專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種治療更年期綜合癥的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，尤其是一種更年期綜合癥的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：更年期婦女由于卵巢功能衰退，體內(nèi)雌激素水平逐漸下降，常常伴有一系列癥狀，如潮熱、盜汗、心慌氣短、四肢酸懶、失眠健忘等；同時(shí)體重增加、腰圍增大、呈中心性肥胖、血甘油三酯與膽固醇增加；性器官萎縮，如陰道變小變窄，分泌粘液減少，嚴(yán)重影響更年期婦女的生活質(zhì)量。同時(shí)由于脂代謝紊亂，致使動(dòng)脈硬化、腦動(dòng)脈硬化和冠心病加重加速，明顯使心血管病的發(fā)病率和死亡率增加，嚴(yán)重時(shí)常常影響患者的正常工作和生活。雌激素替代療法(ERT)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)用來(lái)有效治療更年期疾患的主要方法。補(bǔ)充雌激素可有效預(yù)防絕經(jīng)后雌激素降低所導(dǎo)致的一系列植物神經(jīng)和中樞神經(jīng)紊亂。但由于雌激素替代療法可能引起婦女子宮不規(guī)則出血、乳腺脹痛等不適，也有增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的危險(xiǎn)性。因此，人們力圖尋找既具有雌激素作用，又可避免長(zhǎng)期應(yīng)用過(guò)強(qiáng)雌激素所導(dǎo)致某些器官和組織毒副作用的藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是提供一種治療更年期綜合癥的中藥組合物，使既具有雌激素作用，又可避免長(zhǎng)期應(yīng)用過(guò)強(qiáng)雌激素所導(dǎo)致某些器官和組織毒副作用。本發(fā)明所要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種中藥組合物的制備方法，將其制成現(xiàn)代制劑，方便使用。為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提出了下述技術(shù)方案一種治療更年期綜合癥的組合物，其特征在于所述的組合物由下列重量份數(shù)的原料制成黑升麻提取物1-20份、大豆提取物1-5份、枸杞子提取物1-6份、淫羊藿提取物1-6份。該組合物優(yōu)選黑升麻提取物5-15份、大豆提取物l-3份、枸杞子提取物2-4份、淫羊藿提取物2-4份；進(jìn)一步優(yōu)選黑升麻提取物10份、大豆提取物2份、枸杞子提取物3份、淫羊藿提取物3份。黑升麻提取物系以毛茛科植物黑升麻CVa^"/i^e(L.)Nutt.的干燥的根與根莖為原料，以藥學(xué)可接受的方式提取制備而得，其中三萜皂苷的含量》2.5%。大豆提取物系以豆科植物大豆dy"/!eBar(L.)merri.的種子或其加工產(chǎn)物為原料，以藥學(xué)可接受的方式提取制備而得，其中大豆異黃爾的含量》10%。大豆加工產(chǎn)物為豆粕等。枸杞子提取物系以茄科植物寧夏枸杞AFC/WK6aAfln做L.的干燥成熟果實(shí)為原料，以藥學(xué)可接受的方式提取制備而得。淫羊藿提取物系以小檗科植物淫羊藿f/w恥rf/咖&reK/co/vjuMaxim.、箭葉淫羊藿f/^'aerfi咖sa《/ttafw顯(Sieb.etZucc.)Maxin.、柔毛淫羊藿^w'歪erf/i/顯/M/辦esce/JsMaxim.、巫山淫羊藿^w'顯erf/"邁(ws/;朋eflseT.S.Ying、或朝鮮淫羊藿￡/2'//咖Aorea"腿Nakai的干燥地上部分為原料，以藥學(xué)可接受的方式提取制備而得，其中淫羊藿苷的含量》5%。本發(fā)明組合物雌激素樣作用，可用于治療更年期綜合癥。本發(fā)明所述中藥組合物治療更年期綜合癥的技術(shù)效果可通過(guò)下列試驗(yàn)體現(xiàn)。1、臨床實(shí)驗(yàn)1.1實(shí)驗(yàn)方法使用雙盲、隨機(jī)、安慰劑)t照門(mén)診病人觀察的方法研究，30名受試者分為兩組本發(fā)明組合物組每日服用360mg本發(fā)明組合物，對(duì)照組服用淀粉制劑。在治療期間禁止服用其它豆類(lèi)食品或雌激素等制劑。整個(gè)觀察期2個(gè)月，第一次為篩選病人，即稱(chēng)為第一日，之后每月二次共四次進(jìn)行接診。第一次給病人按7個(gè)癥狀進(jìn)行分級(jí)打分。(潮熱面紅、自汗盜汗、心煩不寧、失眠多夢(mèng)、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、手足心熱)，每一癥狀打分標(biāo)準(zhǔn)為1-3分3分，癥狀中最嚴(yán)重者。其嚴(yán)重程度為患者不能忍受，不能堅(jiān)持正常工作，影響到日常生活，必需去醫(yī)院就醫(yī)。2分，癥狀中等程度。或者雖有較重癥狀，但還能忍受，堅(jiān)持一般的日常工作。1分，癥狀中最輕者。癥狀相對(duì)比較輕，患者能進(jìn)行一般工作。注意力轉(zhuǎn)移時(shí)，癥狀相對(duì)減輕。0分，沒(méi)有任何癥狀。上述七個(gè)主觀癥狀，重度者總分為3X7=21分，中度為14分，輕度為5分以下。1.2受試納入標(biāo)準(zhǔn)所有參加觀察者均為已婚健康婦女，并符合以下條件①有典型的更年期綜合癥狀，綜合評(píng)分在5以上②血中雌激素水平下降，而FSH與LH增高③3個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)類(lèi)固醇等激素。④無(wú)乳癌、子宮癌、妊娠、陰道出血、心血管病、肝病、過(guò)敏等既往病史。將受試者隨機(jī)分為2組，其基本情況見(jiàn)附表。兩組患者均進(jìn)行常規(guī)物理檢査和實(shí)驗(yàn)室檢査。1.3療效判定按7個(gè)癥狀治療前后綜合評(píng)分改變判定療效，并經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。藥物安全性分析采用定期血、尿、肝、腎功能常規(guī)檢査。1.4結(jié)果28例患者隨機(jī)分為兩組，本發(fā)明組合物組受試者平均年齡為52.7±4.58，更年期癥狀綜合平均分?jǐn)?shù)為14.68土2.47,而安慰組患者平均年齡為50.37±4.63歲，更年期癥狀綜合平均分?jǐn)?shù)為14.92±2.26，在服藥前兩組資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表l?！猒表l服用本發(fā)明組合物與安慰劑前后更年期綜合評(píng)分比較(『15,又士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>量組分別灌胃給予本發(fā)明組合物8.8g/kg、4.4g/kg、2.2g/kg，于手術(shù)后第9天開(kāi)始給藥，每日1次，連續(xù)30曰，于末次給藥后l小時(shí)，將小鼠放人XZC4型小鼠自主活動(dòng)測(cè)定儀中，測(cè)定10分鐘內(nèi)的自主活動(dòng)次數(shù)。組間試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2丄5試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2本發(fā)明組合物對(duì)去勢(shì)小鼠自主活動(dòng)的影響(iFl2，S土SD)組別劑量IOmin內(nèi)自主活動(dòng)次數(shù)(次)去勢(shì)組一389±98.7假去勢(shì)組—195±77.4"陽(yáng)性對(duì)照組20ug/Kg218±60.8"本發(fā)明組合物低劑量組2.2g/kg351土66.6本發(fā)明組合物中劑量組4.4g/kg273±78.6*本發(fā)明組合物高劑量組8.8g/kg228±72.3"與去勢(shì)組相比，'P<0.05;"p<0.01。試驗(yàn)結(jié)果表明，與去勢(shì)組相比，假去勢(shì)組小鼠的自主活動(dòng)次數(shù)明顯少，且具有非常顯著性意義(p<0.01)，表明造模成功。與去勢(shì)組相比，陽(yáng)性對(duì)照組、本發(fā)明組合物高劑量組小鼠的自主活動(dòng)次數(shù)明顯減少，且具有非常顯著性意義(P<0.01);本發(fā)明組合物中劑量組小鼠的自主活動(dòng)次數(shù)明顯減少，且具有顯著性意義(p<0.05)。上述結(jié)果顯示，本發(fā)明組合物能顯著減少去勢(shì)小鼠自主活動(dòng)，表明其具有良好的鎮(zhèn)靜作用。2.2對(duì)去勢(shì)大鼠血清雌二醇的影響2.2.1材料與方法2.2丄1藥物本發(fā)明組合物，自制；尼爾雌醇片，上海華聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)；人血清雌二醇(E2)放射免疫分析測(cè)定盒，北京邦定泰克生物技術(shù)有限公司提供。2.2丄2動(dòng)物健康雌性Wistar大鼠，12月齡，體重為250~320g，江蘇省中醫(yī)藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。2.2丄3724分光光度計(jì)，上海光學(xué)儀器廠。2.2.2方法去勢(shì)方法取健康大鼠，麻醉，摘除雙倒卵巢后第5天逐只進(jìn)行陰道涂片檢査，每天l次，連續(xù)5天，取卵巢摘除完全無(wú)動(dòng)情變化者(去勢(shì)組)用于實(shí)驗(yàn)。假去勢(shì)組動(dòng)物手術(shù)除不摘除卵巢外，余均同去勢(shì)組。雌性大鼠，取12只做假去勢(shì)組，余下去勢(shì)后檢査合格動(dòng)物用于實(shí)驗(yàn)。將去勢(shì)大鼠隨機(jī)分為5組，每組12只。假去勢(shì)組、去勢(shì)組，均給予生理鹽水，陽(yáng)性對(duì)照組灌胃給予尼爾雌醇10ug/Kg，高、中、低劑量組分別灌胃給予本發(fā)明組合物4.0g/kg、2.0g/kg、1.0g/kg，于手術(shù)后第9天開(kāi)始給藥，每日l(shuí)次，連續(xù)30日，于末次給藥后l小時(shí)，摘除眼球取血，按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作測(cè)定血清雌二^(E2)濃度。組間試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2.2.5試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3?！?本發(fā)明組合物對(duì)去勢(shì)大鼠血清E2濃度的影響(『12,X土SD)組別__血清E2濃度(pg/ml)去勢(shì)組一36.7±10.2假去勢(shì)組一68.1±7.4"陽(yáng)性對(duì)照組2.2g/kg63.7±11.廣本發(fā)明組合物低劑量組47.3±8.2本發(fā)明組合物中劑量組4.4g/kg50.8±9.5"本發(fā)明組合物高劑量組61.9±8.T'與去勢(shì)組相比，*P<0.05;"p<0.01。試驗(yàn)結(jié)果表明，與去勢(shì)組相比，假去勢(shì)組大鼠血清雌二醇(E2)濃度明顯高，且具有非常顯著性意義(p<0.01)，表明造模成功。與去勢(shì)組相比，陽(yáng)性對(duì)照組、本發(fā)明組合物高、中劑量組大鼠血清雌二斷E2)濃度明顯升高，且具有非常顯著性意義(p<0.01)。上述結(jié)果顯示，本發(fā)明組合物能顯著升高去勢(shì)大鼠血清雌二醇(E2)濃度。本發(fā)明組合物的制備方法將所述的原料混合，加入輔料，制成藥學(xué)可接受的制劑。劑型可采用膠囊、片、軟膠囊、滴丸、顆粒中的一種。本發(fā)明所述中藥組合物用于治療更年期綜合癥時(shí)可口服，根據(jù)病情和使用方式的不同，曰用量為100-2000mg。為了更好的說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，下文將對(duì)其具體實(shí)施方式做進(jìn)一步的表述，但本發(fā)明要求保護(hù)的范圍并不局限于下列實(shí)施方式。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l黑升麻提取物的制備稱(chēng)取黑升麻lKg,8倍量809b乙醇回流3次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮，在攪拌狀態(tài)下離心，收集固體物干燥，得黑升麻提取物132g,其中三萜皂苷的含量》2.9%(HPLC檢測(cè))。實(shí)施例2大豆提取物的制備稱(chēng)取豆粕lKg，8倍量80%乙醇回流2次，每次l.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮，在攪拌狀態(tài)下離心，收集固體物，加入D101大孔樹(shù)脂，用純水洗脫至無(wú)色，用80%乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇并濃縮、干燥，得大豆提取物提取物10g，其中大豆異黃酮的含量為20%(HPLC檢測(cè)，以大豆苷元、染料木素、黃豆苷3種成分計(jì))。實(shí)施例3淫羊藿提取物的制備稱(chēng)取淫羊藿lKg，8倍量80%乙醇回流2次，每次l.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮，在攪拌狀態(tài)下離心，收集固體物，洗滌，干燥，得淫羊藿提取物112g，其中淫羊藿苷的含量為8%(HPLC檢測(cè))實(shí)施例4枸杞子提取物的制備稱(chēng)取枸杞子lKg，加10倍量水煎煮2次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，濃縮，干燥，得枸杞子提取物117g。實(shí)施例5本發(fā)明組合物的制備處方黑升麻提取物90g、大豆提取物90g、枸杞子提取物90g、淫羊藿提取物90g制法將上述原料混合，加入淀粉、羧甲基纖維素鈉適量，制顆粒，灌膠囊，制成1000粒。實(shí)施例6本發(fā)明組合物的制備處方黑升麻提取物194g、大豆提取物49g、枸杞子提取物58g、淫羊藿提取物58g制法將上述原料混合，加入淀粉、羧甲基纖維素鈉適量，制顆粒，灌膠囊，制成1000粒。實(shí)施例7本發(fā)明組合物的制備處方黑升麻提取物180g、大豆提取物36g、枸杞子提取物72g、淫羊藿提取物72g制法將上述原料混合，加入淀粉、羧甲基纖維素鈉適量，制顆粒，灌膠囊，制成1000粒。實(shí)施例8本發(fā)明組合物的制備處方黑升麻提取物208g、大豆提取物42g、枸杞子提取物55g、淫羊藿提取物55g制法將上述原料混合，加入淀粉、羧甲基纖維素鈉適量，制顆粒，灌膠囊，制成1000粒。實(shí)施例9本發(fā)明組合物的制備處方黑升麻提取物200g、大豆提取物40g、枸杞子提取物60g、淫羊藿提取物60g審!l法將上述原料混合，加入淀粉、羧甲基纖維素鈉適量，制顆粒，灌膠囊，制成1000粒。實(shí)施例IO本發(fā)明組合物的制備處方黑升麻提取物166g、大豆提取物28g、枸杞子提取物83g、淫羊藿提取物83g制法將上述原料混合，加入淀粉、羧甲基纖維素鈉適量，制顆粒，灌膠囊，制成1000粒。實(shí)施例ll本發(fā)明組合物的制備處方黑升麻提取物152g、大豆提取物38g、枸杞子提取物57g、淫羊藿提取物114g制法將上述原料混合，加入淀粉、羧甲基纖維素鈉適量，制顆粒，灌膠囊，制成1000粒。實(shí)施例12本發(fā)明組合物的制備處方黑升麻提取物200g、大豆提取物40g、枸杞子提取物60g、淫羊藿提取物60g制法將上述原料混合，加入淀粉、羧甲基纖維素鈉適量，制顆粒，壓片，制成1000片。實(shí)施例13本發(fā)明組合物的制備處方黑升麻提取物200g、大豆提取物40g、枸杞子提取物60g、淫羊藿提取物60g制法將上述原料混合，加入聚乙二醇適量，混勻，滴制滴丸成1000粒。實(shí)施例14本發(fā)明組合物的制備處方黑升麻提取物200g、大豆提取物40g、枸杞子提取物60g、淫羊藿提取物60g制法將上述原料混合，加入大豆油、石蠟適量，混勻，壓制軟膠囊成1000粒。實(shí)施例15本發(fā)明組合物的制備處方黑升麻提取物200g、大豆提取物40g、枸杞子提取物60g、淫羊藿提取物60g制法將上述原料混合，加入淀粉，制顆粒，制成1000g。權(quán)利要求1、一種治療更年期綜合癥的組合物，其特征在于所述的組合物由下列重量份數(shù)的原料制成黑升麻提取物1-20份、大豆提取物1-5份、枸杞子提取物1-6份、淫羊藿提取物1-6份。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于該組合物由下列重量份數(shù)的原料制成黑升麻提取物5-15份、大豆提取物l-3份、枸杞子提取物2-4份、淫羊藿提取物2-4份。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于該組合物由下列重量份數(shù)的原料制成黑升麻提取物IO份、大豆提取物2份、枸杞子提取物3份、淫羊藿提取物3份。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于所述的黑升麻提取物系以黑升麻為原料，以藥學(xué)可接受的方式提取制備而得，其中三萜皂苷的含量》2.5%。5、根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于所述的大豆提取物系以大豆或其加工產(chǎn)物為原料，以藥學(xué)可接受的方式提取制備而得，其中大豆異黃兩的含量》10%。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于所述的大豆加工產(chǎn)物為豆粕。7、根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于所述的枸杞子提取物系以枸杞子為原料，以藥學(xué)可接受的方式提取制備而得。8、根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于所述的淫羊藿提取物系以淫羊藿為原料，以藥學(xué)可接受的方式提取制備而得，其中淫羊藿苷的含量》5%。9、權(quán)利要求l所述組合物的制備方法，其特征在于將所述的原料混合，加入輔料，制成藥學(xué)可接受的制劑。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的制劑的劑型可采用顆粒、片、膠囊、滴丸、軟膠囊中的一種。全文摘要本發(fā)明涉及一種安全有效、患者順應(yīng)性高的治療更年期綜合癥的組合物。該組合物由下列重量份的原料制成黑升麻提取物1-20份、大豆提取物1-5份、枸杞子提取物1-6份、淫羊藿提取物1-6份。本發(fā)明還涉及上述中藥組合物的制備方法，該方法包括下列步驟將所述的原料混合，加入輔料，制成藥學(xué)可接受的制劑，方便使用。文檔編號(hào)A61P15/12GK101380387SQ20081015591公開(kāi)日2009年3月11日申請(qǐng)日期2008年10月20日優(yōu)先權(quán)日2008年10月20日發(fā)明者張發(fā)成,毛志英,范淦彬申請(qǐng)人:南京榮世醫(yī)藥科技有限公司