥的復(fù)方制劑上市。乙酰唑胺與抗癲癇藥聯(lián)用可協(xié)同抗癲癇效應(yīng)。 對于激素類藥物，氫噻嗪類藥物可消除激素所致水腫。甲氨蝶呤與強的松聯(lián)用治
療激素依賴型哮喘有協(xié)同作用。西米替丁與強的松聯(lián)用治療帶狀皰疹有協(xié)同作用。 在臨床治療領(lǐng)域，聯(lián)合用藥是非常普遍的。醫(yī)生往往根據(jù)患者情況，開出不同藥物
組合的處方。參考臨床治療經(jīng)驗，目前也有大量的復(fù)方制劑被開發(fā)和銷售。但目前幾乎所
有的聯(lián)合用藥是采用不同藥物的復(fù)方組合物，當(dāng)這些復(fù)方組合藥物進入體內(nèi)后，不同藥物
之間并沒有彼此約束，一般只能依照各個藥物本身動力學(xué)特征在體內(nèi)分布。因此在很多情
況下聯(lián)合用藥的不同藥物并不能在同一時刻到達同一部位(如靶細胞)并同時獲得有效濃
度。在某些情況下，由于毒性較大的藥物在某一部位分布較多，而抗毒性的藥物在此部位分
布較少，所以不得不增加抗毒性藥物的劑量。這樣不僅造成大量資源浪費，還可能帶來新的
副作用。 目前AIDS的治療幾乎全部采用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)，或稱"雞尾酒"療法，即兩至三種抗HIV藥物同時應(yīng)用，以減少耐藥性HIV產(chǎn)生，并產(chǎn)生協(xié)同作用增強藥效(ParniakMA. HIV/AIDS after twenty-five years. Int J Biochem Cell Biol，2004，36 :1666 ;Sarafianos SG， etal.Designing anti—AIDS drugs targeting the majormechanism of HIV—1RT resistance to 皿cleosideanalog drugs. Int J Biochem CellBiol，2004，36 :1706)。目前市場上也有復(fù)方抗HIV藥品出售，如商品名為雙汰芝、Truvada、Epzicom、Kaletra的制劑。艾滋病患者由于免疫能力低下，也多同時伴發(fā)其它疾病，如單純皰疹病毒(HSV)感染、細菌感染、結(jié)核桿菌感染、深部真菌感染、腫瘤。因此艾滋病患者往往同時服用大量抗其它疾病的藥物。 艾滋病是現(xiàn)代社會的瘟疫。2004年全世界艾滋病毒(HIV)感染者為4千萬，死亡300萬，2005年新增感染者500萬。官方統(tǒng)計結(jié)果顯示我國現(xiàn)有HIV感染者約65萬，其中艾滋病病人約7. 5萬，2005年新發(fā)感染者約6 8萬?，F(xiàn)在我國正處于一個HIV感染快速增長階段，疫情正在從高危人群向普通人群擴散。HIV感染的預(yù)防、控制和治療已經(jīng)刻不容緩。 巨噬細胞(Microphages)被證明是HIV體內(nèi)轉(zhuǎn)移的重要載體，是AIDS發(fā)病機制中的病毒源，病毒擴散的攜帶者，以及免疫功能的放大器(張興權(quán)，范江主編.艾滋病毒感染與艾滋病.北京人民衛(wèi)生出版社，1999 :109 ;Aquaro S， et al. Macrophages andHIV infection -therapeutical approaches toward this strategic virus reservoir.Antivir Res， 2002， 55 :209)。目前大部分抗HIV藥物體內(nèi)半衰期較短、細胞膜滲透性較差，臨床上往往給藥劑量大，給藥次數(shù)頻繁(Li X， Chan WK. Transport, metabolism andelimination mechanisms of anti_HIV agents. AdvDrug Del Rev，1999，39 :81)。 同時它們幾乎都沒有巨噬細胞分布特異性，難以在巨噬細胞內(nèi)長時間保持有效濃度。因此亟需找到能靶向巨噬細胞并有控釋效果的抗HIV藥物傳遞系統(tǒng)。利用微粒在體內(nèi)可天然靶向單核巨噬細胞系統(tǒng)(MPS)的特點，有人將抗HIV藥物包裹于脂質(zhì)體(DesormeauxA， Bergeron MG. Liposomes as drug delivery system :a strategic approach forthetreatment of HIV infection. J Drug Target. 1998 ;6(1) :1)或纟內(nèi)米粒(Bender AR， etal. Efficiency ofNanoparticles as a carrier system for antiviral agents in humanimmunodeficiency virus-infectedhuman monocytes/macrophages invitro. AntimicrobAgent Chemother, 1996,40 :1467)。這些DDS雖然可耙向巨噬細胞，但它們對水溶性為主的抗HIV藥物包裹率小、穩(wěn)定性差、載藥量有限。 目前抗HIV藥物的給藥方式(普通制劑口服或注射)，很難保證"雞尾酒"療法中的兩種或多種藥物同時到達靶細胞，并維持有效濃度，即實際上沒有起到"復(fù)方"治療的效果。因此如何將不同抗HIV藥物同時輸送到靶細胞特別是巨噬細胞的問題亟待解決。
二十一世紀的藥劑學(xué)研究已進入一個新時代。以制備安全高效的藥物制劑和獲得理想藥物傳遞為目的，藥劑學(xué)研究將更多利用許多基礎(chǔ)學(xué)科和相關(guān)藥物學(xué)科的新技術(shù)，例如生物醫(yī)藥新材料、納米技術(shù)、水凝膠、有機合成、藥物設(shè)計、基因組和蛋白組學(xué)、細胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、藥代動力學(xué)，其中一個重要方向是在細胞水平、微觀尺度(包括納米尺度)以及分子尺度研究藥物制劑，以及制劑在體內(nèi)外與其它分子和生物體的相互作用，最終得到理想的藥物傳遞系統(tǒng)(Drug delivery systems, DDS)。 藥劑學(xué)中微粒制劑(包括納米制劑)的研究有較長歷史。微粒的高度分散性使其擁有超越普通制劑的優(yōu)點，如劑量均一、黏附性、靶向性、控釋性等。靜注后微粒型DDS主要被單核巨噬細胞系統(tǒng)(MPS，包括肝脾肺)吞噬，具有天然靶向性，被稱為靶向藥物傳遞系統(tǒng)
(Targeted drug delivery systems, TDDS)(Torchilin VP. Drug targeting. Eur J PharmSci，2000， 11 :S81)。對微粒型DDS結(jié)構(gòu)改造或添加一些功能型成分后，可相應(yīng)地獲得長循環(huán)效果，可在一定程度上避免MPS吞噬，而在血液中存留較長時間，以及獲得對腫瘤、腦、腎等器官組織的靶向性；另外，也可能獲得pH敏感性、溫度敏感性、光敏感性、超聲敏感性、輻射敏感性、磁靶向、主動靶向(受體介導(dǎo))的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種含甾體結(jié)構(gòu)的前藥，其特征是前藥結(jié)構(gòu)為D「R-D2或D「L「R-D2或D「L「R-L2-D2或D「L「R-R， _D2或D「L「R-R， _L2_D2 并且滿足 (1)D!和D2是藥物基團； (2)R和R'是甾體結(jié)構(gòu)； (3)k和L2選自無機酰基、2 7個碳原子長度的脂肪基團、親水性基團。
本發(fā)明中的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥，其中的A和D2可相同，也可不同；其中的和L2可相同，也可不同。DpD2、L"l^和R或R'之間的連接方式?jīng)]有限制，但優(yōu)選的是D^D2、LpL2、R、R'之間以酯鍵或酰胺鍵連接。和L2在上述規(guī)定的基礎(chǔ)上，無機?；鶅?yōu)選自磷?；?、膦?；?、硫?；?、焦磷?；?、三磷?；?、磺?；?、硼酰基；2 7個碳原子長度的脂肪基團優(yōu)選自2 7個碳原子長度的脂肪酰基、2 7個碳原子長度的雙羧基氨基酸酰基、2 7個碳原子長度的雙胺基氨基酸胺基、2 7個碳原子長度的氨基酸、2 7個碳原子長度的羥基酸、2 7個碳原子長度的羥基胺，親水性基團優(yōu)選自聚乙二醇基、多糖基、聚氨基酸基，其中聚乙二醇基可表達為0CH2CH2 (0CH2CH2)n0，優(yōu)選的是n的范圍在2 50。 和L2也可以是這些基團的組合。更優(yōu)選的和L2是磷?；?、膦酰基、硫?；?、2 7個碳原子長度的脂肪?；?、2 7個碳原子長度的雙羧基氨基酸?；?、2 7個碳原子長度的氨基酸、2 7個碳原子長度的"-羥基酸、2 7個碳原子長度的"-羥基胺、2 7個碳原子長度的"-鹵代胺、2 7個碳原子長度的"-鹵代酸、2 7個碳原子長度的"-鹵代醇、0CH2CH2 (0CH2CH2)n0基或這些基團的組合，其中0CH2CH2 (0CH2CH2)n0基的n的范圍在2 50。對D工和D2的原型分子結(jié)構(gòu)沒有限制，優(yōu)選的是D工和D2的原型分子結(jié)構(gòu)中含有羥基、胺基、羧基或巰基。對于D工和^的原型分子的性質(zhì)方面沒有限制，優(yōu)選的是極性分子藥物，更優(yōu)選的是偶極矩大于O. 5的極性分子藥物，進一步優(yōu)選的是偶極矩大于1的極性分子藥物，更進一步優(yōu)選的是偶極矩大于2的極性分子藥物。對于D工和D2的原型分子的溶解度方面沒有限制，優(yōu)選的是D工和D2的原型分子在水中的溶解度大于0. 01mg/ml，更優(yōu)選的是在水中的溶解度大于O. lmg/ml，進一步優(yōu)選的是在水中的溶解度大于lmg/ml。這些溶解度數(shù)據(jù)一般是指室溫范圍(10 30°C)內(nèi)測定的結(jié)果。 本發(fā)明中的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥，其中D工和D2的原型分子可選自各種藥物。適用于本發(fā)明的藥物的分子量沒有限制，可以是分子量大于10000的大分子藥物，也可以是分子量小于1000的藥物，優(yōu)選分子量小于500的藥物，更優(yōu)選的是分子量小于300的藥物。適用于本發(fā)明的藥物類型沒有限制，可選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物、消化系統(tǒng)藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物、生殖系統(tǒng)藥物、造血系統(tǒng)藥物、免疫系統(tǒng)藥物、泌尿系統(tǒng)藥物(包括利尿藥物)、抗癌藥、解熱鎮(zhèn)痛藥物、抗微生物藥物、抗寄生蟲病藥物、降血糖藥物、激素藥物，優(yōu)選的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物、抗癌藥、解熱鎮(zhèn)痛藥物、抗微生物藥物、抗寄生蟲病藥物、降血糖藥物，更優(yōu)選的是抗癌藥、抗病毒藥物、抗分枝桿菌藥物、抗瘧藥。 適用于本發(fā)明的具體藥物品種沒有限制，只需符合上述含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的結(jié)構(gòu)要求。下面列舉了一些可適用于本發(fā)明的不同種類藥物，但本發(fā)明的范圍并不限于此。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物可選自巴比妥類藥、苯二氮卓類藥、苯妥英鈉、奮乃靜、卡馬西 平、異丙酚、丙戊酸鈉、氟哌啶醇、氟西汀、舍曲林、氯伏胺、氟伏沙明、嗎啡、阿撲嗎啡、埃托 啡、二氫埃托啡、可待因、納布啡、納洛酮、噴他佐辛、地佐辛、曲馬多、茶堿、苯丙胺、卩比硫醇、 莫達非尼、奧拉西坦、羅匹尼羅、溴隱亭、他利克索、卡麥角林、普拉克索、布地品、托卡朋、恩 他卡朋、佐匹克隆、唑吡坦、依托咪酯、扎來普隆、依地普侖、伐侖克林、列莫那班、因地普隆、 帕利瑞酮、羥丁酸、美金剛、阿坎酸鈣、度洛西汀、艾司唑侖、丙氧芬、adrafinil。巴比妥類 藥可選自巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、海索巴比妥。苯二氮卓類藥可選自氯氮卓、氯羥安 定、地西泮、奧沙西泮、替馬西泮、勞拉西泮。 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物可選自阿托品、莨菪堿類藥、腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎 上腺素、多巴胺、麻黃堿、沙丁胺醇、西替利嗪、愛康寧。 循環(huán)系統(tǒng)藥物可選自P-受體阻滯劑、f丐通道阻滯劑、鈉通道阻滯劑、鉀通道阻滯 劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、NO供體藥物、強心藥、調(diào)血脂藥、 抗血栓藥。13 -受體阻滯劑可選自普萘洛爾、阿普洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、納多洛爾、噻嗎 洛爾、艾司洛爾、氟司洛爾、普拉洛爾、比索洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、 拉貝洛爾、塞利洛爾、阿羅洛爾、貝凡洛爾。鈉通道阻滯劑可選自奎尼丁、美西律、妥卡尼、普 羅帕酮。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可選自卡托普利、阿拉普利、依那普利、賴諾普利、培垛普 利、雷米普利、喹那普利、地拉普利、西拉普利、貝那普利、螺普利、群多普利、莫昔普利、咪達 普利、福辛普利。血管緊張素II受體拮抗劑可選自氯沙坦、依普沙坦、替米沙坦、纈沙坦。 調(diào)血脂藥可選自洛伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、煙酸、煙 醇、吉非羅齊、西立伐他汀?？寡ㄋ幙蛇x自阿司匹林、奧扎格雷、替羅非班、亭扎肝素、阿 加曲班。其它循環(huán)系統(tǒng)藥物還可選自氯吡格雷、阿夫唑嗪、伐地那非、西地那非、它達拉非、 葛根素、雷諾嗪(ranolazine)、氨氯地平、尼莫地平、曲克蘆丁、丁咯地爾、地爾硫卓、前列地 爾。 消化系統(tǒng)藥物可選自法莫替丁、丙谷胺、米索前列酸、西沙必利、甲氧氯普胺、奧美 拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑。 抗癌藥可選自氯脲霉素、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、氟尿嘧
啶、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、氮雜胞苷、依諾他濱、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他汀、甲氨
蝶呤、博來霉素、平陽霉素、培洛霉素、阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、佐柔比星、阿克拉霉素、
米托蒽醌、絲裂霉素、羥基喜樹堿、紫杉醇、多烯紫杉醇、羥基脲、索雷弗尼、阿瓦斯丁、來曲
唑、伊馬替尼(商品名Gleevec)、氟維司群、唑來膦酸、昂丹司瓊、帕洛諾司瓊、格拉司瓊、吉
非替尼、硼替佐米、阿扎胞苷(erlotinib， 0SI-774)、達卡巴嗪、帕米膦酸。 解熱鎮(zhèn)痛藥物可選自阿司匹林、水楊酸、對乙酰氨基酚、噴哚美辛、羥布宗、甲芬那
酸、甲氯芬那酸、吡羅昔康、美洛昔康、雙氯芬酸鈉、托美丁、氯那唑酸、布洛芬、氟比洛芬、萘
普生、非諾洛芬、酮洛芬、瑞芬太尼。 抗微生物藥物可選自青霉素類抗生素、頭孢菌素類抗生素、13 -內(nèi)酰胺酶抑制劑、 四環(huán)素類抗生素、氨基糖苷類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氯霉素類抗生素、喹諾酮類藥物、 抗分枝桿菌藥物、磺胺類藥物及抗菌增效劑、抗真菌藥物、抗病毒藥物。喹諾酮類藥物可選 自吡哌酸、諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、司氟沙星、洛美沙星、帕 珠沙星、加替沙星?？狗种U菌藥物可選自異煙肼、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利
8福平、鏈霉素、卡那霉素?；前奉愃幬锛翱咕鲂┛蛇x自磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲 基異噁唑、甲氧芐氨嘧啶。抗真菌藥物可選自制菌霉素、兩性霉素B、環(huán)吡酮胺。抗病毒藥 物可選自利巴韋林、噴昔洛韋、更昔洛韋、阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、西多福韋、曲氟胸 苷、齊多夫定、阿糖腺苷、阿糖胞苷、拉米夫定、司他夫定、沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、奈 非那韋、扎那米韋、奧司他韋、金剛烷胺、羥基脲、恩曲他濱、咪喹莫特、扎那米韋、替拉那韋、 恩替卡韋、二咖啡酉先奎尼酸、atazanavir、 fos咖prenavir、 efavirenz、 pentafusideo
抗寄生蟲病藥物可選自驅(qū)腸蟲藥、抗血吸蟲病藥、抗癥藥，具體選自奎寧、奎尼丁、 辛可寧、辛可尼丁、甲氟奎、苯芴醇、青蒿酸、二氫青蒿素、青蒿琥酯、阿托伐醌、硝唑尼特、撲 滅司林。 降血糖藥物可選自二甲雙胍、格列波脲、阿卡波糖、米格列醇、胰淀素。 泌尿系統(tǒng)藥物(包括利尿藥)可選自依他尼酸、布美他尼、替尼酸、托特羅定、呋塞
米、solifenacin。 激素類藥物可選自前列腺素、絨促性素、高血糖素、促甲狀腺激素、左甲狀腺素、促 黃體激素釋放激素及其類似物、生長激素。 其它藥物還包括二氫可待因、麥考酚酸、胱胺、氨溴索、阿魏酸、新魚腥草素、大蒜 素、苦參素、乙胺硫脲、去甲斑蝥酸、炎琥寧、西替利嗪、利托君、亞胺培南、西司他丁、川芎 嗪、沙丁胺醇、氨苯蝶啶、孟魯司特、阿侖磷酸、非索非那定。 本發(fā)明中的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥，其中D工和D2的原型分子還可選自多肽和蛋白類 藥物、寡核苷酸藥物、基因類藥物、多糖類藥物。多肽和蛋白類藥物可選自胰島素及其衍 生物、降鈣素、各種干擾素、各種白介素、促紅細胞生成素、促肝細胞生長素、肝細胞生長因 子、肝細胞生成素(HPO)、腫瘤壞死因子、促黃體激素釋放素、集落剌激因子(包括巨噬細 胞集落剌激因子、粒細胞巨噬細胞集落剌激因子、重組人粒細胞集落剌激因子等)、腺苷脫 氨酶、天冬酰胺酶、超氧化物岐化酶、降纖酶、組織型纖溶酶原激活劑、尿激酶型的纖溶酶原 激活劑、水蛭素及其類似物、環(huán)孢素、曲普瑞林、亮丙瑞林、丙氨瑞林、布舍瑞林、高舍瑞林、 那法瑞林、谷胱甘肽、胸腺肽、神經(jīng)肽、神經(jīng)緊張肽(NT)、內(nèi)啡肽與腦啡肽衍生物、血清胸腺 因子(FTS)、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽、抗菌肽、奧曲肽、尿多酸肽、各種多肽抗原、恩弗韋 肽、西弗韋肽、腦利鈉肽(Nesiritide)、齊考諾肽、伊莫單抗、英利昔單抗(infliximab)、 alemtuzumab、pegfilgrastim、abatac印t。寡核苷酸類藥物可選自福米韋生、肽核酸、鎖核 酸、siRNA。多糖類藥物可選自肝素及其衍生物、軟骨素、豬苓多糖、香菇多糖。
若D工和D2的原型分子結(jié)構(gòu)中含有含氮雜環(huán)，優(yōu)選的是核苷類似物，具體可選自阿 昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、病毒唑、索利夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、 齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、扎西他賓、司他夫定、阿糖腺苷、西多福韋、去氧氟尿苷、阿 糖胞苷、阿扎胞苷。 所有適用于本發(fā)明的藥物，它們可以相同藥物基團形式位于含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的 兩端，也可根據(jù)給藥或藥物治療需要，以不同藥物基團形式位于含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的兩端。
本發(fā)明中的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥中的R和R'，可以相同也可以不同，其原型分子的 結(jié)構(gòu)在前述規(guī)定基礎(chǔ)上也沒有限制，主要為天然的、半合成及人工合成的甾體結(jié)構(gòu)，可優(yōu)選 自含有多個活潑基團的化合物，活潑基團可選自羧基、羥基、羰基、氨基、巰基、酰氯、雙鍵、 三鍵等，優(yōu)選的是二羧酸甾體化合物、二醇甾體化合物、二胺甾體化合物、同時含羧基和羥基的化合物、同時含羧基和羰基的化合物、同時含羥基和羰基的化合物。R和R'的原型分 子可選自結(jié)構(gòu)為H00CRiC00H、 H0R20H、 H2NR3NH2、 H00CR40H、 H00CR5NH2、 H0R6NH2、 H00CR7C0CH3、 H0R8C0CH3的化合物，其中的& R8為甾體結(jié)構(gòu)，優(yōu)選的結(jié)構(gòu)是活潑基團(羧基、羥基、氨基、 羰基)在甾體結(jié)構(gòu)的兩端。對R和R'的原型分子結(jié)構(gòu)沒有限制，只要能夠制備得到如本發(fā) 明中的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥結(jié)構(gòu)即可。具體的R和R'的原型分子可選自膽酸、去氧膽酸、鵝 去氧膽酸、豬脫氧膽酸、熊去氧膽酸、石膽酸、雌二醇、炔雌醇、雌三醇、可的松、氫化可的松、 潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、曲安奈德、布地奈德、地塞米松、倍他米松、哈西奈 德、炔諾酮、蟾蜍他靈、脫皮素等天然的、半合成和人工合成的具有上述活性基團的化合物， 以及上述甾體化合物的衍生物，優(yōu)選的是膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、豬脫氧膽酸、熊去氧 膽酸、石膽酸，更優(yōu)選的是膽酸、去氧膽酸、石膽酸。 如前所述，含甾體結(jié)構(gòu)的前藥中和L2選自無機酰基、2 7個碳原子長度的脂 肪基團、親水性基團，也規(guī)定了優(yōu)選的范圍。在制備含甾體結(jié)構(gòu)的前藥過程中，引入連接基 !^和1^可涉及各種反應(yīng)和反應(yīng)原料(即1^和L2的原型分子)。反應(yīng)原料可選自磷酸、膦 酸、硫酸、焦磷酸等無機酸以及它們的衍生物，包括磷酰氯、膦酰氯、硫酰氯、焦磷酰氯，還有 脂肪二酸、脂肪二酸酐、谷氨酸、天冬酸、賴氨酸、精氨酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基 己酸、7-氨基庚酸、3-羥基丙酸、4-羥基丁酸、5-羥基戊酸、6-羥基己酸、7-羥基庚酸、3-羥 基丙胺、4-羥基丁胺、5-羥基戊胺、6-羥基己胺、7-羥基庚胺、聚乙二醇(PEG)及其衍生物、 多糖、聚氨基酸，其中脂肪二酸可選自草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、2_甲基-2-丁 烯二酸、甲基丁二酸、羥基丁二酸、草乙酸(氧化琥珀酸)、酒石酸、戊二酸、己二酸、2， 2- 二 甲基戊二酸、庚二酸、鄰苯二甲酸，更優(yōu)選的是琥珀酸、馬來酸、富馬酸、谷氨酸、天冬酸。優(yōu) 選的多糖、聚氨基酸的分子量在5000以下。 —般采用適當(dāng)?shù)哪撤N反應(yīng)就可將藥物制備成含甾體結(jié)構(gòu)的前藥。適用于本發(fā)明的 反應(yīng)類型不受限制，只要得到含甾體結(jié)構(gòu)的前藥就可以。具體反應(yīng)類型可選自加成、重排、 ?；⑺?、醇解、酯交換、氧化、還原、取代、環(huán)化、消除、縮合、聚合、烷基化、偶聯(lián)、脫水等， 有時也需要引入保護基，然后脫保護，有時也需要活化某個基團。若原藥物分子、R和R'的 原型分子、和L2的原型分子中沒有合適的活潑基團，可通過某種反應(yīng)先把某些活性基團 引入這些分子，如羥基、氨基、羧基、巰基、硝基、磷酰基、膦酰基、磺?；?、酰氯、N-羥基琥珀 酰亞胺等，也可在反應(yīng)中直接獲得這些基團。對于所設(shè)計的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥分子，本領(lǐng)域 專業(yè)技術(shù)人員可參考相關(guān)文獻方法和利用專業(yè)技術(shù)，就能設(shè)計合適的反應(yīng)，將某種藥物制 備成含甾體結(jié)構(gòu)的前藥。 由于一個含甾體結(jié)構(gòu)的前藥分子可攜帶兩個藥物基團(可相同也可不同)，所以 它在體內(nèi)起到雙重釋藥功能，即其兩端藥物基團水解出二個原藥分子，而不象普通的單頭 基前藥只能水解出一個原藥分子。如果兩端藥物相同，那么含甾體結(jié)構(gòu)的前藥為單載藥雙 倍量，易在作用部位獲得藥物高濃度和更長時間的釋放。如果兩端藥物不同，那么含甾體結(jié) 構(gòu)的前藥在體內(nèi)可在一個地點(如某個靶細胞內(nèi))發(fā)揮真正的"復(fù)方"給藥(聯(lián)合用藥)功 能，也可稱雙載藥和雙釋藥。 得到本發(fā)明中的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥后，還可以根據(jù)使用要求將其制備成鹽。成鹽 部位一般是在藥物基團位置，鹽的類型可選自鈉鹽、鉀鹽、*丐鹽、鎂鹽、鋅鹽、各種銨鹽、馬來 酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、氨基酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸 二氫鹽、磷酸氫二鹽、鹽酸鹽、碘酸鹽、溴酸鹽、硼酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽，優(yōu)選的是鈉鹽、鉀 鹽、各種銨鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氨基酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸 鹽、磷酸二氫鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽。制備含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的鹽的方法一般可以先 將含甾體結(jié)構(gòu)的前藥和相應(yīng)的酸或堿分別溶于相同或不同的有機溶劑，再將它們的有機溶 劑溶液按照它們分子摩爾相等或幾乎相等的比例混合，經(jīng)過適當(dāng)處理，最后將混合溶液揮 干，進行適當(dāng)?shù)募兓头蛛x，得到含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的鹽。 本發(fā)明的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥可選擇的范圍非常廣泛，后面所述的實施例只是極小 的一部分，實施例中的同系物和相同類型的藥物制備得到的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥都屬于本發(fā) 明范圍。 本發(fā)明中的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的給藥劑型和給藥途徑也不受到限制，可以制備成
各種制劑形式，如片劑、膠囊、顆粒、滴丸、混懸劑、溶液劑、乳劑、凝膠、軟膏、乳膏、栓劑、膜
齊U、涂膜齊U、氣霧齊U、噴霧齊U、植入劑，當(dāng)然也可以應(yīng)用各種藥劑學(xué)技術(shù)如固體分散、環(huán)糊精
包合、包衣、微囊、微球、微丸、乳化、緩釋、控釋、磁靶向等將其制備成各種劑型。 本發(fā)明還特別提供了一種高度分散的傳遞系統(tǒng)，其特征是它由本發(fā)明中的含甾體
結(jié)構(gòu)的前藥組成，選自脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、微乳或自組裝傳遞系統(tǒng)。 含甾體結(jié)構(gòu)的前藥具有脂溶性。如果含有合適的極性分子藥物基團，含甾體結(jié)構(gòu)
的前藥就會具有兩親性，此時可稱兩親前藥。這些性質(zhì)使含甾體結(jié)構(gòu)的前藥適合制備得到
高度分散的傳遞系統(tǒng)。這些高度分散的傳遞系統(tǒng)，可選自脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、
納米粒、微乳或自組裝傳遞系統(tǒng)。如前所述，高度分散的傳遞系統(tǒng)是藥物傳遞領(lǐng)域最好的形
式之一，具有劑量均一、靶向性、黏附性、緩釋性等特點。 本發(fā)明中的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥或其鹽帶有脂溶性較強的甾體結(jié)構(gòu)，并可能具有兩 親性，可以將它們方便地制備成上述高度分散的傳遞系統(tǒng)。這些高度分散的傳遞系統(tǒng)可以 水性混懸液的形式存在，也可以通過冷凍干燥、噴霧干燥等工藝制備成固體形式，加水或水 溶液后形成水混懸液。這些含有含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的高度分散傳遞系統(tǒng)的粒子平均直徑一 般小于1微米，優(yōu)選的是小于0. 5微米，更優(yōu)選的是小于0. 2微米。含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的高 度分散的傳遞系統(tǒng)的制備方法可以參考相關(guān)文獻方法和專業(yè)技術(shù)(New RRC ed丄iposome : a practical即proach. Oxford :Oxford University Press, 1990 ;Uchegbu IF and Vyas SP. Non_ionic surfactantbased vesicles(niosomes) in drug delivery. Int J Pharm， 1998，172 :33 ;Cavalli R， et al.Sterilizationand freeze-drying of drug-free and drug-loaded solid lipid nanoparticles. Int J Pharm， 1997， 148 :47;陸彬，張正全.用 三角相圖法研究藥用微乳的形成條件.藥學(xué)學(xué)報，2001，36:58;陸彬主編.藥物新劑型與 新技術(shù).北京人民衛(wèi)生出版社，1998)。 制備含甾體結(jié)構(gòu)的前藥脂質(zhì)體的方法可選自薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、注入法、冷 凍熔融法、復(fù)乳法、冷凍干燥法、表面活性劑處理法、離心法、前體脂質(zhì)體法、鈣融合法、加壓 擠出法。 一般地，如果采用薄膜分散法制備脂質(zhì)體，可以將含甾體結(jié)構(gòu)的前藥與磷脂、膽固 醇等脂質(zhì)體材料共同溶于有機溶劑，盛入燒瓶中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一層薄膜，然后加入 水或適當(dāng)緩沖液，進行振蕩和超聲，直至形成均勻的混懸液。如果超聲時間延長，可減小脂 質(zhì)體粒徑，可能得到納米脂質(zhì)體。如果采用反相蒸發(fā)法制備脂質(zhì)體，可以將含甾體結(jié)構(gòu)的前
11藥與磷脂等材料共同溶于有機溶劑，加入水或緩沖液，高速攪拌或超聲制備成乳劑，然后減 壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到凝膠態(tài)物質(zhì)，然后加入水或適當(dāng)緩沖液或不加，繼續(xù)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，直至 形成均勻的脂質(zhì)體混懸液。脂質(zhì)體混懸液還可以選擇適當(dāng)處方并在適當(dāng)條件下進行冷凍干 燥或噴霧干燥，形成固體粉末狀，這樣可以保證制劑的穩(wěn)定性，臨用前加入水溶液振搖即可 得到脂質(zhì)體混懸液。運用類似的技術(shù)可以獲得含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的非離子表面活性劑泡 囊。 納米粒根據(jù)材料可分為聚合物納米粒和固體脂質(zhì)納米粒(SLN)。含甾體結(jié)構(gòu)的前 藥聚合物納米粒的制備方法可選自乳化聚合法、天然高分子法、液中干燥法、自動乳化溶劑 擴散法。固體脂質(zhì)納米粒(SLN)較適合于本發(fā)明中的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥。含甾體結(jié)構(gòu)的前 藥SLN的制備方法可選自高壓乳勻法、溶劑乳化法、微乳法。高壓乳勻法操作過程一般是將 含甾體結(jié)構(gòu)的前藥與常溫下為固態(tài)的脂質(zhì)，如磷脂、脂肪酸、甘油酯，共同加熱熔融，然后加 入水或適當(dāng)緩沖液，在加熱情況下在高壓乳勻機上循環(huán)乳化多次，形成納米分散的乳滴，迅 速冷卻，使之固化，即得到含甾體結(jié)構(gòu)的前藥SLN。含甾體結(jié)構(gòu)的前藥納米?；鞈乙哼€可以 選擇適當(dāng)處方并在適當(dāng)條件下進行冷凍干燥或噴霧干燥，形成固體粉末狀，這樣可以保證 制劑的穩(wěn)定性，臨用前加入水溶液振搖即可得到納米?；鞈乙骸?含甾體結(jié)構(gòu)的前藥微乳的制備可以參考常見的處方，一般包括藥物、乳化劑、助乳 化劑、助溶劑、油相、水相。 一般在選擇合適的處方后，即可容易地形成微乳。如果選擇合適 的處方，一般包括藥物、乳化劑、助乳化劑、助溶劑、油相，還可以形成含甾體結(jié)構(gòu)的前藥自 微乳化系統(tǒng)。后者在加入適量水或水溶液后，可以自行分散成微乳。 上述含甾體結(jié)構(gòu)的前藥高度分散的傳遞系統(tǒng)，包括脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡 囊、納米粒、微乳，如果含有特殊材料，可以獲得長循環(huán)性、pH敏感性、溫度敏感性、光敏感 性、超聲敏感性、輻射敏感性、磁靶向、主動靶向等效果。 除了上述可以方便地得到的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的高度分散的傳遞系統(tǒng)外，本發(fā)明 人還出乎意料地發(fā)現(xiàn)由于本發(fā)明中的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的特殊物理化學(xué)性質(zhì)，特別是具有 兩親性時(此時可稱為兩親前藥)，由它自身或加入適量添加劑后在水中可以發(fā)生分子自 組裝，形成高度分散的自組裝傳遞系統(tǒng)。當(dāng)含甾體結(jié)構(gòu)的前藥在水中根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特征可 能發(fā)生分子自組裝形成高度分散的有序聚集體，例如單分子層、單分子層彎曲得到的泡囊 和單分子層疊加得到的納米粒形式。有時為了幫助含甾體結(jié)構(gòu)的前藥進行分子自組裝或改 善系統(tǒng)性質(zhì)，需加入一定量的添加劑。本發(fā)明首次設(shè)計并制備了由本發(fā)明中的含甾體結(jié)構(gòu) 的前藥組成或加入適量添加劑的高度分散的自組裝傳遞系統(tǒng)。 本發(fā)明中的由含甾體結(jié)構(gòu)的前藥組成的高度分散的自組裝傳遞系統(tǒng)的制備方法 和脂質(zhì)體等高度分散系統(tǒng)的制備方法類似。通常是將含甾體結(jié)構(gòu)的前藥溶于某種有機溶 劑，根據(jù)需要可以加入適當(dāng)添加劑，然后進行分散。具體制備方法可選自薄膜分散法、反相 蒸發(fā)法、注入法、復(fù)乳法等。在某些情況下，添加劑不是必需的，此時傳遞系統(tǒng)全部由含甾體 結(jié)構(gòu)的前藥組成。在某些情況下，單獨用含甾體結(jié)構(gòu)的前藥不能形成很好的高度分散粒子， 或需要調(diào)節(jié)自組裝傳遞系統(tǒng)的某些物理化學(xué)性質(zhì)，此時需要加入適當(dāng)添加劑，幫助其形成 有序結(jié)構(gòu)或改善系統(tǒng)性質(zhì)。是否需要加入添加劑根據(jù)含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的物理化學(xué)性質(zhì)和 所要達到的目標決定， 一般可以通過預(yù)實驗來推斷。 本發(fā)明中的高度分散的自組裝傳遞系統(tǒng)中含甾體結(jié)構(gòu)的前藥占全部組成成分的分子摩爾比例為50 100%，優(yōu)選的是70 100%，更優(yōu)選的是85 100%，其余成分為添 加劑。添加劑可以選自脂質(zhì)分子、表面活性劑。脂質(zhì)分子又可選自脂肪酸、脂肪醇、脂肪胺、 膽固醇。脂肪酸包括單羧基脂肪酸和雙羧基脂肪酸(脂肪二酸)；脂肪醇也包括單羥基脂 肪醇和雙羥基脂肪醇(脂肪二醇)；脂肪胺也包括單胺基脂肪胺和雙胺基脂肪胺(脂肪二 胺)；它們的脂肪鏈可為6 32個碳原子長度。表面活性劑可選自陰離子表面活性劑、陽離 子表面活性劑、兩性表面活性劑、非離子表面活性劑、天然表面活性劑，優(yōu)選自膽酸鹽、去氧 膽酸鹽、磷脂、多元醇酯類表面活性劑、聚氧乙烯類表面活性劑、聚乙二醇脂質(zhì)衍生物、多糖 脂質(zhì)衍生物、聚氨基酸脂質(zhì)衍生物、膽固醇琥珀酸單酯、雙頭基兩親分子表面活性劑。磷脂 包括合成磷脂、半合成磷脂、天然磷脂。合成磷脂又包括修飾的磷脂如聚乙二醇衍生化的磷 脂、連接單克隆抗體的磷脂。多元醇酯類表面活性劑優(yōu)選的是失水山梨醇脂肪酸酯，具體如 司盤60、司盤40、司盤20。聚氧乙烯類表面活性劑優(yōu)選的是聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物 (也稱泊洛沙姆)，聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪醇醚，具體如泊洛沙姆P188、吐溫80、吐溫60、 吐溫40、吐溫20、芐澤35、芐澤58。 含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的高度分散的傳遞系統(tǒng)包括自組裝傳遞系統(tǒng)，如果含甾體結(jié)構(gòu) 的前藥分子本身含有、傳遞系統(tǒng)處方組成中具有或傳遞系統(tǒng)表面吸附有高度親水的分子或 分子片斷，便可在體外環(huán)境或體內(nèi)環(huán)境形成親水性保護層，進而阻滯粒子間的聚合或在體 內(nèi)阻滯調(diào)理化作用而獲得長循環(huán)效果。常用的親水性分子或分子片斷是聚乙二醇(PEG)、多 糖、聚氨基酸。在本發(fā)明中可以采用添加聚乙二醇衍生化的磷脂、聚氧乙烯類表面活性劑、 聚乙二醇脂質(zhì)衍生物、多糖脂質(zhì)衍生物、聚氨基酸脂質(zhì)衍生物、聚乙二醇型雙頭基兩親分子 等材料的方法制備得到表面親水的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的高度分散的傳遞系統(tǒng)包括其自組 裝傳遞系統(tǒng)。 上述制備含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的高度分散的傳遞系統(tǒng)的方法不經(jīng)改變或經(jīng)過稍微 調(diào)整后，都可適用于含甾體結(jié)構(gòu)的前藥的鹽。
具體實施例方式
實施例1.單磷ffi石膽酸雙阿昔洛韋酯
o<formula>formula see original document page 13</formula> 本品是石膽酸兩端羥基、羧基分別與單磷酰阿昔洛韋的磷酰氯基、阿昔 洛韋的羥基連接，英文名phosphoryl-lithocholyl di-acyclovir，簡稱PU)A， 標 準 名 2_[(2_amino_6_oxo_l，6_dihydro_9H_purin_9_y1)methoxy]ethy1 (3， 5)_3_{[{2_[(2_amino_6_oxo_l， 6_dihydro_9H_purin_9_y1)methoxy] }(hydroxy)phosphoryl]oxy}cholan-24-oate，中文全稱為2_[ (2_氨基_6_氧_1， 6_ 二氫_9H_嘌 呤-9-基)甲氧]乙基(3，5)-3-{[{2-[(2-氨基-6-氧-1，6-二氫-冊-嘌呤-9-基)甲 氧]乙氧基}(羥基)磷?；鵠氧}去氧膽酸-24-酸酯，分子式為C4。H5^A。P，分子量871。 取石膽酸(7. 532g，0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴加入瓊斯試劑(lOml，O. 02mol)， 反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去氫石膽酸 (DHL，C24H3903)。丄H NMR數(shù)據(jù):0. 63、0. 81、0. 91(9H，3CH3) ， 1. 38、 1. 51、 1. 64、 1. 82、 1. 84(10H， 5CHCH2CH2) ， 1. 04 (1H， CHCHCH2) ， 1. 14 (2H， CCH2CH2) ， 1. 23 (2H， CH2CH2CH) ， 1. 35 (1H， CH2CHCH)， 1. 38 (1H， CH2CHCH) ， 1. 48 (IH， CH2CHCH2) ， 1. 60 (1H， CCHCH) ， 1. 82 (2H， CHCH2) ， 1. 95 (2H， CHCH2CH) ， 2. 33 (2H， CH2CH2) ， 4. 46 (IH， CH2CHCH2) ， 6. 86 (1H， C00H)，麗:374. 5，元素分析值 C(76. 89% ) ， H(IO. 18% ) ， 0(12. 93% )，理論值C(76. 96% ) ， H(IO. 23% ) ， 0(12. 81% )。
阿昔洛韋(4. 5g，0. 02mol)、去氫石膽酸(7. 49g，0. 02mol)、三乙胺(2. 8ml，
0. 02mol)、氯甲酸異丁酯(i-Bu0C0Cl，20ml，0. 03mol)，加入100mlN， N-二甲基甲酰胺 (DMF)，充入氮氣，密閉，-15t:反應(yīng)30min后，室溫放置lh，反應(yīng)液過濾，減壓濃縮，二氯甲 烷稀釋后，1 %鹽酸洗滌，收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體阿昔洛韋去氫 石膽酸酉旨(DHLA， C32H47N505)。力NMR數(shù)據(jù)0. 63、0. 81、0. 91 (9H， 3CH3) ， 1. 38、 1. 51、 1. 64、
1. 82、 1. 84 (IOH， 5CHCH2CH2) ， 1. 04 (IH， CHCHCH2) ， 1. 14 (2H， CCH2CH2) ， 1. 23 (2H， CH2CH2CH)， 1. 35 (IH， CH2CHCH) ， 1. 38 (IH， CH2CHCH) ， 1. 48 (IH， CH2CHCH2) ， 1. 60 (IH， CCHCH) ， 1. 82 (2H， CHCH2) ，1.95 (2H， CHCH2CH) ， 2. 33 (2H， CH2CH2) ， 4. 46 (IH， CH2CHCH2) ， 5. 35 (2H， NCH20)， 6. 64(2H， CONHC) ，7. 76(1H， NCHN) ， 10. 59(1H， CONHC)，麗581. 7，元素分析值C(66. 04% )， H(8. 17% )， N(12.01% )， 0(13. 78% )，理論值C(66. 07 % ) ， H(8. 14 % ) ， N(12. 04 % )， 0(13. 75% )。 取DHLA(O. 5817g， 1,1)，四氫硼鈉(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，力口 20ml乙醇，室溫 反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體加入蒸餾水得白色混懸液，乙酸乙酯萃 取，收集乙酸乙酯層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體阿昔洛韋石膽酸酯(LA)，麗583.7， 元素分析值C(65. 88% )， H(8. 50% )， N(12.01% )， 0(13. 63% )，理論值C(65. 84 % )， H(8. 46% ) ， N(12. 00% ) ， 0(13. 70% )。 取P0C13(2. 2ml) ， LA(O. 5837g， 1,1)，加20ml 二氯甲烷，冰浴反應(yīng)2h，得到阿 昔洛韋石膽酸磷酰氯(ALP)。取阿昔洛韋(0. 225g， 1,1) ， 0. 4ml Et3N，加二氯甲烷20ml 和ACP的二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)過夜，過濾，減壓除去大部分溶劑，水洗滌多次，有機相 蒸干得半固體，經(jīng)硅膠柱分離純化得到PLDA。 TLC顯示一個斑點。^ NMR數(shù)據(jù)。^ NMR 數(shù)據(jù):0. 61、0. 82、0. 94(9H，3CH3) ， 1. 36、 1. 50、 1. 64、 1. 80、 1. 84 (IOH， 5CHCH2CH2) ， 1. 02(1H， CHCHCH2) ， 1. 14 (2H， CCH2CH2) ， 1. 25 (2H， CH2CH2CH) ， 1. 32 (IH， CH2CHCH) ， 1. 38 (IH， CH2CHCH)， 1. 46 (IH， CH2CHCH2) ， 1. 59 (IH， CCHCH) ，1.81 (2H， CHCH2) ， 1. 96 (2H， CHCH2CH) ， 2. 33 (2H， CH2CH2) ， 4. 46 (IH， CH2CHCH2) ， 5. 32 (2H， NCH20) ， 6. 63 (2H， CONHC) ， 7. 75 (IH， NCHN) ， 10. 61 (IH， CONHC)，麗870. 9，元素分析值C(55. 13 % ) ， H(6. 81 % ) ， N(16. 06 % ) ， 0(18. 40 % )， P(3. 56% )，理論值C(55. 16% ) ， H(6. 83% ) ， N(16. 08% ) ， 0(18. 37% ) ， P(3. 56% )。
單磷酰石膽酸雙阿昔洛韋酯(PLDA)也可以制備成堿式鹽，如它的鈉鹽 (PLDA-Na)，分子式C40H58N10010PNa。取PLDA(O. 871g， 1,1)溶于5ml氯仿，加入含1,1
14NaOH的甲醇溶液，振搖超聲，減壓揮干溶劑，甲醇重結(jié)晶，得到PLDA-Na。 TLC顯示一個斑點。 其它堿鹽如鉀鹽、f丐鹽、鎂鹽制備方法相近。PLDA也可以制備成酸式鹽，如它的乙酸鹽，分子 式C44H63N10012P。取PLDA(O. 871g， 1,1)溶于5ml氯仿，加入含lmmol乙酸的丙酮溶液，振 搖超聲，減壓揮干溶齊U，異丙醇重結(jié)晶，得到(Vle具。(^P。 TLC顯示一個斑點。PLDA的其它 酸式鹽如甲酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽制備方法與乙酸鹽相近。 與PLDA結(jié)構(gòu)相似的分子，如改變間隔基或藥物基團它們的合成步驟與之相近。其
中藥物基團阿昔洛韋上同時有活潑的氨基和羥基，在合成過程中需對氨基進行保護，將藥
物基團換為其它核苷類似物，如更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、病毒唑、索利夫
定、利巴韋林、阿糖腺苷、拉米夫定、齊多夫定、去羥肌苷、扎西他賓、司他夫定、阿糖腺苷、西
多福韋、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用類似的合成方法。對于某
些含甾體結(jié)構(gòu)的前藥還可以制備成鹽。 輔慰扁,歸應(yīng)剖各制旨<formula>formula see original document page 15</formula> 本品是石膽酸兩端羥基、羧基分別與單苯基膦酰阿昔洛韋的膦酰苯基、阿 昔洛韋的羥基連接，英文名phosphonyl-lithocholyl di-acyclovir，簡稱PNLDA， 標 準 名 2_[(2_amino_6_oxo_l，6_dihydro_9H_purin_9_yl)methoxy]ethyl (3， 5)_3_{[{2_[(2_amino_6_oxo_l， 6_dihydro_9H_purin_9_yl)methoxy]ethoxy} (hydroxy) phosphino]oxy}cholan-24-oate，中文全稱為2_[ (2-氨基-6-氧-1， 6- 二氫-9H-嘌 呤-9-基)甲氧]乙基(3，5)-3-{[{2-[(2-氨基-6-氧-1，6-二氫-冊-嘌呤-9-基)甲 氧]乙氧基}(羥基)膦基]氧}去氧膽酸-24-酸酯，分子式為C4。Hs^。09P，分子量855。 取石膽酸(7. 532g，0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴加入瓊斯試劑(lOml，O. 02mol)， 反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去氫石膽酸 (DHL, C24H3903)。麗:374. 5，元素分析值C(76. 89 % ) ， H(IO. 18 % ) ， 0(12. 93 % )，理論值 C(76. 96% ) ， H(10. 23% ) ， 0(12. 81% )。 阿昔洛韋(4. 5g，0. 02mol)、去氫石膽酸(7. 49g，0. 02mol)、三乙胺(2. 8ml， 0. 02mol)、氯甲酸異丁酯(i-Bu0C0Cl，20ml，0. 03mol)，加入100mlN， N-二甲基甲酰胺 (DMF)，充入氮氣，密閉，-15t:反應(yīng)30min后，室溫放置lh，反應(yīng)液過濾，減壓濃縮，二氯甲烷 稀釋后，1 %鹽酸洗滌，收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體阿昔洛韋去氫石 膽酸酯(DHLA， C32H47N505)。麗581. 7，元素分析值C(66. 04% ) ， H(8. 17% ) ， N(12. 01% )， 0(13. 78% )，理論值C(66. 07% )，H(8. 14% )，N(12.04% )，0(13. 75% )。
取DHLA(O. 5817g， 1,1)，四氫硼鈉(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，力口 20ml乙醇，室溫 反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體加入蒸餾水得白色混懸液，乙酸乙酯萃 取，收集乙酸乙酯層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體阿昔洛韋石膽酸酯(LA)，麗583.7， 元素分析值C(65. 88% )， H(8. 50% )， N(12.01% )， 0(13. 63% )，理論值C(65. 84 % )， H(8. 46% ) ， N(12. 00% ) ， 0(13. 70% )。 取二苯基膦(DPP，O. 2ml ， 1,1) ， LA(O. 5837g， 1,1) ， 5ml妣啶室溫反應(yīng)12h，得 到單苯基膦酰阿昔洛韋石膽酸酯(ALPB)。取阿昔洛韋(0.225g，lmmol)，5ml吡啶，加入到 上述反應(yīng)溶液中，室溫反應(yīng)過夜，減壓揮干溶劑后溶于20ml 二氯甲烷，0. 05M檸檬酸溶液洗 滌多次，有機相蒸干得半固體，經(jīng)硅膠柱分離純化得到PNLDA。 TLC顯示一個斑點。力NMR 數(shù)據(jù):0. 62、0. 78、0. 92 (9H， 3CH3) ， 1. 34、 1. 48、 1. 64、 1. 78、 1. 84 (IOH， 5CHCH2CH2) ， 1. 02 (1H， CHCHCH2) ， 1. 12 (2H， CCH2CH2) ， 1. 25 (2H， CH2CH2CH) ， 1. 33 (1H， CH2CHCH) ， 1. 37 (IH， CH2CHCH)， 1. 49 (IH， CH2CHCH2) ， 1. 59 (1H， CCHCH) ，1.81 (2H， CHCH2) ， 1. 96 (2H， CHCH2CH) ， 2. 33 (2H， CH2CH2) ， 4. 36 (IH， CH2CHCH2) ， 5. 32 (2H， NCH20) ， 6. 63 (2H， C0NHC) ， 7. 76 (1H， NCHN) ， 10. 59 (IH， CONHC)，麗854. 9，元素分析值C(56. 17 % ) ， H(6. 99 % ) ， N(16. 35 % ) ， 0(16. 86 % )， P(3. 62% )，理論值C(56. 19% ) ， H(6. 96% ) ， N(16. 38% ) ， 0(16. 84% ) ， P(3. 62% )。
單膦酰石膽酸雙阿昔洛韋酯(PNLDA)也可以制備成酸式鹽，如它的乙酸鹽，分子 式(V^N^OnPo取PNLDA (0. 855g， lmmol)溶于5ml氯仿，加入含lmmol乙酸的丙酮溶液，振 搖超聲，減壓揮干溶劑，異丙醇重結(jié)晶，得到C^He^。0nP。 TLC顯示一個斑點。PNLDA的其它 酸式鹽如甲酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽制備方法與乙酸鹽相近。 與PNLDA結(jié)構(gòu)相似的分子，如改變間隔基或藥物基團它們的合成步驟與之相近。 其中藥物基團阿昔洛韋上同時有活潑的氨基和羥基，在合成過程中需對氨基進行保護。將 藥物基團換為其它核苷類似物，如更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、病毒唑、索利 夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、拉米夫定、齊多夫定、去羥肌苷、扎西他賓、司他夫定、阿糖腺苷、 西多福韋、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用類似的合成方法。對于 某些含甾體結(jié)構(gòu)的前藥還可以制備成鹽
實施例3.單磷ffi石膽酸雙納洛酮酯
<formula>formula see original document page 16</formula> 本品是石膽酸兩端羥基、羧基分別與單磷酰納洛酮的磷酰氯基、納洛酮 的羥基連接，英文名phosphoryl-lithocholyl di-naloxone，簡稱PLDN，標準名 (5)_17_allyl_14_hydroxy_6_oxo_4， 5_epoxymorphirmn_3_y1(3，5)_3_{[{[(5，9，13，14)_17_allyl_14_hydroxy_6_oxo_4， 5_epoxymorphinan_3_y1]oxy} (hydroxy) phosphoryl] oxy} cholan-24_oate，中文全稱為(5) -17-烯丙基-14-羥基_6_氧_4， 5_環(huán) 氧左嗎南_3-基(3， 5) -3- {[ {[ (5， 9， 13， 14) -17-烯丙基-14-羥基-6-氧-4， 5-環(huán)氧左嗎 南-3_基]氧}(羥基)鄰?；鵠氧}去氧膽酸-24-酸酯，分子式為C62H79N2012P，分子量 1075.3。取石膽酸(7. 532g，0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴加入瓊斯試劑(lOml， 0. 02mol)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀 釋后，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去 氫石膽酸(亂，C24H3903)。麗374. 5，元素分析值C(76. 89% )， H(10. 18% )，0(12. 93% )， 理論值C(76. 96% )，H(IO. 23% )，0(12.81% )。 納洛酮(6. 5474g，0. 02mol)、去氫石膽酸(22. 47g， 0. 06mol) 、4-二甲基氨基卩比 啶(DMAP，0.488g，4mmol)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，4. 944g， ，0. 024mol)，加入100ml N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮氣，密閉，室溫反應(yīng)2天，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶 劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，蒸餾水洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥， 減壓蒸干溶劑，得白色固體納洛酮去氫石膽酸酯(DHLN， C43H57N06)。麗683. 9，元素分析 值C(75. 50% )， H(8.41% )， N(2. 03% )， 0(14. 07% )，理論值C(75. 52% )， H(8. 40% )， N(2. 05% ) ， 0(14. 04% )。 取DHLN(O. 6839g， 1,1)，四氫硼鈉(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，加20ml乙醇，室溫 反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體加入蒸餾水得白色混懸液，乙酸乙酯 萃取，收集乙酸乙酯層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體納洛酮石膽酸酯(LN)，麗685.9， 元素分析值C(75. 26 % )， H(8. 69% )， N(2.01% )， 0(13. 59% )，理論值C(75. 29 % )， H(8. 67% ) ， N(2. 04% ) ， 0(14. 00% )。 取P0C13(2. 2ml) ， LN(O. 6859g， lmmol)，加20ml 二氯甲烷，冰浴反應(yīng)2h，得到納洛 酮石膽酸酯磷酰氯(NLP)。取納洛酮(0.3274g，lmmo1)， 0.4ml Et3N，加二氯甲烷20ml和 NLP的二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)過夜，過濾，減壓除去大部分溶劑，水洗滌多次，有機相蒸 干得半固體，經(jīng)硅膠柱分離純化得到PLDN。 TLC顯示一個斑點。^ NMR數(shù)據(jù)0. 63、0. 81、
0. 91 (9H， 3CH3) ， 1. 38、 1. 51、 1. 64、 1. 82、 1. 84 (10H， 5CHCH2CH2) ， 1. 04 (IH， CHCHCH2) ， 1. 14 (2H， CCH2CH2) ， 1. 23 (2H， CH2CH2CH) ， 1. 35 (IH， CH2CHCH) ， 1. 38 (IH， CH2CHCH) ， 1. 48 (IH， CH2CHCH2)，
1. 60 (1H， CCHCH) ， 1. 82 (2H， CHCH2) ， 1. 95 (2H， CHCH2CH) ， 2. 33 (2H， CH2CH2) ， 4. 46 (IH， CH2CHCH2) ，5. 03、5. 73 (2H， CHCH) ，6. 67、6. 74(2H， CHCH) ， 7. 37(1H，20H)，麗1075. 3，元素分 析值C(69. 22% ) ，H(7. 39% ) ，N(16. 64% ) ，0(17. 85% ) ，P(2. 90% )，理論值C(69. 25% )， H(7. 41% ) ， N(2. 61% ) ， 0(17. 86% ) ， P(2. 88% )。 單磷酰石膽酸雙納洛酮酯(PLDN)也可以制備成堿式鹽，如它的鈉鹽(PLDN-Na)，
分子式C62H78N2012PNa。取PLDN(l. 0753g， 1,1)溶于5ml氯仿，力口入含1,1 NaOH的甲醇
溶液，振搖超聲，減壓揮干溶劑，甲醇重結(jié)晶，得到PLDN-Na。 TLC顯示一個斑點。其它堿鹽
如鉀鹽、^鹽、鎂鹽制備方法相近。 實施例4.單fl粦ffi石膽酸雙納洛酮酯<formula>formula see original document page 18</formula> 本品是石膽酸兩端羥基、羧基分別與單苯基膦酰納洛酮的膦酰苯基、納洛 酮的羥基連接，英文名phosphonyl-lithocholyl di-naloxone，簡稱PNLDN，標準名 (5)_17_allyl_14_hydroxy_6_oxo_4， 5_epoxymorphinan_3_yl(3， 5)_3_{[{[(5， 9，13， 14)_17_allyl_14_hydroxy_6_oxo_4， 5_epoxymorphinan_3_yl]oxy} (oxido)phosphino] oxy} cholan-24-oate，中文全稱為(5) -17-烯丙基-14-羥基_6_氧_4， 5_環(huán)氧左嗎 南-3-基(3，5)-3-{[{[(5，9，13，14)-17-烯丙基-14-羥基-6-氧-4，5-環(huán)氧左嗎南-3-基] 氧}(羥基)鄰酰基]氧}(環(huán)氧)膦基]氧}去氧膽酸-24-酸酯，分子式為C62H79N20nP，分子 量1059. 3。取石膽酸(7. 532g，0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴加入瓊斯試劑(10ml， 0. 02mol)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀 釋后，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去 氫石膽酸(亂，C24H3903)。麗374. 5，元素分析值C(76. 89% )， H(10. 18% )，0(12. 93% )， 理論值C(76. 96% )，H(IO. 23% )，0(12.81% )。 納洛酮(6. 5474g，0. 02mol)、去氫石膽酸(22. 47g， 0. 06mol) 、4-二甲基氨基卩比 啶(DMAP，0.488g，4mmol)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，4. 944g， ，0. 024mol)，加入100ml N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮氣，密閉，室溫反應(yīng)2天，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶 劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，蒸餾水洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥， 減壓蒸干溶劑，得白色固體納洛酮去氫石膽酸酯(DHLN， C43H57N06)。麗683. 9，元素分析 值C(75. 50% )， H(8.41% )， N(2. 03% )， 0(14. 07% )，理論值C(75. 52% )， H(8. 40% )， N(2. 05% ) ， 0(14. 04% )。 取DHLN(O. 6839g， 1,1)，四氫硼鈉(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，加20ml乙醇，室溫 反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體加入蒸餾水得白色混懸液，乙酸乙酯 萃取，收集乙酸乙酯層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體納洛酮石膽酸酯(LN)，麗685.9， 元素分析值C(75. 26 % )， H(8. 69% )， N(2.01% )， 0(13. 59% )，理論值C(75. 29 % )， H(8. 67% ) ， N(2. 04% ) ， 0(14. 00% )。 取二苯基膦(DPP，O. 2ml ， 1,1) ， LN(O. 6859g， 1,1) ， 5ml妣啶室溫反應(yīng)12h，得 到單苯基膦酰納洛酮石膽酸酯(NLPB)。取納洛酮(0.3274g，lmmol)，5ml吡啶，加入到上 述反應(yīng)溶液中，室溫反應(yīng)過夜，減壓揮干溶劑后溶于20ml 二氯甲烷，0. 05M檸檬酸溶液洗 滌多次，有機相蒸干得半固體，經(jīng)硅膠柱分離純化得到PNLDN。 TLC顯示一個斑點。^ NMR
18數(shù)據(jù):0. 63、0. 81、0. 91(9H，3CH3) ， 1. 38、 1. 51、 1. 64、 1. 82、 1. 84 (IOH， 5CHCH2CH2) ， 1. 04(1H， CHCHCH2) ， 1. 14 (2H， CCH2CH2) ， 1. 23 (2H， CH2CH2CH) ， 1. 35 (IH， CH2CHCH) ， 1. 38 (IH， CH2CHCH)， 1. 48 (IH， CH2CHCH2) ， 1. 60 (1H， CCHCH) ，1.82 (2H， CHCH2) ，1.95 (2H， CHCH2CH) ， 2. 33 (2H， CH2CH2)，4. 46(1H， CH2CHCH2) ， 5. 03、5. 73 (2H， CHCH) ， 6. 67、6. 74 (2H， CHCH) ， 7. 37(1H，20H)， 麗1059. 3，元素分析值C(70. 32% ) ，H(7. 51% ) ，N(2. 66% ) ，0(16. 59% ) ，P(2. 91% )，理 論值C(70. 30% )，H(7. 52% )，N(2. 64% )，0(16.61% )，P(2. 92% )。
輔你l 5.對森酉先魏扁絲鮮魏M髓
o 本品是去氧膽酸兩端羥基、羧基分別與單磷酰齊多夫定的磷酰氯基、去羥肌苷的
羥基連接，英文名zidovudine-phosphoryl-deoxycholyl didanosine，簡稱ZPCD，標準 名l_(3_azido_2， 3_dideoxy_5_0_仏ydroxy[((3， 5，12)_12_hydroxy_24_oxo_24_{[ (2S， 5R)_5_(6_oxo_l， 6_diydro_9H_purin_9_y1)tetrahydrofuran_2_yl]methoxy} cholan_3_yl)oxy](oxido)phosphino}_L_erythro_pentofuranosyl)_5_methylpyrimi dine-2，4(lH，3H)-dione，中文全稱為1_(3-疊氮基-2， 3- 二去氧-5-0-{羥基[((3， 5， 12) -12-羥基-24-氧-24- {[ (2S， 5R) -5- (6-氧_1 ， 6- 二氫-9H-嘌呤_9_基)四氫呋 喃_2-基]甲氧基}去氧膽酸-3-基)氧]磷?；鶀 -L-赤-戊呋喃基)-5-甲基嘧啶-2， 4(1H，3H)-二酮，分子式為(:441162&012 ，分子量940。取去氧膽酸(7. 84g，0. 02mol)，加入 100ml丙酮，4。C冰水浴加入瓊斯試劑(lOml，O. 02mol)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部 分溶劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至無色，收集二 氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去氫去氧膽酸(DHC，C24H3604)。麗388. 5，元素分 析值C(74. 18% ) ，H(9. 36% ) ，0(16. 46% )，理論值C(74. 19% ) ，H(9. 34% ) ，0(16. 47% )。
去羥肌苷(4. 72g，0.02mol)、去氫去氧膽酸(23. 28g，0. 06mol) 、4-二甲基氨基卩比 啶(DMAP，0.488g，4mmol)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，4. 944g， ，0. 024mol)，加入100ml N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮氣，密閉，室溫反應(yīng)2天，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑， 剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，蒸餾水洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓 蒸干溶劑，得白色固體去羥肌苷去氫去氧膽酸酯(DHCD， C34H46N406)。麗606.8，元素分析 值C(67. 28% )， H(7. 63% )， N(9. 25% )， 0(15. 83% )，理論值C(67. 30% )， H(7. 64% )， N(9. 23% ) ， 0(15. 82% )。取DHCD(O. 6068g， 1,1)，四氫硼鈉(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，力口 20ml乙醇，室溫
19反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體加入蒸餾水得白色混懸液，乙酸乙酯 萃取，收集乙酸乙酯層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去羥肌苷去氧膽酸酯(CD)，麗 610. 8，元素分析值C(66. 85% ) ，H(8. 27% ) ，N(9. 19% ) ，0(15. 69% )，理論值C(66. 86% )， H(8. 25% ) ， N(9. 17% ) ， 0(15. 72% )。 取P0Cl3(2.2ml)， CD(0. 6108g， lmmol)，加20ml 二氯甲烷，冰浴反應(yīng)2h，得到去 羥肌苷去氧膽酸酯磷酰氯(DCP)。取齊多夫定(0.2672g，lmmo1)， 0.4ml Et3N，加二氯甲烷 20ml和DCP的二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)過夜，過濾，減壓除去大部分溶劑，水洗滌多次，有機 相蒸干得半固體，經(jīng)硅膠柱分離純化得到ZPCD。 TLC顯示一個斑點。^ NMR數(shù)據(jù)0.62 2. 22 (H-deoxycholic acid) ， 2. 24 2. 28 (4H， CHCH2CH) ， 2. 4 2. 5 (4H， CHCH2C) ， 3. 51 (IH， CHOH) ， 3. 74 (1H， CHC) ， 3. 82 (IH， CHCH2) ， 3. 85 (IH， CHCH2) ， 4. 28 4. 03 (2H， CHCH20)， 4. 32 4. 34 (2H， CHCH20) ， 5. 18 (1H， NCH) ， 6. 19 (1H， NCH) ， 7. 44 (1H， NCHC) ， 7. 54 (1H， NCHC)， 9. 26(1H， NH)，9. 30(1H， NH)，麗940，元素分析值C(56. 25% ) ， H(6. 66% ) ， N(13. 43% )， 0(20. 39% )， P(3. 27% )，理論值C(56. 22 % ) ， H(6. 65 % ) ， N(13.41% )， 0(20. 42 % )， P(3. 30% )。 與ZPCD結(jié)構(gòu)相似的分子，如改變間隔基或藥物基團，它們的合成步驟與之相近。
將藥物基團換為其它核苷類似物，如阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、
病毒唑、索利夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、拉米夫定、扎西他賓、司他夫定、阿糖腺苷、西多福
韋、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用類似的合成方法。 輔艇對森酉先魏扁誠鮮絲鮮酉旨<formula>formula see original document page 20</formula> 本品是去氧膽酸兩端羥基、羧基分別與單磷酰齊多夫定的磷酰氯基、去羥肌苷 的羥基連接，英文名l咖ivudine-phosphoryl-deoxycholyl zidovudine,簡稱LPCZ，標 準名5 ' -0-((3，5，12)-3-{[{[(2S，5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-l(2H)-yl)-l， 3_oxathiolan_2_yl]methoxy}(hydroxy)phosphoryl]oxy}_12_hydroxy_24_oxocholan -24-yl)-3' -azido-3' -deoxythymidine，中文全稱為5 ' -0-((3，5，12)-3-{[{[(2S， 5R)-5-(4-氨基-2-氧基嘧啶-l(2H)-基)-l，3-氧硫-2-基]甲氧基}(羥基)磷酰 基]氧}_12-羥基-24-氧基去氧膽酸-24-基)-3'-疊氮基_3' _脫氧胸苷，分子式 為C犯H6^(^PS，分子量933。取去氧膽酸(7. 84g，0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴 加入瓊斯試劑(lOml，O. 02mol)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入 分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓 蒸干溶劑，得白色固體去氫去氧膽酸(DHC， C24H3604)。麗388.5，元素分析值C(74. 18% )，H(9. 36% )，0(16. 46% )，理論值C(74. 19% )， H(9. 34% )，0(16. 47% )。
齊多夫定(5. 34g，0. 02mol)、去氫去氧膽酸(23. 28g，0. 06mol) 、4- 二甲基氨基吡 啶(DMAP，0.488g，4mmol)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC， 4. 944g， ， 0. 024mol)，加入100ml N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮氣，密閉，室溫反應(yīng)2天，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑， 剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，蒸餾水洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓 蒸干溶劑，得白色固體齊多夫定去氫去氧膽酸酯(DHCZ， C34H47N507)。麗637.8，元素分析 值"64.01% )， H(7. 46% )， N(IO. 99% )， 0(17. 58% )，理論值C(64. 03% )， H(7. 43% )， N(IO. 98% ) ， 0(17. 56% )。 取DHCZ(O. 6378g， 1,1)，四氫硼鈉(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，力口 20ml乙醇，室溫 反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體加入蒸餾水得白色混懸液，乙酸乙酯萃 取，收集乙酸乙酯層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去羥肌苷去氧膽酸酯(CZ)，麗642， 元素分析值C(63. 62% )， H(8. 04% )， N(IO. 90 % ) ， 0(17. 46% )，理論值C(63. 63 % )， H(8. 01% ) ， N(IO. 91% ) ， 0(17. 45% )。 取P0C13(2. 2ml) ， CZ(O. 642g， 1,1)，加20ml 二氯甲烷，冰浴反應(yīng)2h，得到齊多 夫定去氧膽酸酯磷酰氯(ZCP)。取拉米夫定(0.2292g，lmmo1)，0.4ml E^N，加二氯甲烷 20ml和ZCP的二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)過夜，過濾，減壓除去大部分溶劑，水洗滌多次，有機 相蒸干得半固體，經(jīng)硅膠柱分離純化得到LPCZ。 TLC顯示一個斑點。^ NMR數(shù)據(jù)0.62 2. 22 (H-deoxycholic acid) ， 1. 95 (3H， CH3) ， 2. 31 (2H， CH20) ， 3. 22 (2H， CH2S) ， ， 4. 30 (2H， CH20) ， 5. 35 (1H， 0CHS) ， 5. 92 (1H， NCH) ， 6. 17 (1H， NCHO) ， 6. 62 (3H， NH2， 20H) ， 7. 46 (IH， NCHC) ，8. 02(1H， CHCH) ， 10. 62(1H， C0NHC0)，麗:933，元素分析值C(54. 05% ) ， H(6. 61 % )， N(12. 04% )， 0(20. 59 % )， P(3. 29 % ) ， S(3. 42 % )，理論值C(54. 07 % ) ， H(6. 59 % )， N(12. 01% ) ， 0(20. 58% ) ， P(3. 32% ) ， S(3. 44% )。 與LPCZ結(jié)構(gòu)相似的分子，如改變間隔基或藥物基團，它們的合成步驟與之相近。
將藥物基團換為其它核苷類似物，如阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、
病毒唑、索利夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、去羥肌苷、扎西他賓、司他夫定、阿糖腺苷、西多福
韋、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用類似的合成方法。 實施例7.單瞵ffi去氧膽酸齊多夫定拉米夫定酯<formula>formula see original document page 21</formula> 本品是去氧膽酸兩端羥基、羧基分別與單苯基膦酰齊多夫定的膦酰苯基、去 羥肌苷的羥基連接，英文名zidovudine-phosphonyl-deoxycholyl lamivudine，簡稱 ZPCL，標準名l-{5-0-[[((3，5，12)-24-{[(2R，5S)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-l(2H)_yl)_1， 3_oxathiolan_2_yl]methoxy}_12_hydroxy_24_oxocholan_3_yl)oxy] (oxido) phosphino]_3_azido_2， 3_dideoxy_ P _L_erythro_pentofuranosyl}_5_methylpyrimidin e_2， 4 (1H， 3H) -dione，中文全稱為1_ {5_0_[ [ ((3， 5， 12) -24- {[ (2R， 5S) -5- (4-氨基-2-氧 基-1 (2H) -yl) -1 ， 3-氧硫-2-基]甲氧基} -12-羥基-24-氧基去氧膽酸_3_基)氧](環(huán) 氧)膦基]-3-疊氮基-2， 3- 二去氧-13 -L-赤-戊呋喃} -5-甲基嘧啶-2， 4 (1H， 3H) - 二酮， 分子式為C42H61N80nPS，分子量917。取去氧膽酸(7. 84g， 0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰 水浴加入瓊斯試劑(lOml，O. 02mol)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體 倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減 壓蒸干溶劑，得白色固體去氫去氧膽酸(DHC，CMH3e0》。麗388.5，元素分析值C(74. 18%)， H(9. 36% )，0(16. 46% )，理論值C(74. 19% )， H(9. 34% )，0(16. 47% )。
拉米夫定(4. 584g，0. 02mol)、去氫去氧膽酸(23. 28g， 0. 06mol) 、4-二甲基氨基 卩比啶(DMAP，O. 488g，4mmo1) 、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC， 4. 944g， ， 0. 024mol)，加入100ml N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮氣，密閉，室溫反應(yīng)2天，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑， 剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，蒸餾水洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓 蒸干溶劑，得白色固體拉米夫定去氫去氧膽酸酯(DHCL， C32H45N306S)。麗599.8，元素分析 值C(64. 07% )， H(7. 58% )， N(7. 03% )， 0(15. 98% )， S(5. 34% )，理論值C(64. 08% )， H(7. 56% ) ， N(7. 01% ) ， 0(16. 01% ) ， S(5. 35% )。 取DHCL(O. 5998g， 1,1)，四氫硼鈉(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，力口 20ml乙醇，室溫 反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體加入蒸餾水得白色混懸液，乙酸乙酯
萃取，收集乙酸乙酯層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去羥肌苷去氧膽酸酯(CL)，麗
603. 8，元素分析值C(63. 67% )，H(8. 15% )，N(6. 99% )，0(15. 87% )，S(5. 32% )，理論值 C(63. 65% ) ， H(8. 18% ) ， N(6. 96% ) ， 0(15. 90% ) ， S(5. 31% )。 取二苯基膦(DPP，O. 2ml， lmmol) ， CL (0. 6038g， lmmol) ， 5ml妣啶室溫反應(yīng)12h，得 到單苯基膦酰拉米夫定去氧膽酸酯(LCPNB)。取齊多夫定(0.267g，lmmol)，5ml吡啶，加入 到上述反應(yīng)溶液中，室溫反應(yīng)過夜，減壓揮干溶劑后溶于20ml 二氯甲烷，0. 05M檸檬酸溶液 洗滌多次，有機相蒸干得半固體，經(jīng)硅膠柱分離純化得到PNLDN。 TLC顯示一個斑點。^ NMR 數(shù)據(jù):0. 62 2. 22 (H-deoxycholic acid) ， 1. 95 (3H， CH3) ， 2. 31 (2H， CH20) ， 3. 22 (2H， CH2S)，， 4. 30 (2H， CH20) ， 5. 35 (1H， 0CHS) ， 5. 92 (1H， NCH) ， 6. 17 (1H， NCH0) ， 6. 62 (3H， NH2， 20H)， 7. 46(1H， NCHC)，8. 02(1H， CHCH) ， 10. 62(1H， C0NHC0)，麗917，元素分析值C(55. 03 % )， H(6. 68 % ) ， N(12. 25 % ) ， 0(20. 21 % ) ， P(3. 36 % ) ， S(3. 47 % )，理論值C(55. 01 % )， H(6. 70% ) ， N(12. 22% ) ， 0(19. 19% ) ， P(3. 38% ) ， S(3. 50% )。 與ZPCL結(jié)構(gòu)相似的分子，如改變間隔基或藥物基團，它們的合成步驟與之相近。
將藥物基團換為其它核苷類似物，如阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、
病毒唑、索利夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、去羥肌苷、扎西他賓、司他夫定、阿糖腺苷、西多福
韋、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用類似的合成方法。 實施例8.單磷酰雙石膽酸雙司他夫定酯
本品是雙石膽酸酯兩端羥基、羧基分別與單磷酰司他夫定的磷酰氯基、司他夫定的羥基連接，英文名phosphoryl-di-lithocholyl di-stavudine，簡稱PDLDS，標準名(3， 5)_24_{[(2S， 5R)_5_(5_methyl_2， 4_dioxo_3， 4-dihydropyrimidin-1(2H)_yl)_2，5_dihydrofuran_2_yl]methoxy}_24_oxocholan_3_yl(3，5)_3_[(hydroxy{[(2R，5S)_5_(5_methyl_2，4_dioxo_3，4_dihydropyrimidin_l(2H)_yl)_2，5_dihydrofuran_2_yl]methoxy}phosphoryl)oxy]cholan_24_oate， 中文全禾爾為 (3，5) -24- {[ (2S， 5R) -5- (5-甲基-2， 4- 二氧-3， 4- 二氫嘧啶-1 (2H) _基)_2， 5- 二氫呋喃_2-基]甲氧基} -24-氧基去氧膽酸-3-基(3， 5) -3-[(羥基{[ (2R， 5S) -5- (5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氫嘧啶-l(2H)-基)-2，5-二氫呋喃-2-基]甲氧基}磷?；?氧]去氧膽酸-24-酸酯，分子式為C68H99N4014P，分子量1227. 5。取石膽酸(7. 532g， 0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴加入瓊斯試劑(lOml，O. 02mol)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去氫石膽酸(DHL，C24H3903)。麗374. 5，元素分析值C(76. 89% ) ，H(IO. 18% ) ，0(12. 93% )，理論值C(76. 96% ) ，H(IO. 23% ) ，0(12. 81% )。
司他夫定(4. 484g，0. 02mol)、去氫石膽酸(22. 47g，0. 06mol) 、4-二甲基氨基卩比啶(DMAP，0.488g，4mmol)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，4. 944g， ，0. 024mol)，加入100ml N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮氣，密閉，室溫反應(yīng)2天，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，蒸餾水洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體司他夫定去氫石膽酸酯(DHLS, C34H5。N206)。麗582.7，元素分析值C(70. 05% )， H(8.61% )， N(4. 85% )， 0(14. 49% )，理論值C(70. 07% )， H(8. 65% )，N(4.81% )，0(14. 47% )。 去氫石膽酸(7. 49g，0. 02mol)、司他夫定去氫石膽酸酯(DHLS, 11. 654g，0. 02mol) 、4- 二甲基氨基妣啶(DMAP， 0. 488g， 4,1) 、 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC， 4. 944g，，0.024mol)，加入100mlN， N-二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮氣，密閉，室溫反應(yīng)2天，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，蒸餾水洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體司他夫定雙去氫石膽酸酯(DDHLS，C58H86N208)。麗939. 3，元素分析值C(74. 18% ) ， H(9. 25% ) ， N(2. 96% ) ， 0(13.60% )，理論值C(74. 16% ) ， H(9. 23% ) ， N(2. 98% ) ， 0(13. 63% )。
23
取DDHLS(O. 9413g， 1,1)，四氫硼鈉(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，加20ml乙醇，室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體加入蒸餾水得白色混懸液，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體司他夫定雙石膽酸酯(DLS)，麗:941. 3，元素分析值C (74. 02 % ) ， H (9. 45 % ) ， N (2. 96 % ) ， 0 (13. 57 % )，理論值C (74. 00 % )，H(9. 42% ) ， N(2. 98% ) ， 0(13. 60% )。 取P0Cl3(2.2ml)， DLS(0. 941g， lmmol)，加20ml 二氯甲烷，冰浴反應(yīng)2h，得到司他夫定雙石膽酸酯磷酰氯(PDLS)。取司他夫定(0.2242g， 1,1)，0.4ml Et3N，加二氯甲烷20ml和PDLS的二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)過夜，過濾，減壓除去大部分溶劑，水洗滌多次，有機相蒸干得半固體，經(jīng)硅膠柱分離純化得到PDLDS。 TLC顯示一個斑點。^ NMR數(shù)據(jù):0. 63、0. 81、0. 91 (9H，3CH3) ， 1. 38、1. 51、1. 64、1. 82、1. 84 (IOH， 5CHCH2CH2) ， 1. 04(1H，CHCHCH2) ， 1. 14 (2H， CCH2CH2) ， 1. 23 (2H， CH2CH2CH) ， 1. 35 (IH， CH2CHCH) ， 1. 38 (IH， CH2CHCH)，
1. 48 (IH， CH2CHCH2) ， 1. 60 (1H， CCHCH) ， 1. 77 (3H， CH3) ， 1. 82 (2H， CHCH2) ， 1. 95 (2H， CHCH2CH)，
2. 33(2H， CH2CH2)，5. 49、6.41(2H， CHCH)，6. 87(1H， CH) ， 7. 12(1H， CHC)，麗1227.5，元素分析值C(66. 57% )，H(8. 14% )，N(4. 53% )，0(18. 28% )，P(2. 48% )，理論值C(66. 54% )，H(8. 13% ) ， N(4. 56% ) ， 0(18. 25% ) ， P(2. 52% )。 與PDLDS結(jié)構(gòu)相似的分子，如改變間隔基或藥物基團，它們的合成步驟與之相近。
將藥物基團換為其它核苷類似物，如阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、
病毒唑、索利夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、拉米夫定、齊多夫定、去羥肌苷、扎西他賓、阿糖腺
苷、西多福韋、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用類似的合成方法。 實施例9.單瞵酰雙石膽酸雙去羥肌苷酯 本品是雙石膽酸酯兩端羥基、羧基分別與單苯基膦酰去羥肌苷的膦酰苯基、去羥肌苷的羥基連接，英文名phosphonyl-di-lithocholyl di-dicknosine，簡稱PNDLDD，標準名(3，5)-24-0X0-24-{[(2S，5R)-5-(6-oxo-l，6-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl]methoxy}cholan-3-yl(3， 5)_3_[(hydroxy{[(2R，5S)_5_(6_oxo_l， 6_dihydro_9H_purin_9_yl)tetrahydrofuran_2_yl]methoxy} (oxido)phosphino] cholan-24-oate，中文全稱為(3， 5) -24-氧-24- {[ (2S， 5R) -5- (6-氧-1， 6- 二
24氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基]甲氧基}去氧膽酸-3-基(3，5)-3-[(羥基{[(2R，5S)-5-(6-氧-l，6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基]甲氧基}(環(huán)氧)膦基]去氧膽酸-24-酸酯，分子式為C68H99Ns0nP，分子量1235. 5。取石膽酸(7. 532g，0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴加入瓊斯試劑(lOml，O. 02mol)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去氫石膽酸(DHL，C24H3903)。麗374. 5，元素分析值C(76. 89% ) ，H(IO. 18% ) ，0(12. 93% )，理論值C(76. 96% ) ，H(IO. 23% ) ，0(12. 81% )。
去羥肌苷(4.72g，0.02mol)、去氫石膽酸(22. 47g， 0. 06mol) 、4-二甲基氨基卩比啶(DMAP，0.488g，4mmol)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC， 4. 944g， ， 0. 024mol)，加入100ml N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮氣，密閉，室溫反應(yīng)2天，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，蒸餾水洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去羥肌苷去氫石膽酸酯(DHLD， C34H48N405)。麗592.8，元素分析值"68.91% )， H(8. 17% )， N(9. 43% )， 0(13.51% )，理論值C(68. 89% )， H(8. 16% )，N(9. 45% ) ， 0(13. 50% )。 去氫石膽酸(7. 49g，0. 02mol)、去羥肌苷去氫石膽酸酯(DHLD， 11. 856g，0. 02mol)、-二甲基氨基妣啶(DMAP，O. 488g，4mmol)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，4. 944g，，
0. 024mol)，加入100mlN， N-二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮氣，密閉，室溫反應(yīng)2天，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，蒸餾水洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去羥肌苷雙去氫石膽酸酯(DDHLD，C58H86N407)。麗951. 3，元素分析值C(73. 21% )， H(9. 14% )， N(5. 86% )， 0(11.79% )，理論值C(73. 23% ) ， H(9. 11% ) ， N(5. 89% ) ， 0(11. 77% )。 取DDHLD(O. 9513g， 1,1)，四氫硼鈉(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，加20ml乙醇，室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體加入蒸餾水得白色混懸液，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去羥肌苷雙石膽酸酯(DLD)，麗953. 3，元素分析值C(73. 06% ) ，H(9. 32% ) ，N(5. 85% ) ，0(11. 77% )，理論值C(73. 07% )，H(9. 30% ) ， N(5. 88% ) ， 0(11. 75% )。 取二苯基膦(DPP，O. 2ml， lmmol) ， DLD (0. 9533g， lmmol) ， 5ml妣啶室溫反應(yīng)12h，得到單苯基膦酰雙石膽酸去羥肌苷酯(DDLPNB)。取去羥肌苷(0.236g，lmmol)，5ml吡啶，加入到上述反應(yīng)溶液中，室溫反應(yīng)過夜，減壓揮干溶劑后溶于20ml 二氯甲烷，0. 05M檸檬酸溶液洗滌多次，有機相蒸干得半固體，經(jīng)硅膠柱分離純化得到PNDLDD。 TLC顯示一個斑點。'H NMR數(shù)據(jù):0. 63、0. 81 、0. 91(9H，3CH3) ， 1. 38、 1. 51、 1. 64、 1. 82、 1. 84 (IOH， 5CHCH2CH2)，
1. 04 (1H， CHCHCH2) ，1.14 (2H， CCH2CH2) ， 1. 23 (2H， CH2CH2CH) ， 1. 35 (1H， CH2CHCH) ， 1. 38 (1H，CH2CHCH) ， 1. 48 (IH， CH2CHCH2) ， 1. 60 (1H， CCHCH) ， 1. 77 (3H， CH3) ， 1. 82 (2H， CHCH2) ， 1. 95 (2H，CHCH2CH) ， 2. 33 (2H， CH2CH2) ， 2. 52 (2H， CH2CH2CH) ， 6. 26 (IH， OCHCH2) ， 8. 07 、8. 11 (2H， 2NCHN)，麗1235. 5，元素分析值C(66. 13% ) ，H(8. 06% ) ，N(9. 08% ) ，0(14. 21% ) ，P(2. 52% )，理論值C(66. 10% )，H(8. 08% )，N(9. 07% )，0(14. 24% )，P(2.51% )。 與PNDLDD結(jié)構(gòu)相似的分子，如改變間隔基或藥物基團，它們的合成步驟與之相近。將藥物基團換為其它核苷類似物，如阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、病毒唑、索利夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、拉米夫定、齊多夫定、扎西他賓、司他夫定、阿糖腺苷、西多福韋、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用類似的合成方法。 實施例10.戊二酰齊多夫定去氧J日酸柃米夫定酯 本品是去氧膽酸兩端羥基、羧基分別與戊二酰齊多夫定的羧基、拉米夫定的羥基連接，英文名zidovudine-glutaryl-deoxycholyl lamivudine，簡稱GZ(X，分子式為CdNs(^S，分子量967。取去氧膽酸(7. 84g，0.02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴加入瓊斯試劑(lOml，O. 02mol)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去氫去氧膽酸(DHC， C24H3604)。麗388.5，元素分析值C(74. 18%)，H(9. 36% )，0(16. 46% )，理論值C(74. 19% )， H(9. 34% )，0(16. 47% )。
拉米夫定(4. 584g，0. 02mol)、去氫去氧膽酸(23. 28g， 0. 06mol) 、4-二甲基氨基卩比啶(DMAP，O. 488g，4mmo1) 、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC， 4. 944g， ， 0. 024mol)，加入100ml N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮氣，密閉，室溫反應(yīng)2天，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，蒸餾水洗滌至無色，收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體拉米夫定去氫去氧膽酸酯(DHCL， C32H45N306S)。麗599.8，元素分析值C(64. 07% )， H(7. 58% )， N(7. 03% )， 0(15. 98% )， S(5. 34% )，理論值C(64. 08% )，H(7. 56% ) ， N(7. 01% ) ， 0(16. 01% ) ， S(5. 35% )。 取DHCL(O. 5998g， 1,1)，四氫硼鈉(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，力口 20ml乙醇，室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體加入蒸餾水得白色混懸液，乙酸乙酯
萃取，收集乙酸乙酯層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體去羥肌苷去氧膽酸酯(CL)，麗
603. 8，元素分析值C(63. 67% )，H(8. 15% )，N(6. 99% )，0(15. 87% )，S(5. 32% )，理論值C(63. 65% ) ， H(8. 18% ) ， N(6. 96% ) ， 0(15. 90% ) ， S(5. 31% )。 取齊多夫定(5. 34g，0.02mol)、戊二酸酐(11. 4g，0. lmol) 、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，O. 244g，2mmol)，加入100mlN， N-二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮氣，密閉，室溫反應(yīng)2天，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入冰水中，得白色混懸液，用lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，抽濾，水洗滌，干燥，得到戊二酰齊多夫定(GAZT，C15H19N507)。麗381. 3，元素分析值C(47. 22% ) ，H(5. 03% ) ，N(18. 35% ) ，0(29. 36% )，理論值C(47. 24% ) ，H(5. 02% )，N(18.37% )， 0(29.37% )。其它雙羧基脂肪酰齊多夫定如馬來酰齊多夫定、富馬酰齊多夫定、琥珀酰齊多夫定、天冬酰齊多夫定、谷氨酰齊多夫定的合成步驟與戊二酰齊多夫定相近。 戊二酰齊多夫定(GAZT，7.626g，0.02mol)、去羥肌苷去氧膽酸酯(CL， 12. 076g，
260. 02mol) 、4- 二甲基氨基妣啶(DMAP，0. 488g，4,1) 、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，4. 944g，， 0.024mol)，加入100mlN， N-二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮氣，密閉，室溫反應(yīng)2天，反應(yīng)液 減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入分液漏斗，二氯甲烷稀釋后，蒸餾水洗滌至無色， 收集二氯甲烷層，干燥，減壓蒸干溶劑，得白色固體戊二酰齊多夫定去氧膽酸拉米夫定酯 (GZCL， C47H66N8012S) ， T1X顯示一個斑點。麗967. l，元素分析值C(58. 39% ) ， H(6. 86% )， N(11.56% )， 0(19. 86% )， S(3. 35% )，理論值C(58. 37 % ) ， H(6. 88 % ) ， N(11.59% )， 0(19. 85% ) ， S(3. 32% )。 與ZPCL結(jié)構(gòu)相似的分子，如改變間隔基或藥物基團，它們的合成步驟與之相近。
將藥物基團換為其它核苷類似物，如阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、
病毒唑、索利夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、去羥肌苷、扎西他賓、司他夫定、阿糖腺苷、西多福
韋、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用類似的合成方法。 實施例ll.單磷酰石昍酸雙齊多夫定酯脂質(zhì)體 取單磷酰石膽酸雙齊多夫定酯(10mg)、大豆磷脂(100mg)于300ml燒瓶中，用 25ml 二氯甲烷溶解，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一層有機脂溶性膜，加入pH7.4的磷酸鹽緩沖液 10ml，振蕩，大部分膜脫落，在6(TC超聲，直至得到均勻混懸液，顯微鏡下觀察，大部分粒子 直徑小于l微米，即為單磷酰石膽酸雙齊多夫定酯脂質(zhì)體。透射電鏡照片見說明書附圖1。
棚列12.對森BM日細魏M髓份綱旨J1H本 取單磷酰石膽酸雙去羥肌苷酯(20mg)、大豆磷脂(150mg) 、PEG化二硬脂酰磷脂酰 乙醇胺(PEG-DSPE) (10mg)于燒瓶中，用30ml氯仿異丙醚(1 : 1)溶解，加入適量蒸餾水， 超聲使其成為乳劑，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到凝膠態(tài)物質(zhì)，加入少量水，繼續(xù)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，凝膠 態(tài)物質(zhì)脫落并分散成均勻混懸液，顯微鏡下觀察，大部分粒子直徑小于1微米，即為單磷酰 石膽酸雙去羥肌苷酯長循環(huán)脂質(zhì)體。 實施例13.單fl粦ffi石膽酸雙齊多夫定酯非離子表g活件劑泡囊取單膦酰石膽酸雙齊多夫定酯(20mg)、司盤60(100mg)于300ml燒瓶中，用30ml
二氯甲烷溶解，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一層有機脂溶性膜，加入pH7. 4的磷酸鹽緩沖液10ml ，
振蕩，大部分膜脫落，在5(TC超聲，直至得到單膦酰石膽酸雙齊多夫定酯非離子表面活性劑
泡囊的均勻混懸液，激光散射粒度分析儀檢測，平均粒徑為450納米。 實施例14.單磷ffi石膽酸雙納洛酮酯固體脂質(zhì)納米粒 取單磷酰石膽酸雙納洛酮酯(PLDN， 200mg)、單硬脂酸甘油酯(lg)、吐溫 80(0.03g)于燒杯中加熱至8(TC，逐漸加入含十二烷基硫酸鈉(10mg)的8(TC水(10ml)，保 持溫度不變，呈透明液體。再將其用注射器注入到高速攪拌的ot:水中，呈透明液體。TEM 顯示多為100納米以下的粒子。該PLDN固體脂質(zhì)納米?；鞈乙嚎沙胤胖?0天未見沉淀 析出。該固體脂質(zhì)納米?；鞈乙禾砑舆m當(dāng)保護劑后凍干成固體粉末，臨用前加入水，振搖即 成PLDN固體脂質(zhì)納米?；鞈乙?。
實施例15.單fl粦ffi石膽酸雙納洛酮酯微乳 取單膦酰石膽酸雙納洛酮酯(PNLDA， 30mg)溶于3ml乙醇，并與2ml丙二醇、0. 4g 三甘油癸酸酯、0. 6g聚氧乙烯氫化蓖麻油混合，然后在攪拌下滴入5ml水中，形成透明溶 液，即為PNLDA微乳。 實施例16.單磷ffi去氧,膽酸齊多夫定去M肌苷酯自飽鬼傳遞系統(tǒng)
27
取單磷酰去氧膽酸齊多夫定去羥肌苷酯(ZPCD)的四氫呋喃溶液(5X，w/w)，用注 射器緩慢注入到攪拌的水中，至得到均勻微混懸液，減壓可揮去有機溶劑，加熱條件下可濃 縮，產(chǎn)品負染法透射電鏡觀察，為泡囊結(jié)構(gòu)，粒徑為170nm左右，即為ZPCD自組裝傳遞系統(tǒng)。 透射電鏡照片見說明書附圖2。 輔你l 17.對森酉先魏歸誠鮮絲鮮酉旨自會目劍*涕碰 取單磷酰去氧膽酸拉米夫定齊多夫定酯(LPCZ) (5 %， w/w)和泊洛沙姆
P188(0. 5%， w/w)的四氫呋喃溶液，用注射器緩慢注入到攪拌的水中，至得到均勻微混懸
液，減壓可揮去有機溶劑，加熱條件下可濃縮，產(chǎn)品負染法透射電鏡觀察，為泡囊結(jié)構(gòu)，粒徑
大部分小于200nm，即為LPCZ自組裝傳遞系統(tǒng)。 實施例18.單磷酰雙石昍酸雙司他夫定酯自纟目裝傳涕系統(tǒng) 取單磷酰雙石膽酸雙司他夫定酯(PDLDS) (5 % ， w/w)和吐溫80 (0. 5 % ， w/w)的乙 醇溶液，緩慢注入到攪拌的水中，至得到均勻微混懸液，透射電鏡觀察，為泡囊結(jié)構(gòu)，粒徑小 于1微米，即為PDLDS自組裝傳遞系統(tǒng)。


圖1.單磷酰石膽酸雙齊多夫定酯脂質(zhì)體的透射電鏡照片 圖2.單磷酰去氧膽酸齊多夫定去羥肌苷酯自組裝傳遞系統(tǒng)的透射電鏡照片。
權(quán)利要求
一種含甾體結(jié)構(gòu)的前藥，其特征是前藥結(jié)構(gòu)為D1-R-D2或D1-L1-R-D2或D1-L1-R-L2-D2或D1-L1-R-R’-D2或D1-L1-R-R’-L2-D2并且滿足(1)D1和D2是藥物基團；(2)R和R’是甾體結(jié)構(gòu)；(3)L1和L2選自無機?；?、2～7個碳原子長度的脂肪基團、親水性基團。
2. 如權(quán)利要求1的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥，Dp^、Lpl^、R和R'之間以酯鍵或酰胺鍵連接。
3. 如權(quán)利要求1的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥，和L2選自磷?；?、膦?；⒘蝓；? 7個碳原子長度的脂肪?；?、2 7個碳原子長度的雙羧基氨基酸?；?CH^H2 (OCH2CH2)nO基或這些基團的組合，其中OCH2CH2(OCH2CH2)nO基的n的范圍在2 50。
4. 如權(quán)利要求1的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥，其中D:和D2的原型分子結(jié)構(gòu)中含有羥基、胺基或羧基。
5. 如權(quán)利要求1的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥，其中D工和D2的原型分子為極性分子藥物。
6. 如權(quán)利要求1的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥，其中D工和D2的原型分子在水中的溶解度大于0. 01mg/ml。
7. 如權(quán)利要求l的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥，其中R和R'的原型分子選自膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、豬脫氧膽酸、熊去氧膽酸或石膽酸。
8. —種高度分散的傳遞系統(tǒng)，其特征是它由權(quán)利要求l的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥組成，選自脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、微乳或自組裝傳遞系統(tǒng)。
9. 如權(quán)利要求8的高度分散的傳遞系統(tǒng)，其中自組裝傳遞系統(tǒng)的粒子組成中權(quán)利要求1的含甾體結(jié)構(gòu)的前藥占全部組成成分的分子摩爾比例為50 100%，其余成分為添加劑。
10. 如權(quán)利要求9的高度分散的傳遞系統(tǒng)，其中的添加劑選自脂質(zhì)分子、表面活性劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含甾體結(jié)構(gòu)的前藥，其特征是前藥結(jié)構(gòu)為D1-R-D2或D1-L1-R-D2或D1-L1-R-L2-D2或D1-L1-R-R’-D2或D1-L1-R-R’-L2-D2并且滿足(1)D1和D2是藥物基團；(2)R和R’是甾體結(jié)構(gòu)；(3)L1和L2選自無機?；?、2～7個碳原子長度的脂肪基團、親水性基團。本發(fā)明還公開了由含甾體結(jié)構(gòu)的前藥制備的高度分散的傳遞系統(tǒng)，選自脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、微乳或自組裝傳遞系統(tǒng)。
文檔編號A61K45/00GK101708338SQ20081024085
公開日2010年5月19日 申請日期2008年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日
發(fā)明者辛瑞, 金義光 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所