專利名稱：：一種氧氟沙星緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種一種氧氟沙星緩釋片及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。20世紀70年代至今，喹諾酮類經(jīng)歷了4個發(fā)展階段。從第4階段開始，喹諾酮產(chǎn)品有望占據(jù)抗感染藥物的最大份額，故有人預(yù)言，21世紀將是"喹諾酮時代"。盡管國內(nèi)市場受到政策等大環(huán)境的影響而增長速度有所減緩，但也掩飾不了其耀眼的光芒。國際上許多大型跨國公司如輝瑞、百時美、施貴寶、拜耳、葛蘭素史克等，正在大力開展喹諾酮類藥的研究，日本更是將喹諾酮類藥作為主要發(fā)展方向，以保持其世界第一的地位。喹諾酮類藥物的興起，吸引了國內(nèi)外越來越多藥企的目光，從而成為近年來國內(nèi)外競相開發(fā)和應(yīng)用的熱點藥物。尤其是從上世紀90年代初起，氧氟沙星的崛起、氧氟沙星的復(fù)興，直至左氧氟沙星的霸氣，幾乎每隔4年左右就有一個新品種成為喹諾酮類藥物的龍頭老大。喹諾酮類藥物至今已發(fā)展到第四代產(chǎn)品。在20世紀80年代后上市的品種分別有諾氟沙星、依諾沙星、培氟沙星、氧氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、羅氟沙星、氟羅沙星、妥舒沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、萘氟沙星、戸氟沙星等。在這些沙星類抗菌藥物中，由于其藥理性質(zhì)可以和頭孢菌素類抗生素媲美，臨床的抗菌活性與第三代頭孢菌素相似，并且可以口服，因而吸引了各國的化學(xué)家、藥物學(xué)家和臨床醫(yī)生對喹諾酮類藥物的濃厚興趣。目前仍處于研發(fā)階段的品種還有曲代沙星(輝瑞)、葛帕沙星(日本大冢)、巴羅沙星(日本中外)、普利沙星(日本新藥)、帕唑沙星(日本富士化學(xué)公司與綠十字合作)。有研究指出，到2010年，喹諾酮類藥將超過目前銷路最好的頭孢菌素類，成為抗菌藥物市場中增長最快的一類藥物。喹諾酮類藥近年來處于快速上升期，目前已占世界抗感染藥物市場的18.5%，平均年增長率為7%。據(jù)預(yù)測，未來5年內(nèi)，世界喹諾酮藥物市場將迎來最快的增長階段。氟喹諾酮類藥物通過抑制細菌DNA的合成和復(fù)制而起殺菌作用，而且對細菌細胞壁有強大的穿透破壞能力，如此雙管齊下，發(fā)揮出強大的殺菌作用。在分類上一般把本類藥物歸屬于慢效殺菌劑。其抗菌后效應(yīng)(PAE)強大而持久。本類藥物的共同特點是抗菌作用強大，抗菌譜較廣，主要對抗革蘭氏陰性菌，對革蘭氏陽性菌也有相當(dāng)作用。在體內(nèi)的分布較廣，可進入大多數(shù)藥物不能進入的骨、關(guān)節(jié)和前列腺組織等，可廣泛用于敏感細菌引起的消化道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、呼吸道感染等。對支原體、衣原體、結(jié)核分枝桿菌也有作用。將氧氟沙星制成緩釋制劑具有以下優(yōu)勢1、與常規(guī)制劑比較，緩釋制劑釋藥速率平穩(wěn)，能克服普通制劑多劑量給藥后所產(chǎn)生的"峰谷"現(xiàn)象。常規(guī)制劑服藥后，藥物濃度迅速上升至最大值，然后由于代謝，排泄及降解作用，又迅速降低，要將藥物濃度控制在最小有效濃度和最大安全濃度之間比較困難；
背景技術(shù)：
：2、可使體內(nèi)有效血藥濃度維持時間長，且平穩(wěn)，藥物利用率可達75%以上，而常規(guī)藥物的利用率僅為352%;3、使藥物持續(xù)釋放時間明顯延長，因此減少了服藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性，減輕剌激和不良反應(yīng)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種藥物釋藥的穩(wěn)定性及用藥的安全性更高的氧氟沙星緩釋片，具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小等特點。本發(fā)明所述的氧氟沙星緩釋片，其特征在于是由氧氟沙星、緩釋材料、膨脹劑、填充劑、粘合劑、產(chǎn)氣劑、助流劑、潤滑劑、潤濕劑、成膜材料組成一種或一種以上組成。本發(fā)明所述的緩釋片，氧氟沙星有效劑量為100mg1000mg，優(yōu)選為200mg600mg。本發(fā)明所述的緩釋片，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、羥甲基纖維素、卡波姆中的一種或一種以上。所述膨脹劑可選用交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、蔗糖、乳糖中的一種或一種以上。所述填充劑可選用微晶纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉中的一種或一種以上。所述粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。所述產(chǎn)氣劑可選用碳酸氫鈉、氫氧化鈉、檸檬酸鈉、碳酸鈉、水合硅鋁酸鈉中的一種或一種以上。所述助流劑可選用微粉硅肢、滑石粉、Cab-0-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉中的一種或一種以上。所述潤滑劑可選用硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。所述濕潤劑可選用水、甲醇、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、三氯甲烷、丙酮、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的種或一種以上。所述成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的緩釋片，其特征在于按重量百分比計算，其組成為<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明所述的緩釋片的制備方法為，其包含如下步驟(1)制粒將處方量的氧氟沙星、緩釋材料、填充劑、膨脹劑、粘合劑置于濕法混合制粒機中，攪拌使混合均勻，混勻后噴入水制粒，取出顆粒用16目篩濕整粒，顆粒于5(TC以下通風(fēng)干燥。對干燥顆粒進行水分監(jiān)控，顆粒水分控制在3%以下，用16目篩整粒，備用。(2)混合、壓片將制得的顆粒與處方量的緩釋材料、產(chǎn)氣劑、助流劑、潤滑劑混合均勻后，檢測含量確定片重。用18X8淺凹鍵形沖壓片，硬度控制在1114kg范圍內(nèi)。本發(fā)明所述的緩釋制劑的包衣工藝，其包含如下步驟(1)包衣液的配制將處方量成膜材料加至濕潤劑中，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配制成水分散體，備用。(2)包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進風(fēng)溫度控制在4(TC7(rC之間，噴入包衣液包衣，片床溫度保持在50°C以下，包衣增重約3%，即得。本發(fā)明所述的緩釋片，其特征在于，所述緩釋片按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中圍藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，以鹽酸溶液(8.5—1000)900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘60轉(zhuǎn)，依法操作，在1、4、8與12小時分別取溶液10ml，濾過，并即時在操作容器中補充上述溶液10ml，精密稱取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(8.5—1000)至刻度，搖勻，照紫外_可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在327nm的波長處測定吸光度；另取氧氟沙星對照品適量，加鹽酸溶液(8.5—1000)溶解并稀釋成每lml中約含22iig的溶液，同法測定，計算每片在不同時間的溶出度。本品每片在1、4、8和12小時的溶出度應(yīng)分別為標(biāo)示量的1545%、4070%、不低于60%和不低于80%，圖1是兩個實施例制備的卡馬西平控釋片的釋放曲線圖。圖2是實施例1制備的緩釋片在不同釋放介質(zhì)中的釋放曲線圖。具體實施方式實施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制劑工藝1.素片制備工藝1.1制粒將氧氟沙星、羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、聚維酮置于濕法混合制粒機中，攪拌使混合均勻，混勻后噴入水制粒，取出顆粒用16目篩濕整粒，顆粒于5(TC以下通風(fēng)干燥。對干燥顆粒進行水分監(jiān)控，顆粒水分控制在3%以下，用16目篩整粒，備用。1.2混合壓片將制得的顆粒與處方量的卡波姆、碳酸氫鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測含量確定片重。用18X8淺凹鍵形沖壓片，硬度控制在1114kg范圍內(nèi)。2.包衣2.1包衣液的配制將處方量歐巴代II加至水中，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配制成歐巴代II濃度為18%的水分散體，備用。2.2包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進風(fēng)溫度控制在40°C70°C之間，噴入包衣液包衣，片床溫度保持在50°C以下，包衣增重約3%，即得。實施例2素片處方氧氟沙星400g羥丙甲纖維素(K4M)90g交聯(lián)聚維酮(XL-10)50g微晶纖維素(101)90g聚維酮(K30)38g卡波姆(971PNF)21g碳酸氫鈉80g微粉硅膠7g硬脂酸鎂7g水適量共制成1000片包衣液處方歐巴代II25g水適量共制成1000片制劑工藝1.素片制備工藝1.1制粒將氧氟沙星、羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、聚維酮置于濕法混合制粒機中，攪拌使混合均勻，混勻后噴入水制粒，取出顆粒用16目篩濕整粒，顆粒于5(TC以下通風(fēng)干燥。對干燥顆粒進行水分監(jiān)控，顆粒水分控制在3%以下，用16目篩整粒，備用。1.2混合壓片將制得的顆粒與處方量的卡波姆、碳酸氫鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測含量確定片重。用18X8淺凹鍵形沖壓片，硬度控制在1114kg范圍內(nèi)。2.包衣2.1包衣液的配制將處方量歐巴代II加至水中，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配制成歐巴代II濃度為18%的水分散體，備用。2.2包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進風(fēng)溫度控制在40°C70°C之間，噴入包衣液包衣，片床溫度保持在50°C以下，包衣增重約3%，即得。為了考察本發(fā)明的體外釋放效果，按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，測定本發(fā)明制備的氧氟沙星緩釋片體外釋放度。以鹽酸溶液(8.5—1000)900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘60轉(zhuǎn)，依法操作，在l、4、8與12小時分別取溶液10ml，濾過，并即時在操作容器中補充上述溶液10ml，精密稱取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(8.5—1000)至刻度，搖勻，照紫外_可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在327nm的波長處測定吸光度；另取氧氟沙星對照品適量，加鹽酸溶液(8.5—1000)溶解并稀釋成每lml中約含22iig的溶液，同法測定，計算每片在不同時間的溶出度。分別計算出每片在不同時間的釋放量。本發(fā)明緩釋片在1、4、8和12小時的釋放兩個實施例制備的氧氟沙星緩釋片，釋放特征為<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>對按照實施例1制備的緩釋片片按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，分別在不同釋放介質(zhì)中進行釋放測定。在四種不同的釋放介質(zhì)為pH1.2鹽酸溶液、水溶液、pH4.0緩沖鹽溶液、PH6.8緩沖鹽溶液。不同釋放介質(zhì)中的釋放特征<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求一種氧氟沙星緩釋片，其特征在于是由氧氟沙星、緩釋材料、膨脹劑、填充劑、粘合劑、產(chǎn)氣劑、助流劑、潤滑劑、潤濕劑、成膜材料組成一種或一種以上組成。2.權(quán)利要求1所述的緩釋片，氧氟沙星有效劑量為lOOmg1000mg，優(yōu)選為200mg600mg。3.權(quán)利要求1-2中任一項所述的緩釋片，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、羥甲基纖維素、卡波姆中的一種或一種以上。所述膨脹劑可選用交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、蔗糖、乳糖中的一種或一種以上。所述填充劑可選用微晶纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉中的一種或一種以上。所述粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。所述產(chǎn)氣劑可選用碳酸氫鈉、氫氧化鈉、檸檬酸鈉、碳酸鈉、水合硅鋁酸鈉中的一種或一種以上。所述助流劑可選用微粉硅肢、滑石粉、Cab-0-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉中的一種或一種以上。所述潤滑劑可選用硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。所述濕潤劑可選用水、甲醇、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、三氯甲烷、丙酮、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的種或一種以上。所述成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上。4.上述權(quán)利要求1-3中所述的緩釋片，其特征在于按重量百分比計算，其組成為<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>5.上述權(quán)利要求1-4中所述的緩釋片，其特征在于按重量計算，其組成為素片<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>6.權(quán)利要求1-5中任一項所述的緩釋片的制備方法為，其包含如下步驟(1)制粒將處方量的氧氟沙星、緩釋材料、填充劑、膨脹劑、粘合劑置于濕法混合制粒機中，攪拌使混合均勻，混勻后噴入水制粒，取出顆粒用16目篩濕整粒，顆粒于5(TC以下通風(fēng)干燥。對干燥顆粒進行水分監(jiān)控，顆粒水分控制在3%以下，用16目篩整粒，備用。(2)混合、壓片將制得的顆粒與處方量的緩釋材料、產(chǎn)氣劑、助流劑、潤滑劑混合均勻后，檢測含量確定片重。用18X8淺凹鍵形沖壓片，硬度控制在1114kg范圍內(nèi)。7.權(quán)利要求1-5中任一項所述的緩釋制劑的包衣工藝，其包含如下步驟(1)包衣液的配制將處方量成膜材料加至濕潤劑中，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配制成水分散體，備用。(2)包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進風(fēng)溫度控制在40°C70°C之間，噴入包衣液包衣，片床溫度保持在50°C以下，包衣增重約3%，即得。8.權(quán)利要求1-7中任一項所述的緩釋片，其特征在于，所述緩釋片按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，以鹽酸溶液(8.5—1000)900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘60轉(zhuǎn)，依法操作，在1、4、8與12小時分別取溶液10ml，濾過，并即時在操作容器中補充上述溶液10ml，精密稱取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(8.5—1000)至刻度，搖勻，照紫外_可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在327nm的波長處測定吸光度；另取氧氟沙星對照品適量，加鹽酸溶液(8.5—1000)溶解并稀釋成每lml中約含22iig的溶液，同法測定，計算每片在不同時間的溶出度。本品每片在1、4、8和12小時的溶出度應(yīng)分別為標(biāo)示量的1545%、4070%、不低于60%和不低于80%。全文摘要本發(fā)明的目的是提供一種藥物釋藥的穩(wěn)定性及用藥的安全性更高的氧氟沙星緩釋片，其特征在于是由氧氟沙星、緩釋材料、膨脹劑、填充劑、粘合劑、產(chǎn)氣劑、助流劑、潤滑劑、潤濕劑、成膜材料組成一種或一種以上組成。本發(fā)明制備的氧氟沙星緩釋片具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小等特點。文檔編號A61P31/04GK101756926SQ20081024050公開日2010年6月30日申請日期2008年12月23日優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日發(fā)明者王錦剛,蔣海松申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司