專(zhuān)利名稱(chēng)：中烏頭堿?；a(chǎn)物氮氧化物與制備及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中烏頭堿?；a(chǎn)物氮氧化物的合成方法及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥、農(nóng)藥藥物合成 技術(shù)領(lǐng)域。
(二)
背景技術(shù)：
中烏頭堿是川產(chǎn)道地藥材附子中的主要成分，附子為毛茛科植物烏頭G4comhw 0^脂'^^//0^ .)的子根，是我國(guó)著名常用中藥，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其功效主要有 鎮(zhèn)痛、強(qiáng)心、回陽(yáng)救逆等。李文蘭等對(duì)烏頭類(lèi)生物堿的藥理研究進(jìn)行總結(jié)，表明其主要具有 抗炎、鎮(zhèn)痛、強(qiáng)心、抗癌和抗心律失常作用。但因其有大毒而被列為下等藥，臨床上多有中 毒事件發(fā)生而阻礙了它的藥用價(jià)值。因此，關(guān)于二萜生物堿的構(gòu)效關(guān)系的研究越來(lái)越多。王 勇等人對(duì)C19去甲二萜生物堿構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)二萜生物堿取代基種類(lèi)、位置不同， 毒性不同。含氧取代基多的毒性大于含氧取代基少的；鄭平等對(duì)3, 15- diacetyl-benzoylaconine 、烏頭堿3-乙酰烏頭堿的鎮(zhèn)痛劑量、致心律失常和致呼吸抑制劑量與LD50 進(jìn)行了比較，盡管鎮(zhèn)痛劑量3， 15-diacetyl-benzoylaconine 〉 3-乙酰烏頭堿>烏頭堿，但其毒性 劑量3, 15- diacetyl- benzoylaconine < 3-乙酰烏頭堿<烏頭堿，鎮(zhèn)痛指數(shù)3, 15- diacetyl-benzoylaconine > 3-乙酰烏頭堿>烏頭堿，8位酯基的毒性遠(yuǎn)大于鎮(zhèn)痛活性。范舉正對(duì)去甲二 萜生物堿的化學(xué)研究進(jìn)行了總結(jié)，例舉了國(guó)內(nèi)外關(guān)于去甲二萜生物堿的結(jié)構(gòu)修飾。四川大學(xué) 王鋒鵬課題組對(duì)二萜生物堿的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)改造及其抗腫瘤和鎮(zhèn)痛等藥理活性進(jìn)行了較為深入 的研究。如以滇烏堿為原料分別對(duì)結(jié)構(gòu)中的ABC環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來(lái)得到紫杉醇類(lèi)似結(jié)構(gòu)并對(duì) 其進(jìn)行抗腫瘤活性的篩選。日本三和株式會(huì)社對(duì)二萜生物堿結(jié)構(gòu)中的3、 8和15位羥基進(jìn)行 了一系列?；磻?yīng)并對(duì)新化合物做了解熱鎮(zhèn)痛活性的測(cè)試，發(fā)現(xiàn)羥基?；蠼鉄徭?zhèn)痛活性有 顯著提高并在96年申請(qǐng)了專(zhuān)利。
雖然對(duì)二萜生物堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾(或結(jié)構(gòu)改造)及衍生物的鎮(zhèn)痛活性、抗腫瘤活性、抗 心律失常等醫(yī)藥用途的活性研究雖已開(kāi)展多年，但都主要針對(duì)烏頭堿、次烏頭堿和滇烏堿等
去甲二萜生物堿的結(jié)構(gòu)修飾。而以中烏頭堿及其酰化物為原料進(jìn)行氮原子氧化的結(jié)構(gòu)修飾的 研究還未見(jiàn)報(bào)道。但關(guān)于去甲二萜生物堿氮氧化反應(yīng)國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，BaiYili等對(duì)烏頭堿、 次烏頭堿等去甲二萜生物堿進(jìn)行氮氧化反應(yīng)合成了 8個(gè)去甲二萜生物堿并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證， 發(fā)現(xiàn)3位存在羥基時(shí)氮氧化反應(yīng)效果不好。但其未對(duì)中烏頭堿酰化物進(jìn)行氮氧化反應(yīng)，也未對(duì)衍生物做活性研究。
發(fā)明內(nèi)容-
1、 發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種具有生物活性的中烏頭堿?；a(chǎn)物氮氧化物的合 成方法。
2、 技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)發(fā)明采用的手段是將中烏頭堿?；?，用間氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)
作為氧化劑在冰浴或室溫條件下反應(yīng)，即可合成中烏頭堿?；a(chǎn)物氮氧化物。
本發(fā)明是將中烏頭堿?；?分子式通式(II))溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?如氯仿)中，用間
氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)作為氧化劑，在10-40'C條件下攪拌反應(yīng)3-20小時(shí)，調(diào)pH至8-10 后萃取，減壓蒸餾后柱層析分離得到相應(yīng)的中烏頭堿?；锏牡趸?分子式通式(I ))。 所有的產(chǎn)物利用紅外色譜、電子轟擊電離質(zhì)譜、核磁共振等波譜聯(lián)合進(jìn)行表征和分析。
<formula>formula see original document page 4</formula> (I )
式中R為1-4個(gè)碳原子的烷基；R,、 R2、 R3為氫原子、羥基、脂肪族?；蚍枷阕艴；?br>
<formula>formula see original document page 4</formula> (II)
式中R為l-4個(gè)碳原子的烷基；R卜R2、 R3為氫原子、羥基、脂肪族?；蚍枷阕艴；?。
(四)具體實(shí)施
實(shí)施例1
將209mg中烏頭堿溶解于2mL吡啶中，再逐滴加入1.5mL乙酸酐，室溫下攪拌20小時(shí)。飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH到9，氯仿萃取后，氯仿層水洗3次干燥，減壓蒸餾得中烏頭堿乙?；?產(chǎn)物240.9mg。將溶解的246.3mg間氯過(guò)氧苯甲酸，在室溫?cái)嚢柘戮徛尤胫林袨躅^堿乙酰 化產(chǎn)物氯仿溶液中，反應(yīng)10小時(shí)后調(diào)pH到9，氯仿萃取后，氯仿層水洗3次干燥，減壓蒸 餾得混合物245.3mg。將混合物上硅膠柱分離，依次用200mL氯仿/甲醇^50:l， 300mL氯仿/ 甲醇=50:1洗脫，得到氮氧化-3-0-乙?；袨躅^堿56mg。 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)用質(zhì)譜檢測(cè)證實(shí)，EI-Msm/z: 690(M+);
核磁檢領(lǐng)!l， 'HNMR(CDCl3) (ppm): 1.43(3H,s) ,2.14(3H,s), 2.36(3H, s), 2.86(1H,d), 2.90(1H， m), 3.23, 3.26， 3.27， 3.77(3H， s) ， 3.94(1H， s)， 4.04(1H， d)， 4.10(1H， br, s), 4.16(1H， d), 4.50(1H, dd)， 4.87(1H, d)， 4.90(1H， dd)， 7.50(2H, m), 7.61(2H， m)， 8.02(2H, t);
核磁檢測(cè)，13CNMR(CDC13) S : 172.4， 170.2， 21.1， 21.2， 165.7， 133.6， 129.6, 129.4, 128.8.
實(shí)施例2
將200mg中烏頭堿溶解于2mL吡啶中，再逐滴加入1.5mL丙酸酐，室溫下攪拌20小時(shí)。 飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH到9，氯仿萃取后，水洗3次干燥，減壓蒸餾得中烏頭堿丙酰化產(chǎn)物 219mg。再將溶解的226.9mg間氯過(guò)氧苯甲酸，在室溫?cái)嚢柘戮徛尤胫林袨躅^堿丙酰化產(chǎn) 物溶液中，反應(yīng)10小時(shí)后調(diào)pH至9，氯仿萃取后，氯仿層水洗3次干燥，減壓蒸餾得混合 物146.6mg。將混合物上硅膠柱分離,依次用200ml氯仿/甲醇-100:l， 200mL氯仿/甲醇=50:1 洗脫，得到氮氧化-3-0-丙酰基中烏頭堿71mg。
產(chǎn)物結(jié)構(gòu)用質(zhì)譜檢測(cè)證實(shí)，EI-Ms/w/z: 704(M+);
核磁檢測(cè)，iHNMR(CDCl3)(ppm): U6(3H, t), 1.43(3H， s), 2.47(2H, d), 2.49(1H， t)， 3.21， 3.25, 3.28, 3.74(each3H， s)，3.60(3H, s), 3.84(1H, s)， 4.05(1H， m), 4.32(1H， s)， 4.50(1H， t), 4.88(1H, d), 4.92(1H， dd), 7.47(2H, t), 7.60(2H, t), 8.03(2H， d);
核磁檢測(cè)，13CNMR(CDC13) S : 173.5, 172.5, 166.0, 21.2， 133.5， 129.6, 129.5, 128.8, 61.0， 59.0, 58.8, 56.7.
權(quán)利要求
1、中烏頭堿?；a(chǎn)物氮氧化物，為如下分子式通式(I)所示的化合物式中R為1-4個(gè)碳原子的烷基；R1、R2、R3為氫原子、羥基、脂肪族?；蚍枷阕艴；?。
2、如權(quán)利要求1所述中烏頭堿?；a(chǎn)物氮氧化物的合成方法，其特征是以中烏頭堿酰化 物(分子式通式(II))為原料，用間氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)作為氧化劑，在10-4(TC條件 下攪拌反應(yīng)3-20小時(shí)，調(diào)pH至8-10后萃取，減壓蒸餾后柱層析分離得到具有分子式通式(I ) 結(jié)構(gòu)的中烏頭堿?；锏牡趸?。<formula>formula see original document page 2</formula> (II)式中R為l-4個(gè)碳原子的烷基；R卜R2、 R3為氫原子、羥基、脂肪族?；蚍枷阕艴；?。
3、 如權(quán)利要求書(shū)1所述的中烏頭堿?；a(chǎn)物氮氧化物的應(yīng)用，其特征是作為殺蟲(chóng)藥物應(yīng)用。
4、 如權(quán)利要求書(shū)l所述的中烏頭堿?；a(chǎn)物氮氧化物的應(yīng)用，其特征是作為鎮(zhèn)痛、抗心 律失常、抗腫瘤藥物應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種中烏頭堿酰化產(chǎn)物的氮氧化物(化合物結(jié)構(gòu)如圖)的制備及應(yīng)用，屬于醫(yī)藥、農(nóng)藥藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。該中烏頭堿?；a(chǎn)物氮氧化物的制備方法是以中烏頭堿酰化物為原料，用間氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)作為氧化劑，在10-40℃條件下攪拌反應(yīng)3-20小時(shí)，調(diào)pH至8-10后萃取，減壓蒸餾后柱層析分離得到中烏頭堿?；锏牡趸铩Ｔ摶衔锞哂忻黠@的殺蟲(chóng)活性，明顯的鎮(zhèn)痛、抗心律失常、抗腫瘤等活性，可被用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等方面的新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。式中R為1-4個(gè)碳原子的烷基；R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>、R<sub>3</sub>為氫原子、羥基、脂肪族?；蚍枷阕艴；?。
文檔編號(hào)A61P9/06GK101434580SQ200810147989
公開(kāi)日2009年5月20日 申請(qǐng)日期2008年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月24日
發(fā)明者侯大斌, 平 葉, 楊海君, 惠 王, 王朝陽(yáng), 袁小紅, 林 馬 申請(qǐng)人:西南科技大學(xué)