專利名稱：：C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，涉及一類C-芳基葡萄糖苷衍生物或其異構(gòu)體、外消旋體、前體或藥學(xué)上可接受的鹽，以及它們的用途和組合物。
背景技術(shù)：
：根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，全世界大約有1.5億人患有糖尿病。I型糖尿病(IDDM)和II型糖尿病(NIDDM)是糖尿病中最基本的兩種類型，前者的病機(jī)特點(diǎn)為胰腺不能分泌胰島素，后者的病機(jī)特點(diǎn)為胰島素分泌遲緩和胰島素抵抗所致的胰島素相對不足。II型糖尿病是最普遍的一種類型，大約有90%的糖尿病患者屬于此類型。高血糖癥被認(rèn)為是形成糖尿病并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素。糖尿病的主要并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜疾病，心血管疾病，腎臟疾病，神經(jīng)病變，潰瘍和足部病變等。I型糖尿病一般采用胰島素治療，II型糖尿病雖然可以通過飲食和鍛煉來調(diào)節(jié)，但是藥物治療通常是必不可少的。目前治療II型糖尿病除了使用胰島素以外，還有其它一些可供選擇的抗糖尿病藥物，比如雙胍類(減少肝糖輸出以及增加對胰島素的敏感性)、磺酰脲類和格列奈類(刺激胰島素的產(chǎn)生)、a-葡萄糖苷酶抑制劑(降低餐后血糖)以及噻唑烷二酮類(增加對胰島素的敏感性)。這些藥物的副作用主要包括乳酸酸中毒(雙胍類)，低血糖(磺酰脲類)，水腫和體重增加(噻唑烷二酮類)。因此希望能開發(fā)出新的、安全和口服有效的抗糖尿病藥物，以補(bǔ)充現(xiàn)有的療法，并避免出現(xiàn)這些藥物有關(guān)的潛在副作用。腎臟葡萄糖運(yùn)輸系統(tǒng)是一個很有前景的能夠用來干預(yù)治療糖尿病及其代謝紊亂的靶點(diǎn)。細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)由易化擴(kuò)散的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUTs)和鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT)來完成。SGLT1主要分布在小腸的刷狀緣，SGLT2分布在腎臟皮質(zhì)近端小管。葡萄糖在腎臟中的重吸收90%發(fā)生于腎臟皮質(zhì)近端小管的起始Sl段的上皮細(xì)胞中，SGLT2很可能是負(fù)責(zé)這種重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。最近的研究提示，抑制腎臟的SGLT從而增加尿糖的排泄是治療高血糖癥的有效的方法(ArakawaK等，BrJPharmacol132:578-86，2001;Oku'A等，Diabetes48:1794-1800，1999)。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生在家族性腎臟尿糖患者的SGLT2基因突變導(dǎo)致糖從尿液排出從而使得血糖水平正?；I臟功能紊亂和其它相關(guān)的癥狀也消失了。因此，能夠抑制SGLT特別是SGLT2的化合物是很有前景的侯選抗糖尿病藥物。盡管目前已經(jīng)有針對抑制SGLT的化合物，然而，這些化合物還存在活性偏低、功效不夠等缺陷，因此本領(lǐng)域還有待于開發(fā)更有效的化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一類對于抑制SGLT非常有效的C-芳基葡萄糖苷衍生物或其異構(gòu)體、外消旋體、前體或藥學(xué)上可接受的鹽，它們的用途以及藥物組合物。在本發(fā)明的第一方面，提供一種通式I所示化合物或其異構(gòu)體、外消旋體、前體或藥學(xué)上可接受的鹽其中R'選自氰基、氨羰基、(Cw-垸氨基)羰基、二(C卜3-烷基)氨羰基、Cw-環(huán)烷基或C5-7-環(huán)烯基，'其中，所述的烷基無取代或經(jīng)氟單或多取代，所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基無取代或經(jīng)選自氟、氯、羥基、C卜3-烷基、C,-3-垸氧基、C,—3-烷羰氧基、氨基、C卜3-烷氨基或C,-3-烷羰氨基的基團(tuán)單或多取代，且所述的環(huán)垸基、環(huán)烯基中，一個或兩個亞甲基無取代或經(jīng)選自0、S、CO、SO、S02、服5的基團(tuán)取代；R2選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、硝基、d-6-烷基、C卜6-烷氧基、Cl—4-烷氧基-Cl—4-烷基、Cl-廣烷氧基-Ci-4-烷氧基、C2-6-烯-1-基、C2—4-烯基-Cl-4-垸基、C2-f烯基-C,-4-烷氧基、C2—4-烯基氧-C,H-烷基、C2—4-烯基氧-C2-4-烷氧基、C2—6-炔-1-基、C2-1-炔基-Cl—4-烷基、C2-4-炔基氧-Cl—4-烷基、C2-4-炔基-Cl—f烷氧基、C2-4-炔基氧-Ch-垸氧基、C3—7-環(huán)垸基、C3—7-環(huán)烷基-Cm-烷基、(V廠環(huán)烷氧基-Ch-垸基、C3-7-環(huán)垸氧基、C3—廠環(huán)垸基-Ch-烷氧基、C3—廠環(huán)烷氧基-Cw-烷氧基、C3-7-環(huán)烯基、Cw-環(huán)烯基-C,-4-垸基、C3-7-環(huán)烯氧基-Ch-垸基、C3-7-環(huán)烯氧基、C:,—7-環(huán)烯基-CH-浣氧基、Cw-環(huán)烯氧基-CH-烷氧基、芳基、雜芳基、Ch-烷羰基、芳羰基、雜芳羰基、氨羰基、CH-垸氨羰基、二-(C,-:,-烷基)氨羰基、吡咯烷-l-基羰基、哌啶-l-基羰基、嗎啉-4-基羰基、哌嗪-l-基羰基、4-(Ch-垸基)哌嗪-i-基羰基、芳氨羰基、雜芳氨羰基、CV廠垸氧羰基、芳基-d-:,-烷氧羰基、雜芳基-Ci-:,-垸氧羰基、氨基、C,-廠烷氨基、二-(C,-廠烷基)氨基、C2(烯基-CH-烷氨基、C2-4-炔基-Ch-垸氨基、C3-7-環(huán)烷基-CH-烷氨基、"-7-環(huán)烯基-CH-烷氨基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-酮-1-基、嗎啉-4-基、嗎啉-3-酮-4-基、哌嗪-1-基、4-(Cw-烷基)-哌嗪-l-基、C,—r烷羰氨基、芳羰氨基、雜芳羰氨基、C3-7-環(huán)烷氧基、C5-7-環(huán)烯氧基、芳氧基、雜芳氧基、C,-4-垸亞磺酰基、C卜4-烷磺?；?、C3—7-環(huán)烷硫基、Cw-環(huán)烷亞磺酰基、C3—7-環(huán)垸磺?；?、C:,-7-環(huán)烯硫基、Cw-環(huán)烯亞磺?；:w-環(huán)烯磺酰基、芳硫基、芳亞磺酰基、芳磺?；?、雜芳硫基、雜芳亞磺酰基或雜芳磺?；?；其中，所述的烯基、炔基無取代或經(jīng)相同或不同的氟、氯、羥基、氰基、硝基、(V7-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、C,-廠垸硫基、芳硫基或雜芳硫基單或多取代，且所述的烷基、烷氧基、環(huán)垸基、環(huán)垸氧基、環(huán)烯基、環(huán)烯氧基無取代或經(jīng)選自氟、氯、氰基、羥基、巰基、d-3-烷氧基、Cw-烷基的基團(tuán)單或多取代；且在所述的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯基、環(huán)烯氧基中，一個或兩個亞甲基無取代或經(jīng)選自0、S、C0、S0、S02或NR5的基團(tuán)取代；R3選自氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、Cw-垸基、C卜6-垸氧基，C3-7-環(huán)烷基、Ch-環(huán)烷氧基或C^-炔基，其中，所述的垸基、垸氧基、環(huán)垸基、環(huán)垸氧基或炔基無取代或經(jīng)選自氟、氯、氰基、羥基、巰基、C卜3-烷氧基、d-3-烷基的基團(tuán)單或多取代；R4選自羥基、氫、氟、氯、溴、氰基、d-6-烷基、C2—6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)垸基、C5-7-環(huán)烯基、氨基、CH-烷氨基、二-(C卜3-垸基)氨基、C卜廠院羰氨基、Ch-垸亞磺酰氨基、C,-4-烷磺酰氨基、C卜6-垸氧基、C3—7-環(huán)烷氧基、C2-6-烯氧基、C2-6-炔氧基、Cw-垸羰氧基、Ch-院亞磺酰氧基、CH-烷磺酰氧基、巰基、C卜f烷硫基、芳硫基、芳基氨基、芳亞磺酰氨基、芳磺酰氨基、芳基氧基、芳基亞磺酰氧基或芳基磺酰氧基，其中，所述的垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基無取代或經(jīng)氟單或多取代，或經(jīng)選自氯、氰基、羥基、巰基、Cw-烷氧基、d-:,-烷基的基團(tuán)單或多取代，且所述的環(huán)垸基、環(huán)烯基中，一個或兩個亞甲基無取代或經(jīng)選自0、s、co、S0、S02、NR5的基團(tuán)取代;R5選自氫、CH-烷基、d—4-烷羰基、C,-4-垸亞磺?；駽H-垸磺酰基；A選自0、S、S0、S02、NH或(CH2)n，其中n選自1、2或3;在所述基團(tuán)中，芳基選自苯基或萘基，其可獨(dú)立地經(jīng)相同或不同的選自下組的基團(tuán)單或多取代氟、氯、溴、碘、d—3-烷基、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲基、Ch-垸氧基、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲氧基或氰基；在所述基團(tuán)中，雜芳基選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、B引哚基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基，或選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基且其中l(wèi)或2個次甲基經(jīng)氮原子取代，或選自吲哚基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、喹啉基、異喹啉基且其中l(wèi)至3個次甲基經(jīng)氮原子取代；并且，所述的雜芳基無取代或經(jīng)相同或不同的選自下組的基團(tuán)單或多取代氟、氯、溴、碘、C,-3-烷基、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲基、C,-:,-烷氧基、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲氧基或氰基。在另一優(yōu)選例中，R'選自Cw-環(huán)垸基、C5-7-環(huán)烯基、氰基、氨羰基。更優(yōu)選的，R'是環(huán)丙基。在另一優(yōu)選例中，IT選自羥基、氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、環(huán)丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或經(jīng)1至3個氟原子取代的甲基。在另一優(yōu)選例中，R2選自氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲基、乙基、環(huán)丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲基或經(jīng)l至3個氟原子取代的甲氧基。在另一優(yōu)選例中，R3選自氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲基、乙基、環(huán)丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲基或經(jīng)l至3個氟原子取代的甲氧基。在另一優(yōu)選例中，A選自O(shè)、S或CH2。在另一優(yōu)選例中，所述的化合物選自:OH在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是通式I所示化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸(包括氨基酸)產(chǎn)生的鹽。在本發(fā)明的第二方面，提供前面任一所述的化合物的用途，用于制備治療或預(yù)防糖尿病及相關(guān)疾病的組合物。在另一優(yōu)選例中，所述的組合物還可抑制鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)。在另一優(yōu)選例中，所述的抑制鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是SGLT2。在另一優(yōu)選例中，所述的組合物還用于預(yù)防或治療哺乳動物糖尿病以及糖尿病相關(guān)疾病。在另一優(yōu)選例中，所述的糖尿病相關(guān)疾病包括視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、延遲性傷口愈合、胰島素抗性、葡萄糖體內(nèi)平衡受損、高血糖癥、高胰島素血癥、高血脂肪酸或甘油水平、肥胖癥、高脂血癥、X綜合癥、高血壓、動脈粥樣硬化。在本發(fā)明的第三方面，提供一種可治療或預(yù)防糖尿病及相關(guān)疾病的組合物，所述的組合物包含有效量的前面任一所述的化合物或其異構(gòu)體、外消旋體、前體或藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物，以及一種或多種食品學(xué)或藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。在另一優(yōu)選例中，所述的化合物或其異構(gòu)體、外消旋體、前體或藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物可抑制鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的組合物。在另一優(yōu)選例中，所述組合物中還可包含非鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的抗糖尿病藥物、糖尿病并發(fā)癥治療藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動脈粥樣硬化藥物和/或降血脂藥物。在另一優(yōu)選例中，所述的抗糖尿病藥物選自以下的一種或多種二甲雙胍、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齊特、Glipyride、吡格列酮、曲格列酮、羅西格列酮、阿卡波糖、米格列醇、氯磺病脲、那格列奈、瑞格列奈、胰島素、AC2993、AJ9677、AR-H039242、GI-262570、Isaglitazone、JTT-501、KAD1129、KRP297、LY315902、NN-2344、NVP-DPP-728A、R-119702或YM-440。另一方面，還提供一種治療或預(yù)防糖尿病及相關(guān)疾病的方法，所述方法包括給予需要的對象有效量的前面任一所述的化合物。本發(fā)明的其它方面由于本文的公開內(nèi)容，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。具體實(shí)施方式1本發(fā)明人經(jīng)過長期的研究和試驗(yàn)，出乎意料地發(fā)現(xiàn)一類c-芳基葡萄糖苷衍生物(式I化合物)具有極其優(yōu)異的抑制SGLT的效果，從而可顯著促進(jìn)哺乳動物體內(nèi)尿糖的排出，對于預(yù)防或治療糖尿病以及糖尿病并發(fā)癥非常有效，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。本文所用的術(shù)語"烷基"指飽和的、直鏈或支鏈的脂族烴類基團(tuán)。所述的"垸氧基"指的是含氧的烷基。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基。"烯基"指含有至少一個碳碳雙鍵和至少2個碳原子(較佳地2-6個碳原子)的直鏈或支鏈烴基；"炔基"指含有至少一個碳碳三鍵和至少2個碳原子(較佳地2-6個碳原子)的直鏈和支鏈烴基。本文所用的術(shù)語"鹵素"指F、Cl、Br或I，特別是F、Cl或Br。本文所用的術(shù)語"烷氧基"指的是含氧的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。本文所用的術(shù)語"垸羰基"指的是含有羰基的垸基，例如甲羰基、乙羰基、丙羰基、正丁羰基、異丁羰基等。本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"指的是指具有3至7個碳原子的環(huán)烷基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等。本文所用的術(shù)語"環(huán)烯基"的定義如"環(huán)烷基"，且含有至少一個不飽和的碳碳雙鍵。本文所用的術(shù)語"芳基"指芳族體系，可以是單環(huán)或原本稠合的或連接在一起的多芳環(huán)，從而使至少一部分稠合或連接的環(huán)形成共軛的芳系。芳基基團(tuán)包括(但不限制于)苯基、萘基。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)"指穩(wěn)定的4-7元單環(huán)或穩(wěn)定的多環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的，且由碳原子和選自以下的l-4個雜原子構(gòu)成N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。雜環(huán)還可包括任何多環(huán)，其中任一上述雜環(huán)可稠合于芳環(huán)。本文所用的術(shù)語"雜芳基"是指雜環(huán)的芳基。本文所用的術(shù)語"異構(gòu)體"包括構(gòu)象異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體(如對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)，幾何異構(gòu)體(如順反異構(gòu)體)?；衔锉景l(fā)明首先提供了一種如結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物其中，R'、R2、R:,、R4的定義同權(quán)利要求l。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，R'選自Cw-環(huán)烷基、Cw-環(huán)烯基、氰基、氨羰基。例如，R'是環(huán)丙基、氨羰基或氰基。更優(yōu)選的，R'是環(huán)丙基或羥基環(huán)丙基。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，R2選自氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲基、乙基、環(huán)丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲基或經(jīng)1至3個氟原子取代的甲氧基。更優(yōu)選的，R2是H。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，R3選自氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲基、乙基、環(huán)丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲基或經(jīng)1至3個氟原子取代的甲氧基。更優(yōu)選的，R'是C1。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，IT選自羥基、氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、環(huán)丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或經(jīng)1至3個氟原子取代的甲基。例如R4是羥基或F。更優(yōu)選的，R4是羥基或氟。本發(fā)明一些優(yōu)選的化合物例如0本發(fā)明還包括上述化合物的異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前體。所述的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指式I化合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸、堿金屬或堿土金屬等反應(yīng)生成的鹽。這些鹽包括(但不限于)(l)與如下無機(jī)酸形成的鹽如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)與如下有機(jī)酸形成的鹽，如乙酸、乳酸、檸檬酸、琥珀酸、延胡索酸、葡萄糖酸、安息香酸、甲烷磺酸、乙垸磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、草酸、丁二酸、酒石酸、馬來酸、或精氨酸。其它的鹽包括與堿金屬或堿土金屬(如鈉、鉀、鈣或鎂)形成的鹽，銨鹽或水溶性的胺鹽(如N-甲基葡糖胺鹽)、低級的垸醇銨鹽以及其它藥學(xué)上可接受的胺鹽(比如甲胺鹽、乙胺鹽、丙胺鹽、二甲基胺鹽、三甲基胺鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、叔丁基胺鹽、乙二胺鹽、羥乙胺鹽、二羥乙胺鹽、三羥乙胺鹽，以及分別由嗎啉、哌嗪、賴氨酸形成的胺鹽)，或其它常規(guī)的"前體藥物"的形式。化合物具有一個或多個不對稱中心。所以，這些化合物可以作為外消旋的混合物、單獨(dú)的對映異構(gòu)體、單獨(dú)的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、順式或反式異構(gòu)體存在。所述的"化合物的前體"指當(dāng)用適當(dāng)?shù)姆椒ǚ煤?，該化合物的前體在病人體內(nèi)進(jìn)行代謝或化學(xué)反應(yīng)而轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式I的一種化合物，或化學(xué)結(jié)構(gòu)式I的一個化合物所組成的鹽或溶液。化合物的前體包括但不局限于所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亞砜酯、氨基化合物、氨基甲酸鹽、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙縮醛等形式。化合物的制備本領(lǐng)域人員應(yīng)理解，在得知了本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)以后，可通過多種本領(lǐng)域熟知的方法、利用公知的原料，來獲得本發(fā)明的化合物，比如化學(xué)合成或從植物中提取的方法，這些方法均包含在本發(fā)明中。除非另外說明或提供制備方法，制備本發(fā)明的化合物或其中間體所用的原料均是本領(lǐng)域已知或可通過商購獲得的。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，可以通過下面的反應(yīng)流程及描述來制備本發(fā)明的化合物。如流程1所示，在-78°C，式V化合物用正丁基鋰或叔丁基鋰在四氫呋喃/甲苯的混合溶劑中處理，然后加入內(nèi)酯VI，待反應(yīng)完全后加入甲烷磺酸或稀鹽酸或?qū)妆交撬岷图状?，攪拌過夜得到式VII化合物。內(nèi)酯VI的制備參照文獻(xiàn)R.Benhaddous,S.Czemecki等，Carbohydr.Res.，1994,260,243-250。在-30。C，用硅烷如Et:,SiH或(iPrhSiH和Lewis酸如BF:,.0Et2在二氯甲烷/乙腈的混合溶劑中處理式VII化合物，可以制備式VIII化合物。在室溫下，用吡啶或二異丙基乙基胺和醋酸酐在溶劑如二氯甲烷中處理式VIII化合物，可以制備式IX化合物。流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>如流程2所示，式V化合物可以通過用硅烷如Et3SiH或(iPr)3SiH在三氟乙酸中處理式IV化合物制備。式IV化合物可以由式II化合物和式III化合物通過常規(guī)的Friedel-Crafts反應(yīng)制備。流程3XIIIaXIVa如流程3所示，當(dāng)R'為氫時，用三氯化鋁和乙酰氯(AcCl)在溶劑如二氯甲烷中處理式IXa化合物，可以制備式X化合物。用硼氫化鈉和甲醇在四氫呋喃溶液中處理式X化合物，可以制備式XI化合物。在120°C，用一水合對甲苯磺酸在甲苯中處理式XI化合物，可以得到式XII化合物。用三氟乙酸、二乙基鋅和二碘甲垸處理式XII化合物，可以制備式XIIIa化合物。在2:3:1四氫呋喃/甲醇/水的混合溶劑中用一水合氫氧化鋰處理式XIIIa化合物，可以制備式XIVa化合物。各種合成的化合物可以進(jìn)一步通過柱色譜法、高效液相色譜法或結(jié)晶等方式進(jìn)一步純化。合成化學(xué)改造、保護(hù)官能團(tuán)方法學(xué)(保護(hù)或去保護(hù))對合成應(yīng)用化合物是很有幫助的，并且是現(xiàn)有技術(shù)中公知的技術(shù)，如R.Larock，Co/Hpre力e/3S7'KeOr卵/n'c7Y"朋s/br鵬tio/7s，VCHPublishers(1989);T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,尸rofec"Kefo-o"ps1i/0r卵/2J'c6y"t力es^'s，3rdEd.，JohnWileyandSons(1999)中都有公開。用途基于本發(fā)明人的新發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了式I所示的化合物或其異構(gòu)體、外消旋體、前體或藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制備抑制鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)的組合物，所述的抑制鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白特別是SGLT2;或者，用于制備預(yù)防或治療哺乳動物糖尿病或糖尿病相關(guān)病癥的組合物；或者，用于制備促進(jìn)尿糖排出的組合物；或者，用于制備預(yù)防或治療糖代謝失調(diào)相關(guān)疾病的組合物。所述的糖尿病包括i型糖尿病或n型糖尿病。所述的糖尿病相關(guān)病癥包括(但不限于)視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、延遲性傷口愈合、胰島素抗性、葡萄糖體內(nèi)平衡受損、糖耐量異常、高血糖癥、高胰島素血癥、高血脂肪酸或甘油水平(包括高甘油三酯血癥)、肥胖、高脂血癥、脂肪肝、高尿酸血癥、X綜合癥(又稱代謝綜合癥)、高血壓、動脈粥樣硬化、痛風(fēng)、高膽固醇血癥。這些病癥的共同特點(diǎn)均是糖、脂肪和/或蛋白質(zhì)的代謝失常。組合物如本文所用，術(shù)語"本發(fā)明的組合物"包括(但不限于)藥物組合物、飲食補(bǔ)充劑、保健品組合物，只要它們含有本發(fā)明的式i化合物(c-芳基葡萄糖苷衍生物)，作為對于抑制SGLT(特別是SGLT2)有效的活性成分，或作為對于預(yù)防或治療哺乳動物糖尿病或糖尿病并發(fā)癥有效的活性成分。本發(fā)明還提供了一種組合物，含有(a)有效量的式I所示的化合物或其異構(gòu)體、外消旋體、前體或藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物；和(b)食品學(xué)或藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明中，術(shù)語"含有"表示各種成分可一起應(yīng)用于本發(fā)明的混合物或組合物中。因此，術(shù)語"主要由...組成"和"由...組成"包含在術(shù)語"含有"中。本發(fā)明中，"食品學(xué)或藥學(xué)上可接受的"成分是適用于人和/或動物而無過度不良副反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))即有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的物質(zhì)。本發(fā)明中，"藥學(xué)上可接受的載體"或"食品學(xué)上可接受的載體"是用于將本發(fā)明的化合物、其異構(gòu)體、外消旋體、前體或藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物傳送給動物或人的藥學(xué)上或食品上可接受的溶劑、懸浮劑或賦形劑。載體可以是液體或固體。本發(fā)明所述的組合物的劑型可以是多種多樣的，只要是能夠使活性成分有效地到達(dá)哺乳動物體內(nèi)的劑型都是可以的。比如可選自片劑、膠囊、粉末、顆粒、糖漿、溶液、懸浮液、或氣霧劑。其中此類化合物可以存在于適宜的固體或液體的載體或稀釋液中。所述化合物或組合物可通過口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下等途徑給藥。從易于制備和給藥的立場看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊。藥物組合物的'口服給藥是優(yōu)選的。而且可以用如下形式口服給藥齊l」、膠囊、可分散的粉末、顆?；驊腋∫?含有如約0.05-5%懸浮劑)、糖漿(含有如約10-50%糖)、和酏劑(含有如約20-50%乙醇)，或者以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質(zhì)中含有約O.05-5%懸浮劑)進(jìn)行非腸胃給藥。例如，這些藥物制劑可含有與載體混合的約1-50%(重量)，通常約為2-40%(重量)的活性成分。適應(yīng)于注射的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和無菌粉(用于臨時制備無菌注射溶液或分散液)。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器排出流體。在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能防止微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的適當(dāng)混合物和植物油。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述的組合物含有l(wèi)-200重量份的式I所示的化合物、其異構(gòu)體、外消旋體、前體或藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物；以及10-5000重量份的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。優(yōu)選的，所述的組合物含有5-150重量份的式I所示的化合物、其異構(gòu)體、外消旋體、前體或藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物；以及30-2000重量份的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的化合物或其組合物也可儲存在適宜于注射或滴注的消毒器具中。在本發(fā)明的藥物組合物中，通?；钚猿煞终伎傊亓康?-50%(較佳地2-40%，更佳地3-30%)，其余為藥學(xué)上可接受的載體以及其它添加劑等物質(zhì)。本發(fā)明還提供了一種抑制SGLT禾P/或預(yù)防或治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的方法，所述方法包括給予需要的對象有效量的所述的化合物。所用的活性成分的有效施用劑量可隨所用的化合物、給藥的模式和待治療的疾病的嚴(yán)重程度而變化。然而，通常當(dāng)本發(fā)明的化合物每天以約0.01-500mg/kg動物體重的劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以l-3次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為O.5-6000mg，較佳地約為10-1000mg。適用于內(nèi)服的劑量形式，包含與固態(tài)或液態(tài)載體密切混合的活性化合物?？烧{(diào)節(jié)此劑量方案以提供最佳治療應(yīng)答。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，或?qū)┝堪幢壤販p少。本發(fā)明的組合物還可以與其它的一種或多種對于防治糖尿病或糖尿病相關(guān)病癥有效的物質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用。例如，所述的組合物中還可含有選自以下的一種或多種的藥物抗糖尿病藥物、降脂藥物、減肥藥物、抗高血壓藥物、抗動脈粥樣硬化藥物或抗凝血藥物。當(dāng)兩種或者兩種以上的藥物聯(lián)合給藥時，一般具有優(yōu)于分別單獨(dú)給藥的效果。通常，本發(fā)明的化合物與這些輔助性藥物的重量比例在1:100-100:1;較佳的在l:50-50:1;更佳的在l:10-10:1;例如可以是l:5-5:l或l:2-2:l或l:1-1:l等。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于出乎意料地發(fā)現(xiàn)了式I所示化合物在治療糖尿病和糖尿病相關(guān)病癥方面的新用途，其可通過抑制SGLT、促進(jìn)哺乳動物體內(nèi)尿糖的排出來發(fā)揮良好的治療作用，具有極好的藥用前景。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。實(shí)施例1中間體化合物的制備1.制備(2-氯-5-溴-苯基)-(苯基)-甲酮0室溫下，將41mL(477mmol)草酰氯和0.64mLN，N-二甲基甲酰胺加入到100g(425mmol)2-氯-5-溴苯甲酸溶于300mL的二氯甲垸溶液中。該混合溶液在室溫下攪拌過夜，然后減壓蒸餾除去所有揮發(fā)性成分。所得的固體殘?jiān)匦氯苡?00mL二氯甲垸中，將該溶液冷卻至-5°C，并加入76mL(850mmol)苯。然后分批加入62.4g(468mmol)三氯化鋁。反應(yīng)混合物在-3。C攪拌10分鐘，然后緩慢升至室溫，并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物倒入盛有冰的燒杯中，分離有機(jī)相，水相用100mLX3的二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用150mL1M的稀鹽酸溶液洗一次，用100mL水洗一次，用150mL1M的氫氧化鈉溶液洗一次，最后用150mL飽和食鹽水洗一次。然后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑得到油狀物，該油狀物未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。得粗產(chǎn)物124.2g(得率理論值99%)。'H醒R(400MHz，CDC13)57.80(dd，J=8.0,1.0Hz，2H)，7.63(t,J=7.4Hz，1H)，7.56(dd，J=8.4，2.4Hz,1H)，7.51—7.46(m，3H),7.33(d，J=8.4Hz，1H);LC—MS(ESI):m/z=295/297/299(Br+Cl)[M+H]+。2.制備l-氯-2-芐基-4-溴苯i丁ri將124.2g(420mmol)(2-氯-5-溴-苯基)-(苯基)-甲酮溶于210mL三氟乙酸的溶液冷卻至0°C，加入147mL(924mmol)三乙基硅烷，然后向該混合物中緩慢滴加1.9mL三氟甲基磺酸。加畢撤去冰浴，反應(yīng)溫度升至5(TC并在該溫度下攪拌6小時，然后冷卻至室溫?cái)嚢柽^夜。減壓蒸餾除去易揮發(fā)物，然后邊攪拌邊向該殘留混合物中加入飽和碳酸氫鈉溶液直至呈堿性。向該混合物中加入乙酸乙酯，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相分別用水和飽和食鹽水洗滌一次，然后用無水硫酸鈉干燥。在40'C下減壓蒸餾除溶劑，然后在12(TC下減壓蒸餾除去高沸點(diǎn)物質(zhì)三乙基硅醚。得到的無色油狀物未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。得粗產(chǎn)物116g(得率理論值98%)。'HNMR(400MHz,CDC13)^7,33—7.23(m,6H)，7.18(d'J=6.8Hz,2H)，4.06(s，2H)。3.制備2，3,4,6_四-0-(三甲基硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮將27g(0.152mol)D-葡萄糖-l，5-內(nèi)酯與134mL(1,39mol)N-甲基嗎啉的270mL四氫呋喃溶液冷卻至-5°C。然后滴加116mL(0.916mol)三甲基氯硅烷，控制反應(yīng)溶液的溫度不超過5'C。將反應(yīng)溶液升至室溫?cái)嚢?小時，然后升至35'C攪拌5小時，然后再在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)瓶中加入400mL甲苯后，用冰浴冷卻，向里滴加790mL水，使溫度不超過1(TC。分離有機(jī)相，并分別用飽和的磷酸二氫鈉溶液，水和飽和食鹽水洗滌一次。減壓蒸餾除去溶劑，殘余物溶于50mL的甲苯并再次減壓蒸餾除去溶劑，如此再重復(fù)一次。得產(chǎn)物50g(得率理論值71%，純度約為98%)。GC-MS(ESI):m/z=467[M+H]+。4.制備1-氯-2-芐基-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>將2g(7.1mmol)1-氯-2-芐基-4-溴苯的17.5raL無水四氫呋喃/甲苯(2:1)溶液于氬氣氛下冷卻至-78'C。向該溶液中慢慢加入3mL2.5M(7.5mmol)OTMS的正丁基鋰的正己垸溶液，加完后繼續(xù)在-78t:攪拌30分鐘。然后通過加料漏斗向該反應(yīng)溶液中緩慢滴加冷卻至-78。C的3.59g(7.7ramol)2，3，4，6-四-0-(三甲基硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮的17.5mL無水甲苯溶液。反應(yīng)液在-78。C攪拌50分鐘后，在此溫度下向里滴加1.7g(17.7mmol)甲烷磺酸的16mL甲醇溶液。加完后撤除冷卻裝置升至室溫?cái)嚢?2小時。然后用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑。殘留的水溶液用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌一次后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。得粗產(chǎn)物1.68g(得率理論值60%)。LC-MS(ESI):m/z=363/365(CI)[M-MeOH+H]+'412/414(CI)[M+NH4]+，439/441(Cl)[M+線]—。5.制備1-氯-2-芐基-4-(e-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯將上述得到的1.65g(4.2mmol)l-氯-2-芐基-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯和1.47mL三乙基硅烷(9.2mmol)溶于18mL二氯甲烷/乙腈(1:1)的溶液于氬氣氛下冷卻至-30。C。向該混合物中慢慢滴加0.79mL(6.2mmol)三氟化硼乙醚溶液。在-3(TC攪拌4小時后，用飽和碳酸氫鈉淬滅反應(yīng)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌1次后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)硅膠純化(5:1石油醚/乙酸乙酯-100%乙酸乙酯)。得產(chǎn)物1.36g(得率理論值89%)。'HNMR(400MHz,CDC13)57.38-7.36(m，2H)，7.32-7.15(m'6H)，4.15(d，/=15.4Hz,1H)，4.11(d，J二9.6Hz,1H)，4.09(d'/=15.4Hz，1H)，3.89(d，J=12.0Hz，1H)，3.72—3.68(m，1H)，3.49-3.40(m，3H)，3.3(t，J=9.2Hz，1H);LC—MS(ESI):ro/z=365/367(Cl)[M+H]+,382/384(Cl)[M+N仏]+,409/411HO、、'^^、OHOH(Cl)[M+線r。6.制備1-氯-2-芐基-4-(2,3,4,6-四-0-乙?；?e-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯向1.09g(3mmol)1-氯-2-芐基-4-(P-D-批喃葡萄糖-1-基)-苯的15mL二氯甲垸溶液中依次加入2.4mL(30mmol)吡啶和2.8mL(30mmol)醋酸酐，最后加入36.5mg(0.3mmol)N，N-二甲基胺吡啶。該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時后，加入50mL二氯甲垸稀釋。稀釋后的溶液用1M鹽酸溶液洗滌2次，飽和食鹽水洗滌1次后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。得粗產(chǎn)物1.2g(得率理論值75%)。LC-MS(ESI):m/z=533/535(Cl)[M+H]+，550/552(Cl)[M+NH4]+。7.制備1-氯-2-(4-乙?；S基)-4-(2,3,4,6-四-0-乙?；?e-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯將上述得到的1.1g(2.1mmol)1-氯-2-芐基-4-(2，3，4，6-四-0-乙?；?吡喃葡萄糖-1-基)-苯和0.88mL(12.4mmol)乙酰氯的10mL二氯甲烷溶液用冰浴冷卻，然后向里分批加入413mg(3.1mmol)三氯化鋁。反應(yīng)液升至室溫?cái)嚢杓s3小時后，重新用冰浴冷卻后補(bǔ)加964mg(7.2mraol)三氯化鋁。升至室溫后繼續(xù)攪拌70分鐘反應(yīng)完畢。反應(yīng)液倒入冰水中淬滅，混合液用二氯甲烷萃取3次，合并的有機(jī)相用1M的稀鹽酸溶液，水，1M的氫氧化鈉溶AcO、、'^^、OAcOAc液，飽和食鹽水各洗一次。然后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。得粗產(chǎn)物l.lg(得率理論值93%)。'HNMR(400MHz，CDC13)57.90(d,/=8.0Hz，2H)，7.39(d，/=8.4Hz，1H)，7.26(d,/=8.4Hz，2H)，7.22(dd,J=8.4'2.2Hz'1H)，7.17(d，/=2.0Hz,1H),5.31(t，J=9.4Hz，1H)，5.22(t，J=9.8Hz,1H)，5,09(t，J=9.4Hz，1H)，4.35(d，/二10.0Hz，1H)，4.29(dd，J=12.4，4.8Hz，1H),4.18—4.13(m,3H)，3.85—3.81(m,1H)，2.60(s，3H)，2,09(s，3H),2.07(s，3H)，2.01(s，3H)，1.75(s，3H);IX-MS(ESI):m/z=575/577(Cl)[M+H]+，619/621(CI)[M+HC02]—。8.制備1-氯-2-[4_(2-羥乙基)-芐基]-4-(2,3，4，6-四-0-乙?；?e-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯將上述得到的240mg(0.42mmol)1-氯-2-(4-乙?；S基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙?；?P-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯和39mg(1.03mmol)硼氫化鈉的2,5raL四氫呋喃溶液用冰浴冷卻，向該混合物中緩慢滴加0.1mL甲醇。加完后在05'C攪拌約2小時后，滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌1次后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。得粗產(chǎn)物235mg(得率理論值98%)。LC-MS(ESI):m/z=594/596(Cl)[M+NH4]+，621/623(Cl)[M+HC02]_。9.制備1-氯-2-(4-乙烯基芐基)-4-(2,3,4,6-四-0-乙?；?D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯將上述得到的235mg(0.41ramol)1-氯-2-[4-(2-羥乙基)-卡基]-4-(2，3，4，6-四-0-乙?；?P-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯和7.7mg(0,04mmol)—水合對甲苯磺酸的5mL甲苯溶液在120。C回流70分鐘。減壓濃縮，得到的殘留物用薄層硅膠板純化(4:1石油醚/乙酸乙酯)。得產(chǎn)物193mg(得率理論值85%)。LC-MS(ESI):m/z=559/521(Cl)[M+H]+，576/578(Cl)[M+NH4]+。10.制備1-氯-2-(4-環(huán)丙基節(jié)基)-4-(2,3,4,6-四-0-乙酰基-0-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將O.7mL1M(0.7mmol)二乙基鋅的正己垸溶液溶于0.5mL二氯甲垸，該溶液于氬氣氛中冷卻至0°C。向該溶液中緩慢滴加50uL(0.67mmol)三氟乙酸的0.3mL二氯甲烷溶液。在(TC攪拌約30分鐘后，加入56uL(0.69mmol)二碘甲烷的0.3mL二氯甲烷溶液。繼續(xù)攪拌30分鐘后，加入114mg(0.2mmol)1-氯-2-(4-乙烯基芐基)-4-(2，3，4，6-四-0-乙?；?P-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯的0.8mL二氯甲烷溶液。加完后在室溫下攪拌24小時，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取3次，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。得粗產(chǎn)物105rag(得率理論值90%)。LC-MS(ESI):m/z=573/575(Cl)[M+H]+，590/592(Cl)[M+NH4]+。11.制備1-氯-2-(4-羧基芐基)-4-(2，3,4，6-四-0-乙酰基-e-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯將上述得到的103mg(0.18mmol)1-氯-2-(4-乙?；S基)-4-(2,3，4，6-四-0-乙?；?D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯，3.2mg50%(0.0089mmol)硝酸錳和2.6mg(0.0089mmol)六水合硝酸鈷的1mL乙酸的混合物，于1atm氧氣氛下在10(TC攪拌約6.5小時。反應(yīng)液濃縮后加入乙酸乙酯，然后用水洗2次，飽和碳酸氫鈉洗l次，飽和食鹽水洗1次后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。得粗產(chǎn)物103mg(得率理論值100%)。LC-MS(ESI):m/z=577/579(Cl)[M+H]+，575/577(CI)[M-H]、12.制備1-氯-2-(4-羧基芐基)-4-(e-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯將上述得到的83mg(0.14mmol)1-氯-2-(4-羧基節(jié)基)-4-(2,3，4,6-四-0-乙?；?e-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯和9.3mg(0.22mmol)—水合氫氧化鋰的2raL2:3:1四氫呋喃/甲醇/水的溶液在室溫下攪拌過夜，然后濃縮，加入水后用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)相用飽和氯化銨洗滌1次后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。得粗產(chǎn)物53mg(得率理論值90%)。LC-MS(ESI):m/z=409/411(Cl)[M+H]+，407/409(Cl)[M-H]—。13.制備1-氯-2-(4-甲氧羰基芐基)-4-(e-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯將上述得到的53mg(0.13mmol)1-氯-2-(4-羧基芐基)-4-(e-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯和38mg(0.32ramol)二氯亞砜的1mL甲醇溶液回流140分鐘后，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。減壓濃縮除去揮發(fā)性溶劑，剩下的水層用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌1次后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用制備薄層板分離純化(IO:1乙酸乙酯/甲醇作展開劑)。得產(chǎn)物16mg(得率理論值29%)。LC-MS(ESI):m/z=423/425(Cl)[M+H]+，467/469(CI)[M+HC02]—。14.制備1-氯-2-(4-氨羰基芐基)-4-(2,3,4，6-四-0-乙?；?e-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯向上述得到的103mg(0.18mmol)1-氯-2-(4-羧基芐基)-4-(2，3,4,6-四-O-乙?；?P-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯和0.14mL(1.6mmol)草酰氯的lmL二氯甲垸溶液中滴加催化量的N，N-二甲基甲酰胺，該反應(yīng)液在室溫下攪拌5小時。減壓蒸餾除去所有揮發(fā)性成分。所得的固體殘?jiān)匦氯苡?niL二氯甲烷中，并冷卻至-78°C。向該溶液中加入1mL液氨，然后緩慢升至室溫?cái)嚢柽^夜。減壓濃縮，得到的固體殘留物未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。得粗產(chǎn)物87mg(得率理論值84%)。LC-MS(ESI):m/z=576/578(Cl)[M+H]+,620/622(Cl)[M+HC02]—.15.1_氯-2-(4-氰基節(jié)基)-4-(2,3，4，6-四-0-乙酰基-e-D-吡喃葡萄糖l-基)-苯Ac0、、'。AcOAc0.5mLN，N-二甲基甲酰胺在氬氣氛下冷卻至0°C，然后滴加33uL(0.45mmol)二氯亞砜。攪拌約IO分鐘后，向反應(yīng)液中滴加86mg(0.15mmol)1-氯_2-(4-氨羰基芐基)-4-(2，3，4，6-四-0-乙?；?P-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯的1.1mLN，N-二甲基甲酰胺的溶液。加完后在0°。繼續(xù)攪拌7.5小時，然后用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。混合物用乙酸乙酯萃取3次，然后用水和飽和食鹽水各洗1次后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到的固體殘留物未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。得粗產(chǎn)物82mg(得率理論值95%)。LC-MS(ESI):m/z=575/577(Cl)[M+肌]+,602/604(CI)[M+HC02]—。實(shí)施例2終產(chǎn)物的制備1.制備1-氯-2-(4-環(huán)丙基芐基)-4-(e-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(化合物A)將上述得到的105mg(0.18ramo1)1-氯-2-(4-環(huán)丙基芐基)-4-(2，3，4,6-四-0-乙?；?e-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯和4.7mg(0.11mmol)—水合氫氧化鋰的1mL2:3:1四氫呋喃/甲醇/水的溶液在室溫下攪拌2小時，然后濃縮，得到的殘留物用制備HPLC純化。得產(chǎn)物38mg(得率理論值51%)。'HNMR(400MHz，CDC13)^7.33(d,/=8.0Hz,1H)，7.31(d,/=2.0Hz,1H)，7,26(dd，J=8.4'2.4Hz，1H)，7.05(d，/=8.0Hz，2H)，HO、、'^^、OHOH6.94(d,8.0Hz'2H)，4.08(d，J=9.2Hz,1H)，4.06(d，/=14.8Hz，1H)，4.00(d，/=14.8Hz，1H)，3.86(dd，J=12.0，1.6Hz，1H)，3.68(dd，J=11.6，5.2Hz，1H)，3.47—3.37(m，3H),3.28(t，J=8.4Hz，1H)，1.85-1.80(m，1H),0.92—0.87(m，2H)，0.62—0.58(m，2H);LC-MS(ESI):m/z=405/407(Cl)[M+H]+，422/424(CI)[M+NH4]+，449/451(CI)[M+HC02]_。2.制備1-氯-2-(4-環(huán)丙基芐基)-4-(6-脫氧-6-氟-P-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯(化合物B)H0、、'^j^、。H〇H將25mg(0.062mmol)1-氯-2-(4-環(huán)丙基芐基)-4-(P-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯溶于lmL二氯甲烷，該溶液于氬氣氛中冷卻至-78°C。然后向該溶液中滴加49uL二乙氨基三氟化硫(0.37mmol)，讓該反應(yīng)混合液緩慢升至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗1次后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用制備HPLC純化。得產(chǎn)物10.5mg(得率理論值42%)。'HNMR(400MHz，CDC13)57.35(d，/=8.0Hz'1H)，7.27—7.22(m，2H)，7.05(d，/=8.OHz，2H)，6.95(d，/=8.0Hz，2H)，4.69—4.63(m，1H)，4.57—4.51(m,1H)，4.09(d，J=9.2Hz，1H)，4,06(d'/=14.8Hz,1H)，4.00(d，/=14.8Hz,1H),3.53—3.43(m'3H)，3.28—3.24(m，1H)，1.86-1.82(m，1H)，0.92—0.88(m，2H)，0.63-0.59(m，2H);LC-MS(ESI):m/z=424/426(Cl)'[M+N仏]+，451/453(Cl)[M+HC02]—。3.l-氯-2-(4-氨羰基芐基)-4-(e-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯(化合物C)將上述得到的34mg(0.059mmol)1-氯-2-(4-氨羰基芐基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-P-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯和2.3mg(0.055mmol)—水合氫氧化鋰的0.5mL2:3:1四氫呋喃/甲醇/水的溶液在室溫下攪拌3小時，然后濃縮，得到的殘留物用制備HPLC純化。得產(chǎn)物9.6mg(得率理論值40%)。'HNMR(400MHz，CDC13)《7.79(d'/=8.8Hz,2H)，7.40(d，/=1,2Hz，1H)，7.38(d，/=8.4Hz，1H),7.33(dd,J=8.4，1.6Hz'1H)，7.31(d,/=8.OHz，2H)，4.21(d，/=15.6Hz，1H)，4,16(d,/=15.6Hz，1H)，4.13(d，/=9.6Hz，1H)，3,89(dd，J=12,4，2.0Hz，1H)，3.73-3.69(m，1H)，3.49-3.39(m，3H),3.29(t，J=8.4Hz，1H);LC-MS(ESI):m/z=408/410(Cl)[M+H]+，406/408(CI)[M-H]—，452/454(CI)[M+HC02]—。4.1-氯-2-(4-氰基芐基)-4-(e-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯(化合物D)將上述得到的90mg(0.16mmol)1-氯-2-(4-氰基芐基)-4-(2，3，4，6-四-0-乙?；?P-D-吡喃葡萄糖-l-基)-苯和4.7mg(0.11mmol)—水合氫氧化鋰的1mL2:3:1四氫呋喃/甲醇/水的溶液在室溫下攪拌4小時，然后濃縮，得到的殘留物用制備HPLC純化。得產(chǎn)物28mg(得率理論值45%)。'HNMR(400MHz，CDC13)57.63(d，J=8.0Hz，2H),7.42(d,J=2.0Hz，1H)，7.39(d，J=8.0Hz，3H)，7.35(dd,J=8.0'2.0Hz'1H)'4.23(d，J=15.4Hz,1H)，4.19(d，J=15.4Hz，1H)，4.14(d，J=9.6Hz，1H)，3.89(d'J=12.8Hz，1H)，3.71(dd,J=12.0,5.2Hz'1H)，3.50-3.40(m，3H),3.29(t，J=8.4Hz'1H);LC-MS(ESI):m/z=390/392(Cl)[M+H]+，407/409(CI)[M+NH4]+，434/436(Cl)[M+線]-。5.1-氯-2-[4-(1-羥基環(huán)丙基)]芐基-4-(e-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(化合物E)將16mg(0.038mmol)1-氯-2-(4-甲氧羰基芐基)-4-(P-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯和34uL(0.11rnmol)四異丙氧基鈦溶于0.5mL的四氫呋喃中，該溶液于氬氣氛中冷卻至0'C。然后向溶液中滴加0.3mL(1M溶于四氫呋喃中)新制備的乙基溴化鎂。加畢，混合液在ot:下攪拌約6小時，然后用飽和氯化銨溶液淬滅。反應(yīng)混合液用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗1次后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用制備HPLC純化。得產(chǎn)物4.2mg(得率理論值26%)。'H隱(400MHz,CDC13)^7.34(d,/=8.8Hz，1H),7.33(d,1H)，7.27(dd，J=8.2，2.2Hz，1H)，7.19(d，/=8.2Hz，2H),7.12(d'/=8.2Hz，2H),4.10(d，/=15.6Hz,1H),4.08(d,J=9.6Hz，1H)，4.04(d，/=15.6Hz，1H)，3.86(dd，J二12.8，1.6Hz，1H),3.68(dd，J=11.6,5.2Hz，1H)，3.47-3.36(m,3H)，3.28(t,J=8.8Hz，1H)，1.14-1.11(m,2H)，0.96-0,93(m,2H);LC-MS(ESI):m/z=421/423(Cl)[M+H]+，438/440(Cl)[M+NH4]+,465/467(Cl)[M+線r。實(shí)施例3化合物的體外SGLT抑制作用測試人SGLT2表達(dá)載體制備將表達(dá)人SGLT2的全長cDNA克隆(購自GenScript公司)(在cDNA兩端置了HindIII和NotI位點(diǎn))亞克隆至pEAK15表達(dá)載體(美國Theracos公司)的HindIII和NotI位點(diǎn)之間。含有目標(biāo)基因的克隆用限制性內(nèi)切酶酶切的方法確定。人SGLT2穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞系制備利用限制性內(nèi)切酶懸i/消化含有人SGLT2的質(zhì)粒，使之線性化，用瓊脂糖凝膠電泳對線性DNA進(jìn)行純化。用轉(zhuǎn)染試劑Lipofectamine2000(Invitrogen公司)將純化后的DNA轉(zhuǎn)入HEK293細(xì)胞(美國Theracos公司)。將轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞在含10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中于37°C，5%0)2條件下培養(yǎng)24小時后，在相同的生長培養(yǎng)基中加入呤霉素(Invitrogen公司)繼續(xù)培養(yǎng)2周，將經(jīng)過篩選后具有嘌呤霉素抗性的細(xì)胞接種于新的96孔板中(每孔一個細(xì)胞)，在含有嘌呤酶素的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，直至細(xì)胞長至匯合狀態(tài)。具有嘌呤霉素抗性的細(xì)胞克隆通過反映SGLT2活性的甲基-a-D-[U-"C]吡喃糖苷攝取試驗(yàn)進(jìn)一步篩選(實(shí)驗(yàn)方法在下文中有詳述)。選擇具有最高信噪比的細(xì)胞克隆用于后續(xù)的甲基-a-D-[U-14C]吡喃糖苷攝取試驗(yàn)。人SGLT1表達(dá)細(xì)胞制備含有全長人SGLT1cDNA的pDream2.1表達(dá)載體購于GenScript公司。質(zhì)粒在大腸桿菌DH5a中進(jìn)行擴(kuò)增，該菌株培養(yǎng)于含有氨芐青霉素的Luria-Bertani(LB)培養(yǎng)基中。用QIAGENPlasmidMidi試劑盒(QIAGEN公司)抽提質(zhì)粒。用Lipofectamine2000轉(zhuǎn)染試劑，按照操作手冊的方法將人SGLT1表達(dá)載體質(zhì)粒轉(zhuǎn)入C0S-7細(xì)胞(購自美國典型培養(yǎng)物保藏中心)。轉(zhuǎn)染細(xì)胞在含有10%DMS0的DMEM中于-80。C保存。甲基-ci-D-[U-"C]吡喃糖苷攝取試驗(yàn)試驗(yàn)前，將分別表達(dá)SGLT1和SGLT2的細(xì)胞用含有10%FBS的DMEM接種于96孔ScintiPlate液閃板(PerkinElmer公司)(每孔加入100HL培養(yǎng)液，含1X1()5個細(xì)胞)，并于37°C、5%C02條件下培養(yǎng)48小時。細(xì)胞用150叱含鈉緩沖液(137mMNaCl，5.4mMKC1，2.8mMCaCl2，1.2raMMgCl2,10mM三羥甲基氨基甲烷/N-2-羥乙基哌嗪-N，-乙烷磺酸[Tris/H印es]，pH7.2)或者無鈉緩沖液(137mMN-甲基-葡糖胺，5.4mMKCl，2.8mMCaCl2，1.2mMMgCl2，10mMTris/Hepes，pH7.2)洗兩次。將待測化合物溶于含25%人血漿和40W]i/mL甲基-a-D-[U-l4C]卩比喃糖苷(AmershamBiosciences/GEHealthcare)的含鈉或無鈉緩沖液中，制備成一系列合適濃度的待測化合物溶液。96孔板每孔加入50叱待測化合物溶液，振蕩培養(yǎng)2小時(SGLT1分析)或1.5小時(SGLT2分析)。細(xì)胞用150叱清洗緩沖液(137mMN-甲基葡糖胺，10mMTris/H印es，pH7.2)洗兩次，用TopCount液閃計(jì)數(shù)儀(PerkinElmer公司)對甲基-a-D-[U-'t]吡喃糖苷攝取進(jìn)行定量分析。鈉依賴性吡喃糖苷攝取量即為用含鈉緩沖液處理得到的攝取量減去無鈉緩沖液處理得到的攝取量的差值(三復(fù)孔的平均值)。表1化合物體外活性測試結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>注美國糖尿病協(xié)會(ADA)2007年年會公布的DAPAGLIFLOZIN(BMS-512148)的數(shù)據(jù)是SGLT2IC50=1.0nM，SGLTlIC50=1600nM，化合物對SGLT2與SGLT1的選擇性為1600。為了能更客觀的反應(yīng)化合物的活性，本發(fā)明人在試驗(yàn)中加入了25%人血漿(詳見試驗(yàn)部分)，以模擬人體內(nèi)的環(huán)境。其中，化合物DAPAGLIFLOZIN(BMS-512148，CAS號461432-26-8)是一種C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制劑。其結(jié)構(gòu)和相關(guān)信息如下,CIAy0《OHDAPAGLIFLOZIN(BMS-512148)因此可見，在加了25%人血漿的試驗(yàn)體系中，本發(fā)明的化合物A的體外活性和對SGLT2與SGLTl的選擇性顯著優(yōu)于參考化合物DAPAGLIFLOZIN(BMS-512148)，具有良好的抑制鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT2)的作用。實(shí)施例4化合物的尿糖排出試驗(yàn)1.化合物的大鼠尿糖排出試驗(yàn)健康雄性SD大鼠(每組5只)隔夜禁食后按體重lmg/kg量的化合物(分別是DAPAGLIFLOZIN(BMS-512148)和化合物A)灌胃，給藥后1小時，口服給予體重2g/kg量的葡萄糖溶液。在給藥后4小時和24小時收集尿液以檢測尿中葡萄糖濃度并記錄尿量。用尿糖濃度乘以尿量計(jì)算得到尿糖排出量。2.化合物的Beagle犬尿糖排出試驗(yàn)健康成年Beagle犬(每組3只)隔夜禁食后按體重0.03mg/kg量的化合物灌胃(分別是DAPAGLIFLOZIN(BMS-512148)和化合物A)，給藥后1小時，口服給予按體重2g/kg量的葡萄糖溶液。在給藥后8小時和24小時分別收集尿液以檢測尿中葡萄糖濃度并記錄尿量。用尿糖濃度乘以尿量計(jì)算得到尿糖排出表2化合物尿糖排出試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>由上述結(jié)果可見，化合物A的藥效顯著強(qiáng)于參考化合物DAPAGLIFLOZIN(BMS-512148)。與DAPAGLIFLOZIN(BMS-512148)相比，化合物A使SD大鼠的排糖量高30%以上，使Beagle犬的排糖量高50%以上。實(shí)施例5組合物1.化合物A片劑l稱量化合物A20g，乳糖85g，微晶纖維素75g，玉米淀粉12g，羧甲基淀粉鈉6g，硬脂酸鎂2g。混合后共制1000片。制法如常規(guī)片劑的制法。2.化合物A片劑2稱量化合物A30g;乳糖80g，微晶纖維素70g，玉米淀粉12g，羧甲基淀粉鈉6g，硬脂酸鎂2g?；旌虾蠊仓?000片。3.化合物A片劑3稱量化合物A20g;二甲雙胍20g;乳糖80g，微晶纖維素60g，玉米淀粉12g，羧甲基淀粉鈉6g，硬脂酸鎂2g?；旌虾蠊仓?000片。經(jīng)驗(yàn)證，上述三種組合物均有良好的促進(jìn)犬尿糖排出效果。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。權(quán)利要求1.一種通式I所示化合物或其異構(gòu)體、外消旋體、前體或藥學(xué)上可接受的鹽其中R1選自氰基、氨羰基、(C1-3-烷氨基)羰基、二(C1-3-烷基)氨羰基、C3-7-環(huán)烷基或C5-7-環(huán)烯基，其中，所述的烷基無取代或經(jīng)氟單或多取代，所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基無取代或經(jīng)選自氟、氯、羥基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷羰氧基、氨基、C1-3-烷氨基或C1-3-烷羰氨基的基團(tuán)單或多取代，且所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基中，一個或兩個亞甲基無取代或經(jīng)選自O(shè)、S、CO、SO、SO2、NR5的基團(tuán)取代；R2選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C2-6-烯-1-基、C2-4-烯基-C1-4-烷基、C2-4-烯基-C1-4-烷氧基、C2-4-烯基氧-C1-4-烷基、C2-4-烯基氧-C2-4-烷氧基、C2-6-炔-1-基、C2-4-炔基-C1-4-烷基、C2-4-炔基氧-C1-4-烷基、C2-4-炔基-C1-4-烷氧基、C2-4-炔基氧-C1-4-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷氧基-C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷氧基、C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷氧基、C3-7-環(huán)烷氧基-C1-4-烷氧基、C3-7-環(huán)烯基、C3-7-環(huán)烯基-C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烯氧基-C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烯氧基、C3-7-環(huán)烯基-C1-4-烷氧基、C3-7-環(huán)烯氧基-C1-4-烷氧基、芳基、雜芳基、C1-4-烷羰基、芳羰基、雜芳羰基、氨羰基、C1-4-烷氨羰基、二-(C1-3-烷基)氨羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4-烷基)哌嗪-1-基羰基、芳氨羰基、雜芳氨羰基、C1-4-烷氧羰基、芳基-C1-3-烷氧羰基、雜芳基-C1-3-烷氧羰基、氨基、C1-4-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、C2-4-烯基-C1-4-烷氨基、C2-4-炔基-C1-4-烷氨基、C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷氨基、C3-7-環(huán)烯基-C1-4-烷氨基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-酮-1-基、嗎啉-4-基、嗎啉-3-酮-4-基、哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基、C1-4-烷羰氨基、芳羰氨基、雜芳羰氨基、C3-7-環(huán)烷氧基、C5-7-環(huán)烯氧基、芳氧基、雜芳氧基、C1-4-烷亞磺?；?、C1-4-烷磺?；?、C3-7-環(huán)烷硫基、C3-7-環(huán)烷亞磺酰基、C3-7-環(huán)烷磺?；?、C3-7-環(huán)烯硫基、C3-7-環(huán)烯亞磺?；3-7-環(huán)烯磺?；⒎剂蚧?、芳亞磺?；?、芳磺?；?、雜芳硫基、雜芳亞磺?；螂s芳磺酰基；其中，所述的烯基、炔基無取代或經(jīng)相同或不同的氟、氯、羥基、氰基、硝基、C3-7-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、C1-4-烷硫基、芳硫基或雜芳硫基單或多取代，且所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯基、環(huán)烯氧基無取代或經(jīng)選自氟、氯、氰基、羥基、巰基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基的基團(tuán)單或多取代；且在所述的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯基、環(huán)烯氧基中，一個或兩個亞甲基無取代或經(jīng)選自O(shè)、S、CO、SO、SO2或NR5的基團(tuán)取代；R3選自氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，C3-7-環(huán)烷基，C3-7-環(huán)烷氧基或C2-6-炔基，其中，所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基或炔基無取代或經(jīng)選自氟、氯、氰基、羥基、巰基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基的基團(tuán)單或多取代；R4選自羥基、氫、氟、氯、溴、氰基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C5-7-環(huán)烯基、氨基、C1-4-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、C1-4-烷羰氨基、C1-4-烷亞磺酰氨基、C1-4-烷磺酰氨基、C1-6-烷氧基、C3-7-環(huán)烷氧基、C2-6-烯氧基、C2-6-炔氧基、C1-6-烷羰氧基、C1-4-烷亞磺酰氧基、C1-4-烷磺酰氧基、巰基、C1-4-烷硫基、芳硫基、芳基氨基、芳亞磺酰氨基、芳磺酰氨基、芳基氧基、芳基亞磺酰氧基或芳基磺酰氧基，其中，所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基無取代或經(jīng)氟單或多取代，或經(jīng)選自氯、氰基、羥基、巰基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基的基團(tuán)單或多取代，且所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基中，一個或兩個亞甲基無取代或經(jīng)選自O(shè)、S、CO、SO、SO2、NR5的基團(tuán)取代；R5選自氫、C1-4-烷基、C1-4-烷羰基、C1-4-烷亞磺?；駽1-4-烷磺?；?；A選自O(shè)、S、SO、SO2、NH或(CH2)n，其中n選自1、2或3；在所述基團(tuán)中，芳基選自苯基或萘基，其可獨(dú)立地經(jīng)相同或不同的選自下組的基團(tuán)單或多取代氟、氯、溴、碘、C1-3-烷基、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲基、C1-3-烷氧基、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲氧基或氰基；在所述基團(tuán)中，雜芳基選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基，或選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基且其中1或2個次甲基經(jīng)氮原子取代，或選自吲哚基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、喹啉基、異喹啉基且其中1至3個次甲基經(jīng)氮原子取代；并且，所述的雜芳基無取代或經(jīng)相同或不同的選自下組的基團(tuán)單或多取代氟、氯、溴、碘、C1-3-烷基、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲基、C1-3-烷氧基、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲氧基或氰基。2.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于，A為0、S或CH2。3.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于，R'選自(V廠環(huán)垸基、C5—7-環(huán)烯基、氰基、氨羰基。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，R'是環(huán)丙基。5.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于，R4選自羥基、氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、環(huán)丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、經(jīng)1至3個氟原子取代的甲基或經(jīng)1至3個氟原子取代的甲氧基。6.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于，12選自氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲基、乙基、環(huán)丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、經(jīng)l至3個氟原子取代的甲基或經(jīng)1至3個氟原子取代的甲氧基。7.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于，R3選自氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲基、乙基、環(huán)丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、經(jīng)l至3個氟原子取代的甲基或經(jīng)1至3個氟原子取代的甲氧基。8.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自:OH9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是通式I所示化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸產(chǎn)生的鹽。10.權(quán)利要求l-9任一所述的化合物的用途，其特征在于，用于制備治療或預(yù)防糖尿病及相關(guān)疾病的組合物。11.如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，糖尿病相關(guān)疾病包括視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、延遲性傷口愈合、胰島素抗性、葡萄糖體內(nèi)平衡受損、高血糖癥、高胰島素血癥、高血脂肪酸或甘油水平、肥胖癥、高脂血癥、X綜合癥、高血壓、動脈粥樣硬化。12.—種可治療或預(yù)防糖尿病及相關(guān)疾病的組合物，其特征在于，所述的組合物包含有效量的權(quán)利要求l-9中任一所述的化合物或其異構(gòu)體、外消旋體、前體或藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物，以及一種或多種食品學(xué)或藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，其中還可包含非鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的抗糖尿病藥物、糖尿病并發(fā)癥治療藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動脈粥樣硬化藥物和/或降血脂藥物。14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述的抗糖尿病藥物選自以下的一種或多種二甲雙胍、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齊特、Glipyride、吡格列酮、曲格列酮、羅西格列酮、阿卡波糖、米格列醇、氯磺病脲、那格列奈、瑞格列奈、胰島素、AC2993、AJ9677、AR-H039242、GI-262570、Isaglitazone、JTT-501、KAD1129、KRP297、LY315902、NN-2344、NVP-DPP-728A、R-119702或YM-440。全文摘要本發(fā)明涉及一種通式I所示的C-芳基葡萄糖苷衍生物，其用途以及組合物。所述的C-芳基葡萄糖苷衍生物具有極其優(yōu)異的抑制SGLT的效果。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或者與其它抗糖尿病藥物或其它治療劑聯(lián)合使用，可用于預(yù)防或治療糖尿病以及相關(guān)疾病。文檔編號A61K31/351GK101503399SQ200810176680公開日2009年8月12日申請日期2008年11月20日優(yōu)先權(quán)日2008年2月4日發(fā)明者焱馮,許百華,陳元偉申請人:白鷺醫(yī)藥技術(shù)(上海)有限公司