專利名稱：包含5-(4-(2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2,4-二酮的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些化合物的新型微粒形式、包含該類化合物的組合物以及 該類新型微粒形式和組合物在治療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
將藥物活性化合物進行干研磨以獲得適用于片劑和其它制劑的粒度在 現(xiàn)有技術(shù)中是眾所周知的。因為可以降低污染的風(fēng)險，所以空氣噴射研磨和 流能研磨(微粉化)是特別有利的。
還已經(jīng)公開了用濕研磨法來制備藥物的細碎微粒以增強生物利用度。例 如，美國專利4，540, 602(Freund Industry Company Limited;K/^開了 一種通過在 高分子量物質(zhì)存在下將藥物分散于水中然后從該分散系統(tǒng)中除去水來制備 微溶藥物細碎微粒的方法。歐洲專利0 499 299(NanoSystems L. L. C)公開了 一種用于制備結(jié)晶藥物微粒的方法，其中所說的微粒具有以足以維持(95至 99 %以下)小于約400 nm的有效平均粒度的量被吸附到該表面上的表面改性 劑。公開號為99/30687的國際專利申請(SmkhKline Beecham PLC)公開了雙 環(huán)藥物的藥物組合物，所說的組合物具有體積平均直徑的中位值在350至 700 nm范圍內(nèi)的粒度分布。WO01/13889(SmithKline Beecham PLC)公開了萘 丁美酮的藥物組合物，該組合物具有中位粒度在約10微米至約0.55微米的 范圍內(nèi)的萘丁美酮粒度分布。WO 00/18374(Elan Pharma International Ltd.)公 開了包含溶解性差的物質(zhì)如藥物的控釋組合物。
歐洲專利0 306 228(Beecham Group PLC)涉及被公開的具有低血糖和低 血脂活性的某些^唑烷二酮衍生物。在EP0306 228中所公開的一種特定的
瘞唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]千基]噻唑烷-2，4-二 酮(在下文中被稱為'化合物(I)，)。歐洲專利0 658 161(Smith幻ine Beecham PLC)公開了化合物(I)的某些鹽，包括其實施例1中的馬來酸鹽。
認為化合物(I)及其可藥用的鹽在某些粒度受到控制的組合物中具有增 強的生物利用度。
還認為粒度受到控制的治療劑及其可藥用形式的某些組合物對于控釋 組合物的制備而言特別有利。該類組合物特別是可用于選擇將治療劑傳遞到 人或動物體內(nèi)的部位，例如可用來避免不利的生理學(xué)響應(yīng)如胃刺激;并且可用 于控制治療劑釋放以選擇所需的藥動學(xué)曲線來，例如可用其來使療效最優(yōu)化。

發(fā)明內(nèi)容
本申^青涉及如下方面
(1) 一種微粒形式的化合物5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基] 千基]瘞唑烷-2,4-二酮('化合物(I)，)或其可藥用的形式，其中所說的微粒體積 平均直徑的中位值在500 nm至5微米的范圍內(nèi)。
(2) 如項1所述的化合物，其中所i^敞粒體積平均直徑的中位值小于1 微米。
(3) 如項1或2所述的化合物，其中所說微粒體積平均直徑的中位值在 500 nm至1000 nm的范圍內(nèi)。
(4) 如項1至3中任意一項所述的化合物，當(dāng)通過濕研磨法制備時，該
化合物適宜地為水分散體形式。
(5) 如項1至4中任意一項所述的化合物，其是化合物(I)的馬來酸鹽。
(6) 如項1至4中任意一項所述的化合物，其是化合物(I)。
(7) —種包含粒度小于1微米的微粒形式的化合物(I)或其可藥用形式的
藥物組合物。
C8) —種控釋的藥物組合物，其包含化合物(I)或其可藥用的形式(治療劑) 和載體，所說的治療劑具有受到控制的粒度，并且對所說載體進行選擇以提 供治療劑的控釋。
具體實施例方式
因此， 一方面，本發(fā)明提供了微粒形式的化合物(I)，或其可藥用的形式，
特別是其中所說微粒體積平均直徑的中位值在500 nm至5微米的范圍內(nèi)，典 型地為小于1微米。
因此，適宜的粒度是其中微粒體積平均直徑的中位值在500 nm至5微 米范圍內(nèi)的這些粒度；
適宜的微粒還包括其中微粒體積平均直徑的中位值在600 nm至5微 米，700 nm至5微米,800 nm至5微米，900 nm至5微米或1000 nm至5微米 的范圍內(nèi)的這些微粒。
適宜的微粒還包括微粒的體積平均直徑的中位值在:500 nm至4.5微 米,500 nm至4.0微米,500 nm至3.5微米,500 nm至3.0微米，500 nm至2.5微 米，500 nm至2.0微米，500 nm至1.5微米或500 nm至1.0微米的范圍內(nèi)的這 些微粒。 一種該類粒度是500 nm至4.5微米。 一種該類粒度是500 nm至4.0 微米。 一種該類粒度是500 nm至3.5微米。 一種該類粒度是500 nm至3.0 微米。 一種該類粒度是500 nm至2.5微米。 一種該類粒度是500 nm至2.0 微米。 一種該類粒度是500 nm至1.5微米。 一種該類粒度是500 nm至1.0 微米。
優(yōu)選的粒度是其中該微粒體積平均直徑的中位值在500 nm至1000 nm 的范圍內(nèi)的粒度。
用常規(guī)的粒度測量方法如光散射方法來對粒度進行測量。
化合物(I)的微粒形式或其可藥用的形式最適宜地是通過濕研磨法被制 備成水分散體。濕研磨法優(yōu)選地是在順序單程通過該室的情況下在一個、兩 個或更多個球磨機室中用適宜的研磨介質(zhì)來進行的。為了降低由研磨材料產(chǎn) 生的污染，該研磨介質(zhì)優(yōu)選地是稀土金屬氧化物的陶資珠并且是在襯有耐磨 的聚合物材料的室或由耐磨的聚合物材料所構(gòu)成的室中進行研磨的，所說的 耐磨的聚合物材料如聚酰胺(例如尼龍)。如果使用一個以上室的球磨機，則 各室可包含直徑小于前一室的小球直徑的小球。例如，如果使用雙室的研磨 機，則在第一個室中的小球適宜地具有1.25mm的直徑，在第二個室中的小 球的直徑為0.4 mm。該研磨介質(zhì)適宜地是由氧化鋯，優(yōu)選地是氧化釔穩(wěn)定 化的氧化鋯粉末所制成的小球。
為了幫助進一步進行處理，即用于治療應(yīng)用的藥物制劑如片劑、以及可 注射的分散體的制備，優(yōu)選地在水介質(zhì)中進行濕研磨，其中必需包括一種或
多種賦形劑如適于噴霧干燥的可溶解的載體、用于維持混懸液中的微粒的表 面活性劑和/或穩(wěn)定劑、以及在將該藥物制劑給藥于患者后有效的抗結(jié)塊劑。
在用來進行研磨的水介質(zhì)中，可以存在約5至約50%w/w的化合物(I) 或其可藥用的形式。在其含量為30w/w %以及30w/w %以上時，在研磨期間 難以維持化合物(I)或其可藥用形式的混懸液，因此，可能需要混懸劑和/或穩(wěn) 定劑。
適宜的表面活性劑是月桂基硫酸鈉。
表面活性劑或穩(wěn)定劑的存在范圍適宜地為該水介質(zhì)的約0.1至約0.5wAv%。
該表面活性劑或穩(wěn)定劑的存在量優(yōu)選地為被加工化合物的約1重量％。 適宜的抗結(jié)塊劑是纖維素類增稠劑如羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素。
該抗結(jié)塊劑的存在量適宜地為該水介質(zhì)的約1 w/w。/。至約2w/w%。 該抗結(jié)塊劑的存在量優(yōu)選地為該水介質(zhì)的約1.5%。 適宜的聯(lián)用抗結(jié)塊劑和混懸劑是聚乙烯吡咯烷酮。 該聯(lián)用抗結(jié)塊劑和混懸劑的存在量適宜地為該水介質(zhì)的約0.5w/w %至 約10w/w%。
該抗結(jié)塊劑和混懸劑的存在量優(yōu)選地為該水介質(zhì)的約1.5w/w %。
化合物(I)的適宜的可藥用的形式包括在EP 0 306 228和EP 0 658 161中 所描述的化合物，尤其是可藥用的鹽或可藥用的溶劑化物。
適宜地將該混懸液緩沖至pH6.5以降低研磨過程中化合物(I)或其可藥用 形式的溶解度。
優(yōu)選的化合物(I)的可藥用的鹽是馬來酸鹽。
優(yōu)選的式(I)的可藥用的溶劑化物是水合物。
由于與鹽和溶劑化物相比游離堿形式的水溶解度較低，所以化合物(I) 的游離堿特別適用于本發(fā)明的方法。
正如前面所討論的那樣，可以用濕研磨的化合物(I)或其可藥用的形式來 制備藥物組合物。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，適宜地是一種可藥用的組 合物，其包含微粒形式的化合物(I)或其可藥用的形式，其中所說微粒的體積 平均直徑的中位值在500nm至5微米的范圍內(nèi)，典型地小于1微米。
適宜的粒度如上所述。
一種優(yōu)選的粒度是小于l微米。
如果是在適宜的衛(wèi)生條件下進行制備的，則可以將得自研磨過程的水分
散體直接用作治療劑。使用水和符合PhEur標準的其它組分。但是，對于用 于人類治療的制劑的制備而言，優(yōu)選的方法是將水M體換成干粉末。這種 轉(zhuǎn)換最適宜地是通過噴霧干燥來進行的， 一般是用旋風(fēng)分離器來從干燥器中 收集產(chǎn)品。
可以向該研磨的水混懸液中加入另外的賦形劑以產(chǎn)生適用于噴霧干燥 過程的混懸液。該類另外的賦形劑的實例包括栽體如甘露醇、山梨醇、乳糖、 乳糖醇、木糖醇、和淀粉。包含微粒態(tài)的化合物(I)或其鹽的粉狀組合物可以 以具有良好的流動性并適于混入到片劑或用于膠囊的粉狀制劑中的組合物 的形式獲得。
本發(fā)明的組合物可以是化合物(I)或其可藥用形式的微粒的水性分散體 的形式，典型地是濕研磨操作的產(chǎn)物。本發(fā)明的組合物還可以是包含式(I) 的化合物或其可藥用形式的微粒的粉末，典型地是適于由上述微粒制備的噴 霧千燥或噴霧制粒方法的產(chǎn)物。
正如前面所討論的那樣，粒度受到控制的治療劑及其可藥用形式的某些 組合物對于控釋組合物的制備而言特別有利。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了一種控釋的藥物組合物，其中將粒度受 到控制的治療劑或其可藥用的形式和可藥用的載體相混合，其中對載體進行 選擇以提供治療劑或其可藥用形式的控釋。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種包含治療劑和載體的控釋藥物組合物， 所說的治療劑具有受到控制的粒度并且其中所選擇的載體能提供治療劑的 控釋。
在噴霧千燥產(chǎn)品中治療劑的含量一般為2至90 w/w %。 適宜地，該治療劑是化合物(I)或其可藥用的形式。
在適宜的情況中將被研磨的混懸液與聚合物、增塑劑和助流劑相混合并 將其噴霧干燥從而產(chǎn)生一種多微粒的控釋產(chǎn)品?？梢赃m宜地將該控釋產(chǎn)品填
充到膠囊中或?qū)⑵鋲嚎s成崩解片劑制劑。
控釋劑型是一種多微粒劑型，其中從該劑型的釋放速率和在胃腸道的運 送不受存在的食物和給藥時間的影響。
這里所用的術(shù)語"控釋"指的是通過選擇活性成分的適宜形式和/或通過
對制劑進行選擇而被設(shè)計成用來產(chǎn)生所需的藥動學(xué)性質(zhì)的組合物?？蒯屩苿?的一個實例是改變釋放的制劑?？蒯屵€包括與未控釋的組合物相結(jié)合的控釋 組合物。
這里所用的術(shù)語"受到控制的粒度"指的是微粒具有這里所定義的粒度。
這里所用的術(shù)語"改變釋放"指的是組合物通過對制劑進行選擇而被設(shè) 計為產(chǎn)生所需藥動學(xué)性質(zhì)。改變釋放還包括與未改變釋放的組合物相結(jié)合的 改變釋放的組合物。
改變釋放的實例還包括延遲釋放、脈沖釋放、和緩釋，其可以單獨使用 或可以任意組合使用。
可以通過使用對胃有抵抗性的制劑如腸溶制劑來方便地得到延遲釋放， 所說的腸溶制劑如混有對胃有抵抗性的聚合物的顆粒，所說的對胃有抵抗性
的聚合物例如EudragitL100-55。其它對胃有抵抗性的聚合物包括曱基丙烯酸 酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基 曱基纖維素,特別是Aquateric 、 Sureteric 、 HPMCP-HP-55S 。
緩釋指的是在長時間內(nèi)釋放活性成分，例如在長至24小時，典型地是4 至24小時內(nèi)釋放活性成分。
一般通過向噴霧干燥的產(chǎn)品中混入崩解、不崩解或侵蝕性的聚合物來提 供緩釋。
可以通過使用不崩解的制劑來適宜地進行緩釋，例如可以通過向噴霧干 燥的產(chǎn)品中混入Eudragit RS來進行緩釋。或者，可以通過向該制劑中混入 曱基丙烯酸酯、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素,特別是Eudragit L和RL、 Carbopol 971P、 HPMCP-HP-55S來提供不崩解的骨架制劑。
還可以通過將半滲透的聚合物混入到噴霧干燥的產(chǎn)品中來獲得緩釋，例 如可向制劑中混入曱基丙烯酸酯、乙基纖維素、醋酸纖維素，特別是Eudmgit RS，或者Surelease獲得緩釋。
脈沖釋放指的是以脈沖的形式來提供活性物質(zhì)的劑量，例如每24小時 提供高至4次，例如2次活性成分的脈沖。
脈沖釋放的一種形式是活性成分未被改變的釋放和延遲釋放的組合。
適宜地，控釋組合物是改變釋放的組合物。
適宜地，改變釋放的組合物是延遲釋放的組合物。
適宜地，改變釋放的組合物是緩釋組合物。
適宜地，改變釋放的組合物是脈沖釋放的組合物。
適宜地，本發(fā)明的組合物是一種將未改變的釋放和改變的釋放組合起來 的組合物。該類組合物的一個實例提供了活性成分未改變的釋放和緩釋，例如
在12小時內(nèi)提供了 2 mg化合物(I)或其可藥用的形式的未改變的釋放和8 mg 化合物(I)或其可藥用的形式的緩釋;或者在12小時內(nèi)提供2 mg化合物(I)或 其可藥用形式的未改變的釋放和6 mg化合物(I)或其可藥用形式的緩釋;或者 在18小時內(nèi)提供1 mg化合物(I)或其可藥用的形式的未改變的釋放和7 mg 化合物(I)或其可藥用形式的緩釋。
微粒形式的治療劑或其可藥用形式向哺乳動物進行的給藥可以為口服 給藥、胃腸外給藥、口內(nèi)給藥、舌下給藥、鼻給藥、肺給藥、眼睛給藥、陰 道給藥、直腸給藥或經(jīng)皮給藥。經(jīng)皮給藥包括噴霧、貼劑、霜、和軟膏。
噴霧干燥的控釋產(chǎn)品的適宜劑型是片劑或膠嚢?？梢酝ㄟ^給該片劑或膠 嚢加上包衣來進一步延遲該治療劑或其可藥用形式的釋放。
化合物(I)或其可藥用形式的研磨的混懸液特別適用于通過吸入傳遞的 制劑。
例如，含有適宜的栽體例如乳糖的研磨的混懸液噴霧干燥，將噴霧干燥 產(chǎn)品的粒度控制在1至5微米的范圍內(nèi)。然后，該噴霧干燥的產(chǎn)品可以被吸 入，例如可以用適宜的設(shè)備如干粉分配器將該噴霧干燥的產(chǎn)品吸入。
或者，可以不需要進行進一步處理地將研磨的混懸液放置在適宜的加壓 設(shè)備中，例如放置在計量劑量的氣霧劑設(shè)備中，該產(chǎn)品可以從該設(shè)備被吸入。
還認為化合物(I)或其可藥用形式的被吸入制劑適于與胰島素聯(lián)用以提 供一種用于吸入的聯(lián)合制劑。這些聯(lián)合制劑可以是用于以干粉形式被吸入或 者是從例如計量劑量的吸入器中以混懸液形式被吸入的噴霧千燥產(chǎn)品的形 式。
因此，提供了 一種包含化合物(I)或其可藥用形式以及胰島素的藥物組合物。
適宜地，通過吸入被傳遞的制劑包含作為活性成分的化合物(I)。 可以用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的常規(guī)方法來制備氣霧劑設(shè)備。適用于氣霧
劑設(shè)備的制劑適宜地包括表面活性劑如卵磷脂。
用于氣霧劑設(shè)備的適宜推進劑包括氯氟烴如三氯曱烷、二氯氟曱烷、和
氬氟烷。
可以通過混合、填充、壓片等常規(guī)方法來制備固體口服組合物?？梢杂?重復(fù)混合操作來將活性劑分歉在這些使用大量填充劑的組合物中。當(dāng)然，該 類操作在現(xiàn)有技術(shù)中是很常規(guī)的。
用于口服給藥的片劑和膠嚢通常以單位劑量的形式存在，并且包含常規(guī) 的賦形劑如粘合劑、填充劑、稀釋劑、成片劑(壓制助劑)、潤滑劑、崩解劑、 著色劑、矯味劑、和潤濕劑?？梢杂矛F(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法來對片劑進 行包衣。
粘合劑的實例包括阿拉伯膠、藻酸、羧曱基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉、
葡聚糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、葡萄糖、乙基纖維素、明膠、液態(tài)葡萄糖、 瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、硅酸鎂鋁、麥 芽糖糊精、曱基纖維素、聚曱基丙晞酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、 藻酸鈉、山梨醇、淀粉、糖漿、黃蓍膠。
填充劑的實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸釣、羧曱基纖維素鈣、羧甲基 纖維素鈉、可壓縮的糖、制造糖果的糖、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、二 堿式磷酸釣二水合物、二堿式磷酸4丐、果糖、棕櫚硬脂甘油酯、甘氨酸、1 型氫化植物油、高嶺土、乳糖、玉米淀粉、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、 甘露醇、微晶纖維素、聚曱基丙烯酸酯、氯化鉀、粉狀纖維素、預(yù)膠化淀粉、 氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、三堿式磷酸鈣、木糖醇。
潤滑劑的實例包括硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚硬脂酯、硬脂 酸鎂、微晶纖維素、苯甲酸鈉、氯化鈉、月桂基^^酸鈉、硬脂酸、硬脂酰富 馬酸鈉、滑石粉、硬脂酸鋅。
助流劑的實例包括膠體二氧化硅、粉狀纖維素、三硅酸鎂、二氧化硅、 滑石粉。
崩解劑的實例包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉、膠體二氧 化硅、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、硅酸鎂鋁、微晶纖維素、曱基纖 維素、聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林鉀、預(yù)膠化淀粉、藻酸鈉、羥乙酸淀粉鈉。
可藥用潤濕劑的實例是月桂基硫酸鈉。
根據(jù)需要，可以用混合、填充或壓片的常規(guī)方法來制備固體口服組合物。 可以用重復(fù)混合操作來將活性成分分布在這些使用大量填充劑的組合物中。 該類操作在現(xiàn)有技術(shù)中當(dāng)然是常規(guī)的。可以用正常藥學(xué)實踐中眾所周知的方 法將片劑進行包衣。
除固體口服組合物以外的組合物可包含賦形劑如栽體、制劑基質(zhì)、表面 活性劑、乳化劑、和滲透增強劑，并且可以用現(xiàn)有技術(shù)中公知的技術(shù)來進行制備。
適宜的栽體和制劑基質(zhì)包括水、液體石蠟、白色軟石蠟、mygliol、聚乙 二醇、甘油、卡波沫、羥丙基曱基纖維素、和曱基纖維素。
適宜的表面活性劑和乳化劑包括十六十八烷醇混合物和月桂基疏酸鈉。 適宜的滲透增強劑包括乙醇、丙二醇、油酸、癸基甲基亞砜、二甲基亞 砜、二甲基乙酰胺、二甲基曱酰胺、2-吡咯烷酮、N-曱基-2-吡咯烷酮、和氮 酮。
如果需要的話，組合物可以為伴有書寫或印刷的使用說明的包裝的形式。
單位劑量一般包含0.01至1000mg化合物(I)或其可藥用的形式。 適宜的單位劑量為1至100mg活性化合物，例如2至50 mg活性化合物， 如2、 4、 8、 10、和12mg活性化合物。
預(yù)期上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明的組合物沒有不利的毒理學(xué)作用。
上述的公開，包括所公開的專利申請和專利在這里都被全部引入作為參考。
用下面的實施例來對本發(fā)明進行解釋，但是無論如何不限制本發(fā)明。實 施例1和2是濕法球磨的混懸液和研磨的混懸液的噴霧干燥的典型實例。實 施例3-7是用于產(chǎn)生具有化合物(I)的改變釋放性的噴霧干燥粉末的適宜制 劑。實施例8是用該噴霧干燥的材料制備的壓制片典型制劑。所有的實施例 都產(chǎn)生了被改變的釋放溶出性(膠囊或片劑形式都是如此)，其中，與立即釋 放的片劑相比，在與胃相似的酸性環(huán)境中沒有藥物釋放或藥物釋放降低，隨 后，在6-8小時內(nèi)其在與小腸相似的高pH中釋》文藥物。
適宜的球磨機是得自Nylacast Ltd. ， Leicester, UK的AP0010研磨機。也 可以用其它制造商所制造的球磨機來對藥物進行濕研磨，所說的其它制造商 :i口 Dena Systems BK Ltd., Barnsley， UK; Drais GmbH， Mannheim,德、國；或 Netzsch GmbH, Selb，德國。
使500 g批量的包含10。/。w/w化合物(I)的水混懸液(其制備見實施例1) 以單程或再循環(huán)結(jié)構(gòu)通過包含85%體積釔穩(wěn)定的0.3 mm氧化鋯小球Dena DM-100砂磨機(得自Tosoh，日本)， 一種單室的研磨機。在操作期間該室的
壓力在0.1至0.2 Mpa(l至2巴;14至28 psi)之間變化。收率超過85 % 。隨后 在根據(jù)需要加入其它賦形劑的情況下將該精細地進行了研磨的混懸液噴霧 干燥。
用由丹麥Niro Ltd制造的可移動的小型噴霧干燥器(Mobile Minor Spray Dryer)將該研磨的混懸液噴霧干燥。在這種設(shè)備中，通過以霧化的噴霧的方 式泵入到干燥室中來將該得自研磨機的水混懸液進行進料。使干燥的粉末進 入到旋風(fēng)分離器中，粉狀產(chǎn)品從該設(shè)備中被取出。根據(jù)制造商的說明在下面 的設(shè)定條件下來對該噴霧干燥器進行操作
機器設(shè)定
霧化速度
排氣扇/加熱器
泵速
入口溫度 出口溫度
約15,000 rpm 設(shè)置第II檔 20 rpm
85 °C 35 °C
實施例
l.用于濕球磨的混懸液
w/w % 10 1.5 至100
用常規(guī)的光散射方法所測得的粒度分別具有300 nm至3微米的D10和 D卯值。
化合物(I) 聚乙烯吡咯烷酮 被緩沖至pH6.5的凈化水
2.用于噴霧干燥的化合物I的混懸液
研磨的化合物I的混懸液 (實施例1中的混懸液) 甘露醇 水
w/w % 70
14 至100
;.用于噴霧千燥的化合物1+聚合物的混懸液
w/w %
研磨的化合物I的混懸液 12
(實施例1中的混懸液)
Eudragit L 30D(30 %的分散體) 44
枸櫞酸三乙酯 0.5
滑石粉 0.5
水 至100
4.用于噴霧千燥的化合物I +聚合物的混懸液
具有降低的聚合物含量并且不含滑石粉 w/w %
研磨的化合物I的混懸液 20 (實施例1中的混懸液)
Eudragit L 30 D(30 %的分散體) 40
枸櫞酸三乙酯 1.0 水 至100
5.用于噴霧千燥的化合物I +聚合物的混懸液
具有降低的聚合物含量和甘露醇 w/w %
研磨的化合物I的混懸液 26 (實施例1中的混懸液)
Eudragit L 30D(30 %的分散體) 37 甘露醇 0.5
水 至100
6.用于噴霧干燥的化合物I+聚合物的混懸液
與聚合物的組合 w/w %
研磨的化合物I的混懸液 17 (實施例1中的混懸液)
Eudragit L 30D(30 %的分散體) 32 Eudragit NE(30 %的分散體) 8
水 至1007.用于噴霧干燥的化合物I+聚合物的混懸液
用不同的聚合物 w/w%
研磨的化合物I的混懸液 12 (實施例1中的混懸液)
Sureteric 15 %的^:體 87
枸櫞酸三乙酯 0.5
滑石粉 0.5 水 至100
8.改變釋放的崩解片
是用噴霧千燥的物質(zhì)壓制而獲得的
SD顆粒(相當(dāng)于8 mg pfb化合物I)
微晶纖維素
羥乙酸淀粉鈉
硬脂酸鎂
mg/片 102 165 30
權(quán)利要求
1.一種控釋的藥物組合物，其包含微粒形式的化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(‘化合物(I)’)或其可藥用的形式(治療劑)和載體，其中所說的微粒的體積平均直徑的中位值在500nm至5微米的范圍內(nèi)。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所說微粒的體積平均直徑的 中位值為600nm至5微米，700nm至5微米，800nm至5微米，900nm至5 微米，或1000nm至5微米。
3. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所說微粒的體積平均直徑的 中位值在500 nm至1000 nm的范圍內(nèi)。
4. 權(quán)利要求1至3中任意一項所述的藥物組合物，當(dāng)通過濕研磨法制 備時，該化合物適宜地為水分散體形式。
5. 權(quán)利要求1至4中任意一項所述的藥物組合物，其中治療劑為化合 物(I)的可藥用鹽形式。
6. 如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的藥物組合物，其中治療劑為化 合物(I)的馬來酸鹽。
7. 如權(quán)利要求1至4中任意一項所述的藥物組合物，其中治療劑為化 合物(I)。
全文摘要
化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(‘化合物(I)’)或其可藥用的形式，其特別是其中該微粒體積平均直徑的中位值在500nm至5微米的范圍內(nèi)的微粒形式，以及其醫(yī)藥用途。
文檔編號A61P3/06GK101347428SQ20081012975
公開日2009年1月21日 申請日期2002年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月20日
發(fā)明者卡倫·J·劉易斯, 唐納德·C·麥肯齊, 格雷厄姆·S·倫納德 申請人:史密斯克萊.比奇曼公司