專利名稱：抗阿米巴原蟲病的化合物還陽參素(8-Epigroshiemin)及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及植物中天然倍半萜內(nèi)酯活性物質(zhì)的化學(xué)合成，特別是一種抗阿米巴原蟲病的化合物還陽參素(8-Epigroshiemin)的合成方法，具體是對映選擇性合成具有抗阿米巴原蟲活性的天然倍半萜內(nèi)酯還陽參素[(—)-8-Epigrosheimin]的合成方法。利用市場上易得的原料出發(fā)，得到光學(xué)純的天然產(chǎn)物。該化合物可以作為殺菌及抗阿米巴的藥或其前體。
背景技術(shù)：
阿米巴可以寄生在人或者動物的溶組織內(nèi)。該原蟲多寄生于人和動物的腸道和肝臟，較少寄生于肺臟、腦和脾臟等部位，且以滋養(yǎng)體形式侵襲機(jī)體，從而引發(fā)阿米巴痢疾(表現(xiàn)為急、慢性阿米巴痢疾)或腸外感染(即阿米巴肝膿腫)。阿米巴腸病可引起許多嚴(yán)重的并發(fā)癥。如腸穿孔、腸出血、闌尾炎及闌尾周圍膿腫、阿米巴瘤、腸狹窄、腸息肉、腸梗阻、阿米巴肝膿瘍、肺和胸膜阿米巴病、心包阿米巴病、腦阿米巴病、阿米巴腹膜炎、泌尿阿米巴病、生殖阿米巴病、皮膚阿米巴病等。阿米巴對腸道的慢性刺激及炎性息肉均有癌變的可能。目前，世界上已有很多病例。而目前還沒有治療阿米巴病的特效藥物，很多治療這類藥物的副作用很大，如致癌、抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成、毒性大、神經(jīng)肌肉阻斷作用等，效果差。
1979年，Barbetti等人通過活性跟蹤的方法，發(fā)現(xiàn)還陽參(Crepis virens)的提取物具有殺菌和很強(qiáng)的抗阿米巴活性，最終分離得到了還陽參素[(+)-8-Epigrosheimin]。(BarbettiP，Casinovi C G，Santurbano B，et al.A grosheimin epimer from Crepis virens.Coll Czec Chem.Commun，1979，443123～3127)由于這個(gè)化合物在植物體中含量少，且合成困難，因而關(guān)于這個(gè)化合物的活性沒有進(jìn)一步報(bào)道。目前，還沒有關(guān)于這個(gè)化合物合成的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抗阿米巴原蟲病的化合物還陽參素[(—)-8-Epigroshiemin]的合成方法，可以從市售的右旋香芹酮(D-Carvone)和1，4—丁內(nèi)酯原料出發(fā)，僅用一個(gè)保護(hù)基，不用任何其它手性試劑和催化劑以及貴金屬試劑得到光學(xué)純的產(chǎn)物，可以方便得到這個(gè)化合物，實(shí)現(xiàn)了該化合物的首次全合成。該操作簡單，經(jīng)濟(jì)。有望得到治療阿米巴原蟲引起的多種疾病。
本發(fā)明以右旋香芹酮(D-Carvone)和1，4—丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)十八步以約10％的收率合成了目標(biāo)產(chǎn)物還陽參素[(—)-8-Epigrosheimin]。
本發(fā)明提供的一種抗阿米巴原蟲病化合物還陽參素[(—)-8-Epigrosheimin]的結(jié)構(gòu)如下
本發(fā)明還提供用于合成(—)-8-Epigrosheimin的中間體化合物。
本發(fā)明提供的一種抗阿米巴原蟲病化合物還陽參素[(—)-8-Epigrosheimin]的合成方法包括的步驟 由香芹酮合成得到的2-甲基-3-甲氧基甲基-5-異丙烯基-環(huán)戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和1，4—丁內(nèi)酯的三甲基烯醇硅醚在路易斯酸催化下得到中間體A；進(jìn)而得到中間體二醇B；通過氧化形成內(nèi)酯環(huán)，得到中間體C；通過用Vilsmeier試劑活化羰基，用硼氫化鈉還原得到中間體E；中間體E通過氧化得到醛，該醛在路易斯酸催化下，立體專一性地得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物F，然后在內(nèi)酯環(huán)上引入亞甲基得G、脫保護(hù)得H、選擇性氧化得到目標(biāo)化合物還陽參素(8-Epigrosheimin)，其反應(yīng)式如下
具體操作步驟 1)在-78℃下，二氯甲烷溶液中2-甲基-3-甲氧基甲基-5-異丙烯基-環(huán)戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和γ-丁內(nèi)酯的三甲基硅基烯醇硅醚縮和反應(yīng)，然后加入三氟化硼反應(yīng)1.5-2小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗，干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯，21)得到無色片狀固體內(nèi)酯A。
2)室溫下，內(nèi)酯A和氫氧化鉀于四氫呋喃/水中反應(yīng)4-5h，冰冷卻，加入HCl至pH＝1，用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入重氮甲烷反應(yīng)20min后，乙醚相無水硫酸鎂干燥，濃縮，硅膠柱層析，得到淺黃色油狀液體中間體二醇B。
3)二氯甲烷溶液中室溫下，二醇B、2，2，6，6-四甲基-吡啶-氮氧化物和四丁基氯化銨與碳酸氫鈉和碳酸鉀激烈攪拌反應(yīng)7-8h，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用食鹽水洗，干燥(MgSO4)，濃縮。所得粗品用硅膠柱層析(石油醚乙酸乙酯＝41)得淺黃色油狀液體中間體甲酯C。
4)攪拌下的甲酯C的四氫呋喃/水混合液中加入NaOH，在室溫下反應(yīng)80-90min。用HCl酸化至pH為1，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和NaCl洗，干燥(MgSO4)，濃縮，硅膠柱層析，得到無色固體中間體羧酸D。
5)在0℃下，N，N-二甲基甲酰胺與草酰氯于二氯甲烷溶液中反應(yīng)1-2h，脫除溶劑，固體產(chǎn)物加入乙腈和四氫呋喃，再在-30℃下與中間體羧酸D反應(yīng)2.5-3h；降溫度至-78℃，加入硼氫化鈉的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在-18℃下反應(yīng)7h，用HCl淬滅，二氯甲烷萃取，有機(jī)相用鹽水洗，干燥(MgSO4)，濃縮殘留物用硅膠柱層析(石油醚乙酸乙酯＝11)得到中間體E，為淺黃色油狀液體。
6)在-78℃下和二氯甲烷溶液中，草酰氯與二甲亞砜反應(yīng)30-40min，再與中間體E反應(yīng)3.5-4h，然后加入三乙胺升至室溫后，混合物用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到醛，然后將醛溶于二氯甲烷中，加入二異丙氧基氯化鈦，-18℃下溫度下反應(yīng)5-6h，加入飽和NaHCO3淬滅反應(yīng)，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用食鹽水洗，干燥，濃縮；粗品用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯，21～11)得到白色固體中間體F。
7)-78℃下，在四氫呋喃溶液中二異丙胺與正丁基鋰反應(yīng)30-40分鐘后，再與中間體F反應(yīng)45-50min，用鋼橋轉(zhuǎn)移到艾氏鹽(Eshenmoser鹽)的四氫呋喃懸濁液中室溫下反應(yīng)30-40min，鹽酸調(diào)pH為2，加入碳酸鉀固體使溶液呈堿性，二氯甲烷萃取5次，干燥(MgSO4)。過濾濃縮得到深黃色油狀物，所得粗品溶于氯仿中，在0℃下與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)15-30min，濃縮，氧化鋁柱層析，得中間體G。
8)中間體G、對甲苯磺酸吡啶鹽及叔丁醇回流3-4h，直接濃縮，硅膠柱層析，得油狀液體H。
9)室溫下，中間體H與鄰碘酰基苯甲酸在二甲亞砜溶液中反應(yīng)3.5-4h后，加水淬滅反應(yīng)，生成的白色固體用乙酸乙酯洗滌，分出有機(jī)相，水相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用食鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，粗品用硅膠柱層析，得白色固體目標(biāo)分子還陽參素(8-Epigrosheimin)。
本發(fā)明是提供了一種抗阿米巴原蟲病化合物還陽參素(8-Epigroshiemin)的合成方法，可以從市售的右旋香芹酮(D-Carvone)和1，4—丁內(nèi)酯原料出發(fā)，僅用一個(gè)保護(hù)基，不用任何其他手性試劑和催化劑以及貴金屬得到光學(xué)純的產(chǎn)物，可以方便得到這個(gè)化合物，實(shí)現(xiàn)了該化合物的首次全合成。若用市售的左旋香芹酮(L—Carvone)同樣可以合成還陽參素[(+)-8-Epigrosheimin]。該操作簡單，經(jīng)濟(jì)，產(chǎn)率高，可以作為用于治療阿米巴原蟲引起的疾病的特效藥。
具體實(shí)施例方式 下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例 本發(fā)明提供的抗阿米巴原蟲病化合物還陽參素[(—)-8-Epigrosheimin]的合成方法包括的步驟
具體合成步驟詳細(xì)描述如下 1.反應(yīng)所用原料2-甲基-3-甲氧基甲基-5-異丙烯基-環(huán)戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)的合成是參照文獻(xiàn)的方法來合成的，產(chǎn)率為50％。(Lee E，Yoon C H.Stereoselective favorskii rearrangement ofcarvone chlorohydrinExpedient synthesis of(+)-dihydronepetalactone and(+)-iridomyrmecin.JChem Soc，Chem Commun，1994479～481)。
2.中間體1的合成 在-78℃下，向2-甲基-3-甲氧基甲基-5-異丙烯基-環(huán)戊烷甲醛(300mg，1.4mmol)和γ-丁內(nèi)酯的三甲基硅基烯醇硅醚(330mg，2.1mmol)縮和反應(yīng)的二氯甲烷(10mL)溶液中逐滴加入三氟化硼(0.27mL，2.1mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。滴加完畢后，在該溫度下繼續(xù)反應(yīng)1.5小時(shí)至原料消耗完畢，加入飽和碳酸氫鈉(10mL)。分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗，干燥(無水MgSO4)，過濾，濃縮，硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯，2∶1)得到無色片狀固體1(310mg，68％)m.p.62-64℃；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ 1.13(d，J＝7.1Hz，3H)，1.78-1.87(m，5H)，2.00(s，1H)，2.20-2.23(m，1H)，2.26-2.31(m，1H)，2.37-2.44(m，2H)，2.69(dt，J＝5.4，9.6Hz，1H)，2.95(dd，J＝10.6，16.8Hz，1H)，3.36(s，3H)，4.07(s，2H)，4.16(dd，J＝9.2，16.4Hz，1H)，4.34(t，J＝8.8Hz，1H)，4.58(d，J＝6.7Hz，1H)，4.66(d，J＝6.7Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.91(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 15.9，23.8，24.1，36.8，37.5，43.9，46.3，49.3，55.3，66.6，69.9，79.7，95.5，110.8，147.6，177.9. 3.中間體2的合成 內(nèi)酯1(4.208g，14.1mmol)和氫氧化鉀(2.89g，42.3mmol)于四氫呋喃/水(80mL，41)，在室溫下反應(yīng)4h，然后用冰冷卻，加入鹽酸至pH＝1，然后用乙醚(80mL×3)萃取，合并有機(jī)相，加入重氮甲烷。20min后，乙醚相無水硫酸鎂干燥，濃縮，硅膠柱層析。得到淺黃色油狀液體2(4.381g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.02(d，J＝7.2Hz，3H)，1.63-1.84(m，7H)，1.92-2.00(m，1H)，2.31-2.39(m，1H)，2.54(dt，J＝4.3，9.4Hz，1H)，2.77-2.84(m，3H)，3.27(s，3H)，3.47-3.63(m，5H)，3.75(d，J＝10.3Hz，1H)，3.97(t，J＝4.4Hz，1H)，4.48(d，J＝6.8Hz，1H)，4.57(d，J＝6.7Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.82(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 15.6，23.8，32.6，36.1，36.2，46.3，47.1，48.3，51.4，55.1，60.5，71.4，80.0，95.2，109.7，147.1，175.0. 4.中間體3的合成 二醇2(987mg，3.0mmol)和2，2，6，6-四甲基-吡啶-氮氧化物(72mg，0.46mmol)以及四丁基氯化銨的二氯甲烷(30mL)溶液和30mL的碳酸氫鈉(0.50M)和碳酸鉀(0.05M)，在室溫下激烈攪拌7h。分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(60mL×3)萃取。合并有機(jī)相，用食鹽水洗，干燥，濃縮。所得粗品用硅膠柱層析(石油醚乙酸乙酯＝41)得淺黃色油狀液體3(868mg，89％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.13(d，J＝7.2Hz，3H)，1.74(m，4H)，1.89(dt，J＝4.3，13.1Hz，1H)，2.11(m，1H)，2.18(m，1H)，2.75(ddd，J＝9.9，17.7，45.3Hz，1H)，2.94(m，1H)，3.14(dd，J＝9.5，19.3Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.72(s，3H)，4.03(t，J＝4.9Hz，1H)，4.50(dd，J＝2.0，9.1Hz，1H)，4.53(d，J＝6.7Hz，1H)，4.63(d，J＝6.7Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.88(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 16.4，23.1，32.0，36.0，36.9，43.7，45.9，48.6，52.5，55.3，79.0，81.3，95.4，112.4，143.3，171.1，174.4. 5.中間體4的合成 向正在攪拌的甲酯3(3.224g，9.88mmol)的四氫呋喃/水(50mL，41)混合液中加入氫氧化鈉(4.15g，98.8mmol)。在室溫下反應(yīng)80min至原料消耗完畢。溶液用HCl酸化至pH為1，所得混合物用二氯甲烷(40mL×3)萃取。合并有機(jī)相，用飽和NaCl洗，干燥(MgSO4)，濃縮，硅膠柱層析，得到無色固體羧酸4(2.939g，95％)。m.p.100-102℃(ether/petroleum ether)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.12(d，J＝6.7Hz，3H)，1.71-1.74(m，4H)，1.87(dt，J＝4.3，13.1Hz，1H)，2.14-2.19(m，2H)，2.77(ddd，J＝9.8，17.9，37.7Hz，1H)，2.89-2.96(m，1H)，3.16(dd，J＝9.6，18.8Hz，1H)，3.32(s，3H)，4.02(t，J＝4.4Hz，1H)，4.52-4.55(m，2H)，4.63(d，J＝6.8Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.86(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 16.3，23.0，31.8，35.9，36.9，43.4，45.8，48.5，55.1，79.2，81.5，95.2，112.5，143.1，174.3，175.0. 6.中間體5的合成 在0℃下，向N，N-二甲基甲酰胺(1.1mL，13.9mmol)的二氯甲烷(13mL)溶液中滴加草酰氯(2.5mL，30mmol)，有白色固體產(chǎn)生，并伴有氣泡生成。在該溫度下反應(yīng)1h，然后減壓脫除溶劑，得白色固體。然后，加入乙腈(10mL)和四氫呋喃(32mL)，隨后在-30℃下加入羧酸4(3.766g，12.06mmol)，在該溫度下反應(yīng)2.5h。溫度降至-78℃，加入硼氫化鈉(1.11g，31mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6.3mL)溶液，繼續(xù)在-18℃下，反應(yīng)7h。反應(yīng)用HCl淬滅，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用鹽水洗，干燥(MgSO4)。濃縮殘留物用硅膠柱層析(石油醚乙酸乙酯＝11)得到5(2.441g，68％)，為淺黃色油狀液體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.10(d，J＝7.2Hz，3H)，1.73-1.77(m，4H)，1.89(dt，J＝4.4，12.9Hz，1H)，2.02-2.06(m，1H)，2.14-2.23(m，1H)，2.36-2.56(m，4H)，2.90-2.97(m，1H)，3.33(s，3H)，3.62(dd，J＝2.5，4.5Hz，2H)，4.03(t，J＝4.9Hz，1H)，4.29(dd，J＝2.8，7.0Hz，1H)，4.53(d，J＝6.7Hz，1H)，4.63(d，J＝6.7Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.88(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 16.4，23.1，31.4，36.2，37.6，40.9，46.1，48.8，55.3，62.4，79.4，82.7，95.4，112.4，143.8，176.9. 7.中間體6的合成 在-78℃下，向草酰氯(0.80mL，9.45mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中逐滴加入二甲亞砜(1.8mL，18.88mmol)的二氯甲烷(5.0mL)，在該溫度下反應(yīng)30min后，逐滴加入5(1.878g，6.30mmol)的二氯甲烷(11mL)溶液。繼續(xù)在相同的溫度下反應(yīng)3.5h，然后加入三乙胺(6.6mL)。待升至室溫后，混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到醛，不經(jīng)分離直接供下一步用。
將以上所得醛溶于二氯甲烷(50mL)中，在-18℃下，加入二異丙氧基氯化鈦(980mg，4.1mmol)。在該溫度下反應(yīng)5h，加入飽和NaHCO3(20mL)淬滅反應(yīng)，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用食鹽水洗，干燥，濃縮。粗品用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯，21～11)得到白色固體6(1.604g，85％，兩步)。m.p.115-117℃(乙醚/石油醚)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.17(d，J＝6.5Hz，3H)，1.70-1.77(m，1H)，1.90(s，1H)，2.01-2.12(m，3H)，2.28-2.36(m，2H)，2.45(dd，J＝7.9，17.1Hz，1H)，2.68(dd，J＝5.1，13.4Hz，1H)，2.87(dd，J＝12.6，17.1Hz，1H)，3.14(dd，J＝10.5，17.2Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.97(m，2H)，4.01(t，J＝3.3Hz，1H)，4.59(d，J＝6.8Hz，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，1H)，4.94(s，1H)，5.04(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 15.1，32.0，36.1，44.2，44.3，45.0，50.5，55.4，63.5，80.4，81.5，95.3，115.6，143.3，176.0. 8.中間體7的合成 在-78℃下，向二異丙胺(0.76mL，5.4mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加正丁基鋰(2.16M，2.5mL，5.4mmol)。30分鐘后，逐滴加入6(398mg，1.34mmol)的四氫呋喃(5mL)。繼續(xù)在-78℃下反應(yīng)45min，用鋼橋轉(zhuǎn)移到Eshenmoser鹽(2.013g，10.9mmol)的四氫呋喃(5mL)懸濁液中，然后在室溫下反應(yīng)30min，加入鹽酸至pH為2，數(shù)分鐘后，加入碳酸鉀固體，使溶液呈堿性。用二氯甲烷萃取5次，干燥(MgSO4)。過濾濃縮得到深黃色油狀物，未經(jīng)分離直接供下一步反應(yīng)。
將以上所得粗品溶于氯仿(25mL)中，在0℃下，加入間氯過氧苯甲酸(260mg，1.3mmol)。在該溫度下反應(yīng)15min，濃縮，氧化鋁柱層析，得7(297mg，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.16(d，J＝6.3Hz，3H)，1.76-1.83(m，1H)，2.00(ddd，J＝0.9，6.9，13.5Hz，1H)，2.07-2.13(m，2H)，2.17(d，J＝6.1Hz，1H)，2.33(dd，J＝2.8，13.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝4.9，13.4Hz，1H)，2.81(ddd，J＝3.0，5.7，8.9Hz，1H)，3.10(dd，J＝9.6，16.9Hz，1H)，3.34(s.3H)，4.02(s，1H)，4.12(t，J＝9.8Hz，1H)，4.31(s，1H)，4.57(d，J＝6.8Hz，1H)，4.66(d，J＝6.8Hz，1H)，4.95(s，1H)，5.00(s，1H)，5.58(d，J＝3.1Hz，1H)，6.30(d，J＝3.5Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.8，36.3，43.8，44.0，44.9，51.0，53.1，55.3，63.9，79.9，80.5，95.2，115.9，121.0，136.2，143.0，169.7. 9.中間體8的合成 中間體7(77mg，0.20mmol)與對甲苯磺酸吡啶鹽(503mg，2.0mmol)及叔丁醇(2mL)回流約3h，直接濃縮，硅膠柱層析，得油狀液體8(49mg，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，1.93-1.97(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，2.38(dd，J＝2.7，13.5Hz，1H)，2.71(dd，J＝4.8，13.5Hz，1H)，2.85(ddd，J＝2.9，5.5，8.7Hz，1H)，3.23(dd，J＝9.5，17.8Hz，1H)，4.14(t，J＝9.8Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.34(td，J＝2.6，4.8Hz，1H)，4.99(s，1H)，5.04(s，1H)，5.62(d，J＝3.1Hz，1H)，6.36(d，J＝3.5Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.5，38.8，44.2，44.4，45.0，50.6，53.2，64.0，75.6，79.9，116.0，121.2，136.3，143.1，169.8. 10.目標(biāo)分子的合成 室溫下，向8(42mg，0.13mmol)的二甲亞砜(1.5mL)溶液中加入鄰碘酰基苯甲酸(1.2eq，44mg，0.16mmol)。在該溫度下反應(yīng)3.5h后，加入水淬滅反應(yīng)。生成的白色固體用乙酸乙酯(10mL)洗滌，分出有機(jī)相，水相用乙醚(30mL×3)萃取。合并有機(jī)相，用食鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，粗品用硅膠柱層析，得白色固體目標(biāo)分子(—)-8-Epigrosheimin(42mg，96％)。m.p.137-138℃(乙醚/石油醚)，lit.147-149℃(二氯甲烷)，157-158℃(乙酸乙酯)；[α]D20＝-34.4(c＝1.18，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.28(d，J＝6.8Hz，3H)，2.25-2.39(m，2H)，2.50(dd，J＝4.0，13.8Hz，1H)，2.55-2.59(m，2H)，2.69(dd，J＝3.0，13.9Hz，1H)，3.06(dt，J＝3.4，8.0Hz，1H)，3.13-3.16(m，1H)，4.46(s，1H)，4.55(t，J＝9.1Hz，1H)，4.83(s，1H)，5.08(s，1H)，5.08(s，1H)，5.68(d，J＝3.0Hz，1H)，6.45(d，J＝3.3Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.1，39.8，43.7，46.7，47.0，48.3，50.2，65.8，81.2，115.7，122.1，135.9，143.7，169.7，219.5；HRMS(ESI)calcd for C15H18O4+Na285.1097，found 285.1110。
權(quán)利要求
1、一種抗阿米巴原蟲病化合物還陽參素[(—)-8-Epigrosheimin]，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)
2、一種式A結(jié)構(gòu)的化合物
3、一種式B結(jié)構(gòu)的化合物
4、一種式C結(jié)構(gòu)的化合物
5、一種式D結(jié)構(gòu)的化合物
6、一種式E結(jié)構(gòu)的化合物
7、一種式F結(jié)構(gòu)的化合物
8、一種式G結(jié)構(gòu)的化合物
9、一種式H結(jié)構(gòu)的化合物
10、權(quán)利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于它包括的步驟
由香芹酮合成得到的2-甲基-3-甲氧基甲基-5-異丙烯基-環(huán)戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和1，4—丁內(nèi)酯的三甲基烯醇硅醚在路易斯酸催化下得到中間體A；進(jìn)而得到中間體二醇B；通過氧化形成內(nèi)酯環(huán)，得到中間體C；通過用Vilsmeier試劑活化羰基，用硼氫化鈉還原得到中間體E；中間體E通過氧化得到醛，該醛在路易斯酸催化下，立體專一性地得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物F；然后在內(nèi)酯環(huán)上引入亞甲基得G、脫保護(hù)得H、選擇性氧化得到目標(biāo)化合物還陽參素(8-Epigrosheimin)，其反應(yīng)式如下
具體操作步驟
1)在-78℃下，2-甲基-3-甲氧基甲基-5-異丙烯基-環(huán)戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和γ-丁內(nèi)酯的三甲基硅基烯醇硅醚在二氯甲烷溶液中縮和反應(yīng)，然后加入三氟化硼反應(yīng)1.5-2小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗，干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析得到無色片狀固體內(nèi)酯A；
2)室溫下，內(nèi)酯A和氫氧化鉀于四氫呋喃/水中反應(yīng)4-5h，冰冷卻，加入HCl至pH＝1，乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入重氮甲烷反應(yīng)20min后，乙醚相無水硫酸鎂干燥，濃縮，硅膠柱層析，得淺黃色油狀液體中間體二醇B；
3)室溫下，二醇B、2，2，6，6-四甲基-吡啶-氮氧化物和四丁基氯化銨與碳酸氫鈉和碳酸鉀在二氯甲烷溶液中激烈攪拌反應(yīng)7-8h，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用食鹽水洗，干燥，濃縮。所得粗品用硅膠柱層析得淺黃色油狀液體中間體甲酯C；
4)在室溫下，甲酯C的四氫呋喃/水混合液中加入NaOH，攪拌反應(yīng)80-90min；用HCl酸化至pH為1，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和NaCl洗，干燥，濃縮，硅膠柱層析，得到無色固體中間體羧酸D；
5)在0℃下，N，N-二甲基甲酰胺與草酰氯于二氯甲烷溶液中反應(yīng)1-2h，脫除溶劑，固體產(chǎn)物加入乙腈和四氫呋喃，再在-30℃下與中間體羧酸D反應(yīng)2.5-3h；降溫至-78℃，加入硼氫化鈉的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在-18℃下反應(yīng)7-8h，用鹽酸淬滅，二氯甲烷萃取，有機(jī)相用鹽水洗，干燥，濃縮殘留物用硅膠柱層析得到中間體E；
6)在-78℃下和二氯甲烷溶液中，草酰氯與二甲亞砜反應(yīng)30-40min，再加入中間體E反應(yīng)3.5-4h，然后加入三乙胺升至室溫后，混合物用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗，干燥，過濾，濃縮，得到醛，然后將醛溶于二氯甲烷中，加入二異丙氧基氯化鈦，-18℃下溫度下反應(yīng)5-6h，加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應(yīng)，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用食鹽水洗，干燥，濃縮；粗品用硅膠柱層析得到中間體F；
7)-78℃下，在四氫呋喃溶液中二異丙胺與正丁基鋰反應(yīng)30-40分鐘后，再與中間體F反應(yīng)45-50min，用鋼橋轉(zhuǎn)移到艾氏鹽(Eshenmoser鹽)的四氫呋喃懸濁液中室溫下反應(yīng)30-40min，鹽酸調(diào)pH為2，加入碳酸鉀固體使溶液呈堿性，二氯甲烷萃取，干燥；過濾，濃縮得到深黃色油狀物，所得粗品溶于氯仿中，在0℃下與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)15-30min，濃縮，氧化鋁柱層析，得中間體G；
8)中間體G、對甲苯磺酸吡啶鹽及叔丁醇一起回流3-4h，直接濃縮，硅膠柱層析，得油狀液體H；
9)室溫下，中間體H與鄰碘?；郊姿嵩诙讈嗧咳芤褐蟹磻?yīng)3.5-4h后，加水淬滅反應(yīng)，生成的白色固體用乙酸乙酯洗滌，分出有機(jī)相，水相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用食鹽水洗，干燥，過濾，濃縮，粗品用硅膠柱層析，得白色固體目標(biāo)分子還陽參素(8-Epigrosheimin)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗阿米巴原蟲病的化合物還陽參素(8-Epigroshiemin)的合成方法，由香芹酮合成得到的2-甲基-3-甲氧基甲基-5-異丙烯基-環(huán)戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和1，4-丁內(nèi)酯的三甲基烯醇硅醚在路易斯酸催化下得到中間體；進(jìn)而得到中間體二醇；再通過氧化形成內(nèi)酯環(huán)，在堿性條件下水解，酸化；通過用威爾斯邁爾(Vilsmeier)試劑活化羰基，還原和氧化得到醛，該醛在路易斯酸催化下，立體專一性地得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物；然后在內(nèi)酯環(huán)上引入亞甲基、脫保護(hù)、選擇性氧化得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明以較高的產(chǎn)率合成了該化合物，活性測試表明該物質(zhì)有很強(qiáng)的抗阿米巴原蟲活性，可以作為治療阿米巴原蟲病的特效藥。
文檔編號A61P33/02GK101429182SQ200810153168
公開日2009年5月13日 申請日期2008年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月20日
發(fā)明者徐效華, 楊海申, 喬曉曉, 謝龍觀 申請人:南開大學(xué)