專利名稱：：貼片制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及在支持物的至少一個(gè)表面上提供有粘合層的貼片制劑。
背景技術(shù)：
：作為一種具有眾多優(yōu)點(diǎn)的優(yōu)良給藥方式，貼片制劑備受關(guān)注，這些優(yōu)點(diǎn)例如胃腸道內(nèi)的藥物吸收性以及避免肝臟內(nèi)的藥物首過效應(yīng)(firstpasseffect),對(duì)于吞咽藥物存在困難的患者的優(yōu)越性，防止忘記給藥等等，并且已經(jīng)開發(fā)了各種類型的貼片制劑。這些年來(lái)備受關(guān)注的QOL(生活質(zhì)量)的提高對(duì)于貼片制劑而言也被認(rèn)為是非常必要的。因此，需要減小貼片制劑的面積，以降低粘附期間的應(yīng)力，以及滿足長(zhǎng)時(shí)間的粘附，以減少更換貼片和皮膚刺激的問題。相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)如下。JP-A-8-104625公開了含有多元醇、多元醇的脂肪酸酯和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮的貼片制劑，但并沒有公開使用一元醇。JP-B-2503095公開了含有醇、多元醇的脂肪酸酯和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮的貼片制劑，但并沒有公開使用一元醇和多元醇。JP-B-7-98744公開了含有多元醇的脂肪酸酯、一元醇和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮的貼片制劑，但并沒有公開使用多元醇。此外，前述現(xiàn)有技術(shù)并沒有公開含有多元醇的至少一個(gè)羥基的多元醇脂肪酸酯，其中貼片片劑的面積減小和長(zhǎng)時(shí)間粘附都沒有能夠滿意地實(shí)現(xiàn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明解決的問題綜上所述，本發(fā)明的目的在于提供具有小的面積并且能夠長(zhǎng)時(shí)間粘附的貼片制劑。解決問題的方式因此，一方面，本發(fā)明提供了在支持物的至少一個(gè)表面上具有粘合層的貼片制劑，其中所述粘合層包含粘合劑、溶解性差的藥物、第一有機(jī)液體組分、第二有機(jī)液體組分、第三有機(jī)液體組分和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，所述溶解性差的藥物在所述第一有機(jī)液體組分中的溶解度不低于該溶解性差的藥物在所述第二有機(jī)液體組分中的溶解度，并且該溶解性差的藥物在所述第二有機(jī)液體組分中的溶解度不低于該溶解性差的藥物在所述第三有機(jī)液體組分中的溶解度。優(yōu)選地，在本發(fā)明中，所述第一有機(jī)液體組分是第一多元醇，所述第二有機(jī)液體組分是第二多元醇的脂肪酸酯，其中該脂肪酸酯具有第二多元醇的至少一個(gè)羥基，并且所述第三有機(jī)液體組分是一元醇。優(yōu)選地，在本發(fā)明中，所述第二多元醇的脂肪酸酯是二元醇的脂肪酸單酯，或者三元醇的脂肪酸單酯或二酯。優(yōu)選地，在本發(fā)明中，相對(duì)于100重量份的所述粘合劑，所述粘合劑層包含0.1-15重量份的所述第二有機(jī)液體組分。優(yōu)選地，在本發(fā)明中，所述粘合劑是橡膠粘合劑。優(yōu)選地，在本發(fā)明中，所述溶解性差的藥物具有不低于100°C的炫點(diǎn)。發(fā)明的效果本發(fā)明貼片制劑的粘合層中的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮能夠保持第一有機(jī)液體組分，而該組分能夠溶解大量的溶解性差的藥物。此外，在粘附前，甚至在所述組分與粘合劑彈性體具有低相容性的情況下，所迷第一有機(jī)液體組分都使得粘合層能將藥物穩(wěn)定地保持在溶解狀態(tài)。因此，由于本發(fā)明貼片制劑能夠?qū)⑷芙庑圆畹乃幬镆愿邼舛缺３衷谡澈蠈又?，因此它能夠在小的面積內(nèi)保持足量的所述溶解性差的藥物，同時(shí)抑制藥物的結(jié)晶。當(dāng)本發(fā)明貼片制劑被粘附到皮膚上時(shí)，粘合層內(nèi)的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮可將水分如汗液等從皮膚吸引到粘合層上，而所吸引的水分可從粘合層上優(yōu)先釋放對(duì)所述溶解性差的藥物具有高溶解度的第一有機(jī)液體組分。從而所述溶解性差的藥物也可從粘合層中釋放。因此，在粘附到皮膚上的早期內(nèi)，本發(fā)明貼片制劑對(duì)所述溶解性差的藥物的釋放能力是非常優(yōu)秀的。由于在粘附到皮膚的早期，相對(duì)于第二有機(jī)液體組分來(lái)說(shuō)對(duì)所述溶解性差的藥物具有更高溶解度的第一有機(jī)液體組分可優(yōu)先從粘合層中釋放，因此相對(duì)于第一有機(jī)液體組分來(lái)說(shuō)對(duì)所述溶解性差的藥物具有更低溶解度的第二有機(jī)液體組分可優(yōu)先保留在粘合層內(nèi)。因此，所述溶解性差的藥物在粘合層(其已經(jīng)變成新的液體組分組合物)中的溶解度降低，所述溶解性差的藥物可在粘合層和角質(zhì)層之間分配，并充分釋放。因此，在粘附到皮膚上的中期，所迷溶解性差的藥物仍可持續(xù)地以高水平穩(wěn)定釋放。由于在粘附到皮膚的中期，相對(duì)于第三有機(jī)液體組分來(lái)說(shuō)對(duì)所述溶解性差的藥物具有更高的溶解度的第二有機(jī)液體組分可優(yōu)先從粘合層中釋放，因此相對(duì)于第二有機(jī)液體組分來(lái)說(shuō)對(duì)所述溶解性差的藥物具有更低的溶解度的第三有機(jī)液體組分可優(yōu)先保留在粘合層內(nèi)。因此，溶解度進(jìn)一^降i氐，所述溶解性差的藥物可在粘合層和角質(zhì)層之間分配，并充分釋放。因此，在粘附到皮膚上的后期，所述溶解性差的藥物仍可持續(xù)地以高水平穩(wěn)定釋放。通過上述方式，甚至當(dāng)具有小的面積時(shí)，本發(fā)明貼片制劑仍然能夠長(zhǎng)時(shí)間粘附。圖1顯示了實(shí)施例和對(duì)比例中的滲透性測(cè)試結(jié)果。具體實(shí)施例方式以下顯示了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。然而，其具體說(shuō)明及其具體實(shí)例僅用于例證的目的，但并不限制本發(fā)明的范圍。以下對(duì)優(yōu)選實(shí)施方案的說(shuō)明僅用于例證的目的，并不意味著限制本發(fā)明，其應(yīng)用及其用途。雖然，本發(fā)明.所用支持物的材料沒有特別限制，但優(yōu)選的材料是使得添加劑和溶解性差的藥物不能透過該支持物和背面并從背面損失掉而降低含量的材料。即，優(yōu)選對(duì)于這些組分為基本不可透過的材料。特別地，可利用的有由聚酯、尼龍、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、離聚物樹脂等制成的膜，金屬箔，其層壓膜等等。其中，為了改善作為支持物時(shí)對(duì)粘合層的粘附性(錨定特性)，優(yōu)選包括由上述材料制成的非多孔膜與多孔膜的層壓膜作為支持物，并且在所述多孔膜一側(cè)上形成粘合層。所述多孔膜沒有特別限制，只要所述粘合層有良好的錨定特性。例如，可使用紙、紡織織物、無(wú)紡織物、機(jī)械穿孔板等等。特別地，優(yōu)選紙、紡織織物和無(wú)紡織物。多孔膜的厚度為10-500nm，以增強(qiáng)錨定力和貼片制劑的撓性，并且對(duì)于薄貼片制劑如骨藥型和膠帶型制劑為約10-200pm。紡織織物和無(wú)紡織物的織物重量?jī)?yōu)選為5-30g/m2,以提高錨定力。本發(fā)明的貼片制劑在支持物的至少一個(gè)表面上具有粘合層。該粘合層含有粘合劑。為了皮膚粘附性，該粘合劑基本為不含水的類型，即優(yōu)選疏水粘合劑。雖然對(duì)粘合劑沒有特別限制，不過可利用的有丙烯酸系粘合劑、橡膠粘合劑、乙烯醚粘合劑、乙烯酯粘合劑和聚酯粘合劑，它們可單獨(dú)使用或者兩種或更多種類型結(jié)合使用。雖然粘合劑的重量(當(dāng)兩種或更多種類型混合時(shí)為總重)沒有特別限制，優(yōu)選占粘合層總重的30-92.5wt%，更優(yōu)選50-90wt%，最優(yōu)選70-80wt%。從對(duì)皮膚的粘附性方面，特別是早期的粘附性或耐汗性，優(yōu)選以丙烯酸系粘合劑，特別是通過(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚得到的共聚物，作為主要成分。(甲基)丙烯酸烷基酯的具體例子包括烷基為具有4個(gè)或更多個(gè)碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷基如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等等的(曱基)丙烯酸烷基酯，其可單獨(dú)使用或者兩種或更多種結(jié)合使用。可與上述(曱基)丙烯酸烷基酯共聚的單體的例子包括具有羧基的單體，如(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來(lái)酸、馬來(lái)酸肝等等；具有磺酸基團(tuán)的單體，如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(曱基)丙烯酸磺丙基酯、(曱基)丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰胺曱磺酸等等；具有羥基的單體，如(曱基)丙烯酸2-羥乙基酯、(曱基)丙烯酸羥丙基酯等等；具有酰胺基團(tuán)的(曱基)丙烯酸衍生物，如(甲基)丙烯酰胺、二曱基(曱基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羥曱基(曱基)丙烯酰胺等等；(甲基)丙烯酸氨烷基酯，如(曱基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨乙基酯等等；(曱基)丙烯酸烷氧基酯，如(曱基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(曱基)丙烯酸四氫化糠基酯等等；(甲基)丙烯酸烷氧基烷二醇酯，如(曱基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(曱基)丙烯酸甲氣基二(乙二醇)酯、(曱基)丙烯酸甲氧基聚(乙二醇)酯、(曱基)丙烯酸甲氧基聚(丙二醇)酯等等；具有乙烯基的化合物，如(甲基)丙烯腈；醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、曱基乙烯基吡咯烷酮、乙烯吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧咬、乙烯基咪。秦、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己內(nèi)酰胺、乙烯基喝唑、乙烯基嗎啉等等；等等，其可單獨(dú)使用或者兩種或更多種類型結(jié)合使用。可根據(jù)所得共聚物的重均分子量來(lái)適當(dāng)?shù)卦O(shè)置這些單體的共聚。其中，從共聚物本身具有的粘附力(adhesionforce)和內(nèi)聚強(qiáng)度(cohesivestrength)方面看，優(yōu)選諸如丙烯酸2-乙基己基酯、N-乙烯基-2-他咯烷酮和丙烯酸的共聚物，丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸2-羥乙基酯和醋酸乙烯酯的共聚物等等。作為粘合劑，從充分的疏水性和皮膚粘附力方面看，優(yōu)選非丙烯酸系粘合劑。該非丙烯酸系粘合劑是具有由非丙烯酸系彈性體(dastomer)和下述增粘劑賦予的粘附性的組合物。在這類非丙烯酸系粘合劑中，從易得性方面看，優(yōu)選例如含有橡膠彈性體的粘合劑，該橡膠彈性體例如諸如苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等等)、聚異戊二烯、聚異丁二烯、聚丁二烯等等的彈性體；諸如硅樹脂橡膠、二甲基硅氧烷基底(base)、二苯基硅氧烷基底等等的硅氧烷彈性體；諸如聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基乙基醚)、聚(乙烯基異丁基醚)等等的乙烯基醚彈性體；諸如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等等的乙烯基酯彈性體；由諸如對(duì)苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯、鄰苯二曱酸二曱酯等等的羧酸成分與諸如乙二醇等等的多元醇成分形成的聚酯彈性體；等等，其可單獨(dú)使用或者兩種或更多種類型結(jié)合使用。其中，為了實(shí)現(xiàn)粘附性、穩(wěn)定性和安全性的平衡，優(yōu)選含橡膠彈性體的橡膠粘合劑，特別是含聚異丁二烯的粘合劑。根據(jù)粘均分子量，橡膠彈性體可單獨(dú)使用或者兩種或更多種類型結(jié)合使用。當(dāng)單獨(dú)使用橡膠粘合劑時(shí)，主要使用的橡膠彈性體稱為第一橡膠彈性體，而待根椐目的進(jìn)一步加入的橡膠彈性體稱為第二橡膠彈性體、第三橡膠彈性體等等。雖然，第一橡膠彈性體的粘均分子量沒有特別的限制，但其優(yōu)選為1，600，000-6，500，000,更優(yōu)選2，000，000-6，000，000,更進(jìn)一步優(yōu)選2，500,000-5，500，000，最優(yōu)選3，000,000-5，000,000。當(dāng)?shù)谝幌鹉z彈性體的粘均分子量不低于1，600，000時(shí)，由于其分子鏈足夠長(zhǎng)并且雜亂地糾纏在一起，因而所述粘合層能很容易地保留大量的有機(jī)液體組分。當(dāng)?shù)谝幌鹉z彈性體的粘均分子量不超過6,500,000時(shí)，其容易與其他成分結(jié)合來(lái)平衡諸如粘性等等的粘附特性。本說(shuō)明書中的粘均分子量通過如下方式確定使用Ubbelohde粘度計(jì)中毛細(xì)管1在20°C的流動(dòng)時(shí)間(flowtime)通過Schulz-Blaschke方程來(lái)計(jì)算Staudinger系數(shù)(Jo)，并且使用該J。值由以下公式得到Jo-"Hsp/c(1+0.31r|Sp)cm3/g(Schulz-Blaschke方禾呈)TlSp=t/t0-lt:溶液的流動(dòng)時(shí)間(通過Hagenbach-Couette4交正)t0:溶劑的流動(dòng)時(shí)間(通過Hagenbach-Couette才交正)c:溶液的濃度(g/cm3)J0=306xl(T2M^"o.65厘v:粘均分子量如果需要，所迷粘合層還可含有粘均分子量為40,000-85,000的第二橡膠彈性體。同時(shí)使用相比第一橡膠彈性體具有更高流動(dòng)性的第二橡膠彈性體，可以避免第一橡膠彈性體與其他粘合層組分分離，并且所迷粘合層可具有適當(dāng)?shù)膿闲浴．?dāng)?shù)诙鹉z彈性體的粘均分子量低于40,000時(shí)，第二橡膠彈性體與其他粘合層組分的親和性變高，而其他粘合層組分與第一橡膠彈性體的親和性變低，可能導(dǎo)致這些的分離。相反，當(dāng)?shù)诙鹉z彈性體的粘均分子量高于85,000時(shí)，第一橡膠彈性體與第二橡膠彈性體的親和性變高，而其他粘合層組分與第二橡膠彈性體的親和性變低，可能導(dǎo)致這些的分離。第二橡膠彈性體獨(dú)立地選自類似于第一橡膠彈性體的那些材料。第一橡膠彈性體和第二橡膠彈性體可以為相同類型或不同類型?？紤]到它們之間的相容性，優(yōu)選它們?yōu)橄嗤愋?。雖然，粘合層中第二橡膠彈性體的比例沒有特別的限制，但優(yōu)選其相對(duì)于100重量份的第一橡膠彈性體在50-200重量份范圍內(nèi)，更優(yōu)選50-150重量份，且最優(yōu)選90-110重量份。當(dāng)?shù)诙鹉z彈性體的量低于50重量份時(shí)，僅可表現(xiàn)處第一橡膠彈性體的性質(zhì)。相反，當(dāng)?shù)诙鹉z彈性體的量超過200重量份時(shí)，粘合層的內(nèi)聚強(qiáng)度可能降低?？蛇x擇地，如果為了進(jìn)一步增強(qiáng)粘合層的內(nèi)聚強(qiáng)度加入了第二橡膠彈性體，那么粘均分子量高于第一橡膠彈性體的粘均分子量的第二橡膠彈性體是優(yōu)選的。任選地，可向粘合層中加入第三橡膠彈性體。粘合層中舍有溶解性差的藥物。本文中，溶解性差的藥物指如下藥物，其在粘合層中不容易以足以給目標(biāo)給予有效量的該藥物的量溶解。更具體地，分配系數(shù)(l-辛醇/水)(即logPow)為0.5-5.5，且熔點(diǎn)不低于100。C的藥物。為了充分實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的作用，溶解性差的藥物的logPow優(yōu)選為1.0-5.0，更優(yōu)選3.0-5.0。雖然，熔點(diǎn)的上限值沒有特別的限制，出于實(shí)際因素優(yōu)選其不超過300。C。當(dāng)藥物的logPow低于0.5時(shí)，由于這類藥物的親水性高，甚至在本發(fā)明中藥物結(jié)晶可在粘合層中沉淀。當(dāng)藥物的logPow高于5.5時(shí)，由于這類藥物的疏水性高，幾乎不可能會(huì)有藥物結(jié)晶在粘合層中沉淀，此時(shí)本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)也不高。本文的logPow是顯示藥物的親水性和疏水性的指數(shù)，并且指通過測(cè)量每種藥物獲得的數(shù)值，所述測(cè)量根椐"OECDGUIDELINEFORTHETESTINGOFCHEMICALS107,由委員會(huì)在1995年7月27曰采用，分配系數(shù)(正辛醇/水)，ShakeFlask方法"進(jìn)行，其中所述對(duì)數(shù)為以IO為底的對(duì)數(shù)。在該實(shí)施方案中，logPow是使用FUJITSULTD,生產(chǎn)的用于logPow的計(jì)算軟件Cache(注冊(cè)商標(biāo))計(jì)算的。對(duì)于logPow的測(cè)量(計(jì)算)，將化合物的結(jié)構(gòu)式輸入到前迷計(jì)算軟件中進(jìn)行運(yùn)算。本文中藥物的熔點(diǎn)指通過如下方法測(cè)得的數(shù)值。設(shè)備MIYAMOTORIKENINDJAPAN制造的熔點(diǎn)測(cè)量設(shè)備測(cè)量方法根據(jù)日本藥典中熔點(diǎn)測(cè)量方法的第一種方法，當(dāng)樣品在毛細(xì)管內(nèi)液化并且絲毫未顯示有固體時(shí)，溫度標(biāo)尺上的讀數(shù)取作熔點(diǎn)。所迷溶解性差的藥物并沒有特別的限制，并且優(yōu)選為可通過皮膚對(duì)哺乳動(dòng)物如人類等等給藥的藥物，即可透皮吸收的溶解性差的藥物。這類藥物的具體例子包括全身麻醉藥、安眠鎮(zhèn)靜劑、抗瘌癇藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗眩暈藥、精神神經(jīng)病藥、局部麻醉劑、骨骼肌肉松弛藥、植物神經(jīng)藥物、抗癲癇藥、抗帕金森氏病的藥物、抗組胺藥、強(qiáng)心興奮劑、用于心律不齊的藥物、利尿劑、降血壓藥、血管收縮劑、冠狀血管擴(kuò)張劑、周圍血管擴(kuò)張藥、動(dòng)脈硬化藥、用于循環(huán)器官的藥物、解除窒息藥、止咳祛痰藥、激素類藥、用于化膿疾病的外用藥、止痛止癢止血抗炎(antiphogistic)藥、用于寄生性皮膚病的藥物、用于阻止流血的藥物、痛風(fēng)治療藥、用于糖尿病的藥物、用于抗惡性肺瘤的藥物、抗生素、化療藥、麻醉劑、戒煙輔助劑等等。在溶解性差的藥物中，雌二醇(雌性激素)是用于更年期紊亂治療的藥物。雌二醇是具有與雌二醇性質(zhì)類似的生物學(xué)性質(zhì)，并且顯示類似的物理化學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)。雌二醇的例子包括卯黃(egg-yolk)激素如雌二醇(4.008;熔點(diǎn)179。C)，雌激素(4.535;熔點(diǎn)256。C)、雌三醇(3，239;熔點(diǎn)282。C)，乙炔基雌三醇(雌性激素，4,017;熔點(diǎn)146°C，半)，降腎上腺素(孕酮，3.689;熔點(diǎn)131。C)等等。括號(hào)中顯示了它們的logPow和熔點(diǎn)。近來(lái)報(bào)導(dǎo)，更年期紊亂不僅發(fā)生在女性中也發(fā)生在男性中?；颊卟坏陀谌丝诘?0%。為了提高近年來(lái)備受關(guān)注的QOL(生活質(zhì)量)，本發(fā)明注意到這種紊亂，因?yàn)槠鋾?huì)引起嚴(yán)重的問題，盡管程度不同。事實(shí)上在日本，并沒有正確地認(rèn)識(shí)到這種紊亂是一種疾病，占主導(dǎo)的認(rèn)識(shí)是其不是一種疾病而是每個(gè)人都會(huì)經(jīng)歷的?？赡苡捎谶@種認(rèn)識(shí)，目標(biāo)患者對(duì)于疾病并沒有負(fù)面的感覺，而大多數(shù)患者對(duì)日常生活未作任何改變。因此，即使特別要求含雌二醇的貼片制劑具有減小的面積，并且能粘附長(zhǎng)時(shí)間。雌二醇是一種應(yīng)用于本發(fā)明貼片制劑特別有效的藥物，因?yàn)槠湓谡澈蠈又腥芙庑圆睢Ｈ芙庑圆畹乃幬镌谡澈蠈又械谋壤龥]有特別的限制，只要該溶解性差的藥物的功效能夠發(fā)揮，并且粘合劑的粘附性不受影響。其優(yōu)選占粘合層總重的0.01-5wt%，更優(yōu)選0.2-3wt%。當(dāng)重量低于0.01wt。/o時(shí)，治療效果可能不充分，而當(dāng)其超過5wtQ/。時(shí)，可能會(huì)發(fā)生皮膚刺激或者粘合層內(nèi)的沉淀。在本發(fā)明中，在粘合層中含有至少三種類型的有機(jī)液體組分。這類有機(jī)液體組分使得能長(zhǎng)期地連續(xù)且穩(wěn)定地釋放溶解性差的藥物，同時(shí)保持高的釋放速率。如上所述，所述至少三種類型的有機(jī)液體組分在下文中稱為第一有機(jī)液體組分、第二有機(jī)液體組分和第三有機(jī)液體組分。這些有機(jī)液體組分滿足以下關(guān)系所述溶解性差的藥物在第一有機(jī)液體組分中的溶解度不低于，優(yōu)選高于，該溶解性差的藥物在第二有機(jī)液體組分中的溶解度，并且該溶解性差的藥物在第二有機(jī)液體組分中的溶解度不低于，優(yōu)選高于，該溶解性差的藥物在第三有機(jī)液體組分中的溶解度。在本說(shuō)明書中，溶解性差的藥物在有機(jī)液體組分中的溶解度指由HPLC檢測(cè)的室溫下(25。C)、24小時(shí)內(nèi)在有機(jī)液體組分(lg)中溶解的藥物重量(mg)。雖然，第一有機(jī)液體組分并沒有特別的限制，只要其滿足與第二和第三有機(jī)液體組分的前述關(guān)系，但是其優(yōu)選選自能滿足所述關(guān)系的第一多元醇。由于所述溶解性差的藥物是在親水性和疏水性之間具有一定水平的良好平衡的化合物，因此溶解該藥物的第一有機(jī)液體組分需要在親水性和疏水性之間具有適度的平衡。因此，第一有機(jī)液體組分優(yōu)選為第一多元醇。第一有機(jī)液體組分的具體例子包括二醇，例如乙二醇，二(乙二醇)、三(乙二醇)、聚(乙二醇)、丙二醇、二(丙二醇)、聚(丙二醇)等等。其單獨(dú)使用或者以兩種或更多種類型的混合物使用。第一有機(jī)液體組分的更優(yōu)選的例子包括丙二醇和二(丙二醇)。相對(duì)于100重量份的粘合劑，所使用的第一有機(jī)液體組分的量?jī)?yōu)選為1-15重量份，更優(yōu)選2-10重量份。根據(jù)滿足上述關(guān)系的方式來(lái)選擇第二有機(jī)液體組分，其優(yōu)選的具體例子包括第二多元醇的脂肪酸酯。第二多元醇可與第一多元醇相同或不同，且優(yōu)選不同，因?yàn)榭商岣咚鋈芙庑圆畹乃幬锏娜芙舛?。在本發(fā)明中，前述第二多元醇的脂肪酸酯具有所述第二多元醇的至少一個(gè)羥基。這類酯的例子包括n-元醇(其為第二多元醇)的n個(gè)羥基中有1到(n-l)個(gè)羥基與脂肪酸的羧基形成酯鍵。更具體地，可作為例子的有三元醇的三個(gè)羥基中一個(gè)或兩個(gè)羥基與脂肪酸的羧基形成酯鍵的酯，以及二元醇的兩個(gè)羥基中一個(gè)與脂肪酸的羧基形成酯鍵的酯，等等。由于這類有機(jī)液體組分在分子中同時(shí)具有親水部分和疏水部分，第二有機(jī)液體組分適用于本發(fā)明的目的。從親水部分和疏水部分平衡的方面看，優(yōu)選第二多元醇的一個(gè)羥基與脂肪酸形成酯鍵的酯，即單酯。這類第二多元醇脂肪酸酯的例子包括丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇脂肪酸酯(a.k.a.:miglyol)和硬脂酸二醇，其可單獨(dú)使用或者以兩種或更多種類型的混合物使用。為了保持第一有機(jī)液體組分的藥物溶解性，并且進(jìn)一步從促進(jìn)溶解性差的藥物從彈性體向皮膚的滲透與皮膚剌激性的平衡的角度看，特別優(yōu)選丙二醇單月桂酸酯。相對(duì)于100重量份的粘合劑，所用第二有機(jī)液體組分的量?jī)?yōu)選為0.1-15重量份，更優(yōu)選1-10重量份。作為第三有機(jī)液體組分，優(yōu)選一元醇，因其具有足夠的疏水性。一元醇的具體例子包括油醇、香葉醇、辛基十二坑醇、十八烷醇、異十八烷醇和十六烷醇，其可單獨(dú)使用或者以兩種或更多種類型的混合物使用。從溶解性差的藥物的溶解度看，直鏈醇比支鏈醇更有效，更優(yōu)選油醇。相對(duì)于100重量份的粘合劑，所使用的第三有機(jī)液體組分的量?jī)?yōu)逸為1-20重量份，更優(yōu)選3-10重量份。當(dāng)所共混的前述第一、第二和第三有機(jī)液體組分的量不低于下限時(shí)，可以確保溶解性差的藥物在粘合層內(nèi)有足夠的溶解度。當(dāng)所共混的前述第一、第二和第三有機(jī)液體組分的量不高于上限時(shí)，可確保將這些有機(jī)液體組分保持在粘合層內(nèi)。所述粘合層含有交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮。該交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮通過N-乙烯基-2-吡咯烷酮與多官能單體共聚得到。所使用的多官能單體的例子包括二(曱基)丙烯酸酯類，例如二(曱基)丙烯酸己二醇酯、二(曱基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸三(乙二醇)酯等；三(曱基)丙烯酸酯類，例如三羥曱基丙烷三(甲基)丙烯酸酯等；四(曱基)丙烯酸酯類，例如季戊四醇四(曱基)丙烯酸酯等；多烯丙基化合物，例如二(乙二醇)雙烯丙基羧酸酯、三烯丙基甘油、三烯丙基氰尿酸酯等；多馬來(lái)酰亞胺化合物，例如亞乙基雙馬來(lái)酰亞胺等，等等。此外，也可使用二乙烯基苯、亞曱基雙丙烯酰胺、亞乙基雙乙烯基吡咯烷酮、二乙烯基酮、丁二烯、異戊二烯等等。所共聚的多官能單體的量?jī)?yōu)選為占單體總量的0.1-10mol%。當(dāng)該量低于0.1mol。/。時(shí)，所得的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮在所述彈性體中溶解或膨脹，并且可能難以以交聯(lián)形式發(fā)揮作用。當(dāng)所用多官能單體的量高于10moP/。時(shí)，乙烯基吡咯烷酮的性質(zhì)可能被弱化，發(fā)揮該性質(zhì)可能比較困難。對(duì)溶解性差的藥物具有相對(duì)高溶解度的有機(jī)液體組分傾向于顯示出高極性。因此，該組分易于從粘合層中滲出(exude)。交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮的功能是將這類第一有機(jī)液體組分保持在粘合層中。交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮可以商標(biāo)KollidonCL,KollidonCL-M(BASFJapanLtd.)、Poly-Plasdone(ISPJapanLtd.)、Crospovidone(GOKYOTRADINGCO.,LTD.)等等從市場(chǎng)購(gòu)得?？紤]到其作用與添加量的比率，優(yōu)選KollidonCL-M，因?yàn)轭w粒型小產(chǎn)品具有最大的表面積并且是高效的。相對(duì)于100重量份的粘合劑，所加入的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的量?jī)?yōu)選為5-40重量份，更優(yōu)選10-20重量份。當(dāng)需要時(shí)，粘合層可含有額外的有機(jī)液體組分，用以例如對(duì)粘合層進(jìn)行增塑，并降低皮膚刺激性。具體例子包括脂肪酸酯，例如己二酸二異丙基酯、鄰苯二曱酸酯、癸二酸二乙酯、肉豆蔻酸異十三烷基酯等等，特別是包括具有12-16個(gè)碳原子的高級(jí)脂肪酸和具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)一元醇的脂肪酸烷基酯，例如肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸乙酯、油酸乙酯、己二酸二異丙基酯、棕櫚酸二異丙基酯、棕櫚酸辛酯等等；具有8-10個(gè)碳原子的脂肪酸；油脂類(fatsandoils),例如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂等等；有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯、乙醇、二曱基癸基亞砜、曱基辛基亞砜、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二曱基月桂基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨醇等等；烴類，如液體石蠟等等；除此之外，還有乙氧基化的十八醇、甘油酯(室溫下為液態(tài))、N-甲基吡咯烷酮、油酸、1,3-丙二醇、甘油等等。毫無(wú)疑問，在這些物質(zhì)中，使用室溫下為液態(tài)的物質(zhì)。此外，它們可單獨(dú)使用或者以兩種或更多種類型的混合物使用。為了通過改善粘合層組分的相容性來(lái)提高粘附性，優(yōu)選脂肪酸烷基酯。特別是，從穩(wěn)定性和透皮吸收促進(jìn)作用方面看，更優(yōu)選包括具有12-16個(gè)碳原子的高級(jí)脂肪酸和具有i_4個(gè)碳原子的低級(jí)一元醇的脂肪酸酯。此外，為了提高溶解性差的藥物的透皮吸收性，具有8-10個(gè)碳原子的脂肪酸和甘油可與上述脂肪酸酯結(jié)合使用。具有8-10個(gè)碳原子的脂肪酸的例子包括辛酸(辛酸，C8)、壬酸(壬酸，C9)、癸酸(癸酸，C10)等等。相對(duì)于100重量份的粘合劑，所使用的上述額外的有機(jī)液體組分的量?jī)?yōu)選為1-30重量份，更優(yōu)選5-10重量份。通過將量設(shè)定在不低于l重量份，可有效地對(duì)粘合層進(jìn)行增塑，并且可降低皮膚刺激性。另一方面，當(dāng)量超過30重量份時(shí)，憑借粘合層所具有的內(nèi)聚強(qiáng)度可能不能將液體增塑劑保持在粘合層中，并且有時(shí)該液體增塑劑會(huì)滲出到粘合層的表面上，從而降低了粘附性。當(dāng)粘合劑含有增粘劑時(shí)，該增粘劑的例子包括聚丁烯、松香樹脂、辟烯樹脂、石油樹脂、苯并呋喃樹脂等等。這些可單獨(dú)使用或者以兩種或更多種類型的混合物使用。增粘劑的比例優(yōu)選為粘合劑總重的30-90wt%，更優(yōu)選50-70wt。/Q。當(dāng)增粘劑的比例不低于30wtM時(shí)，可得到良好的粘性。另一方面，當(dāng)比例超過90重量份時(shí)，粘合層有時(shí)不適當(dāng)?shù)仫@示出崩解的傾向。作為可選組分，所述粘合層可含有其他添加劑(例如表面活性劑，如脂肪酸甘油酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯等，高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑，如二曱亞石風(fēng)、N-曱基吡咯烷酮等，吸收促進(jìn)劑，如吡咯烷酮羧酸酯等，等等)、其他橡膠組分等等，只要本發(fā)明的作用不被抑制。添加劑的比例優(yōu)選為占除交聯(lián)劑外的粘合層總重的l-10wt。/。。粘合層的厚度通常為20-400pm，優(yōu)選30-300pm。當(dāng)需要時(shí)，可通過照射如uv或電子束照射對(duì)粘合層進(jìn)行物理交聯(lián)處理，使用各種交聯(lián)劑進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)處理，等等。作為對(duì)藥物等等沒有負(fù)面影響的交聯(lián)處理，優(yōu)選通過交聯(lián)劑進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)處理。所述交聯(lián)劑沒有特別的限制，但是優(yōu)選不會(huì)被堿性藥物抑制交聯(lián)形成的交聯(lián)劑，例如有機(jī)金屬化合物(例如丙氨酸鋯和鋅、醋酸鋅、甘氨酸銨鋅等)、金屬醇化物(例如鈦酸四乙基酯、鈦酸四異丙基酯、異丙醇鋁、丁酸鋁等)、金屬螯合物(例如二-異丙氧基雙(乙?；?鈦酸鹽、四亞辛基二醇鈥酸鹽、異丙醇鋁、乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁、乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁、三(乙酸乙酯)鋁、三(乙酸乙酯)鋁、三(乙酰乙酸酯)鋁等)等等。這些可單獨(dú)使用或者以兩種或更多種類型的混合物使用。相對(duì)于IOO重量份的粘合劑，所加入的交聯(lián)劑的量通常為0.1-1重量份。上述本發(fā)明貼片制劑使得能通過小的面積，優(yōu)選l-30cm2，更優(yōu)選2-20cm2，給予有效量的溶解性差的藥物。實(shí)施例下文通過參照實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了具體說(shuō)明，這些實(shí)施例不應(yīng)理解為限制性的。在以下實(shí)施例中，"份，，指"重量份"。(粘合劑A的制備)通過將作為第一橡膠彈性體的粘均分子量4，000，000的聚異丁烯(14.7份)、作為第二橡膠彈性體的粘均分子量55,000的聚異丁烯(14.7份)，以及作為增粘劑的聚丁彿(44.2份)混合，得到粘合劑A。(溶解性差的藥物)使用雌二醇。雌二醇具有4.008的logPow和179°C的熔點(diǎn)。(有機(jī)液體組分)二(丙二醇)作為第一有機(jī)液體組分雌二醇溶解度133mg/g;單月桂酸丙二醇酯作為第二有機(jī)液體組分雌二醇溶解度23mg/g;油醇作為第三有機(jī)液體組分雌二醇溶解度12mg/g;以及肉豆蔻酸異丙酯作為其他有機(jī)液體組分雌二醇溶解度0mg/g。實(shí)施例1通過將正己烷加入到粘合劑A(73.6份)、二(丙二醇)(3份)、單月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)、肉豆蔻酸異丙酯(5份)和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL-M，BASF生產(chǎn)，IO份)的混合物中，隨后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液。用該涂覆溶液涂覆聚酯膜(厚度75pm)，從而使干燥后的厚度變?yōu)?6(Him,并對(duì)涂覆層進(jìn)行千燥。將涂膜粘附到聚酯膜(厚度12pm)上，將所得膜沖壓出5cn^的片，以得到本發(fā)明的貼片制劑。實(shí)施例2除了通過向粘合劑AC71.6份)、二(丙二醇)(5份)、單月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)、肉豆蔻酸異丙酯(5份)和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL-M，BASF生產(chǎn)，10份)的混合物中添加正己烷，隨后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照與實(shí)施例1中相同的方式，得到本發(fā)明的貼片制劑。實(shí)施例3除了通過向粘合劑A(78.6份)、二(丙二醇)(3份)、單月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL-M，BASF生產(chǎn)，IO份)的混合物中添加正己烷，隨后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照與實(shí)施例1中相同的方式，得到本發(fā)明的貼片制劑。對(duì)比例1除了通過向粘合劑A(76.6份)、單月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)、肉豆蔻酸異丙酯(5份)和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL-M,BASF生產(chǎn)，IO份)的混合物中添加正己烷，隨后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照與實(shí)施例1中相同的方式，得到對(duì)比例1的貼片制劑。對(duì)比例2除了通過向粘合劑A(76.6份)、二(丙二醇)(3份)、油醇(5份)、肉豆蔻酸異丙酯(5份)和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL-M，BASF生產(chǎn)，IO份)的混合物中添加正己烷，隨后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照與實(shí)施例1中相同的方式，得到對(duì)比例2的貼片制劑。對(duì)比例3除了通過向粘合劑A(78.6份)、二(丙二醇)(3份)、單月桂酸丙二醇酯(3份)、肉豆蔻酸異丙酯(5份)和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL-M,BASF生產(chǎn)，IO份)的混合物中添加正己烷，隨后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照與實(shí)施例1中相同的方式，得到對(duì)比例3的貼片制劑。對(duì)比例4除了通過向粘合劑A(W.6份)、二(丙二醇)(3份)、單月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)和肉豆蔻酸異丙酯(5份)的混合物中添加正己烷，隨后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照與實(shí)施例1中相同的方式，得到對(duì)比例4的貼片制劑。上述實(shí)施例和對(duì)比例的粘合層的組成如表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)驗(yàn)實(shí)施例對(duì)上述實(shí)施例或?qū)Ρ壤蝎@得的貼片制劑進(jìn)行以下測(cè)試。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1(粘附力測(cè)試)(測(cè)試方法)根據(jù)JIS-Z0237的粘附性，使用不銹鋼板(寬度12mm的測(cè)試片)進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果如表2和表3所示。直接顯示測(cè)量值。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在對(duì)比例4中，具有高極性的有機(jī)組分不能保持在粘合層中，并滲出在表面上，因此無(wú)法測(cè)量粘附力。這被認(rèn)為是由以下事實(shí)引起的，即粘合層不含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。其他樣品的粘附性和長(zhǎng)期粘附性被認(rèn)為不存在問題。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2(滲透性測(cè)試)(測(cè)試方法)為了評(píng)估藥物的皮膚滲透性，使用膜滲透測(cè)試設(shè)備(VIDREX生產(chǎn))評(píng)估了藥物透過無(wú)毛小鼠(雄性，8周齡)皮膚的滲透性。測(cè)試溫度是32°C。以給定的時(shí)間間隔收集容器內(nèi)的溶液，并且加入相同量的32。C的受體(receptor)流體(鹽水)。重復(fù)進(jìn)行操作，從回收溶液的藥物濃度(通過HPLC檢測(cè))計(jì)算固定時(shí)間段內(nèi)透過皮膚給定區(qū)域的藥物量(ES通量[ng/cm"hr])。從表3的結(jié)果可知，對(duì)比例4的樣品被排除在滲透性測(cè)試之外。結(jié)果如圖l所示。圖1清楚地顯示，實(shí)施例1-3中得到的貼片制劑在粘附后約10小時(shí)內(nèi)達(dá)到了預(yù)定的釋放量，并且在粘附后高達(dá)72小時(shí)內(nèi)在滲透性測(cè)試中均得到大致恒定的滲透性。相反，對(duì)比例1-3中制備的貼片制劑在粘附后10小時(shí)內(nèi)顯示出最大的釋放量，并且從粘附12小時(shí)后藥物滲透性下降，或者顯示出明顯的下降趨勢(shì)。根據(jù)上述測(cè)試結(jié)果，確認(rèn)了甚至在粘附到皮膚長(zhǎng)時(shí)間后，本發(fā)明的貼片制劑仍然連續(xù)、穩(wěn)定地釋放溶解性差的藥物。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3(晶體形成的評(píng)估)按如下方式對(duì)貼片制劑中雌二醇的結(jié)晶形成進(jìn)行了評(píng)估。(裝置名稱)數(shù)字顯微鏡，KEYENCE制造的VHX-600(測(cè)試方法)將偏光鏡片組合，并根據(jù)滲透方法通過視覺評(píng)估確認(rèn)結(jié)晶存在或不存在。本發(fā)明實(shí)施例1-3中得到的所有貼片制劑都可保持溶解性差的藥物而沒有結(jié)晶沉淀。(測(cè)試條件)室溫3個(gè)月，樣品形狀2cmx2cm。根據(jù)上述結(jié)果，證明了本發(fā)明的作用，因?yàn)檎澈蠈雍腥芙庑圆畹乃幬?、第一、第二和第三有機(jī)液體組分，和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。雖然以上具體描述了本發(fā)明的部分實(shí)施方案，然而本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不實(shí)質(zhì)上偏離本發(fā)明的教導(dǎo)和優(yōu)點(diǎn)的情況下，對(duì)所示的具體實(shí)施方案做出各種修改和變更。這類修改和變更也涵蓋在所附權(quán)利要求中限定的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。本申請(qǐng)基于在日本提交的第2007-272166號(hào)申請(qǐng)，本文將其內(nèi)容以引用的方式并入本文。權(quán)利要求1、在支持物的至少一個(gè)表面上具有粘合層的貼片制劑，其中所述粘合層包括粘合劑、溶解性差的藥物、第一有機(jī)液體組分、第二有機(jī)液體組分、第三有機(jī)液體組分和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，所述溶解性差的藥物在所述第一有機(jī)液體組分中的溶解度不低于所述溶解性差的藥物在所述第二有機(jī)液體組分中的溶解度，并且所述溶解性差的藥物在所述第二有機(jī)液體組分中的溶解度不低于所述溶解性差的藥物在所述第三有機(jī)液體組分中的溶解度。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼片制劑，其中所述第一有機(jī)液體組分是第一多元醇，所述第二有機(jī)液體組分是第二多元醇的脂肪酸酯，其中該脂肪酸酯具有第二多元醇的至少一個(gè)羥基，并且所述第三有機(jī)液體組分是一元醇。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的貼片制劑，其中所述第二多元醇的脂肪酸酯是二元醇的脂肪酸單酯，或者三元醇的脂肪酸單酯或二酯。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼片制劑，其中相對(duì)于100重量份的所述粘合劑，所述粘合層包括0.1-15重量份的所述第二有機(jī)液體組分。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼片制劑，其中所述粘合劑是橡膠粘合劑。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的貼片制劑，其中所述橡膠粘合劑包括第一橡膠彈性體和第二橡膠彈性體，所述第一橡膠彈性體具有1，600，000-6，500，000的粘均分子量，所述第二橡膠彈性體具有40，000-85，000的粘均分子量。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼片制刑，其中所述溶解性差的藥物的熔點(diǎn)不低于100°C。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的貼片制劑，其中所述溶解性差的藥物是logPow為0.5-5.5的藥物。全文摘要本發(fā)明的目的在于提供一種具有小面積且能夠長(zhǎng)時(shí)間粘附的貼片制劑。本發(fā)明提供了在支持物的至少一個(gè)表面上具有粘合層的貼片制劑，其中所述粘合層包含粘合劑、溶解性差的藥物、第一有機(jī)液體組分、第二有機(jī)液體組分、第三有機(jī)液體組分和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，所述溶解性差的藥物在所述第一有機(jī)液體組分中的溶解度不低于該溶解性差的藥物在所述第二有機(jī)液體組分中的溶解度，并且該溶解性差的藥物在所述第二有機(jī)液體組分中的溶解度不低于該溶解性差的藥物在所述第三有機(jī)液體組分中的溶解度。文檔編號(hào)A61K9/70GK101411694SQ200810169058公開日2009年4月22日申請(qǐng)日期2008年10月20日優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日發(fā)明者井之阪敬悟,吉野修,田村圭申請(qǐng)人:日東電工株式會(huì)社