專利名稱：：洛沙平和阿莫沙平在制備治療疼痛的藥物中的應(yīng)用的制作方法洛沙平和阿莫沙平在制備治療疼痛的藥物中的應(yīng)用本申請是申請日為2003年11月20日，中國國家申請?zhí)枮?00380104151.1，發(fā)明題目為"洛沙平和阿莫沙平在制備治療疼痛的藥物中的應(yīng)用"的分案申請。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及，通過給有這種治療或控制需求的患者服用有效量的洛沙平或阿莫沙平、或在體內(nèi)提供洛沙平或阿莫沙平的物質(zhì)治療和控制疼痛。進一步地，本發(fā)明涉及通過全身給予(例如通過吸入)洛沙平、阿莫沙平、或在體內(nèi)提供洛沙平或阿莫沙平的物質(zhì)治療或控制疼痛。洛沙平[2-氯-ll(4-曱基-l-哌嗪基)二苯(b，f)(1，4)氧氮雜萆]是一種抗精神病藥，尤其用于治療精神分裂癥或相關(guān)精神病。它以鹽，通常是鹽酸鹽或琥珀酸鹽的形式供商購。阿莫沙平[2-氯-11(1-哌嗪基)二苯(b，f)(1，4)氧氮雜]是已知的抗抑郁藥，它區(qū)別于其它的抗抑郁藥在于它既具有抗抑郁效力，又具有抗精神病效力。因此，阿莫沙平不同于其它抗抑郁藥，主要用于治療精神病性抑郁癥。一些專利和文獻指出，選擇性抗精神病藥和/或抗抑郁藥可在一定程度上治療疼痛。然而，支持這些推測的數(shù)據(jù)是分散和不穩(wěn)定的，一些藥物顯示了不同程度控制疼痛的一些能力，而相同藥理學類別的其它化合物在疼痛控制方面卻完全無效。因此，沒有真正全面的模式出現(xiàn)。例如，美國專利5,929，070、5'945，416和6，258，807公開了單獨或聯(lián)合使用奧氮平治療各種類型的疼痛。美國專利6，444，665公開了使用各種非典型性抗精神病化合物，也就是利培酮、氯氮平、喹硫平、舍p引哚、齊拉西酮和佐替平來治療疼痛，尤其是當和許多其它疼痛緩解藥一起給藥時。另一方面，另一項研究[Schreiber等人，(1999)PharmacologyBiochemistryBehavior64:75]和文獻指出，非典型性抗精神病藥，即使是同類(例如奧氮平和氯氮平)之間，在它們控制疼痛的能力方面存在區(qū)別，從而證明了鎮(zhèn)痛作用不是抗精神病藥物的同類效果。美國專利6,290,986公開了以含卵磷脂有機凝膠的特定制劑透皮給予各種藥物以控制局部疼痛。公開了用于這種制劑的一些抗抑郁藥，特別是阿米替林和多塞平。然而，那些抗抑郁藥只主張了僅與愈創(chuàng)甘油醚---種已知其本身具有鎮(zhèn)痛效果的化合物一一聯(lián)用有效的權(quán)利要求，當不與愈創(chuàng)甘油醚一起給藥時，沒有跡象顯示抗抑郁藥有效。在專利文本的末尾表達了一種"信心，，，那就是許多其它三環(huán)類藥物包括阿莫沙平會顯示出類似的活性。在同一系列的較晚專利第6,479,074號中，阿莫沙平被包括在三環(huán)類化合物的名單中，據(jù)說能用在某些透皮組合物中治療局部疼痛，再次與愈創(chuàng)甘油醚聯(lián)合給藥。然而，沒有報道阿莫沙平的數(shù)據(jù)。類似地，美國專利6,638,981聲稱，由于它們的局部麻醉作用，通過使用局部施用的組合物，含抗抑郁藥的組合物在治療局部疼痛中是有效的。然而，那篇專利中沒有提到全身給藥后抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛效果。提到了十類抗抑郁藥，包括各種或"所有"類別。每一類都包括據(jù)推測具有鎮(zhèn)痛活性的大量化合物。阿莫沙平被列在其中一個種類的其它大量化合物中，但仍然沒有給出數(shù)據(jù)，或者實際上，該專利中單獨命名的大部分化合物都沒有給出。相反地，數(shù)據(jù)集中在兩個化合物——阿米替林和氯胺酮上。美國專利5，900，249和6，211，171也在據(jù)說當摻入局部組合物(例如作為局麻劑)時能用于控制疼痛的大量化合物中提到了阿莫沙平，但仍然沒有給出阿莫沙平的數(shù)據(jù)，也沒有提出全身給藥后抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛效果。Lynch,["Antidepressantsasanalgesics:areviewofrandomizedcontrolledtrials"(2001)RevuedePsychiatreetdeNeuroscience26:30],總結(jié)了調(diào)查抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛效果的59個隨機的安慰劑-對照試驗的結(jié)果后得出"有重要證據(jù)表明，三環(huán)類抗抑郁藥能鎮(zhèn)痛，而曲唑酮卻不能；關(guān)于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的數(shù)據(jù)是矛盾的。"然而，即使對于三環(huán)類抗抑郁藥來說，所引用的41篇文獻也僅研究了5個這樣的化合物(阿米替林、多塞平、丙米嗪、氯米帕明和地昔帕明)，并沒有包括洛沙平或阿莫沙平的任何報告，其顯著地區(qū)別于試驗了作用機制的化合物。簡言之，少數(shù)抗抑郁藥已經(jīng)顯示出具有某種鎮(zhèn)痛性質(zhì)，主要是當作為局部或透皮組合物施用時，來控制局部疼痛或提供局部麻醉。然而，這些化合物的效力與它們的抗抑郁活性無關(guān)，并且沒有顯示出代表一類效果的任何類型。而且，同時另一項研究[Hamon等人，(1987)Neuropharmacology26:531-539]顯示，用阿莫沙平持續(xù)處理動物模型以后，嗎啡的鎮(zhèn)痛效果被增強了，結(jié)果指出，阿莫沙平本身對疼痛沒有效果。那篇文獻的圖l顯示，阿莫沙平單獨持續(xù)給藥后，甩尾的潛伏期沒有改變，從而指出阿莫沙平單獨對疼痛基本沒有效果。在另一篇文獻中，Pfeiffer[(1982)Geriatrics27:67]聲明，某些三環(huán)類抗抑郁藥包括阿莫沙平"對于出現(xiàn)疼痛作為抑郁軀體化的患者給出了很好的結(jié)果"。這些抗抑郁藥被用于治療表現(xiàn)為疼痛的抑郁軀體化而不用于真正疼痛再次得到了區(qū)分。簡言之，(在一些上述專利中)，阿莫沙平已經(jīng)被列在了據(jù)認為具有某些這種活性的大量化合物中，但沒有給出數(shù)據(jù)證明它具有這種能力，而且一項研究顯示缺乏這種活性。另外，與提出使用抗精神病藥可減輕疼痛的文獻相反，一些抗精神病藥已經(jīng)已經(jīng)確切顯示出產(chǎn)生了相反的作用一一增加疼痛[參見Frussa-Filho等人，(1996)ArchIntPharmacodyn331:74-93(haloperidol)和Gleeson等人(1982)Psychopharmacology78:141-146(chlorpromazine)]。從這些極少量信息中不能確定阿莫沙平控制疼痛尤其是非局部化疼痛的能力(如果有的話)，而且現(xiàn)有技術(shù)中沒有關(guān)于洛沙平是否具有任何性質(zhì)的任何疼痛控制效果的信息。發(fā)明簡述本發(fā)明包括通過全身或向腦部給予有效量的洛沙平或阿莫沙平治療或控制疼痛。優(yōu)選地，通過吸入給予洛沙平或阿莫沙平。本發(fā)明也包括如上給予洛沙平或阿莫沙平治療疼痛的方法，以及用于如此給藥的制劑。附圖簡述圖l是點圖，顯示了以2mg/kg劑量通過吸入給小獵犬施用洛沙平開始后，各小時的洛沙平血漿濃度(ng/mL)。圖2是點圖，顯示了以0.2mg/kg劑量通過吸入對小獵犬施用洛沙平開始后，各小時的洛沙平血漿濃度(ng/mL)。發(fā)明詳述洛沙平[2-氯-ll(4-甲基-l-哌溱基)二苯(b，f)(1，4)氧氮雜萆]是一種抗精神病藥，尤其用于治療精神分裂癥或相關(guān)精神病。它以鹽，通常是鹽酸鹽或琥珀酸鹽的形式供商購。阿莫沙平[2-氯-11(l-哌嗪基)二苯(b，f)(1，4)氧氮雜]是已知的具有抗精神病性質(zhì)的抗抑郁藥。洛沙平或阿莫沙平在疼痛的治療或控制中都未曾顯示有效。然而我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些物質(zhì)在治療或控制疼痛方面出人意料地有效，特別是頭痛，包括偏頭痛、緊張性頭痛和叢集性頭痛。本發(fā)明疼痛的治療或控制是通過給予有這種治療需求的患者疼痛減輕或疼痛緩解有效量的阿莫沙平、洛沙平、它們兩者之一的可藥用鹽、或它們兩者之一的前藥來實現(xiàn)的。使用這些活性成分的鹽或前藥可以為給患者分別提供適當量的洛沙平或阿莫沙平提供有效的方法，可在制備、包裝，或另外在制備和/或?qū)钚猿煞纸o藥方面提供有利條件。本發(fā)明的一個方面是，將疼痛減輕有效量的洛沙平或阿莫沙平，或洛沙平或阿莫沙平的可藥用鹽或前藥給藥來治療病人或患者。"疼痛減輕有效量"指的是正討論的壓制或抑制疼痛的物質(zhì)的量。本發(fā)明既可用于減輕已存在的疼痛，也可用于壓制或抑制來自即將發(fā)生的疼痛引發(fā)事故的必然發(fā)生的疼痛。術(shù)語"減輕"、"壓制"和"抑制"是成功治療或減輕疼痛的標記，包括客觀和主觀參數(shù)例如癥狀的減輕、消除，使病人或患者對疼痛癥狀或狀況更能容忍，減少疼痛的持續(xù)時間或減少有可能在事故后出現(xiàn)的疼痛的發(fā)作。當指的是治療頭痛，包括偏頭痛時，術(shù)語"減輕"、"壓制"和"抑制，，是成功治療或減輕任何已存在的頭痛或頭痛的任何先兆的標記，包括客觀和主觀參數(shù)例如癥狀的減輕、消除，使病人或患者對頭痛更能容忍，減少頭痛的持續(xù)時間或減少預(yù)期的尾隨頭痛先兆而發(fā)生的頭痛，并明確排除降低疼痛(頭痛)的發(fā)生頻率或預(yù)防疼痛(頭痛)的發(fā)生，除非當這種頻率的降低或這種發(fā)作的預(yù)防通過使用藥物可達到，特別是在頭痛先兆過程中或在頭痛本身的首次征兆時，因此，當指頭痛的治療時，術(shù)語"減輕"、"壓制"和"抑制"明確排除持續(xù)使用藥物用于頭痛預(yù)防的目的。如此處所用的，"疼痛"包括所有類型的疼痛。該術(shù)語包括的更明確的疼痛類型包括神經(jīng)性疼痛、炎性痛、傷害性疼痛、急性痛、慢性痛、區(qū)域性疼痛、全身疼痛、術(shù)后疼痛、牙痛、偏頭痛、叢集性頭痛、緊張性頭痛、神經(jīng)痛、癌痛、抵抗性疼痛、灼傷所致疼痛、陣痛和分娩痛、產(chǎn)后疼痛、腸應(yīng)激綜合征、纖維肌痛、胰痛、心肌梗塞痛和顳-上頜疾病(temporal-mandibulladisorders)。本發(fā)明特另'J適用的是通過接近中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是通過全身給予有效量的洛沙平或阿莫沙平或兩者之一的鹽或前藥來治療偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛，以及其它類型的疼痛。術(shù)語"患者"或"病人"指的是脊推動物，優(yōu)選是哺乳動物，包括靈長類哺乳動物例如人類及其它哺乳動物，包括非靈長類哺乳動物例如寵物、家畜等。術(shù)語"可藥用鹽，，包括活性化合物的鹽，其是用相關(guān)的無毒酸制備的，這取決于此處描述的化合物上發(fā)現(xiàn)的特定取代基。"可藥用"的意思是正在討論的鹽是或者可以被聯(lián)邦、州或其它外國政府的管理機構(gòu)所批準，或者被列在美國藥典或用于動物尤其是人類的其它通常認可的藥典中。由于本發(fā)明化合物包含相對堿性的官能團，可以通過將這些化合物的中性形式與足量的需要的酸在不含水的或適當?shù)亩栊匀軇┲薪佑|來制備酸加成鹽?？伤幱盟峒映甥}的例子包括那些衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫疏酸、氫碘酸或亞磷酸等的鹽，以及衍生自相關(guān)的無毒有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸或甲磺酸等的鹽。還包括在內(nèi)的是氨基酸鹽，例如精氨酸鹽等，以及有機酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見例如Berge等人，"PharmaceuticalSalts",JournalofPharmaceuticalScience,1977，66，1-19)。從鹽開始，化合物的中性形式可通過將鹽與堿(或酸)接觸，并用常規(guī)方法分離母體化合物來重建?；衔锏哪阁w形式與各種鹽的形式在某些物理性質(zhì)上有區(qū)別，例如極性溶劑中的溶解度，然而就本發(fā)明目的來說，鹽卻相當于化合物的母體形式。除了鹽的形式，本發(fā)明還提供前藥形式的活性化合物。此處描述的化合物前藥是在化學、生化或生理條件下^f艮容易進行化學改變分別生成洛沙平或阿莫沙平的那些化合物。例如，洛沙平或阿莫沙平的前藥包括在生物學條件下，在體外或體內(nèi)可被水解、氧化、氫化、裂解或反應(yīng)以產(chǎn)生活性化合物的那些化合物。洛沙平的一些膦酰氧甲基前藥公開在Krise等人，JPharmSci.(1999)88:922和928以及JMedChem.(1999)42:3094中。當用于治療患者以減輕疼痛尤其是治療偏頭痛時，洛沙平或阿莫沙平所采用的劑量通常分別低于它們目前分別治療精神分裂癥和抑郁目的時的劑量。如內(nèi)科醫(yī)生案頭參考資料(第57版，2003年)中所描述的，治療精神分裂癥時推薦的洛沙平初始口服劑量是10-20mg/天，分2-4次給藥。然而，該劑量通常無效，據(jù)測定一般的口服劑量是20-100mg/天，通常是60-100mg，至多250mg。通常的單次頓服(singleacute)劑量是20-50mg。治療嚴重精神障礙(主要是精神分裂癥)時，洛沙平的通常肌內(nèi)給藥日劑量是50-150mg—一口服給藥時總劑量一般分成2-4個劑量?；诎迳称疆a(chǎn)品的制造商[Lederle實驗室]所進行的研究，口服給藥后乙,是2-3小時。有關(guān)口服給藥后C磁的信息是頗受爭議的，源于兩項研究的互相矛盾的報告。根據(jù)一項研究，25mg口服劑量以后，洛沙平及其代謝物的(^是~0.35ng/ml。然而，根據(jù)另一項研究，25mg口服劑量以后，洛沙平本身的a"是10-12ng/ml。還沒有確切的肌內(nèi)制劑的PK研究。然而，行為觀察表明，吸收相對緩慢。然而，為了根據(jù)本發(fā)明治療偏頭痛，洛沙平的給藥劑量是大約0.3到大約20mg每單位劑量，優(yōu)選大約1到大約10mg，更優(yōu)選大約2到大約6mg。一般地，在偏頭痛發(fā)作時的單次劑量是有效的，沒有必要每天給予多劑量。本發(fā)明的某些實施方案中，上述劑量是作為一系列較小劑量來給予的，直至實現(xiàn)偏頭痛緩解。治療抑郁時，阿莫沙平的通?？诜談┝渴?00-400mg。治療通常是從50mg口服劑量、每天給藥3次開始的(也就是總的日劑量是150mg)，劑量逐漸增加。100mg口服給藥后，阿莫沙平的T駆是-1.5小時。相同劑量給藥后，C阻是50ng/ml[Calvo等人，IntJClinPharmacolTherToxicol(1985)23:180]。最低使用口服劑量(50mg)后，C陋是30ng/ml[Jue等人，Drugs(1982)24:1]。重復(fù)阿莫沙平給藥后，存在活性藥物的蓄集一血液濃度是30-300ng/ml(Calvo等人1985)。然而，對于根據(jù)本發(fā)明治療偏頭痛來說，阿莫沙平的給藥劑量是大約3到大約100mg每單次劑量，優(yōu)選大約10到大約40mg。含洛沙平或阿莫沙平的組合物可以任何能夠全身給藥的方式給予病人或患者。這包括吸入給藥，胃腸外給藥，例如注射(例如皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)或皮下)和粘膜給藥(例如鼻內(nèi)、口腔或直腸途徑)。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，含洛沙平或阿莫沙平的藥物組合物是通過吸入或注射，或粘膜給藥的，包括但并不限于鼻腔、舌下(或其它口腔給藥)、肺(也就是吸入到肺里，例如通過吸入器或噴霧器)和直腸給藥。其活性成分可單獨給藥或與其它生物活性劑一起給藥，例如像本部分中描述的那樣。給藥可以是全身的或局部的，但優(yōu)選全身的。如果是局部的，給藥優(yōu)選經(jīng)由鼻子直接給到腦部，而沒有藥物首先進入全身循環(huán)。藥物經(jīng)由鼻子這樣進入腦部可發(fā)生在藥物經(jīng)由嗅束內(nèi)的細胞外間隙通過。本發(fā)明的藥物組合物被制成與如上所述的計劃的給藥途徑相符。如本領(lǐng)域已知的，不同類型的組合物通常被制成用于不同的給藥途徑。一般地，組合物會包含各種賦形劑、添加劑和用于例如儲存穩(wěn)定、易于給藥等目的的輔劑。例如，靜脈內(nèi)給藥組合物或其它注射劑通常是無菌等滲水性緩沖液的溶液。如果需要的話，組合物也可包含增溶劑和局麻劑例如利多卡因，以在注射部位減輕疼痛。如果本發(fā)明的組合物準備口服給藥，它們可以制成例如片劑、膠嚢、扁膠囊、軟膠嚢、溶液或混懸液等形式。片劑或膠囊可通過傳統(tǒng)方法，用可藥用賦形劑例如粘合劑(例如預(yù)凝膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或硅土)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)或潤濕劑(例如硫酸月桂酯鈉)來制備。片劑可用本領(lǐng)域熟知的方法包衣。口服給藥的液體制劑可以是例如溶液、糖漿或混懸液的形式，或可制成干粉產(chǎn)品，使用前用水或其它合適的賦形劑重構(gòu)。這種液體制劑可通過傳統(tǒng)方法，用可藥用添加劑例如助懸劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水載體(例如杏仁油、油酯、乙醇或分餾植物油)和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)來制備。制劑也可包含適當?shù)木彌_鹽、調(diào)味劑、著色劑和甜味劑?？诜o藥制劑可被適當?shù)刂苽溆?，以緩釋、控釋或持續(xù)釋放預(yù)防劑或治療劑。本發(fā)明組合物也可被制成通過注射的胃腸外給藥劑型，例如通過快速靜脈注射或持續(xù)輸注。注射劑型可呈單位劑量形式，例如裝在安瓿或多劑量容器中，含另外的防腐劑。組合物可以是這些形式例如油性或水性賦形劑中的混懸劑、溶液或乳液，可含添加劑例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以是干粉形式，在使用前用適當賦形劑例如無菌無熱源水重構(gòu)。如果本發(fā)明組合物是通過鼻腔粘膜給藥，組合物可以制成氣霧劑形式、噴霧、薄霧或液滴形式。特別地，可以以加壓包裝或噴霧器中的氣霧劑噴霧的形式方便地遞送本發(fā)明組合物，使用適當?shù)耐七M劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟曱烷、二氧化碳或其它合適的氣體。對于加壓氣霧劑來說，通過提供閥來遞送經(jīng)計量的量可確定劑量單位。用在吸入器或吹入器中的例如明膠的膠嚢和藥筒可被制成包含化合物和適當?shù)姆勰┗|(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。本發(fā)明組合物也可制成直腸組合物例如栓劑或滯留灌腸劑，例如包含傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)例如可可油或其它甘油酯。本發(fā)明組合物也可制成經(jīng)皮給藥。經(jīng)皮給藥時，活性化合物被制成本領(lǐng)域一般公知的軟骨、油骨、凝膠或乳骨。適于經(jīng)皮給藥的藥物組合物可制成單獨的貼劑，與表皮密切接觸一段延長的時間。如果本發(fā)明組合物是局部給藥，組合物可制成例如軟骨、乳骨、透皮貼劑、洗劑、凝膠、噴霧、氣霧劑、溶液、乳液或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它劑型的形式。對于不可噴射的局部劑型，通常采用包含與局部施用相容的、具有動態(tài)粘度、優(yōu)選比水大的粘度的載體或一種或多種賦形劑的粘稠至半固體或固體形式。合適的制劑包括但并不限于溶液、混懸液、乳液、乳骨、軟骨、粉末、搽劑或油骨等，如果需要的話，它是滅菌的，或與輔劑(例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、緩沖液或鹽)相混和，以影響各種性質(zhì)例如滲透壓。其它合適的局部劑型包括可噴射的氣霧劑，其中，活性成分(優(yōu)選與固體或液體惰性載體聯(lián)用)被包裝在有加壓揮發(fā)物(例如氣體拋射劑例如氟利昂)的混和器中，或塑料擠瓶中。如果需要的話，增濕劑或保濕劑也可加到藥物組合物和劑型中。這種添加成分的例子是本領(lǐng)域熟知的。本發(fā)明組合物也可制成貯庫制劑。這種長效制劑可通過植入(例如皮下或肌內(nèi))給藥或通過肌內(nèi)注射給藥。因此，組合物可與例如適當?shù)木酆衔锘蚴杷牧?例如溶于可接受的油的乳劑)或離子交換樹脂一起制備，或者作為微溶的衍生物，例如作為微溶的鹽。在一特定的實施方案中，藥物組合物可以在控釋或緩釋系統(tǒng)中遞送。在一個具體實施方案中，可用泵來實現(xiàn)控釋或緩釋(參見Langer，Science,249:1527-1533(1990);Sefton，1987，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:10;Buschwald等人，1980，Surgery88:507;Saudek等人，1989N.Engl.J.Med.321:574)。另一個實施方案中，聚合物材料可以用于實現(xiàn)活性成分的控釋或緩釋(參見例如MedicalApplicationsofControlledRelease,LangerandWise(eds.)，CRCPres.，BocaRaton,Florida1974);ControlledDrugBioavailability,DrugProductDesignandPerformance,SmolenandBall(eds.)，Wiley,NewYork(1984);RangerandPeppas,1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macrol.Chem.23:61;也參見Levy等人，1985Science228:190;During等人，1989，Ann.Neurol.25:351;Howard等人，1989，J.Neurosurg.71:105;美國專利第5，679，377號；美國專利第5，916，597號，美國專利第5，912，015號；美國專利第5，989，463號;美國專利第5，128，326號;PCT公開號W099/12154;和PCT公開號WO99/20253)。用于緩釋制劑的聚合物的例子包括但并不限于聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚甲基丙烯酸、聚乙交酯(PLG)、聚酐、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和聚原酸酯。在一個優(yōu)選的實施方案中，用在緩釋制劑中的聚合物是惰性的、不含可濾除的雜質(zhì)的、保存穩(wěn)定的、無菌的和可生物降解的。另一個實例是，控釋或緩釋體系可以放在接近治療靶點的地方，從而只需要全身劑量的一部分(參見例如Goodson，inMedicalApplicationsofControlledRelease,supra，vol.2，pp.115-138(1984)),作為本發(fā)明的特征，洛沙平和阿莫沙平給藥的優(yōu)選方法是通過吸入給藥或肺部給藥。肺部遞藥可以通過幾種不同的方法實現(xiàn)，包括液體噴霧器、基于氣霧劑的計量劑量吸入器(MDI's)和干粉分配裝置。用于這類給藥的組合物通常是千粉或氣霧劑。對于氣霧劑給藥來說，其是本發(fā)明優(yōu)選的給藥方法，組合物通常通過吸入器遞送，一些類型的吸入器在下面描述。除了活性成分，干粉包含載體、吸收促進劑和任選的其它成分。載體是例如單-、二-或多糖、糖醇或其它多元醇。合適的栽體包括乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。尤其優(yōu)選乳糖，尤其是它的一水合物形式。還包括吸收促進劑，例如多肽、表面活性劑、烷基糖苷、脂肪酸的銨鹽或磷脂。制劑成分通常必須具有良好的分散形式，也就是它們的質(zhì)量中位數(shù)直徑按照激光衍射裝置或庫爾特粒度儀的測量，通常應(yīng)當小于大約5-10fim，優(yōu)選大約l到大約5nm?？捎帽绢I(lǐng)域已知的方法，例如磨、微粉化或直接沉淀來生產(chǎn)需要的顆粒大小。對于吸入給藥來說，本發(fā)明化合物方便地以濃縮氣霧劑的形式遞送，正如2003年5月20日申請的美國專利申請系列第10/152，639號中論述的，其被全文引入作為參考。優(yōu)選用于本發(fā)明的是氣霧劑形式的洛沙平或阿莫沙平的吸入或肺部給藥，優(yōu)選具有大約0.01到大約3nm的總氣體動力學中位數(shù)直徑(MMAD)的氣霧劑。這種氣霧劑可從藥物薄膜制備，其本身可用溶于適當溶劑的藥物的溶液或藥物本身的熔融物來制備。用這種薄膜(其中，膜優(yōu)選具有大約0.05到大約20&1!1的厚度)生產(chǎn)洛沙平和阿莫沙平氣霧劑的特別適合的裝置公開在2003年8月4日申請的、標題為"薄膜藥物遞送物及使用方法"的待審的美國專利申請系列第10/633,877號中，和2003年8月4日申請的、標題為"快速加熱藥物遞送物及使用方法"的系列第10/633，876號中，兩篇都特此被全文引入作為參考。該氣霧劑產(chǎn)品優(yōu)選在足以提供氣霧劑中的活性成分至少50%回收的汽化條件下4吏用，其中，所述氣霧劑包含少于大約5%重量的化合物降解產(chǎn)物。當阿莫沙平和洛沙平被用于治療頭痛發(fā)作，尤其是偏頭痛時，優(yōu)選阿莫沙平或洛沙平被快速遞送，以至于最大血漿濃度優(yōu)選在給藥的30分鐘內(nèi)出現(xiàn)，更優(yōu)選15分鐘，最優(yōu)選5分鐘。這樣快速的藥物吸收可以通過以下途徑包括靜脈內(nèi)遞送或氣霧劑吸入來實現(xiàn)，但氣霧劑給藥是優(yōu)選途徑。更特別地，本發(fā)明為偏頭痛治療提供了洛沙平的遞送方法，其中，最大血藥濃度在給藥30分鐘內(nèi)達到，優(yōu)選在給藥15分鐘內(nèi)達到。這可以導致洛沙平血液濃度的最大增長率為至少lng/ml/分鐘，在給藥15分鐘內(nèi)洛沙平的血液濃度至少為5ng/ml。對于使用阿莫沙平治療偏頭痛來說，本發(fā)明類似地提供了阿莫沙平的遞送方法，其中阿莫沙平的最大血藥濃度在給藥30分鐘內(nèi)達到，優(yōu)選在給藥15分鐘內(nèi)達到。這可以導致阿莫沙平血液濃度的最大增長率為至少3ng/ml/分鐘，在給藥15分鐘內(nèi)阿莫沙平的血液濃度至少為10ng/ml。這些藥物濃度的快速到達優(yōu)選通過從藥物薄膜生產(chǎn)氣霧劑來實現(xiàn)，最優(yōu)選使用在上述兩篇專利申請中公開的薄膜和快速加熱裝置。本發(fā)明組合物可以與一種或多種其它治療劑一起用于聯(lián)合治療，只要聯(lián)合給藥不導致洛沙平或阿莫沙平的疼痛減輕作用的抑制或產(chǎn)生不希望的聯(lián)用效果。洛沙平或阿莫沙平及其它治療劑可有加合作用或協(xié)同作用。優(yōu)選的實例是，本發(fā)明組合物與其它治療劑同時給藥，它可以是含本發(fā)明洛沙平或阿莫沙平的相同組合物的一部分，或是不同組合物。另一個實例是，洛沙平或阿莫沙平在其它治療劑給藥之前或之后給藥。參與慢性疼痛治療的聯(lián)合治療的實例是，聯(lián)合治療包括交替給予含洛沙平或阿莫沙平的組合物和包含其它治療劑的組合物，例如以減小與特定藥物有關(guān)的毒性。兩者之一的給藥期間可以是例如一個月、三個月、六個月、一年或更長時間。某些實例是，當本發(fā)明化合物與潛在地產(chǎn)生不利副作用的包括但并不限于毒性的其它治療劑同時給藥時，治療劑可以有利地以低于產(chǎn)生副作用的閾值的劑量給藥。例如，一定量或一定劑量的本發(fā)明的洛沙平或阿莫沙平可以在劑型中與其它鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合，例如阿片類、非甾體抗炎藥(NSAIDs)等，包括氫嗎啡酮、可待因、嗎啡、尼可嗎啡、hydroxycodone、芬太尼、阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、benoxaporfen、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、吲咮洛芬、carporfen、奧沙普秦、舒洛芬、噢洛芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、阿西美辛、fentiaza、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、吡羅昔康、伊索昔康或其可藥用鹽、前藥或其混合物?？砂诒景l(fā)明劑型中的其它合適的鎮(zhèn)痛藥包括齒體抗炎藥，例如糖皮質(zhì)激素、地塞米松(DECADR0N)、可的松、氫化可的松、強的松、潑尼松龍、曲安西龍；類花生酸類物質(zhì)，例如前列腺素類、血栓素類和白細胞三烯類；水楊酸衍生物，包括阿司匹林、水楊酸鈉、三水楊酸膽堿鎂、雙水楊酯、二氟尼柳、水楊酰水楊酸、柳氮磺吡啶和奧沙拉秦；對氨基苯酚衍生物包括對乙酰氨基酚和非那西??；丐l哚和茚乙酸，包括吲咮美辛、舒林酸和依托度酸；環(huán)氧合酶2特異性抑制劑，包括塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、eterocoxib和帕瑞考昔；雜芳基乙酸，包括托美丁和酮咯酸；anthtanilicacids，包括mefana邁icacid和曱氯芬那酸；烯醇酸類，包括昔康類(例如吡羅昔康或替諾昔康)；和吡唑烷二酮類(例如保泰爭》)；和alkanones,包括萘丁美酮。洛沙平或阿莫沙平也可聯(lián)合其它抗偏頭痛劑例如阿吡必利、雙氫麥角胺、多拉司瓊、麥角柯寧堿、麥角異柯寧堿、麥角隱亭、麥角堿、麥角胺、二甲替嗪、麥角乙脲、洛美利嗪、美西麥角、奧昔托隆、苯噻啶、舒馬普坦、利扎曲普坦、那拉曲坦、依來曲普坦、夫羅曲普坦、多尼普曲坦、佐米曲坦及其混合物制成藥物劑型。洛沙平或阿莫沙平也可聯(lián)合抗抑郁劑制成藥物劑型。合適的抗抑郁劑包括但并不限于卡羅沙酮、西酞普蘭、二甲沙生、芬咖明、吲達品、鹽酸茚洛秦、奈福泮、諾米芬辛、奧昔哌汀、帕羅西汀、舍曲林、胺苯硫卓酮、曲唑酮、異丙氯肼、異丙煙肼、異卡波肼、奧他莫辛、苯乙肼、可替寧、咯利普蘭、馬普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平、阿地唑侖、阿米替林、氧阿米替林、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二曱他林、多塞平、三氟丙喚、丙米溱、丙米嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、肟替林、奧匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普羅替林、套紐帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、貝那替秦、丁氨苯丙酮、布他西丁、地奧沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金絲桃蒽酮、左芬氟拉明、米那普令、嗎氯貝胺、奈法唑酮、奧沙氟生、吡貝拉林、普羅林坦、吡琥胺酯、利坦色林、羅克吲哚、氯化銣、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、反苯環(huán)丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、維洛沙秦和齊美定。類似地，洛沙平或阿莫沙平可與抗癲癇藥例如丙戊酸鹽、苯妥英、苯巴比妥、樸米酮、卡馬西平、乙琥胺或氯硝西泮聯(lián)用。實施例下列實施例進一步闡述了此處描述的發(fā)明，而決不試圖限制發(fā)明范圍。具體實施例方式實施例1小鼠扭曲試驗體重23-28g的雄性小鼠用于本試驗。用乙酸(O.5%i.p.)給小鼠注射。這種處理導致對照動物可辨認的扭曲反應(yīng)。從注射乙酸后5分鐘開始，計算10分鐘內(nèi)的扭曲次數(shù)。每組研究十只小鼠。試驗雙盲進行。評價5個劑量的洛沙平和阿莫沙平(分散在0.2%羥丙曱基纖維素中，然后溶于生理鹽水)，給予乙酸前30分鐘腹膜內(nèi)注射，并與賦形劑對照組(0.2%羥丙甲基纖維素的生理鹽水溶液)比較。洛沙平的劑量等級是0.125、0.25、0.5、1和2mg/kg。阿莫沙平的劑量等級是1、2、4、8和16mg/kg。在相同實驗條件下給藥的嗎啡(8mg/kgi.p.)被用作參照物。用MannWhitneyU檢驗比較治療組和賦形劑對照組，分析數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示在表l中表1用阿莫沙平、洛沙平和嗎啡預(yù)處理后乙酸扭動的減少。數(shù)據(jù)表示成對照賦形劑預(yù)處理的百分數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>Mann-WhitneyU檢驗:NS-不顯著；*=p<0.05;**=p<0.01;***=p<0.001如表1中所示，阿莫沙平劑量依賴性地減少乙酸誘導的扭動次數(shù)，從2mg/kg開始有顯著性差異。從4mg/kg開始觀察到了清楚的效果，洛沙平劑量依賴性地減少乙酸誘導的扭動次數(shù)，從0.125mg/kg開始有顯著性差異。從0.25mg/kg開始觀察到了明顯效果。從2mg/kg阿莫沙平和0.25mg/kg洛沙平開始觀察到了鎮(zhèn)靜作用。在每組實驗中，嗎啡都顯著地拮抗乙酸誘導的扭動。實施例2洛沙平吸入氣霧劑對小獵犬的急性和5日重復(fù)劑量毒性研究本研究的目的是在對狗的5日重復(fù)劑量研究中調(diào)查洛沙平的兩個臨床有關(guān)劑量的個體最大耐受劑量和潛在毒性。本研究是在CTBR，87Se畫villeRoad，Sermeville，Quebec,Canada,H9X3R3，應(yīng)用CTBR's標準操作方法進行的。試驗品是通過口咽吸入遞送的洛沙平氣霧劑。治療開始時所用的動物是從CovanceResearchProduct,Route2Box113，Cumberland,VA23040購買的、大約7-10月齡、6-12kg的小獵犬。動物在裝有條形地板和自動水閥的不銹鋼籠中單獨伺養(yǎng)。每個籠子都清楚地貼上了用不同色彩作標記的籠子卡片的標簽，標明了計劃、組別、動物和紋身號以及性別。每只動物都用一只耳廓腹面上的永久紋身號和/或字母唯一識別。動物房間環(huán)境和光周期條件如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>所有動物都可接近標準鑒定的丸狀商購狗食(400g-PMICertifiedDogChow5007:PMINutritionInternationalInc.),除了指定操作期間以外?？刂剖澄镏凶畲笤S可的污染物(例如重金屬、黃曲霉素、有機磷酸酯、氯代烴類、PCBs)濃度。已經(jīng)過軟化、反滲透純化并暴露于紫外線的地方自來水可自由得到(除了指定操作期間以外)。在接收到動物和開始處理之間允許有大約3周的馴化周期，以使動物習慣于實驗室環(huán)境。處理開始前，所有動物都稱重并用隨機方法分配到處理組。用體重作為參數(shù)，通過分層來隨機。雌雄分別隨機。檢查最終的動物分配，確保同窩出生的仔犬均一地分布在所有組中。將動物分配成下列各組重復(fù)劑量洛沙平2mg/kg(2雄2雌)，重復(fù)劑量洛沙平0.2mg/kg(2雄2雌)，賦形劑對照重復(fù)劑量(2雄2雌)，和間隔至少48小時的洛沙平單一加強劑量(l雄l雌)。使用裝有入口管和出口管的口咽面罩，用試驗氣霧劑處理動物。在處理期間，將動物放在制約懸?guī)?nèi)。使用允許狗吸入試驗物質(zhì)的面軍。這個面軍由塑料圓柱體組成，按如下方法裝在狗的口鼻上鼻子在圓柱體里面，動物通過短管用嘴呼吸。將箔在溶于有機溶劑的洛沙平的溶液中進行浸漬涂布，將由此已經(jīng)在不銹鋼箔上形成了大約4微米厚的洛沙平膜加熱到大約400r，蒸發(fā)洛沙平，產(chǎn)生試驗品。將由蒸發(fā)的洛沙平凝結(jié)形成的最終氣霧劑經(jīng)由預(yù)干燥的壓縮氣體導入混和艙中。在位于排氣管路的閘閥維持的微正壓下操作混和艙。使用真空泵以需要的流速排出吸入艙中的廢氣，并在空氣排出房間之前將被污染的空氣(過量氣霧劑和呼出的空氣)通過由5jim的粗糙過濾器組成的凈化系統(tǒng)過濾。經(jīng)由傳輸管道將最終空氣輸送到狗面罩中。將賦形劑對照組暴露于通過了藥物加熱裝置的預(yù)干燥的壓縮空氣中，裝置裝有潔凈的不銹鋼箔而不是洛沙平涂布箔。除了不含藥物以外，給藥也用于與2mg/kg重復(fù)劑量組相配，使用通過運行的并從而加熱的裝置的空氣，狗只通過狗面革呼吸，狗被相同的方式制約和處理。為了確保劑量準確，在每天開始處理之前，進行試驗品氣霧劑的大氣表征。用在典型的動物暴露面軍處收集的露面玻璃纖維過濾器樣品，按重量測定需要建立各個靶氣霧劑濃度的暴露系統(tǒng)的操作條件。還測定0.2mg/kg和2mg/kg劑量水平的洛沙平艙大氣濃度的均一性。這包括從位于混和艙周圍的2個等距間隔的狗呼吸艙門處收集雙份過濾樣品用于重量分析。也從對照艙門收集其它樣品來評價艙內(nèi)總的和艙門內(nèi)的試驗品分布的變化。這項分析獲得的結(jié)果證明了均一的氣霧劑分布。用級聯(lián)沖擊器進行每個洛沙平劑量的氣霧劑顆粒大小分布的分析。方法由分成一系列大小范圍，接著進行重量分析組成。使用基于AndersenOperatingManualTR#76-900016的計算機程序，從重量分析數(shù)據(jù)計算質(zhì)量中位數(shù)直徑及其幾何標準偏差(畫AD土GSD)。研究期間測得的典型質(zhì)量中位數(shù)直徑和GSD是1.4nm±2.2。在每個暴露日子里，從動物呼吸區(qū)的樣品艙門，使用重量分析法至少測量一次確切的氣霧劑面革輸出濃度。如下測量每個處理濃度所達到的活性成分劑量(mg/kg/天)<table>complextableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>在第一次藥物處理之前，使用BuxcoElectronicsLS-20系統(tǒng)測量每只動物兩次。從研究逐漸升高的劑量部分的特定劑量日子抽取的活性成分實現(xiàn)的劑量示例性計算如下平均艙氣霧劑濃度0.489mg/LMMAD土GSD:1.1jim±2.2?；赪itschi&Nettesheim，MechanismsinRespiratoryToxicology,Vol.1:54-56,CRCPress,Inc.1982，上述固AD和GSD導致0.38的沉積分數(shù)(D)。平均BW:8.3kg平均預(yù)實驗RMV:7.86L/min(假定研究期間不變)暴露時間15分鐘應(yīng)用上表中的公式，上述數(shù)據(jù)得到2.6mg/kg的實現(xiàn)劑量。使用上述方法遞送藥物氣霧劑，用洛沙平氣霧劑處理狗，計算遞送劑量。剛開始，l雄l雌接受洛沙平lmg/kg/劑量，沒有觀察到動物行為的改變。幾天以后，這些相同的動物接受洛沙平2.6mg/kg，這導致虛弱、震顫和活動減少。接著，2只雄狗和2只雌狗如上接受賦形劑對照5天。它們沒有顯示行為改變。另外，2只雄狗和2只雌狗接受洛沙平0.2mg/kg(每天)5天。它們沒有顯示行為改變。最后，2只雄狗和2只雌狗接受洛沙平2mg/kg(每天)5天。它們顯示出虛弱、震顫和活動減少，但沒有呼吸副作用例如咳嗽。特別地，沒有發(fā)現(xiàn)支氣管收縮例如喘息、呼氣相延遲或咳嗽的跡象。所有動物的食物消耗大致正常。處理階段完成后，靜脈內(nèi)注射戊巴比妥鈉麻醉，接著切開腋動脈或股動脈放血，對動物進行驗尸。將動物從動物室運送到驗尸區(qū)之前，肌內(nèi)注射給予鎮(zhèn)靜的鹽酸氯胺酮注射液U.S.P.和甲苯噻喚。為了避免自溶改變，立即對所有實施了安樂死的動物進行畜體的完全粗略的病理學檢查。在預(yù)定驗尸之前，所有動物通宵停止供給食物。驗尸期間沒有檢查到任何動物與處理有關(guān)的發(fā)現(xiàn)。進行任何粗略損傷的組織病理學檢查。也沒有觀察到與處理有關(guān)的結(jié)果。另外，進行喉、氣管、主支氣管、肺包括支氣管的組織病理學檢查。沒有觀察到與處理有關(guān)的異常。在研究的重復(fù)劑量(5天)部分的第一天，在給藥前、開始給藥后2分鐘、給藥后即刻、給藥后20分鐘、1、3、9和24小時收集血漿樣品進行毒物代謝動力學分析。在-80t:下儲存樣品直至進行洛沙平血漿濃度分析?？梢允褂帽绢I(lǐng)域熟知的分析方法例如LC/MS、LC/MS/MS和/或GC/MS檢測洛沙平血漿濃度。預(yù)示典型的洛沙平毒物代謝動力學數(shù)據(jù)提供在圖1和2中。在這些數(shù)據(jù)中注意進行氣霧劑洛沙平給藥后，洛沙平血漿濃度增加得非?？欤幬镂牒?分鐘內(nèi)達到了血漿峰濃度。發(fā)現(xiàn)2mg/kg劑量水平時，經(jīng)過給藥的第一個2分鐘，洛沙平血漿濃度的增長率平均為至少70ng/mL/分鐘，2mg/kg劑量水平時，經(jīng)過給藥的第一個10分鐘，為20ng/mL/分鐘。發(fā)現(xiàn)0.2mg/kg劑量水平時，經(jīng)過給藥的第一個2分鐘，洛沙平血漿濃度的增長率平均為至少7ng/mL/分鐘，0.2mg/kg劑量水平時，經(jīng)過給藥的第一個10分鐘，為2ng/mL/分鐘。在兩個劑量水平下，IO分鐘、5分鐘、甚至2分鐘內(nèi)獲得了大約至少0.5ng/mL、1ng/mL、2ng/mL、4ng/mL、8ng/mL或甚至15ng/mL的治療血漿濃度。預(yù)示實施例實施例3洛沙平濃縮氣霧劑的I期臨床試驗如2003年8月4日申請的、標題為"快速加熱藥物遞送物及使用方法"的美國專利申請系列第10/633,876號所一&開的濃縮氣霧劑發(fā)生手持裝置被涂布上洛沙平，通過患者吸氣啟動裝置后經(jīng)過小于1秒的期間，釋放O、2.5mg、5mg或10mg(取決于涂布厚度)的洛沙平濃縮氣霧劑。招募一般在18到45歲的、沒有患嚴重精神病、神經(jīng)病、肺病、腎病或心血管疾病的普通志愿者來參與本項研究，向他們解釋洛沙平吸入的潛在危險，并尋求他們的知情同意。那些同意的參與本項研究，放置靜脈內(nèi)導管。給予志愿者手持裝置。在接受裝置之前，他們可能接受或可能沒有接受訓練以適當?shù)暮粑记蓙硎褂醚b置。最低P艮度地，每名志愿者要被教導完全呼氣，然后將裝置放在他的或她的嘴唇內(nèi)，并進行長的、深吸氣，在呼氣之前保持幾秒鐘。然后志愿者使用裝置，接受規(guī)定量的洛沙平濃縮氣霧劑。志愿者和進行研究的醫(yī)務(wù)人員對于藥物劑量或藥物是否被安慰劑所代替(例如裝有0mg洛沙平的裝置)都是不知道的。給藥后大約O,3、1、3、10、30、60、120、240、360、500、750和1000分鐘采集靜脈血樣。用文獻中描述的對洛沙平建立的方法測定血藥濃度。這些分析顯示T附小于10分鐘，T,通常在3分鐘樣品或1分鐘樣品中出現(xiàn)。濃縮氣霧劑遞送的生物利用度大于35%,通常大于55%。下表提供了不同劑量時的說明性的預(yù)期C^值:<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實施例4治療急性偏頭痛發(fā)作的洛沙平II期臨床試驗研究方法學是雙盲、隨機、安慰劑對照、劑量范圍試驗。招募18到65歲(包括)的健康男性和女性患者參與本項研究，他們自我報告具有中度到重度偏頭痛(有或沒有先兆的偏頭痛)，在過去3個月內(nèi)每月平均發(fā)作1-6次。符合入選標準的那些患者參與并隨機接受下列處理之一安慰劑，洛沙平快速遞藥系統(tǒng)1.25mg，洛沙平快速遞藥系統(tǒng)~2.5mg,洛沙平快速遞藥系統(tǒng)~5mg，洛沙平快速遞藥系統(tǒng)~10mg。如果在I期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)是安全的，也可試驗較高的洛沙平劑量。洛沙平快速遞藥系統(tǒng)是將洛沙平遞送給偏頭痛患者使得最大血藥濃度在l小時、30分鐘、15分鐘、IO分鐘、5分鐘甚或2分鐘或更短時間內(nèi)獲得的手段。至于上述I期臨床試驗的濃縮氣霧劑遞藥系統(tǒng)就是一個這樣的系統(tǒng)。其它快速遞藥系統(tǒng)包括靜脈內(nèi)輸液或注射液的各個時期。被隨機化的患者接受治療前即刻，患者按4分標準評定他們的頭痛和惡心的嚴重度等級(O-沒有，l-輕度，2-中度，3-重度)，按2分標準評定畏光和聲音恐怖等級(光使你的頭痛更糟糕嗎？O-不是，l-是的；噪音使你的頭痛更糟糕嗎？0-不是，l-是的)。擇一地，可以使用11分直觀模擬標準(O-沒有到10-最嚴重)或其它適當?shù)臉藴省Ｌ幚砗?5分鐘和30分鐘，以及處理后l、2、4、8、12和24小時，讓患者重復(fù)這些等級評定。處理后120分鐘和"小時，再讓患者對治療效果進行整體評價(1-很差到5-很好)。如果有的話，也要記錄伴隨藥物。接受5mg和10mg洛沙平的組在l小時內(nèi)顯示了很強的藥物療效。特別地，經(jīng)治療的患者在1小時、甚至30分鐘、有時甚至15分鐘時，頭痛的嚴重性比治療前顯著降低了。l小時時，比較安慰劑和5mg或10mg的頭痛緩解程度，洛沙平治療的患者顯示了顯著的優(yōu)勢，藥物相對安慰劑在較低的偏頭痛得分、較低的惡心得分、較少出現(xiàn)畏光和聲音恐怖、相對基線得分頭痛得分更大的降低、更大百分數(shù)的只有輕度頭痛或不頭痛的患者、更大百分數(shù)的不頭痛的患者方面，被統(tǒng)計學顯著(p<0.05的水平)的優(yōu)勢所證明。這個優(yōu)勢持續(xù)到2小時、4小時、8小時、甚至24小時，除非給經(jīng)安慰劑處理的患者提供救援藥物。在l.25mg或2.5劑量水平的適當大的樣本數(shù)中也看到了類似的效果，盡管有些時候，那種劑量水平的適當大的患者樣本數(shù)難以獲得(因為效果有時不強，需要更多的患者)。而且，在1.25mg或2.5mg的較低劑量水平，藥物有時需要更長的持續(xù)時間(例如l小時而不是30分鐘)才能有效。實施例5臨床應(yīng)用洛沙平治療急性偏頭痛發(fā)作一名通常身體很好的35歲婦女指出當她在家時，位于她的頭右側(cè)的中度頭痛發(fā)作了大約IO分鐘。接下來的10分鐘，疼痛變得更嚴重了，具有伴隨搏動的特征。婦女意識到這是偏頭痛，也知道她的這種頭痛如果不治療，會持續(xù)至少一整天，伴隨頭痛還同時出現(xiàn)惡心，同時疼痛很嚴重以至于睡眠困難或不可能。婦女關(guān)閉了她的寢室的燈，以避免由光亮進入她的眼睛引起的疼痛，并關(guān)閉了收音機，因為來自收音機的噪音加重了她的頭痛，她用一杯水口服了25mg洛沙平。經(jīng)過又一個15分鐘，頭痛開始更嚴重了，婦女的胃輕微不適。然而，經(jīng)過接下來的l小時，頭痛緩慢消失了，婦女變得愈加疲勞。她的胃不再困擾她。她稍微打了個盹，醒來后沒有任何頭痛跡象。光和聲不再令人煩惱。她吃了正常的食物而沒有胃部不適。經(jīng)過了72小時，頭痛沒有再次發(fā)作，不再需要更多的藥物。可以理解的是，此處描述的實施例和實例僅用于闡述目的，在其啟發(fā)下的各種修正或改變會被提供給本領(lǐng)域技術(shù)人員，被包括在本申請精神和范圍之內(nèi)和附加權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。此處引用的所有出版物、專利和專利申請?zhí)卮吮蝗囊胱鳛閰⒖迹糜谒心康?。?quán)利要求1.有效量的選自洛沙平、洛沙平的可藥用鹽和洛沙平的前藥的化合物制備治療患者頭痛的藥物的用途，所述患者被給藥包含所述化合物的藥物組合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，所述有效量是足以減輕所述患者存在的頭痛的量。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述藥物組合物是全身給藥。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項的用途，其中，所述頭痛是偏頭痛。5.根據(jù)權(quán)利要求1-3的用途，其中，所述頭痛是叢集性頭痛。6.根據(jù)權(quán)利要求1-3的用途，其中，所述頭痛是緊張性頭痛。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中，所述藥物組合物通過吸入給藥。8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中，所述患者是人，所述頭痛是偏頭痛，并且所述藥物組合物通過吸入給藥.9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的用途，其中所述藥物組合物為氣霧劑形式。10.根據(jù)權(quán)利要求7或8的用途，其中所述藥物組合物為濃縮氣霧劑的形式。11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的用途，其中，所述氣霧劑具有大約0.01到大約3nm的總氣體動力學中位數(shù)直徑(醒AD)。12，根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的用途，其中給予大約0.3到大約20mg洛沙平，或給予一定量的洛沙平的鹽或前藥，這個量能給患者產(chǎn)生相當于給予大約0，3到大約20mg洛沙平時洛沙平的血藥濃度。13.根據(jù)權(quán)利要求l-ll任一項的用途，其中，給予大約l到大約10mg洛沙平，或給予一定量的洛沙平的鹽或前藥，這個量能給患者產(chǎn)生相當于給予大約1到大約10mg洛沙平時洛沙平的血藥濃度。14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的用途，其中，將洛沙平或其鹽或前藥對患者給藥，以在所述給藥的大約30分鐘內(nèi)產(chǎn)生洛沙平的最大血藥濃度。15.根據(jù)權(quán)利要求12或13的用途，其中，將洛沙平或其鹽或前藥對患者給藥，以在所述給藥的大約15分鐘內(nèi)產(chǎn)生洛沙平的最大血藥濃度。16.根據(jù)權(quán)利要求12或13的用途，其中，將洛沙平或其鹽或前藥對患者給藥，以導致洛沙平血液濃度的最大增長率為至少大約1ng/ml/分鐘。17.根據(jù)權(quán)利要求12或13的用途，其中，將洛沙平或其鹽或前藥對患者給藥，以在所述給藥的大約15分鐘內(nèi)產(chǎn)生至少大約5ng/ml的洛沙平血藥濃度。18.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中，使用快速加熱藥物遞送物或薄膜藥物遞送物通過吸入對所述藥物組合物給藥。19.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中，通過吸入遞送裝置對所述藥物組合物給藥，所述化合物被蒸發(fā)和凝結(jié)以提供氣霧劑形式的所述化合物的至少50%回收，并且其中，所述氣霧劑包含少于大約5%重量的藥物組合物降解產(chǎn)物。20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中，所述化合物作為具有大約0.5到20拜膜厚度的薄膜被覆蓋在遞送裝置中的基層上。21.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中，所述藥物組合物以總氣體動力學中位數(shù)直徑(MMAD)大約O.Ol到大約3nm的氣霧劑的形式給藥。22.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中，所述藥物組合物通過快速加熱藥物遞送物給藥，所述化合物在足以提供所述化合物的至少50%回收，并且包含少于大約10%重量的化合物降解產(chǎn)物的氣霧劑的條件下從混合的組合物組合物膜中蒸發(fā)。23.—種治療頭痛的組合物，所述組合物包含(a)鎮(zhèn)痛量的選自洛沙平、其可藥用鹽及其前藥的化合物，和(b)可藥用載體。24.權(quán)利要求23的組合物，還包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑或抗偏頭痛劑。25.權(quán)利要求23的組合物，其中所述化合物為氣溶膠形式。26.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中所述化合物為濃縮氣溶膠形式。27.根據(jù)權(quán)利要求23-26任一項的組合物，其中所述化合物的鎮(zhèn)痛量選自如下(i)約0.3-約20mg洛沙平；(ii)約1-約10mg洛沙平；(iii)約2-約6mg洛沙平。28.—種治療頭痛的薄膜組合物，包含鎮(zhèn)痛量的選自洛沙平、其可藥用鹽及其前藥的化合物，具有大約0.5到大約20nm的膜厚度。全文摘要本發(fā)明涉及洛沙平和阿莫沙平在制備治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。洛沙平、阿莫沙平或兩者之一的鹽或前藥在減輕疼痛，尤其是頭痛，例如偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛方面是有效的。優(yōu)選地，洛沙平或阿莫沙平被全身給藥，最優(yōu)選通過吸入給藥。文檔編號A61K9/00GK101371843SQ20081013364公開日2009年2月25日申請日期2003年11月20日優(yōu)先權(quán)日2002年11月26日發(fā)明者J·D·拉比諾維茨,P·蒙扎爾,R·L·哈利申請人:艾利斯達醫(yī)藥品公司