專利名稱：：苯并咪唑衍生物及其作為aii受體拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有優(yōu)越藥物性能的新型苯并咪唑衍生物。更具體地，本發(fā)明涉及具有具體結(jié)構(gòu)的苯并咪唑衍生物的前藥，其具有強(qiáng)烈且持久的血管緊張素n拮抗活性和降壓作用，以及胰島素敏化活性，且其適用作預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓、心臟病(心臟肥厚、心衰、心臟梗塞等)、腎炎、中風(fēng)等以及代謝疾病比如糖尿病等的藥物，及其用途。
背景技術(shù)：
：血管緊張素n通過(guò)細(xì)胞膜上的血管緊張素n受體引起血管收縮并升高血壓。由此，血管緊張素ii受體拮抗劑可以是治療循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓等的有效藥物。作為強(qiáng)烈表達(dá)血管緊張素n拮抗活性的優(yōu)選化學(xué)結(jié)構(gòu)，已知在聯(lián)苯基側(cè)鏈上具有酸基比如四唑基、羧基等的結(jié)構(gòu)，臨床上使用了具有這樣結(jié)構(gòu)特征的藥物如氯沙坦、坎地沙坦西酯、奧美沙坦medoxomil等(RuthR.Wexler等，JournalofMedicinalChemistry,vol.39，p.625(1996)、JP-A-4-364171、JP-A-5-78328等)。JP-A-5-271228描述了其中在聯(lián)苯基側(cè)鏈上的酸基為5-氧代-4，5-二氬-1,2,4-噁二唑-3-基的化合物，口服給藥后其顯示了長(zhǎng)期且強(qiáng)烈的血管緊張素II拮抗活性和降壓活性。此外，WO03/047573描述了JP-A-5-271228中所述的苯并咪唑衍生物，一個(gè)具體化合物(2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嗯二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-lH-苯并咪唑畫7-羧酸:化合物A)除了血管緊張素II拮抗活性外還具有胰島素敏化活性。作為增強(qiáng)藥物的實(shí)踐應(yīng)用的方式之一，已知將具有某一藥學(xué)活性的化合物轉(zhuǎn)化為前藥。例如，作為羧酸的前藥，迄今，烷基羰基氧基曱酯、1-烷基羰基氧基乙酯、烷氧基羰基氧基曱酯、1-烷氧基羰基氧基乙酯和(5-曱基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱酯被廣泛用于口服給藥時(shí)無(wú)法充分顯示活性的化合物以開發(fā)新藥物。此外，已知法呢醇酯，其是吲哚美辛的脂溶性物，以及作為ACE抑制劑的乙基酯提供了持續(xù)活性等。作為化合物A的酯，JP-A-5-271228中具體描述了曱酯(化合物B)、l-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙酯(化合物C)和乙酰氧基曱酯(化合物D)。本發(fā)明的目的在于提供更加優(yōu)越的新型化合物，其可用作預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓等和代謝疾病比如糖尿病等的藥物。發(fā)明概述本發(fā)明人已進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)口服給藥后在起效期間更加強(qiáng)效且優(yōu)越的新型化合物，由此提供了在臨床上更為有效的預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓等和代謝疾病比如糖尿病等的藥物。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)具有具體結(jié)構(gòu)的前藥化合物，其在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為化合物A,具有優(yōu)越的安全性且具有作為藥物的非常優(yōu)越的性質(zhì)，這由不可預(yù)期的強(qiáng)烈且長(zhǎng)期的降壓作用、可長(zhǎng)期穩(wěn)定控制血壓等所證明，并完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及(1)由式(I)表示的化合物或其鹽其中R2，R3,R4，R5，R6,R7和R8各自獨(dú)立是氫原子或d.6烷基;(2)前述(1)的化合物，其是鹽；(3)前述(1)的化合物，其中R1是由下式表示的基團(tuán)其中R1是由下式表示的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R2如上定義；(4)選自下列的化合物或其鹽(5-曱基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-l，2,4-!I惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸酯，2-氧代-l，3-二氧戊環(huán)-4-基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-P惡二唑-3-基)聯(lián)苯4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸酯，4-曱基-2-氧代-l,3-二氧戊環(huán)-4-基2-乙氧基-卜{[2，-(5-氧代-4,5-二氬-1，2,4-P惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，以及5-氧代四氫-2-呋喃基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-鵬二唑-3-基)聯(lián)苯—4—基]曱基}—1H-苯并咪唑-:羧酸酯；(5)(5-曱基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嗯二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸酯鉀其中R2是氫原子或C!-6烷基，其包括使2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-l,2，4-嗯二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基卜lH-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽的反應(yīng)活性衍生物與由下式表示的化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)(6)—種制備由下式表示的化合物或其鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中W如上定義；(7)含有前述(l)化合物的藥物；(8)前述(7)的藥物，其是血管緊張素II拮抗劑；(9)前述(7)的藥物，其是胰島素敏化劑；(10)前述(7)的藥物，其是預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥物；(11)含有前述(l)化合物并組合有(incombinationwith)4丐拮抗劑或利尿劑的藥物；(12)前述(11)的藥物，其是預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥物；(13)—種拮抗哺乳動(dòng)物血管緊張素II的方法，其包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的前述(l)化合物；(14)一種改善哺乳動(dòng)物胰島素抗性的方法，其包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的前述(l)化合物；(15)—種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物循環(huán)系統(tǒng)疾病的方法，其包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的前述(1)化合物；(16)—種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物循環(huán)系統(tǒng)疾病的方法，其包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的前述(l)化合物并組合給予釣拮抗劑或利尿劑；(17)前述(1)化合物用于制備血管緊張素II拮抗劑的用途；(18)前述(1)化合物用于制備胰島素敏化劑的用途；(19)前述(1)化合物用于制備預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥物的用途；(20)前述(l)化合物與鈣拮抗劑或利尿劑組合(incombinationwith)用于制備預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥物的用途；等等。
發(fā)明內(nèi)容在前式中，R1是由下式表示的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R2，R3,R4,R5,R6，R7和R8分別獨(dú)立是氫原子或d.6烷基，作為C,-6烷基，可以提及例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、l，l-二曱基丁基、2,2-二曱基丁基、3,3-二曱基丁基、2-乙基丙基等。對(duì)于R1,優(yōu)選是下式代表的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中W如上定義，且對(duì)于R2,優(yōu)選曱基。在上式中，由式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(5-氧代-4,5-二氫-1,2，4-噁二唑-3-基)代表的基團(tuán)包括由式ab'c'代表的三種互變異構(gòu)體(a'、b'和c')且5-氧代-4，5-二氫-1,2,4-嚼二唑-3-基包括所有上述a'、b'和c'。作為本發(fā)明由式(I)代表的化合物，優(yōu)選使用(5—曱基_2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯—4-基)曱基2_乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1，2,4-|1惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}_111-苯并咪唑-7-羧酸酯，2-氧代-l,3-二氧戊環(huán)-4-基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1，2,4-聰二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸酯，4-曱基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-I,2,4-卩惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸酯，5-氧代四氫-2-呋喃基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1，2,4-嗯二唑-3-基)聯(lián)苯—4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸酯等。其中特別優(yōu)選使用(5-曱基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2，4-嗯二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。式(I)所代表化合物的鹽可以是任一藥理學(xué)上可接受的鹽。作為這樣的鹽，可以提及由式(I)所代表化合物與無(wú)機(jī)堿(如，堿金屬比如鈉、鉀等；堿土金屬比如鈣、鎂等)、有機(jī)堿(如有機(jī)胺比如氨丁三醇[三(羥曱基)曱胺]、乙醇胺、三曱胺、叔丁胺、吡咬、曱基吡咬、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N,N，-二千基乙烯二胺等；堿性氨基酸比如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等)、氨等的.處中，特別優(yōu)選鉀鹽。由式(I)所代表的化合物可以經(jīng)同位素等標(biāo)記(如，3H、14C、35S、125I等)。作為由式(I)所代表的化合物或其鹽(此后有時(shí)稱為化合物(I)或本發(fā)明的化合物)，特別優(yōu)選(5-曱基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1，2,4-P惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸酯鉀鹽。制備方法可通過(guò)下面所示的方法或其類似方法等制備化合物(I)。盡管根據(jù)下面方法得到化合物(I)的收率可以取決于所用的反應(yīng)條件而改變，但可通過(guò)常規(guī)的分離或純化方式(如，重結(jié)晶，柱層析等)由這些方法所得產(chǎn)物方便地獲得高純度的化合物(I)。通過(guò)式(n)化合物(化合物A)或其鹽(此后有時(shí)被稱為化合物(n))的'反應(yīng)活性書t生物(例如，混合酸酐、酰卣等)與相應(yīng)的醇(IV)(HO-R')或其鹽反應(yīng)可制備化合物(I)。方法a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(i)其中X是鹵原子(氯、溴、碘等)，Et是乙基，R12是烷基(如，d-6烷基比如甲基、乙基、丙基、4又丁基等)、烷氧基(如，C,-6烷氧基比如曱氧基、乙氧基、異丁氧基等)或任選被卣原子、d-6烷基或硝基取代的苯基等，R1如上定義。酐并在堿存在下使所得化合物與相應(yīng)的醇(IV)(HO-R1)反應(yīng)以進(jìn)行酯化。相對(duì)于1mol的化合物(II),在溶劑中使用約1-3mol堿和約1-3mol的?；瘎┲苽湓摶旌纤狒?。隨后，加入相應(yīng)的醇以進(jìn)行反應(yīng)，或?yàn)V除鹽(堿與H-X的鹽)后，濃縮濾液，用溶劑稀釋殘留物并加入相應(yīng)的醇和堿以進(jìn)行酯4b反應(yīng)。作為堿，可使用三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、4-二曱基氨基吡啶、氫化鈉、^又丁醇鉀、》友酸鉀和碳酸鈉等。作為?；瘎?，可使用特戊酰氯、氯曱酸乙酯、氯甲酸異丁酯或2，4,6-三氯苯曱酰氯、2，6-二氯苯曱酰氯、2,4,6-三溴苯曱酰氯、2,3,6-三曱基-4,5-二硝基苯酰氯等,描述在BulletinoftheChemicalSocietyofJapan,vol.52,1989-1993page(1979)中。作為溶劑，通?？墒褂枚葧跬椤⒙确?、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、曱苯、乙腈丙酮、乙基曱基酮、二氧六環(huán)、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、二曱基亞砜等。盡管制備混合酸肝的反應(yīng)條件取決于所用的堿、?；瘎┖腿軇┙M合而變化，該反應(yīng)通常優(yōu)選在約-30。C至室溫下進(jìn)行約1-10小時(shí)。盡管酯化反應(yīng)的條件取決于所制備的混合酸酐和溶劑組合而變化，該反應(yīng)通常優(yōu)選在約-30°C至溶劑回流溫度進(jìn)行約1-10小時(shí)。方法&(n)(!)其中R'如上定義。^^_包括使由式(11)表示的化合物或其鹽與亞硫酰氯或草酰氯在催化劑比如DMF等的存在下反應(yīng)以生成酰氯，并使該酰氯與相應(yīng)的醇(IV)在堿存在下反應(yīng)以進(jìn)行酯化。相對(duì)于1mol的化合物(II)，在催化量DMF存在下、需要時(shí)在溶劑中使用約1-3mol的亞硫酰氯或草酰氯制備該酰氯。4妄著在濃縮后，加入溶劑然后加入相應(yīng)的醇(HO-R1)和堿以進(jìn)行酯化反應(yīng)。作為堿，使用與方法i中所用的相似的那些堿等。作為溶劑，使用與方法i中所用的相似的那些溶劑等。盡管制備酰氯的反應(yīng)條件取決于所用溶劑而變化，該反應(yīng)通常優(yōu)選在約-30°C至回流溫度下進(jìn)行約10分鐘至5小時(shí)。酯化反應(yīng)的條件取決于所制備的酰氯和溶劑組合而變化，該反應(yīng)通常優(yōu)選在約-30。C至溶劑回流溫度進(jìn)行約1—10小時(shí)。方法c<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中X，是卣原子(氯、溴、碘等)且R"如上定義。方法￡_包括使由式(11)表示的化合物或其鹽(如，與堿金屬比如鈉、鉀等形成的鹽；與堿土金屬比如鈣、鎂等形成的鹽；等等)與所需的烷基化試劑(X，-R1)在石咸存在下反應(yīng)以進(jìn)行酯化。相對(duì)于1mol的化合物(II),在溶劑中使用約1-3mol堿和約1-3mol的烷化劑進(jìn)行該酯化反應(yīng)。作為堿，使用與方法i中所用的相似的那些堿等。作為溶劑，使用與方法§_中所用的相似的那些溶劑等。盡管酯化的反應(yīng)條件取決于所用的堿、烷化劑和溶劑組合而變化，該反應(yīng)通常優(yōu)選在約-30。C至回流溫度下進(jìn)4于約30分鐘至10小時(shí)。方法d其中R1如上定義。方法i包括使化合物(II)與相應(yīng)的醇(IV)在縮合劑存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)。相對(duì)于1mol的化合物(II)，在溶劑中使用約1-3mol縮合劑和約1-3mol相應(yīng)的醇(IV)進(jìn)行該酯化反應(yīng)。作為縮合劑，使用DCC、WSC、Mitsunobu試劑等。作為溶劑，使用與方法^中所用的相似的那些溶劑等。盡管酯化的反應(yīng)條件取決于所用的縮合劑和溶劑組合而變化，該反應(yīng)通常優(yōu)選在約-30。C至回流溫度下進(jìn)行約30分鐘至24小時(shí)?；衔?II)還可通過(guò)JP-A-5-271228等中描述的方法制備。當(dāng)獲得的化合物(I)是游離形式時(shí)，通過(guò)本身已知的方法或類似的方法可以將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)鹽。反之，當(dāng)獲得的化合物(I)是鹽時(shí)，通過(guò)本身已知的方法或類似的方法可以將其轉(zhuǎn)化為游離形式或不同的目標(biāo)鹽。當(dāng)化合物(I)存在光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，這樣的單個(gè)光學(xué)異構(gòu)體及其混合物當(dāng)然均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)?；衔?I)可以是結(jié)晶，并可以是單晶或多種結(jié)晶的混合形式。根據(jù)本身已知的結(jié)晶方法通過(guò)結(jié)晶可制備結(jié)晶?；衔?I)優(yōu)選是結(jié)晶?；衔?I)可以是溶劑化物(如，水合物等)，溶劑化物和非溶劑化物(如，非水合物等)均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。如此制備的本發(fā)明化合物顯示了毒性下降且是安全的(換句話說(shuō),從急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物相互作用、致癌性等方面是更加優(yōu)越的藥物)，并在動(dòng)物特別是哺乳動(dòng)物(如，人、猴子、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔等)活體內(nèi)迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔顰。因?yàn)榛衔顰使得胞內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制正常化，而該機(jī)制是引起胰島素抗性的主要原因，由此降低了胰島素抗性并增強(qiáng)胰島素的作用，并且具有改善葡糖耐量的作用。因此，本發(fā)明化合物可用于哺乳動(dòng)物(例如，人、猴子、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔等)作為預(yù)防和/或治療涉及胰島素抗性的疾病的改善劑或藥物。作為這樣的疾病，例如可提及胰島素抗性、葡糖耐量損害；糖尿病比如非胰島素依賴型糖尿病、II型糖尿病、與胰島素抗性相關(guān)的II型糖尿病、與葡糖耐量損害相關(guān)的II型糖尿病等;多種并發(fā)癥比如血胰島素增多、與胰島素抗性相關(guān)的高血壓、與葡糖耐量損害相關(guān)的高血壓、與糖尿病相關(guān)的高血壓(例如，II型糖尿病等)、與血胰島素增多伴生的高血壓、與高血壓伴生的胰島素抗性、與高血壓伴生的葡糖耐量損害、與高血壓伴生的糖尿病、與高血壓伴生的血胰島素增多、糖尿病并發(fā)癥[例如，孩i血管病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性腎病、糖尿病性纟見網(wǎng)膜病、糖尿病性白內(nèi)障、大血管疾病、骨質(zhì)減少、糖尿病性高滲性昏迷、傳染性病害(例如，呼吸道傳染病、尿路傳染病、消化道傳染病、皮膚軟組織傳染病、下肢傳染病等)、糖尿病性壞疽、口干、聽覺下降、糖尿病性腦血管紊亂、糖尿病性外周血原性紊亂、糖尿病性高血壓等]、糖尿病性惡病質(zhì)等。本發(fā)明化合物還可用于治療患有糖尿病的高常血壓患者。由于化合物A具有強(qiáng)烈的血管緊張素II拮抗活性，本發(fā)明化合物適用作預(yù)防或治療由血管收縮或生長(zhǎng)或者由器官紊亂發(fā)展而成的疾病(或那些凈皮促使發(fā)作的疾病)，其經(jīng)由血管緊張素II受體表達(dá)，或因?yàn)椴溉閯?dòng)物(例如，人、猴子、貓、豬、馬、牛的、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔等)體內(nèi)血管緊張素II的存在或者存在血管緊張素II而引發(fā)的因素所表達(dá)。作為這樣的疾病，例如可以提及高血壓、血壓晝夜節(jié)律反常、心臟病(例如，心臟肥厚、急性心力衰竭與慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭、心肌病、心絞痛、心肌炎、心房纖維性顫動(dòng)、心律不齊、心動(dòng)過(guò)速、心臟梗塞(cardiacinfraction)等)、腦血管擾亂(例如，無(wú)癥狀的腦血管紊亂、暫時(shí)性腦缺血、中風(fēng)、腦血管癡呆、高血壓性腦病、腦梗塞等)、腦水腫、腦循環(huán)紊亂、腦血管紊亂的再發(fā)生與后遺癥(例如，神經(jīng)病癥狀、精神癥狀、自覺癥狀、日常生活活動(dòng)的紊亂等)、缺血性的外周循環(huán)紊亂、心肌缺血、靜脈機(jī)能不全、心臟梗塞后心功能不全的進(jìn)程、腎病(例如，腎炎、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎衰竭、血栓形成的血管病變、透析并發(fā)癥、器官機(jī)能障礙包括由輻射損傷造成的腎病等)、動(dòng)脈硬化包括動(dòng)脈粥樣硬化(例如，動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈硬化、腦動(dòng)脈硬化、周圍動(dòng)脈硬化等)、血管肥大、介入后的血管肥大或者閉塞以及器官紊亂(例如，經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)、支架、冠脈內(nèi)鏡、血管內(nèi)超聲、dounce溶血栓療法等)、分流術(shù)后血管再閉塞與再狹窄、紅細(xì)胞增多癥、高血壓、移植后的器官紊亂與血管肥大、移植后的排斥、眼部疾病(例如，青光眼、眼高壓等)、血栓形成、多發(fā)器官紊亂、內(nèi)皮機(jī)能障礙、高血壓性耳鳴、其它心血管疾病(如、深部靜脈血栓形成、阻塞性外周循環(huán)紊亂、閉塞性動(dòng)脈硬化、阻塞性血栓性脈管炎、缺血性大腦循環(huán)紊亂、雷諾病、貝格爾疾病等)、代謝和/或營(yíng)養(yǎng)失調(diào)(如、肥胖、血脂質(zhì)過(guò)多、高膽固醇血、血尿酸過(guò)多、高鉀血、高鈉血等)、神經(jīng)退行性疾病(例如，阿爾茨海默病、帕金森綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、愛滋病腦病等)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(例如，腦出血、腦梗死、它們的后遺癥與并發(fā)癥、顱腦損傷、脊推損傷、腦水腫、感覺故障、感覺的功能性障礙、自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、自主神經(jīng)系統(tǒng)故障、多發(fā)性硬化等)、癡呆、記憶缺陷、意識(shí)障礙、健忘癥、憂慮癥狀、緊張性精神癥患者癥狀、不適精神狀態(tài)、精神病(如、抑郁、癲癇、酒精中毒等)、炎癥性的疾病(例如，關(guān)節(jié)炎比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊髓炎、骨膜炎等等;手術(shù)和傷害后炎癥;腫脹緩解;咽炎;膀胱炎;肺炎;異位性皮炎;炎性腸疾病比如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等;腦膜炎;炎性眼病;炎性肺病比如肺炎、矽肺、肺結(jié)節(jié)病、肺結(jié)核等)、變態(tài)反應(yīng)性疾病(例如，過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎、胃腸過(guò)^:、花粉病、過(guò)敏反應(yīng)等)、慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺炎、肺孢子蟲病、膠原病(例如，全身性紅斑狼掩、硬皮病、多動(dòng)脈炎等)、肝臟疾病(例如，肝炎包括慢性肝炎、肝硬化等)、門脈高壓、消化系統(tǒng)紊亂(例如，胃炎、胃潰瘍、胃癌、術(shù)后胃疾病、消化不良、食管潰瘍、胰腺炎、結(jié)腸息肉、膽石病、誇瘡、食管與胃的脈管曲張破裂等)、血和/或髓細(xì)胞生成類疾病(例如，紅細(xì)胞增多、血管性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征、多發(fā)脊髓病等)、骨疾病(例如，骨折、骨再折術(shù)、骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥、骨佩吉特病、間質(zhì)性脊髓炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膝的骨關(guān)節(jié)炎以及連接組織機(jī)能障礙等由類似疾病所引起的其它疾病)、實(shí)體瘤、腫塊(例如，惡性黑色素瘤、惡性、淋巴瘤、消化器官癌(例如，胃、腸等)等等)、癌與癌后的惡病質(zhì)、轉(zhuǎn)移癌、內(nèi)分泌病(例如，艾迪生病、柯興綜合征、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥等)、克-雅病、泌尿器及男性生殖疾病(例如，膀胱炎、前列腺肥大、前列腺癌、性傳染病等)、雌性紊亂(例如，更年期紊亂、妊娠中毒、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、卵巢的疾病、乳房疾病、性傳染病等)、與環(huán)境和職業(yè)因素有關(guān)的疾病(例如，輻射危害、由紫外線、紅外線或者激光束引起的危險(xiǎn)、高空病等)、呼吸系統(tǒng)疾病(例如，寒癥、肺炎、嗜喘、肺動(dòng)脈高壓、肺動(dòng)脈血栓形成與肺栓塞等)、侵染性病害(例如，細(xì)胞巨化病毒、流感病毒、皰滲病毒等的病毒侵染性疾病、立克次氏體病、細(xì)菌傳染病等)、血毒癥(例如，膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合癥等)、耳鼻喉疾病(例如，梅尼埃綜合癥、耳鳴、味覺障礙、眩暈、失調(diào)、吞咽困難等)、皮膚病(例如，瘢痕瘤、血管瘤、牛皮癬等)、內(nèi)透析性(intmdialytic)血壓過(guò)低、重癥肌無(wú)力、泉統(tǒng)疾病比如慢性疲勞綜合癥等等。由于本發(fā)明化合物可以在白天和夜間保持恒定的降壓作用，與給予化合物A相比可以降低劑量和頻率。此外，其可有效抑制在高血壓患者升高血壓之前或之后經(jīng)常發(fā)生的具體問(wèn)題。此外，通過(guò)長(zhǎng)期持續(xù)抑制血管緊張素II的作用，本發(fā)明化合物改善了紊亂或異?；蛘咭种屏似渖锕δ芎蜕碜饔玫拇龠M(jìn)，由此導(dǎo)致成年人的紊亂和多種與衰老相關(guān)聯(lián)的疾病，依次又導(dǎo)致初次和二次預(yù)防由此引發(fā)的疾病或臨床病情或抑制其進(jìn)程。作為生物功能和生理作用的紊亂或異常，例如可以提及大腦循環(huán)和/或腎循環(huán)自動(dòng)控制能力的紊亂或異常，循環(huán)紊亂(例如，外周、大腦微循環(huán)等)，血-腦-屏障疾病，鹽敏感，凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)異常態(tài)，血液與血細(xì)胞組分異常態(tài)(例如，血小板凝聚活力加強(qiáng)、紅血球可變形性、白血球粘著力加強(qiáng)、血粘度增加等)、生長(zhǎng)因子與細(xì)胞因子(例如，PDGF、VEGF、FGF、白介素、TNF-oc、MCP-1等)的生成和功能增強(qiáng)，炎性細(xì)胞增殖與滲透加強(qiáng)，自由基的產(chǎn)生加強(qiáng)，脂沉積加強(qiáng)，內(nèi)皮功能紊亂，內(nèi)皮機(jī)能障礙，細(xì)胞與器官，浮腫，平滑肌細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化等(形態(tài)發(fā)生到增殖類型等)，血管作用物質(zhì)與血栓形成誘導(dǎo)物(例如，內(nèi)皮素、血栓素A2等)的產(chǎn)生與作用加強(qiáng)，血管的異常收縮等，代謝紊亂(例如，血清脂質(zhì)異常，血糖代謝障礙等)，細(xì)胞異常生長(zhǎng)等，血管生成(包括在動(dòng)脈硬化的外膜中形成異常的毛細(xì)管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)過(guò)程中的異常的血管生成)等。其中，本發(fā)明可用作初次和二次預(yù)防或治療與多種疾病相關(guān)聯(lián)的器官紊亂(如，與此相關(guān)聯(lián)的腦血管紊亂與器官紊亂，與心血管疾病相關(guān)聯(lián)的器官紊亂，與糖尿病相關(guān)聯(lián)的器官紊亂，介入后的器官紊亂等)。特別地，由于化合物A具有抑制蛋白尿的活性，本發(fā)明化合物可用作保護(hù)腎的藥物。由此，當(dāng)患有胰島素抗性、受損的葡糖耐量、糖尿病或者血胰島素增多的患者同時(shí)發(fā)生上述疾病或臨床病情時(shí)，使用本發(fā)明化合物是有利的。由于化合物A具有抑制體重增加的活性，本發(fā)明化合物可用作哺乳動(dòng)物的體重增加抑制劑。所述哺乳動(dòng)物可以是要避免體重增加的任何哺乳動(dòng)物。這些哺乳動(dòng)物可存在遺傳性增加體重的危險(xiǎn)或可能患有生活方式-相關(guān)疾病比如糖尿病、高血壓和/或高脂血癥等。體重增加可由營(yíng)養(yǎng)不均衡的過(guò)量飼養(yǎng)或飲食引起，或可來(lái)源于組合藥物例如具有PPAR丫-對(duì)抗活性的胰島素敏化劑比如曲格列酮、羅西格列酮、恩格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮等。此外，體重增加可以在肥胖癥之前，或可以是肥胖癥患者的體重增加。在這里，肥胖癥由BMI定義(體重指數(shù)；體重kg)/[高度(m)]2)，對(duì)于日本人而言至少為25(日本肥胖癥研究會(huì)的標(biāo)準(zhǔn))或?qū)τ谖鞣饺硕灾辽贋?0(WHO的標(biāo)準(zhǔn)))。曰本糖尿病協(xié)會(huì)于1999年公布了關(guān)于糖尿病的新標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)該報(bào)告，糖尿病是禁食血糖水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不低于126mg/dl，口服75g葡萄糖耐受量測(cè)試(75gOGTT)的2-小時(shí)值(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不低于200mg/dl，或偶然的血糖水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不低于200mg/dl的病情。此外，不屬于上述糖尿病以及不是"禁食血糖水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)低于110mg/dl或口服75g葡萄糖耐受量測(cè)試(75gOGTT)的2-小時(shí)值(靜脈血漿的葡萄糖濃度)低于140mg/dl"(正常型)的病情，被稱為"臨界(borderlinetype)"。此外，考慮到糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，ADA(美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì))于1997年以及WHO于1998年報(bào)道了新型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)該報(bào)道，糖尿病是禁食血糖水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不低于126mg/dl且口服75g葡萄糖耐受量測(cè)試的2-小時(shí)值(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不低于200mg/dl的病情。此外，根據(jù)上面的報(bào)道，受損的葡萄糖耐量是其中禁食血糖水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)低于126mg/dl且口服75g葡萄糖耐受量測(cè)試的2-d、時(shí)值(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不低于140mg/dl且低于200mg/dl的病情。此外，根據(jù)ADA的報(bào)道，其中禁食血糖水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不低于110mg/dl且低于126mg/dl的病情被稱為IFG(受損的禁食葡萄糖)。在另一方面，根據(jù)WHO的報(bào)道，對(duì)于，其中口服75g葡萄糖耐受量測(cè)試的2-小時(shí)值(靜脈血漿的葡萄糖濃度)低于140mg/dl的病情被稱為IFG(受損的禁食糖血)。本發(fā)明化合物可用作預(yù)防或治療如上述新型診斷標(biāo)準(zhǔn)所定義的糖尿病、臨界型、受損的葡萄糖耐量、IFG(受損的禁食葡萄糖)和IFG(受損的禁食糖血)的改善藥物或藥物。而且，本發(fā)明化合物還可用作高血壓的治療藥，其高血壓患者表現(xiàn)了不低于上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的水平(如，126mg/dl的禁食血糖水平)。此外，本發(fā)明還可用于預(yù)防臨界型、受損的葡萄糖耐量、IFG(受損的禁食葡萄糖)或IFG(受損的禁食糖血)發(fā)展為糖尿病。本發(fā)明化合物適用作預(yù)防或治療代謝綜合征的藥物。因?yàn)橄鄬?duì)于單純的生活方式相關(guān)疾病患者而言，具有代謝綜合征的患者發(fā)生心血管疾病的機(jī)率非常高，預(yù)防或治療代謝癥狀對(duì)于預(yù)防心血管疾病而言相當(dāng)重要。WHO于1999年，NCEP于2001年公布了診斷代謝綜合征的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)WHO的標(biāo)準(zhǔn)，至少患有腹部肥胖、脂血異常(高血清甘油三酯或低HDL膽固醇)、高血壓以及高胰島素血癥或禁食血糖之二的患者被診斷為代謝綜合4正(世界衛(wèi)生纟且織Definition,DiagnosisandClassificationofDiabetesMellitusandItsComplications.PartI:DiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus,WorldHealthOrganization,Geneva,1999)。根據(jù)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃的成年人治療小組III的標(biāo)準(zhǔn)，在美國(guó)診斷缺血性心臟病的指標(biāo)為至少患有腹部肥胖癥、高甘油三酯、低HDL膽固醇、高血壓和禁食血糖之三的患者凈皮i貪斷為f^射綜合4正(NationalCholesterolEducationProgram:ExecutiveExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultsTreatmentPanelIII).TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation,Vol.285,2486-2497，2001)。本發(fā)明化合物還可用于治療具有代謝綜合征的高血壓患者。由于化合物A具有抗炎性作用，本發(fā)明可用作抗炎藥物以預(yù)防或治療炎性疾病。炎性疾病例如包括因多種疾病包括下列多種疾病引發(fā)的炎癥比如關(guān)節(jié)炎(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊髓炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、滑膜炎)，哮喘，變態(tài)反應(yīng)性疾病，動(dòng)脈硬化包括動(dòng)脈粥樣硬化(動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈硬化、大腦動(dòng)脈硬化、外周動(dòng)脈硬化等)，消化道疾病比如炎性腸病(如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎)，糖尿病并發(fā)癥(糖尿病性神經(jīng)紊亂，糖尿病性血管紊亂)，異位性皮炎,慢性阻塞性肺病，系統(tǒng)性紅斑狼癡，內(nèi)臟炎性疾病(腎炎、肝炎)，自身免疫性溶血性貧血，牛皮癬，神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、愛滋病腦病)，中樞神經(jīng)紊亂(如腦血管紊亂比如腦出血與腦梗塞、頭外傷、脊骨損害、腦水腫、多發(fā)性硬化)，腦膜炎，絞痛，心臟梗塞，充血性心衰，血管肥大或者閉塞與介入后器官紊亂(經(jīng)皮的冠狀成形術(shù),支架，冠狀的內(nèi)窺鏡,血管內(nèi)超聲，冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓溶解等)，分流術(shù)后血管收復(fù)或再狹窄，內(nèi)皮功能性障礙，其他循環(huán)系統(tǒng)疾病(間歇性跛行，阻礙性外周循環(huán)紊亂、阻礙性動(dòng)脈硬化、阻礙性血栓形成性脈管炎、缺血性腦循環(huán)紊亂、雷諾病、貝格爾病)，炎性眼病，炎性肺病(如慢性肺炎、矽肺、肺結(jié)節(jié)病、肺結(jié)核)，子宮內(nèi)膜炎，血毒癥(如膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性膿毒癥、毒素休克綜合癥)，惡病質(zhì)(如由于感染的惡病質(zhì)、癌性惡病質(zhì)、緣于獲得性免疫缺陷綜合征的惡病質(zhì))，癌，艾迪生病，克-雅病，病毒感染(如比如細(xì)胞巨化病毒、流感病毒、皰滲等的病毒感染)，彌散性血管內(nèi)凝血。此外，由于化合物A具有鎮(zhèn)痛作用，本發(fā)明化合物還可用作鎮(zhèn)痛劑以預(yù)防或治療疼痛。疼痛疾病例如包括緣于炎癥的急性疼痛，與慢性炎癥相關(guān)聯(lián)的疼痛，與急性炎癥相關(guān)聯(lián)的疼痛，術(shù)后疼痛(切入疼痛、深部疼痛、器官痛、手術(shù)后的慢性疼痛)，肌肉疼痛(與慢性疼痛疾病相關(guān)聯(lián)的肌肉疼痛，肩部僵硬等)，關(guān)節(jié)痛，牙痛，頜關(guān)節(jié)痛，頭痛(偏頭痛、緊張性精神癥患者頭痛、與發(fā)熱相關(guān)聯(lián)的頭痛、與高血壓相關(guān)聯(lián)的頭痛)，器官痛(心痛、絞痛、腹痛、腎痛、輸尿管(ureterane)痛、膀胱痛)，產(chǎn)科學(xué)位置痛(經(jīng)間痛、經(jīng)痛(dysmenorrhea^產(chǎn)痛)，神經(jīng)痛，(盤疝氣、神經(jīng)才艮痛、帶狀皰滲后的神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛)，癌性疼痛，反射交感神經(jīng)萎縮，復(fù)雜的局部疼痛綜合癥，等等。本發(fā)明化合物對(duì)于直接且快速緩解多種疼痛比如神經(jīng)痛、癌性疼痛與炎性疼痛有效，并顯示了對(duì)于患者和疼痛閾值降低的病理學(xué)特別出色的鎮(zhèn)痛效果。本發(fā)明化合物特別適用作鎮(zhèn)痛劑以治療與慢性炎癥相關(guān)的疼痛或與高脈粥樣硬化的動(dòng)脈硬化，(2)血管肥大、閉塞或者介入后的器官紊亂，(3)分流術(shù)后的再收復(fù)、再狹窄或內(nèi)皮功能紊亂，(4)間歇性跛行，(5)閉塞性外周循環(huán)紊亂，(6)閉塞性動(dòng)月永硬化。本發(fā)明化合物可以以其本身形式或根據(jù)本身已知的方法與藥學(xué)上可接受的載體相混合后的藥物組合物的形式用作對(duì)于哺乳動(dòng)物(如，人、猴、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔等)安全的藥物。如本文所用，作為藥學(xué)上可接受的載體，可使用通常用作制劑材料的多種有機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)。例如，可以提及用于固體制劑的賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑與崩解劑；用于液體制劑的溶劑、溶解輔劑、懸浮劑、等滲劑與緩沖劑，等等。必要時(shí)，還可使用制劑添加劑比如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。優(yōu)選的賦形劑例如包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、阿拉伯膠、支鏈淀粉、輕質(zhì)硅酸肝、人造硅酸鋁、偏硅酸鋁鎂等。潤(rùn)滑劑的優(yōu)選實(shí)例包括硬脂酸鎂、硬脂酸4丐、滑石、膠體二氧化硅等等。粘合劑的優(yōu)選實(shí)例包括預(yù)膠化淀粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、微晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支鏈淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解劑的優(yōu)選實(shí)例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈣、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、羧曱基淀粉鈉、輕質(zhì)硅酸酐、低取代的鞋丙基纖維素等。溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括注射用水、生理鹽水、林格液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油、棉子油等。溶解輔劑的優(yōu)選實(shí)例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯曱酸卡酯、乙醇、三氨基曱烷(trisaminomethane)、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、乙酸鈉等。懸浮劑的優(yōu)選實(shí)例包括表面活性劑比如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、苯扎氯銨、千索氯銨、單硬脂酸甘油酯等；親水聚合物比如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；聚山梨酯、聚氧乙烯氪化荒麻油等。等滲劑的優(yōu)選實(shí)例包括氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖等。緩沖劑的優(yōu)選實(shí)例包括比如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩沖劑。防腐劑的優(yōu)選實(shí)例包括對(duì)-氧基苯曱酸酯、氯丁醇、千醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。抗氧化劑的優(yōu)選實(shí)例包括亞石克酸鹽、抗壞血酸鹽等。著色劑的優(yōu)選實(shí)例包括水溶性可食用的焦油染料(如，食物色素比如FoodRedNos.2和3、FoodYellowNos.4和5、FoodBlueNos.1和2等)、水不溶性色淀類染料(如前述可使用水溶性可食用焦油染料的鋁鹽等)，天然色素(如，P-胡蘿卜素、葉綠素氧化鐵紅等)等等。甜味劑的優(yōu)選實(shí)例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿司帕坦、stevia等。藥物組合物的劑型例如包括口服劑比如片劑、膠嚢(包括軟膠嚢和微嚢)、顆粒劑、粉劑、糖漿、乳劑、懸浮液、緩釋制劑等，其各自可安全口服。根據(jù)藥物制造
技術(shù)領(lǐng)域：
的常規(guī)方法可制備藥物組合物，比如日本藥典中所述的方法等。在后面詳細(xì)描述這些制劑的具體制備方法。例如，通過(guò)將賦形劑(如，乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露醇等)、崩解劑(如，羧曱基纖維素鈣等)、粘合劑(如，預(yù)膠化淀粉、阿拉伯膠、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)、潤(rùn)滑劑(如，滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等)等加至活性成分，壓制成型，以及必要時(shí)，為了掩蔽異味、腸溶或緩釋的目的，根據(jù)本身已知的方法使用本身已知的包衣基質(zhì)進(jìn)行包衣。膠嚢可被制成裝填粉末或顆粒藥劑的硬膠嚢，或裝填液體或懸浮液的軟膠嚢。制備硬膠嚢時(shí)，混合和/或制?；钚猿煞峙c例如將賦形劑(如，乳糖、蔗糖、淀粉、結(jié)晶纖維素、D-甘露醇等)、崩解劑(低取代的羥丙基纖維素、羧曱基纖維素4丐、玉米淀粉、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉等)、粘合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基曱基纖維素等)、潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂等)，并將該混合物或顆粒裝入由前述明膠、羥丙基曱基纖維素等所形成的膠嚢中。制備軟膠嚢時(shí)，將活性成分溶解或懸浮于基質(zhì)(大豆油、棉籽油、中鏈脂肪酸甘油三酯、蜂蠟等)并例如使用旋轉(zhuǎn)填充儀等在明膠層中密封所制備的溶液或懸浮液。當(dāng)化合物(I)是鹽并且優(yōu)選避免鹽形式的化合物(I)與水接觸時(shí)，化合物(I)優(yōu)選與賦形劑等干燥混合以生成硬膠嚢?；衔?I)在藥物組合物中的含量相對(duì)于整個(gè)制劑通常約為0.01-約99.9wt%,優(yōu)選約0.1-約50wt%。考慮到年齡、體重、一般的健康情況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥方法、清除率、藥物組合、患者所被治療的疾病的嚴(yán)重程度化合物以及其它因素確定化合物(I)的劑量。雖然劑量取決于目標(biāo)疾病、病情、給藥受試者、給藥方法等而不同，對(duì)于口服給藥作為成年人原發(fā)性高血壓的藥物，優(yōu)選以單劑量或2或3份給藥的曰劑量為0.1—100mg。此外，由于本發(fā)明化合物具有優(yōu)越的安全性，其可長(zhǎng)期給藥。本發(fā)明化合物可與藥物比如糖尿病藥物、糖尿病并發(fā)癥治療藥、抗血脂質(zhì)過(guò)多藥、抗動(dòng)月永石更化藥、抗高血壓藥、抗月巴胖藥、利尿藥、抗痛風(fēng)藥、抗血栓形成藥、消炎藥、化療藥、免疫治療藥、骨質(zhì)疏松癥治療藥、抗癡呆藥勃起機(jī)能障礙改善藥、尿失禁/尿頻治療藥等組合使用(此后簡(jiǎn)稱為組合藥物)。此時(shí)，只要本發(fā)明化合物與組合藥物相組合，不限制本發(fā)明化合物的給藥時(shí)間和組合藥物的給藥時(shí)間。作為這樣的給藥方式，例如，(i)給予同時(shí)配制的本發(fā)明化合物與組合藥物的單一制劑，(2)通過(guò)單一的給藥途徑同時(shí)給予通過(guò)分別配制本發(fā)明化合物和組合藥物所得的兩種制劑，(3)通過(guò)相同的給藥途徑在錯(cuò)開的時(shí)間給予通過(guò)分別配制本發(fā)明化合物和組合藥物所得的兩種制劑，(4)通過(guò)不同的給藥途徑同時(shí)給予通過(guò)分別配制本發(fā)明化合物和組合藥物所得的兩種制劑，(5)通過(guò)不同的給藥途徑在錯(cuò)開的時(shí)間給予通過(guò)分別配制本發(fā)明化合物和組合藥物所得的兩種制劑，比如可以提及，以依次給予本發(fā)明化合物然后給予組合藥物，或以相反的順序給藥等。組合藥物的劑量可以基于臨床應(yīng)用的劑量適當(dāng)確定。本發(fā)明化合物和組合藥物的混合比例可根據(jù)給藥的受試者、給藥途徑、目標(biāo)疾病、病情、組合以及其它因素進(jìn)行適當(dāng)選擇。此時(shí)，當(dāng)給藥的受試者是人時(shí)，例如，相對(duì)每一重量份的本發(fā)明化合物，組合藥物的用量可以是0.01-100重量份。作為糖尿病治療藥，例如可以提及，胰島素制劑(如，從?；蜇i胰臟提取的動(dòng)物胰島素制劑；通過(guò)基因工程技術(shù)使用co//或酵母等合成的人胰島素制劑)，其它胰島素敏化劑(如，鹽酸吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-Oll、FK-614等)、a-葡萄糖苷酶抑制劑(如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、雙胍類藥物(如，苯乙雙胍、二曱雙胍、丁福明等)、促胰島素分泌素[如，磺酰脲類(如，曱苯磺丁脲、格列苯脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸已脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑，等)、瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈或其釣鹽水合物，GLP-1等]、香樹脂素激動(dòng)劑(如，普蘭林肽等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(如釩酸等)、二肽基肽酶IV抑制劑(如，NVP-DPP-278、PT-IOO、P32/98等)、(33激動(dòng)劑(如，CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)、糖異生抑制劑(如，糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、胰高血糖拮抗劑等)、SGLT(鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)子)抑制劑(如，T-1095等)等等。作為糖尿病并發(fā)癥治療藥，例如可以提及醛糖還原酶抑制劑(如，托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非達(dá)司他、SNK-860、CT-112等)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性因子(如，NGF、NT-3、BDNF等)、PKC抑制劑(如，LY-333531等)、AGE抑制劑(如，ALT946、匹馬吉定、pyratoxathine、N-苯曱酰曱基噻唑鐵溴化物(ALT766)、EXO-226等)、活性氧清除劑(如，硫辛酸等)、中樞血管擴(kuò)張劑(如，硫必利、美西律等)。作為抗高脂血癥藥，例如可以提及作為膽固醇合成抑制劑的他汀化合物(如，西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或其鹽(如，鈉鹽等)等)、角鯊烯合成酶抑制劑(如TAK-475等)或具有降甘油三酯作用的貝特化合物(如，苯扎貝特、氯貝特、雙貝特、克利貝特等)等等。作為抗動(dòng)脈硬化藥，例如可以提及脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑(如，曱亞油酰胺、CS-505等)和富脂血小板復(fù)原劑(如，WO02/06264、WO03/059900等中描述的化合物)。作為抗高血壓藥，例如可以提及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(如，卡托普利、依那普利、地拉普利等)、血管緊張素II拮抗劑(如，坎地沙坦西酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦鉀、依普羅沙坦、纈沙坦、termisartan、厄貝沙坦、.他索沙坦、奧美沙坦、奧美沙坦medoxomil等)、鉤拮抗劑(如，馬尼地平、硝笨地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等)、P-阻滯劑(如，美托洛爾、阿替洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、吲哚洛爾等)、可樂(lè)定等。作為抗肥胖癥藥，例如可以提及中樞作用的抗肥胖藥(如，右芬氟拉明、苯氟拉明、笨特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安菲他明、馬p引咮、苯丙醇胺、氯千雷司等)、胰脂肪酶抑制劑(如，奧利司他等)、P3激動(dòng)劑(如，CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ如140等)、厭食肽(如，來(lái)普汀、CNTF(睫狀親神經(jīng)因子)等)、膽嚢收縮素激動(dòng)劑(如，林替曲特、FPL-15849等)等等。作為利尿劑，例如可以提及黃嘌呤衍生物(如，可可堿水楊酸鈉、可可堿水楊酸鈣等)、噻嗪類制劑(如，乙噻。秦、環(huán)戊曱噻嗉、三氯p塞。秦、氬氯噻嗪、氫氟噻嗪、千氫氯噻漆、penfluthiazide、聚5p塞。秦、甲氯p塞。秦等)、抗醛固酮制劑(如，螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等)、碳酸酐酶抑制劑(如，乙酰唑胺等)、氯苯磺酰胺制劑(如，氯p塞酮、美夫西特、。引達(dá)帕胺等)、阿佐塞米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。作為抗痛風(fēng)藥，例如可以提及別噤醇、丙磺舒、秋水仙堿、苯溴馬隆、febuxostat、檸檬酸鹽(g旨)等。作為抗凝血藥，例如可以^是及抗凝藥[如，肝素鈉、肝素鉀、華法林鉀(華法林)、活性凝血因子X抑制劑(如，WO2004/048363等中所述的化合物)]、血栓溶解藥[如，tPA、尿激酶]、抗血小板藥[如，阿司匹林、磺吡酮(硫氧唑酮)、雙嘧達(dá)莫(潘生丁)、蓬氯匹定(panaldine)、西洛他唑(pletal)、GPIIb/IIIa拮抗劑(ReoPro)、氯吡格雷等]。作為抗炎藥，例如可以提及非甾類抗炎藥，比如樸熱息痛、fenasetin、乙水楊胺、安乃近、安替比林、米格來(lái)寧、阿司匹林、曱芬那酸、氟芬那酸、'雙氯芬酸鈉、洛索洛芬鈉、保泰松、吲哚美辛，、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奧沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非寧、依匹唑、鹽酸羥哌苯噻酮、扎托洛芬、曱磺酸加貝酯、曱磺酸卡莫司他、烏司他丁、秋水仙堿、丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆、別嘌醇、金硫代蘋果酸鈉鹽(sodiumgoldthiomalate)、透明質(zhì)酸鈉、水楊酸鈉、鹽酸嗎啡、水楊酸、阿托品、東莨菪堿、嗎啡、哌替啶、左啡諾、酮洛芬、萘普生、羥嗎啡酮與他們的鹽等。作為化療劑，例如可以提及烷化劑(如，環(huán)磷酰胺、ifosphamide等)、代謝拮抗劑(如，曱氨喋呤、5-氟尿嘧啶等)，抗癌抗生素(如絲裂霉素、阿霉素等)、植物源抗癌藥(如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、紫杉酚等)、順鉑、卡鉑、依托泊苷等。其中，優(yōu)選氟鐵龍、新氟鐵龍等5-氟尿嘧啶衍生物。作為免疫治療藥，例如可以提及微生物或細(xì)菌成分(如，胞壁酰二肽衍生物、溶鏈菌等)、具有免疫刺激活性的多糖(如，香菇多糖、裂裥菌素、云芝多糖K等)、通過(guò)基因工程技術(shù)獲得的細(xì)胞因子(如，干擾素、白介素(IL)等)、菌落刺激因子(如，粒細(xì)胞-菌落刺激因子、紅細(xì)胞生成素等)，優(yōu)選IL-1、IL畫2、IL-12等。作為骨質(zhì)疏松的治療藥，例如可以提及阿法骨化醇、骨化三醇、依降鈣素、鮭魚降鈣素、雌三醇、依普黃酮、帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉水合物、英卡膦酸二鈉等。作為抗癡呆藥，例如可以提及他克林、多奈。底齊、利凡斯的明、加蘭他敏等。作為勃起機(jī)能障礙改善藥，例如可以提及阿樸嗎啡、枸櫞酸西地那非等。作為尿失禁/尿頻治療藥，例如可以提及鹽酸黃酮哌酯、鹽酸奧昔布寧、鹽酸丙哌維林等。此外，在動(dòng)物模型和臨床應(yīng)用中已知具有改善惡病質(zhì)作用的藥物也可用于與本發(fā)明的藥物相組合，這些藥物包括環(huán)氧合酶抑制劑(如，吲哚美辛等)rCancerResearch,Vol.49,5935-5939pages,1989]、黃體酮衍生物(如，醋酸甲地孕酮)「Jo飄alofClinicalOncology,Vol.12,213-225pages,1994]、糖甾類(如，地塞米松等)、曱氧氯普胺藥物、四氫大麻酚藥物(如上出版物)、改善脂肪代謝藥物(如，二十五酸等)「BritishJournalofCancer,Vol.68,pp.:314-！318，1993]、生長(zhǎng)激素、IGF-1以及抗TNF-ot、LIF、IL-6和制瘤素M抗體，其誘發(fā)惡病質(zhì)，等等。組合藥物優(yōu)選包括利尿藥、胰島素制劑、胰島素敏化劑、a-糖苷酶抑制劑、雙胍藥、胰島素促泌素(優(yōu)選磺酰脲)等。特別地，優(yōu)選利尿藥比如氬氯噻嗪等和胰島素敏化劑比如鹽酸吡格列酮等。，上述組合藥物可以以適當(dāng)比例作為兩種或多種的組合。由于本發(fā)明化合物具有其它胰島素敏化劑的潛在降血糖活性，本發(fā)明化合物與其它胰島素敏化劑(優(yōu)選鹽酸吡格列酮)的組合應(yīng)用顯著增強(qiáng)了對(duì)于涉及胰島素抗性的疾病的預(yù)防和/或療效，比如II型糖尿病等。本發(fā)明化合物顯示了對(duì)于循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓等和代謝疾病比如糖尿病等的優(yōu)越的預(yù)防或治療效果。實(shí)施例參照下面的實(shí)施例、制備實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明了本發(fā)明。但是，這些實(shí)施例僅是實(shí)踐中的實(shí)施方案而非對(duì)本發(fā)明的限制。只要不偏離本發(fā)明的范圍可以修改本發(fā)明。在TLC(薄層色鐠法)觀察下進(jìn)行實(shí)施例中的柱色譜洗脫。在TLC觀察中，使用60F254(Merck)作為TLC板，用作柱色譜中的洗脫劑的溶劑作為展開劑，UV檢測(cè)器用作檢測(cè)器。作為色語(yǔ)柱所用的硅膠，使用Merck制造的Kieselgel60(70-230目)或Kieselgel60(230-400目)。使用四曱基硅烷作為內(nèi)標(biāo)或外標(biāo)測(cè)試NMR波譜，化學(xué)位移表達(dá)為5值，偶合常數(shù)表達(dá)為Hz。實(shí)施例中的符號(hào)含義如下。s:單峰d:二重峰t:三重峰q:四重峰dd:雙二重峰m:多重峰J:偶合常數(shù)THF:四氪吹喃DMF:二曱基曱酰胺DMSO:二曱基亞砜DBU:l，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯實(shí)施例1(5-曱基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基2-乙氧基-1-{[2，-(5_氧代—4，5-二氫-l，2，4-瞎二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸酯向2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1，2,4-蝶二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸二鈉鹽(2.0g)的DMF(20mL)溶液中加入4-氯曱基-5-曱基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(0.998)并于室溫?cái)嚢杌旌衔?2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并將殘留物溶解于氯仿和1N鹽酸中。分離有^/L層，經(jīng)無(wú)水石克酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化得到標(biāo)題化合物(0.26g,14%)，為無(wú)色固體。HNMR(300MHz，CDC13)5:1.43(3H,t，J=7.1Hz),2.14(3H，s),4.46(2H,q,J=7.1Hz),4.87(2H,s),5.63(2H,s),6.93(2H，d，J=8.3Hz),7.07(1H，t，J=7.9Hz),7.16(2H,d,J=8.1Hz),7.32-7.37(2H,m),7.53-7.64(3H，m),7.83(1H,dd,J=1.4Hz,7.6Hz)實(shí)施例2(5-曱基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基2-乙氧基-1-{2，-(5-氧代—4，5-二氫-l，2，4-t!惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基甲基卜lH-苯并咪唑-7-羧酸酯水冷下，向2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1，2,44惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-1&苯并咪唑-7_羧酸(5.0g)和三乙胺(1.69mL)的THF(50mL)溶液中逐滴加入2,4,6-三氯苯曱酰氯(1.81mL)。室溫?cái)嚢柙摶旌衔?2小時(shí)后，過(guò)濾不溶物并濃縮濾液。將殘留物溶解于二氯甲烷(50mL)中，冰冷下加入4-羥曱基-5-曱基-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(1.72g)和N,N-二曱基氨基吡啶(1.61g)。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)氯仿(150mL)稀釋，經(jīng)水、飽和碳酸氫鈉水溶液、1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，無(wú)水辟u酸鈉干燥并濃縮。殘留物從二異丙醚中結(jié)晶生成粗晶。通過(guò)回流將該粗晶溶解于乙醇中(18mL)。向溶液中加入活性炭(O.lg)并回流攪拌該混合物30min。濾除不溶物并讓濾液冷至室溫。12小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀出的結(jié)晶，該結(jié)晶經(jīng)冰冷的乙醇洗滌，室溫下減壓干燥得到標(biāo)題化合物(3.0g,50%)。4-羥甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮由Alpegiani，M.;Zarini，F(xiàn).;Perrone,E.SyntheticCommunication,Vol.22，pp.1277-1282(1992)中所述的方法合成。HNMR(300MHz,DMSO-d6)S:1.37(3H,t，J=7.2Hz),2.14(3H，s)，4.58(2H，q，J=7.2Hz),5.10(2H，s),5.53(2H,s)，6.97(2H，d,J=7.8Hz),7.17-7.22(3H，m)，7.44-7.53(3H，m)，7.61-7,73(3H,m).實(shí)施例32-氧代-l，3-二氧戊環(huán)-4-基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，44惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基曱基HH-苯并咪唑-"7-羧酸酯于90°C攪拌2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-聰二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-1&苯并咪唑-7-羧酸(1.0g)、t氯-l,^二氧戊環(huán)J-酮(0.41g)和三乙胺的DMF溶液12小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物，將殘留物溶解于氯仿和1N鹽酸中。分離有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉千燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色i普純化得到標(biāo)題化合物(0.20g,22。/。)，為無(wú)色固體。'H畫R(300MHz,DMSO-d6)5:1.39(3H,t，J=7.1Hz),4.52-4.65(3H,m),4.78(1H，dd,J=5.8Hz,10.1Hz)，5.55(2H,d，J=2.6Hz),6.84(1H，dd,J=2.1Hz,5.6Hz)，7.03(2H，d,J=8.3Hz)，7.20-7.25(3H,m)，7.43-7.57(2H，m),7.60-7.69(3H，m)，7.77(1H，dd,J=l.OHz,7.8Hz).實(shí)施例44-曱基-2-氧代-l，3-二氧戊環(huán)-4-基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，441惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基甲基}-111-苯并咪唑-7-羧酸酯根據(jù)類似于實(shí)施例3的方法由2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1,2，4-瞎二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基卜lH-苯并咪唑-7-羧酸(2.0g)和4-氯-4-曱基-l，3-二氧戊環(huán)-2-酮(1.2g)獲得標(biāo)題化合物(0.21g,11%)。根據(jù)JP-A-62-290071中描述的方法合成4-氯-4-曱基-l，3-二氧戊環(huán)-2-酮。'H畫R(300MHz,CDC13)5:1.41(3H,t,J=7.1Hz)，1.81(3H,s)，4.53(2H,d,J=3.6Hz)，4.63(2H,q,J=7.1Hz)，5.57(2H,d，J=6.4Hz)，6.96(2H,d,J=8.1Hz)，7.20-7.28(3H，m),7.46(1H，d,J=7.9Hz)，7.54-7.69(4H,m)，7.78(1H,d,J=7.9Hz).實(shí)施例5(5-曱基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-鵬二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基曱基}-111-苯并咪唑-7-羧酸酯鉀鹽于50。C,將實(shí)施例1或2中所得的化合物(0.55g)溶解于丙酮中(10mL)。溶液經(jīng)水冷卻并逐滴加入2-乙基己酸鉀(0.17g)的丙酮(2mL)溶液。該混合物在冰箱中靜置過(guò)夜并過(guò)濾收集析出的結(jié)晶，于室溫減壓千燥得到標(biāo)題化合物(0.37g，63。/。)。熔點(diǎn)196。C(分解)HNMR(300MHz，DMSO-d6)5:1.42(3H,t，J=7.1Hz),2.17(3H，s),4.62(2H，q，J=7.1Hz),5.11(2H,s),5.51(2H,s),6.85(2H，d,J=8.3Hz),7.16-7.27(4H,m),7.30-7.42(2H,m),7.44-7.52(2H,m),7.72(1H,dd，J=1.1Hz,7.9Hz).實(shí)施例6(5-曱基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基2-乙氧基-1-{2，-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基曱基}-111-苯并咪唑-7-羧酸酯鈉鹽于50°C，將實(shí)施例1或2中所得的化合物(IOg)溶解于THF中(200mL)。溶液經(jīng)冰冷卻并逐滴加入2-乙基己酸鈉(2.93g)的THF(2mL)溶液。濃縮該反應(yīng)混合物并用乙醚洗滌殘留物，過(guò)濾收集結(jié)晶。于50。C減壓干燥結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(8.52g,82%)，為無(wú)色固體。'H麗R(300MHz，DMSO-d6)5:1.41(3H,t，J=7.1Hz)，2.16(3H,s)，4.61(2H,q,J=7.1Hz),5.11(2H，s)，5.53(2H,s),6.91(2H，d,J=8.4Hz),7.19-7.28(4H,m),7.29-7.68(4H，m),7.76(1H,m).實(shí)施例7與乙酸鈣的(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-嗯二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基曱基}-111-苯并咪唑-7-羧酸酯鉤鹽加合物室溫下，將實(shí)施例6中所得化合物(1.0g)溶解于乙腈(10mL)中。室溫下向該溶液中逐滴加入乙酸鈣單水合物(0.26g)的乙腈(10mL)溶液。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶。于50。C減壓干燥結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.78g,56%),為無(wú)色固體。JH畫R(300MHz,DMSO-d6)S:1.42(3H,t,J=7.2Hz)，1.78(9H,s)，2.17(3H,s),4.62(2H，q,J=7.2Hz),5.11(1H,s),5.51(1H，s),6.84(2H,d,J=7.4Hz),7.18-7.23(4H，m),7.28-7.40(2H,m)，7.47-7.50(2H,m),7.69-7.74(1H，m).實(shí)施例85-氧代四氫-2-呋喃基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-螺二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸酯冰冷下，向2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1,2，4-嗯二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-1&苯并咪唑-7-羧酸(4.0g)和三乙胺(l.3mL)的THF(50mL)溶液中逐滴加入2,4,6-三氯苯曱酰氯(1.4mL)。室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，濾除不溶物并濃縮濾液。將殘留物溶解于二氯曱烷(50mL)中，并在冰冷下加入5-氧代四氬J-呋喃(furanyl)(0.67g)和N,N-二曱基氨基吡啶(l.Og)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)氯仿(150mL)稀釋，經(jīng)水、飽和碳酸氬鈉水溶液、1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化得到'標(biāo)題化合物(0.16g,3.3%)，為無(wú)色固體。NMR(300MHz,CDC13)5:1.48(3H,t,J=7.1Hz),2.31-2.39(1H,m),2.45-2.66(2H,m),2.67-2.79(1H,m),4.63(2H,q,J=7.1Hz)，5.61(1H，d，J=18Hz),5.81(1H,d,J=18Hz),6.71-6.73(1H,m),6.98-7.01(2H,m)，7.16-7.25(3H，m)，7.36-7.38(1H，m),7.48-7.59(3H，m),7.69-7.80(2H,m).實(shí)施例9(5-曱基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1,2，4-螺二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基1曱基}-111-苯并咪唑-7-羧酸酯冰冷下，向2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2，4-螺二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基HH-苯并咪唑-7-羧酸(9.0g)和4-羥曱基-5-曱基-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(3.08g)的N,N-二曱基乙酰胺(IOOmL)溶液中加入對(duì)曱苯磺酰氯(4.13g)、N，N-二曱基氨基吡啶(0.48g)和碳酸鉀(3.54g)，并于約10。C攪拌混合物3小時(shí)。調(diào)節(jié)混合物pH至約5后，通過(guò)加入水(72mL)使混合物結(jié)晶，生成水合物結(jié)晶。將分離的結(jié)晶懸浮于水(63mL)和丙酮(27mL)混合物中并于約35°C攪拌該懸浮液2小時(shí)。在冰冷下攪拌2小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾收集結(jié)晶并用水(18mL)洗滌該結(jié)晶，于40°C減壓干燥得到標(biāo)題化合物(10.6g,95%)。H畫R(300MHz,DMSO-d6)5:1.39(3H，t,J=6.4Hz)，2.17(3H,s),4.60(2H,q,J=6.4Hz)，5.12(2H，s),5.56(2H,s),7.00(2H,d,J=7.0Hz),7.22-7.24(3H，m)，7.46-7.57(3H，m),7.64-7.75(3H，m).制劑實(shí)施例當(dāng)本發(fā)明化合物用作藥物用于循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓、心臟病、中風(fēng)、腎炎等時(shí)，例如可使用下面的制劑。在下面的制劑中，作為除活性成分外的組分(添加劑)，可使用日本藥典、日本藥典準(zhǔn)藥物和藥品添加劑標(biāo)準(zhǔn)中所列出的那些等。1.片劑(1)實(shí)施例1中所得的化合物10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纖維素30mg(5)硬脂酸鎂5mg1片230mg混合(l)、(2)、(3)和2/3的(4)并制粒。向其中加入剩余的(4)和(5)，壓制混合物成型以生成片劑。2.膠嚢(1)實(shí)施例5中所得的化合物10mg(2)乳糖69.5mg(3)輕質(zhì)硅酸酐0.2mg(4)硬脂酸鎂0.3mg1膠嚢80mg干混合(l)、(2)、(3)和(4)并填充入HPMC膠囊(No.3》3.片劑(1)實(shí)施例1中所得的化合物10mg(2)苯磺酸氨氯地平5mg(3)乳糖30mg(4)玉米淀4分150mg(5)微晶纖維素(6)硬脂酸鎂30mg5mg1片230mg混合(l)、(2)、(3)、(4)和2/3的(5)并制粒。向其中加入剩余的(5)和(6)，壓制混合物成型以生成片劑。4.膠嚢(1)實(shí)施例5中所得的化合物10mg(2)苯磺酸氨氯地平5mg(3)乳糖64.5mg(4)輕質(zhì)硅酸酐0.2mg(5)硬脂酸鎂0.3mg1膠嚢80mg干混合(l)、(2)、(3)、(4)和(5)并填充入HPMC膠嚢(No.3)。5.片劑(1)實(shí)施例1中所得的化合物10mg(2)氫氯噻。秦12.5mg(3)乳糖22.5mg(4)玉米淀粉150mg(5)微晶纖維素30mg(6)硬脂酸鎂5mg1片230mg混合(l)、(2)、(3)、(4)和2/3的(5)并制粒。向其中加入剩余的(5)和(6)，壓制混合物成型以生成片劑。6.膠嚢(1)實(shí)施例5中所得的化合物10mg(2)氫氯噻嗪12.5mg(3)乳糖57mg(4)輕質(zhì)硅酸酐0.2mg(5)硬脂酸鎂0.3mg1膠嚢80mg干混合(l)、(2)、(3)、(4)和(5)并填充入HPMC膠嚢(No.3)。試-驗(yàn)實(shí)施例1在大鼠體內(nèi)本發(fā)明化合物對(duì)于血管緊張素II誘發(fā)的增壓應(yīng)答的抑制作用用戊巴比妥(50mg/kg,i.p.)麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠(9-11周齡，CLEAJapan,Inc.),分離股動(dòng)脈和靜脈并用填充了含肝素的鹽水(200U/mL)的聚乙烯管插管。該導(dǎo)管經(jīng)皮下插入后頸并固定?；謴?fù)期后，使用該大鼠進(jìn)行試驗(yàn)。動(dòng)脈導(dǎo)管與偶聯(lián)了血壓檢測(cè)放大器的壓力傳感器(2238，NECSan-eiInstruments)相連，壓力被記錄于記錄儀(RECTI-HORIZ8K,NECSan-eiInstmments)上。建立血管緊張素II(All,100ng/kg,i.v.)誘發(fā)的增壓應(yīng)答后，給予相當(dāng)于等摩爾量化合物A(2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-l，2,4-嗯二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸)的劑量的測(cè)試化合物。24小時(shí)后給予All,測(cè)量血壓的增加，基于其計(jì)算相對(duì)于給藥前血壓值的抑制率。所有化合物均懸浮于0.5%曱基纖維素中并以2mL/kg的體積口服給藥。結(jié)果以均值土SEM表示(表1)。分析給予實(shí)施例5中所得化合物的組與其它組之間的顯著性，使用Student'sW企驗(yàn)進(jìn)行分析(**:p>0.01，*:p〉0.05)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>從該結(jié)果中清楚可見，相對(duì)于JP-A-5-271228中所述的酯，口服給予本發(fā)明化合物表現(xiàn)了顯著長(zhǎng)效且強(qiáng)效的藥理學(xué)作用。試-險(xiǎn)實(shí)施例2在狗體內(nèi)本發(fā)明化合物對(duì)于血管緊張素II誘發(fā)的增壓應(yīng)答的抑制作用對(duì)于本試驗(yàn)，使用雄性畢哥犬(體重12.0-14.7kg,KITAYAMALABES，CO.,LTD.)。它們經(jīng)戊巴比妥鈉(50mg/kg,i.p.)麻醉，插入氣管導(dǎo)管以控制氣道。剃光股區(qū)和后頸，并進(jìn)行消毒(聚烯吡酮碘溶液，MEIJISEIKAKAISHA,LTD.)。以背臥位固定狗，切開右側(cè)股區(qū)。插入鏡導(dǎo)管(5F，MILLERINDUSTRIES)且置于股動(dòng)脈中并在股靜脈中放置聚氨酯管。導(dǎo)管和管從皮下經(jīng)過(guò)，并固定在背部。接著縫合切開的區(qū)域并肌內(nèi)注射青霉素G鉀(MEIJISEIKAKAISHA,LTD.，40000單位)以預(yù)防感染。從第二天開始，每天給予青霉素G鉀(40000單位)一次，持續(xù)3天。恢復(fù)3天后，使用狗進(jìn)行試驗(yàn)。在試驗(yàn)過(guò)程中，將狗置于小代謝籠內(nèi)。為了測(cè)量，插入股動(dòng)脈的鏡導(dǎo)管與傳導(dǎo)單元(MILLERINDUSTRIES)相連，通過(guò)DC放大器(N4777，NECSan-eiInstruments)禾口血壓監(jiān)測(cè)》文大器(N4441,NECSan-eiInstruments)在i己錄儀(RECTI-HORIZ8K，NECSan-eiInstruments)上記錄全身血壓(平均血壓)。插入股靜脈內(nèi)的聚氨酯管固定于籠外并用于給予All(PEPTIDEINSTITUTE,INC.)。該試驗(yàn)在禁食下進(jìn)行，在給予測(cè)試化合物之前給予3或4次All(100ng/kg,i.v.)以確定血管加壓藥應(yīng)答穩(wěn)定。相應(yīng)于等摩爾量化合物A的測(cè)試化合物懸浮于0.5%曱基纖維素中并口服給予2mL/kg。給藥后，在各測(cè)量時(shí)間點(diǎn)給予All并測(cè)量血壓的增加，基于其計(jì)算相對(duì)于給藥前血壓值的抑制率。結(jié)果以均值士SEM表示(表2)。分析給予實(shí)施例5中所得化合物的組與給予化合物A組之間的顯著性，使用Student'sf-檢驗(yàn)并用Bonferroni校正進(jìn)行分析(**:p>0.01，*:p>0,05)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例5[1.33mg/kg，p.o.(n=5)]55.6±3.4"40.3±5.1*從該結(jié)果中清楚可見，口服給予本發(fā)明化合物表現(xiàn)了長(zhǎng)效且強(qiáng)效的藥理學(xué)作用。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物適用作治療或預(yù)防循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓等和代謝疾病比如糖尿病等的藥物。本申請(qǐng)基于在日本申請(qǐng)的專利申請(qǐng)?zhí)?004-048928和美國(guó)專利申請(qǐng)SN.11/031057，其內(nèi)容在此并入作為參考。3權(quán)利要求1、由式(I)表示的化合物或其鹽其中R1是下式代表的基團(tuán):或其中R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自獨(dú)立是氫原子或C1-6烷基，條件是:當(dāng)R2是甲基時(shí)，該化合物不是鉀鹽。2、權(quán)利要求1的化合物，其是鹽。3、權(quán)利要求l的化合物，其中R1是由下式表示的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中W如權(quán)利要求1中定義。4、權(quán)利要求l的化合物，其為選自下列的化合物或其鹽(5-曱基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代—4,5-二氫-1,2,4-嗯二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸酯，2-氧代-l,3-二氧戊環(huán)-4-基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2，4-螺二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基卜lH-苯并咪唑-7-羧酸酯，4-曱基-2-氧代-l,3-二氧戊環(huán)-4-基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1，2，4-嗯二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-1&苯并咪唑-7-羧酸酯，以及5-氧代四氫-2-呋喃基2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1,2,4-瞎、二唑-3-基)聯(lián)苯_4-基]曱基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。5、制備由下式表示的化合物或其鹽的方法其中R2是氫原子或d-6烷基，其包括使2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1，2,4-鵬二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-1^苯并咪唑-7-羧酸或其鹽的混合酸酐或酰卣與由下式表示的化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)其中R"如上定義。6、含有權(quán)利要求1的化合物的藥物。7、根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，其是血管緊張素II拮抗劑。8、根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，其是胰島素敏化劑。9、根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，其是預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥物。10、權(quán)利要求1的化合物用于制備血管緊張素II拮抗劑的用途。11、權(quán)利要求6的藥物，其是預(yù)防或治療涉及胰島素抗性的疾病的藥物。12、權(quán)利要求6的藥物，其是預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)代表的化合物或其鹽，其中R¹是下式代表的基團(tuán)其中R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷和R⁸各自獨(dú)立是氫原子或C_6-1烷基。本發(fā)明化合物適用作預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓等和代謝疾病比如糖尿病等的藥物。文檔編號(hào)A61K45/00GK101381366SQ20081017014公開日2009年3月11日申請(qǐng)日期2005年2月23日優(yōu)先權(quán)日2004年2月25日發(fā)明者坂本博輝,小島真身,黑板孝信申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社