專利名稱：含有他克莫司的凝膠劑組合物及其制備方法和藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種含有他克莫司的皮膚外用的 凝膠劑組合物、及其制備方法和它在藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
他克莫司(Tacrolimus),化學(xué)名稱為17-烯丙基-1， 14-二羥基 -12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23， 25- 二甲氧基 -13， 19， 21， 27_四甲基-11， 28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22. 3. 1. 04'9 ]-二十八碳-18-烯-2， 3， 10， 16-四酮，一水合物，分子結(jié)構(gòu)式如下
，分子式C44H69N012化0，分子量822. 05。
他克莫司是一種具有免疫抑制和抗微生物活性的藥物，水溶性極差，可用于 治療和/或預(yù)防以下疾病和情況由器官或組織移植產(chǎn)生的排斥反應(yīng)；由骨髓移 植產(chǎn)生的移植物抗宿主反應(yīng)；自身免疫疾??；由致病微生物引起的感染。他克 莫司通過口服、注射使用，已上市使用的還有他克莫司軟膏劑(商品名普特彼)， 用于治療或預(yù)防特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)、銀屑病、激素依賴性皮炎、頑固性神經(jīng) 性皮炎、紅斑狼瘡、斑禿等疾病和癥狀。
中國專利申請公開號CN1059468A公開了一種含有他克莫司的軟膏及其制 備方法。他克莫司軟膏(商品名普特彼)是油性的半固體外用制劑,稠厚油膩， 涂抹性差，容易污染衣物和有礦物油類的不良氣味，且不易于清洗。
基于以上不足，提供一種水性的、易涂抹、易清洗、無不良氣味的他克莫司 皮膚外用制劑,是十分必要和有意義的
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含有他克莫司的皮膚外用的凝膠劑(包 括乳膠劑)，這種外用制劑是水性的，能很好的克服油性軟膏的不足之克。本發(fā)明還提供了含有他克莫司凝膠劑的制備方法和它的藥物應(yīng)用。
應(yīng)當(dāng)說明的是，軟膏劑、凝膠劑在《中國藥典》(2005版二部)制劑通則中 都有記載和描述。凝膠劑是指藥物與能形成凝膠的輔料制成均一、混懸或乳狀 液型的稠厚液體或半固體制劑，其中乳狀液型凝膠劑又稱為乳膠劑。本發(fā)明凝膠 劑是指他克莫司與能形成凝膠的輔料制成均一、混懸或乳狀液型的稠厚液體或 半固體制劑，其中乳狀液型凝膠劑又乳膠劑。
另外，應(yīng)當(dāng)明確的是，本發(fā)明所述的他克莫司，還包括他克莫司的鹽、衍生 物、修飾化合物、環(huán)糊精及其衍生物的包合物(如羥丙基-e-環(huán)糊精的包合物) 等，這些化合物中，應(yīng)當(dāng)具有他克莫司的主體化學(xué)結(jié)構(gòu)，它們都是與他克莫司有 相同藥理作用的化合物。
由于他克莫司是難溶于水的物質(zhì)，而本發(fā)明他克莫司凝膠劑是水性的，因此， 解決他克莫司在凝膠劑中的溶解性對于提高產(chǎn)品質(zhì)量是十分重要的，如穩(wěn)定性、 外觀性、高效溶出性等產(chǎn)品質(zhì)量，發(fā)明人通過大量實驗研究發(fā)現(xiàn)，采用水溶性良 好的潛溶劑來實現(xiàn)他克莫司在凝膠劑中完全溶解，這種潛溶劑要滿足三方面的 要求， 一是能較好的溶解他克莫司，二是與水能相互溶解,三是潛溶劑之間能相 互溶解，基于以上考慮，本發(fā)明選用液態(tài)聚乙二醇、甘油、丙二醇或它們的任意 組合作為本發(fā)明他克莫司凝膠劑的潛溶劑或凝膠基質(zhì)。
一種含有他克莫司的凝膠劑組合物，含有他克莫司和基質(zhì)成份，其中基質(zhì)成 份中含有液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種，為了既能達到良好的治 療效果，又能減少副作用和節(jié)約藥物資源，他克莫司在凝膠劑中的含量為 0. 01% 0. 5%,例如他克莫司在凝膠劑中的含量為0. 01%、 0. 02%、 0. 03%、 0. 04%、 0.05%、 0.06%、 0.07%、 0.08%、 0.09%、 0.1%、 0.11%、 0.12%、 0.13%、 0.14%、 0. 15%、 0. 16%、 0. 17%、 0. 18%、 0. 19%、 0. 2%、 0. 21%、 0. 22%、 0. 23%、 0. 24%、 0.25%、 0.26%、 0.27%、 0.28%、 0.29%、 0.3%、 0.31%、 0.32%、 0.33%、 0.34%、 0.35%、 0.36%、 0.37%、 0.38%、 0.39%、 0.4%、 0.41%、 0.42%、 0.43%、 0.44%、 0.45%、 0.46%、 0.47%、 0.48%、 0.49%、 0. 5%，等等。
并且，為了使他克莫司能較好地溶解和分散在凝膠劑中,他克莫司與液態(tài)聚 乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為1:(50 3000)，
優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 1: (80 2900)，優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、1: (100 2800)，優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、 1: (150 2700)，優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、 1: (200 2600),優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、 1: (250 2500)，優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、 1: (280 2300)，優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、 1: (300 2000)，優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、 1:(320 1800)，優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、 1: (340 1500)，優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、 1: (350 1300)，優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、 1:(370 1200)'優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、 1: (380 1000)，優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、 1: (400 900)，優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、 1: (420 800)，優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、 1:(450 750)，優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、 1: (460 700)，甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為 甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為優(yōu)選他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為
1: (480 650)。
上述液態(tài)聚乙二醇是指室溫下是液體狀態(tài)的聚乙二醇，應(yīng)當(dāng)了解，聚乙二 醇為乙二醇與環(huán)氧乙烷的聚合物，有各種不同的分子量和物理性能，常溫常壓下， 分子量為100 700的聚乙二醇為液體，本發(fā)明液態(tài)聚乙二醇包括聚乙二醇 -200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-500、聚乙二醇-600、聚乙二 醇-700和聚乙二醇-800中的一種或幾種。
本發(fā)明凝膠劑是指他克莫司與能形成凝膠的輔料制成均一、混懸或乳狀液 型的稠厚液體或半固體制劑，其中乳狀液型凝膠劑又乳膠劑。
本發(fā)明含有他克莫司的凝膠劑，含有作為活性成分的他克莫司和凝膠基質(zhì)， 凝膠基質(zhì)除了含有液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種之外，還可以含 有選自卡波姆、殼聚糖、硫糖鋁、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、 乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、 泊洛沙姆、明膠、海藻酸鈉中的一種或多種以任何比例混合的混合物?？梢钥?出，這些凝膠基質(zhì)是親水性很好的藥用輔料。
本發(fā)明含有他克莫司的凝膠劑可進一步含有透皮促進劑、保濕劑、PH調(diào)節(jié) 劑、增溶劑、防腐劑與抗氧劑、穩(wěn)定劑等。
其中，透皮促進劑可以是月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇、乙醇、薄荷醇(又 稱薄荷腦)、薄荷油、桉葉油、冰片、異丙醇、尿素、油酸中的一種或多種以任 何比例混合的混合物；
保濕劑為水、山梨醇、麥芽糖醇中一種或多種以任何比例混合的混合物； 當(dāng)然，液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇也有保濕劑的功能；
pH調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、月桂胺、 葡甲胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀、鹽酸、磷酸鹽、枸櫞酸 及其鹽等；
增溶劑為吐溫系列(如吐溫-80、吐溫-60、吐溫-40等)、司盤系列(如司盤 -60、司盤-40、司盤-85、司盤-20等)、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻 油、平平加(如平平加O、平平加A等)、二甲亞砜等，增溶劑可以顯著改善他 克莫司在制劑中的溶解度和溶出度，有利于透皮吸收；防腐劑與抗氧劑為乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、 苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼
泊金丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、 二叔丁基羥基甲苯中一 種或多種以任何比例混合的混合物；
穩(wěn)定劑為金屬螯合劑乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈣鈉鹽或二乙 酸胺五乙酸。
特別應(yīng)當(dāng)說明的是，本發(fā)明所述的卡波姆包括它的各種型號，如卡波姆 940、 910、 941、 934、 971、 974、 980、 981、 1342、 1382等;聚乙烯醇包括它 的各種型號，如聚乙烯醇1799、 2099、 2299、 2499、 2699、 1788等;泊洛沙姆 包括它的各種型號，如泊洛沙姆188、 407、 124、 128、 108、 237、 338等。
特別的,本發(fā)明凝膠劑組合物，以質(zhì)量百分比計含有
組分 他克莫司
防腐劑與抗氧劑
透皮促進劑
pH調(diào)節(jié)劑
水、液態(tài)聚乙二
醇、甘油和丙二醇
含量(重量%) 0. 01% 0. 5%，優(yōu)選0. 02% 0. 3%; 0. 3% 45%，優(yōu)選0. 5% 30%; 0% 30%，優(yōu)選0. 01% 5%; 0% 25%，優(yōu)選0. 1% 15%; 調(diào)節(jié)制劑PH值為5 9的用量；
余:
中的一種或幾種
上述組分中，凝膠基質(zhì)是選自液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種 外，還可以含有卡波姆、殼聚糖、硫糖鋁、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、聚乙烯醇、 甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧 甲基纖維素鈉、泊洛沙姆、明膠、海藻酸鈉中的一種或多種以任何比例混合的
混合物；防腐劑與抗氧劑為乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲 酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、 尼泊金丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、 二叔丁基羥基甲苯中 一種或多種以任何比例混合的混合物；透皮促進劑是選自月桂氮卓酮(Azone)、 丙二醇、乙醇、薄荷醇、桉葉油、薄荷油、冰片、異丙醇、油酸中的一種或多 種以任何比例混合的混合物；pH調(diào)節(jié)劑是選自三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或多種以任何比例混合的混合物；水通常選用純化水，例如蒸餾水、去離子水或注射用水等。優(yōu)選地，本發(fā)明他克莫司凝膠劑組合物，以質(zhì)量百分比計含有含量(重量%)0. 02% 0. 4%，優(yōu)選0. 03% 0. 2%; 0. 5% 3%,優(yōu)選0. 6% 2%; 調(diào)節(jié)制劑pH值為5 9的用量；余]組分 他克莫司 卡波姆或殼聚糖 pH調(diào)節(jié)劑 水、液態(tài)聚乙二 醇、甘油和丙二醇 中的一種或幾種其中，pH調(diào)節(jié)劑選自三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、 月桂胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或多種以任何比 例混合的混合物；視需要可含有作為透皮促進劑的下列物質(zhì):選自月桂氮卓酮 (Azone)、乙醇、薄荷醇、桉葉油、薄荷油、冰片、異丙醇、油酸中的一種或多 種以任何比例混合的混合物;視需要要可含有作為防腐劑與抗氧劑的下列物質(zhì) 乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、 苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亞硫酸鹽、半 胱胺酸、維生素C、維生素E、 二叔丁基羥基甲苯中一種或多種以任何比例混合 的混合物；視需要要可含有作為穩(wěn)定劑的下列物質(zhì)乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二 胺四乙酸二鈣鈉鹽或二乙酸胺五乙酸。優(yōu)選地，本發(fā)明他克莫司凝膠劑組合物，以質(zhì)量百分比計含有 他克莫司 0. 02% 0. 4%，優(yōu)選0. 03% 0. 2%;凝膠基質(zhì) 0. 5% 3%，優(yōu)選0. 6% 2%;水、液態(tài)聚乙二 醇、甘油和丙二醇 中的一種或幾種其中,凝膠基質(zhì)選自液態(tài)聚乙二醇、甘油、丙二醇、卡波姆、殼聚糖、硫糖 鋁、聚乙烯吡咯垸酮、乙醇、聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖 維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆、明膠、海余〕藻酸鈉中的一種或多種以任何比例混合的混合物；視需要可含有作為透皮促進
劑的下列物質(zhì):選自月桂氮卓酮(Azone)、乙醇、薄荷醇、桉葉油、薄荷油、冰 片、異丙醇、油酸中的一種或多種以任何比例混合的混合物；視需要要可含有 作為防腐劑與抗氧劑的下列物質(zhì)乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、 苯甲酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金 乙酯、尼泊金丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、 二叔丁基羥基 甲苯中一種或多種以任何比例混合的混合物；視需要要可含有作為穩(wěn)定劑的下 列物質(zhì)乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈣鈉鹽或二乙酸胺五乙酸。
進一步，本發(fā)明提供他克莫司凝膠劑組合物的制備方法，通?？刹捎靡韵路?法制備
(1) 將凝膠基質(zhì)加入適量水、液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種 中，使基質(zhì)完全溶解或溶脹,攪拌，得到空白凝膠基質(zhì)，視需要，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào) pH、加入防腐劑與抗氧劑、加入穩(wěn)定劑；
(2) 將他克莫司用液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種溶解，并且 視需加入增溶劑；
(3) 將上述(2)得到的他克莫司溶液或混濁液加入(1)得到的空白凝膠基質(zhì) 中，視需要可加入透皮促進劑、保濕劑，攪勻，分裝。
上述制備方法中，采用液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種將他克 莫司溶解后加入空白凝膠基質(zhì)，不僅能使得他克莫司在液態(tài)聚乙二醇、甘油和/ 或丙二醇的潛溶劑作用下溶解或均勻分散在空白凝膠基質(zhì)中，提高了他克莫司 的溶解度,而且液態(tài)聚乙二醇、甘油和/或丙二醇能與水互溶，凝膠膠體外觀均 一、潔亮,對于提高產(chǎn)品質(zhì)量例如溶出度、吸收度有重要意義。
在制備本發(fā)明他克莫司凝膠劑組合物的過程中，采用液態(tài)聚乙二醇、甘油和 丙二醇中的一種或幾種將他克莫司溶解后加入空白凝膠基質(zhì)是最為關(guān)鍵的，因 此，本發(fā)明提供一種他克莫司凝膠劑組合物，其特征在于它由以下方法制備
(1) 將凝膠基質(zhì)加入適量水、液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種 中，使基質(zhì)完全溶解或溶脹，攪拌，得到空白凝膠基質(zhì)，視需要，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào) pH、加入防腐劑與抗氧劑、加入穩(wěn)定劑；
(2) 將他克莫司用液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種溶解，并且 他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為1:(50 3000);
(3)將上述(2)得到的他克莫司溶液或混濁液加入(1)得到的空白凝膠基質(zhì) 中，視需要可加入透皮促進劑、保濕劑，攪勻,分裝；
其中所述凝膠基質(zhì)選自液態(tài)聚乙二醇、甘油、丙二醇、卡波姆、殼聚糖、 硫糖鋁、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙 基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆、明膠、 海藻酸鈉中的一種或多種以任何比例混合的混合物；視需要可含有作為透皮促 進劑的下列物質(zhì):選自月桂氮卓酮(Azone)、乙醇、薄荷醇、桉葉油、薄荷油、 冰片、異丙醇、油酸中的一種或多種以任何比例混合的混合物；視需要要可含 有作為防腐劑與抗氧劑的下列物質(zhì)乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、 苯甲酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金 乙酯、尼泊金丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、 二叔丁基羥基 甲苯中一種或多種以任何比例混合的混合物；視需要可含有作為穩(wěn)定劑的下列 物質(zhì)乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈣鈉鹽或二乙酸胺五乙酸。
本發(fā)明提供了含有他克莫司的凝膠劑，以及它的制備方法。更進一步的，本 發(fā)明還提供了上述凝膠劑在制備治療特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)、銀屑病、激素依賴 性皮炎、頑固性神經(jīng)性皮炎、紅斑狼瘡、斑禿等疾病方面的應(yīng)用。
本發(fā)明含有他克莫司的凝膠劑作為外用制劑使用，在治療疾病方面的應(yīng)用， 具有以下優(yōu)點
1. 水性的凝膠制劑,易涂抹、易清洗、無不良氣味。
2. 他克莫司的凝膠劑經(jīng)過皮膚涂抹而被吸收藥物不經(jīng)過胃腸道吸收，避免 了肝臟的首過反應(yīng),也避免了他克莫司對胃腸道的副作用和損害。
3. 其有效成分他克莫司可通過皮膚直達患處，使用方便，起效快。
4. 對機體無損傷，特別適合口服給藥有困難的病人。
5. 攜帶應(yīng)用方便。
以下面的試驗來進一步驗證本發(fā)明他克莫司的凝膠劑在穩(wěn)定性、對皮膚的
刺激性、治療效果等方面的可行性。
一.他克莫司的凝膠劑在穩(wěn)定性方面的質(zhì)量要求與實驗 取本發(fā)明代表性制備的他克莫司的凝膠劑，取約10g置于帶刻度離心管中，
以3000r/min離心30min，凝膠劑無分層現(xiàn)象。
13取本發(fā)明代表性制備的他克莫司的凝膠劑，裝塑料軟管或鋁管中，密閉，留樣觀察，分別置于5(TC干燥恒溫箱6h和-15"C冰箱內(nèi)24h，凝膠劑無分層現(xiàn)象。 在25土2。C、相對濕度60土5%，留樣觀察3個月，在放置0天、30天、60天、 90天觀察其外觀和測定其含量。結(jié)果表明，其外觀和含量均無明顯變化，符合 要求。二. 他克莫司凝膠劑的皮膚刺激性實驗分別取家兔3只，受試前24h在背部脊柱兩側(cè)對稱脫毛，每側(cè)約50cm2，不得 出現(xiàn)紅斑、水腫及破損。24h后，分別在一側(cè)涂上lg本發(fā)明代表性制備的他克 莫司的凝膠劑，24h后用溫水洗去藥物，與另一側(cè)對照，觀察用藥部位的皮膚剌 激狀況。分別在lh、 24h、 48h、 72h觀察用藥部位，均無紅腫、水腫等現(xiàn)象。三. .衛(wèi)生學(xué)檢査按照《中國藥典》(2005版二部)附錄XIJ檢查，微生物限度應(yīng)符合規(guī)定。 五.他克莫司的凝膠劑在皮炎治療效果方面的試驗?zāi)Ｐ驮O(shè)計:采用小鼠建立皮炎-濕疹模型。造模方法:用7 % 二硝基氯苯外涂 小鼠背部致敏，5天后用0 1%二硝基氯苯于小鼠右耳內(nèi)側(cè)反復(fù)激發(fā)引起慢性皮 炎的模型，每隔3天激發(fā)1次，使小鼠耳腫脹、增厚等保持皮炎-濕疹狀態(tài)。設(shè)試驗組:試驗組小鼠在激發(fā)后24h外涂本發(fā)明他克莫司的凝膠劑(O. 03%)， 于小鼠右耳內(nèi)側(cè)，每天2次，連用14日。另設(shè)對照組，對照組小鼠在激發(fā)后不用 外用藥物。療效觀察:用藥期間，對照組小鼠耳腫脹、增厚、表面結(jié)痂、表皮增厚，表現(xiàn) 出嚴重、明顯的皮炎-濕疹癥狀，且小鼠不斷撓癢；而試驗組小鼠耳腫脹、增厚、 表面結(jié)痂、表皮增厚的皮炎-濕疹癥狀輕微,與對照組相比有明顯差異(P〈0. 01)， 而且小鼠抓撓的次數(shù)也明顯少于對照組。說明本發(fā)明他克莫司的凝膠劑在治療 皮炎-濕疹方面有良好的效果,能很好的減輕炎癥損害和皮膚瘙癢癥狀。
具體實施方式
在本發(fā)明的實施過程中，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員在不脫離本發(fā) 明的范圍和精神實質(zhì)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的各種實施方案和修飾是顯而易見的并且是 容易進行的。通過下面的實施例來對本發(fā)明做進一步具體說明，但并不表示實施 例對本發(fā)明的限制。實施例1.他克莫司凝膠劑及其制備處方:他克莫司0.03g,卡波姆lg，三乙醇胺2g，丙二醇6g，甘油5g，聚乙二醇-400 33g，純化水加至100g。制備:取卡波姆加入35ml純化水使其充分溶脹后，用三乙醇胺調(diào)節(jié)溶液pH 值至6. 0 7. 5，攪勻，得到空白凝膠；另取他克莫司溶散于聚乙二醇-400中，攪 勻后加入丙二醇、甘油，攪拌使他克莫司完全溶解于聚乙二醇-400、丙二醇和甘 油的混合溶劑中，然后將藥液緩緩加入到卡波姆基質(zhì)中，邊加邊攪拌均勻，最后 加純化水至100g，得他克莫司凝膠劑,含量0. 03%，包裝于鋁管內(nèi)，每支20g，即 得。實施例2.他克莫司凝膠劑及其制備處方:他克莫司0. lg，殼聚糖1. 2g，三乙醇胺lg，甘油8g，月桂氮卓酮1 g， 聚乙二醇-300 28g，蒸餾水加至100g。制備:取殼聚糖撒于45ml蒸餾水表面，使之充分溶脹后,攪勻，加入月桂氮 卓酮，攪勻，再加入三乙醇胺，充分攪拌,得到空白凝膠；另取取他克莫司、甘油 加入聚乙二醇-300中，攪拌使他克莫司完全溶解于聚乙二醇-300和甘油的混合 溶劑中，攪拌均勻，將空白凝膠與他克莫司溶液混合均勻，加蒸餾水至100g，攪 拌均勻，得他克莫司凝膠劑，包裝即得。實施例3.他克莫司凝膠劑及其制備處方:他克莫司0. 02g，卡波姆(940) 2. 5g，薄荷腦2g，丙二醇20g，聚乙二醇 -400 25g，尼泊金乙酯0. 2g,三乙醇胺適量，純化水至100g。制備:取卡波姆(940)均勻撒于適量純化水中，使其充分溶脹后，加純化水至 50ml，攪拌均勻，得到卡波姆溶液，用三乙醇胺調(diào)節(jié)溶液pH值至6. 0 7. 5，攪勻， 得到空白凝膠；另取他克莫司、薄荷腦、尼泊金乙酯加入聚乙二醇-400和丙二 醇，攪拌溶解，在不斷攪拌下緩緩加入空白凝膠,攪拌均勻，加水至100g，攪勻， 得他克莫司凝膠劑，包裝即得。實施例4.他克莫司凝膠劑及其制備處方:他克莫司0. 03g，羧甲基纖維素鈉2. 6g，甘油12g，尼泊金乙酯0. 2g， 聚乙二醇-300 25g，聚乙二醇-400 15g,加純化水至100g。制備:取處方量羧甲基纖維素鈉加10g聚乙二醇-300潤濕，加入甘油，攪拌 成糊狀后加入46ml純化水加熱使羧甲基纖維素鈉完全溶解呈透明液態(tài);另分別 稱取他克莫司、尼泊金乙酯，加15g聚乙二醇-300和15g聚乙二醇-400溶解， 攪拌均勻，將溶液與上述基質(zhì)趁熱混合,攪拌均勻，放冷，包裝即得。實施例5.他克莫司凝膠劑及其制備
處方:他克莫司0. lg，羧甲基纖維素鈉0. 2g，殼聚糖0. 5g,甘油20g，月桂氮 卓酮lg，三乙醇胺適量，純化水25g，聚乙二醇-300加至100g。
制備:取純化水25ml，依次加入殼聚糖、羧甲基纖維素鈉，使其自然膠溶，攪 勻，再加入三乙醇胺調(diào)節(jié)溶液pH值至6. 0 7. 5，攪拌均勻，得到空白凝膠液，另 取他克莫司加入甘油、15g聚乙二醇-300和月桂氮卓酮，攪拌均勻使他克莫司完 全溶解，將空白凝膠與他克莫司溶液混合均勻，加聚乙二醇-300至100g，攪勻， 得他克莫司凝膠劑，包裝即得。
實施例6.他克莫司凝膠劑及其制備
處方:他克莫司0. 05g，卡波姆(934) 1. 2g，尼泊金乙酯O. 05g，聚乙二醇-400 45g，甘油5g，氫氧化鈉(或葡甲胺)適量，加純化水至100g。
帝lj備:取卡波姆(934)加入純化水20ml，使其自然膠溶加入NaOH (或葡甲胺) 調(diào)節(jié)溶液pH值至6. 0 7. 5，攪拌均勻，得到空白凝膠液，另取他克莫司加入聚乙 二醇-400和甘油，攪拌使之溶解成溶液,然后將兩種溶液混合并加入尼泊金乙 酯，充分攪拌均勻，加水至100g，攪勻，得他克莫司凝膠劑，包裝即得。
實施例7.他克莫司凝膠劑及其制備
處方:他克莫司0. 03g，甲基纖維素1. 6g，尼泊金乙酯O. 03g，丙二醇4g，聚乙 二醇-400 35g，十二烷基硫酸鈉lg，加純化水至100g。
制備:取甲基纖維素均勻撒于45ml純化水表面，使其自然溶脹后，攪拌均勻， 得到空白凝膠液；另取他克莫司在丙二醇和聚乙二醇-400混合溶劑中的溶液， 加入空白凝膠液，攪勻,再加入尼泊金乙酯和十二垸基硫酸鈉在適量水中的溶液, 攪拌均勻，加水至100g，攪勻，得他克莫司凝膠劑，包裝即得。
實施例8.他克莫司凝膠劑及其制備 處方:他克莫司O. 05g，羥乙基纖維素2g,丙二醇6g,聚乙二醇-400 50g，尼泊金丙 酯O. 06g，乙二胺四乙酸二鈉O. 02g，加純化水至100g。
制備:取羥乙基纖維素在蒸餾水中攪拌分散，在攪拌下加熱至成澄清的粘稠 液，待溫度降至4(TC時加入尼^泊金丙酯和乙二胺四乙酸二鈉，攪拌均勻，得到空 白凝膠液；另取他克莫司加入丙二醇和聚乙二醇-400混合溶劑中，攪拌使完全 溶解后加入空白凝膠液，加水至100g，攪勻，得他克莫司凝膠劑，包裝即得。
實施例9.他克莫司凝膠劑及其制備處方:他克莫司O. lg，卡波姆(940) lg，聚山梨酯-80 0. 2g,冰片lg，丙二醇5g， 聚乙二醇-400 33g，尼泊金乙酯O. lg，三乙醇胺l. 4g，蒸餾水適量加至100g。制備:取卡波姆與尼泊金乙酯及40mL蒸餾水混合，三乙醇胺溶于10mL蒸餾水 后加入上述混合液，攪勻后再加入丙二醇、聚山梨酯-80、研細的冰片，最后在攪 拌下將他克莫司在聚乙二醇-400中的溶液加入基質(zhì)溶液中，攪勻，得他克莫司凝 膠劑,包裝即得。實施例10.他克莫司凝膠劑及其制備處方:他克莫司O. 03g，卡波姆(940) lg,三乙醇胺l. 2g，甘油8g，聚乙二醇 -600 20g，聚氧乙烯氫化蓖麻油5g,亞硫酸氫鈉O. 05g，乙二胺四乙酸二鈉O. 05 g, 月桂氮卓酮lml，加蒸餾水至100g。制備:取處方量亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉溶解于適量水中，加入處方 量聚氧乙烯氫化蓖麻油、月桂氮卓酮攪拌均勻后，攪拌下加入處方量卡波姆，繼 續(xù)攪拌至溶脹均勻；另取處方量他克莫司攪拌溶解于甘油和聚乙二醇-600混合 溶劑中，加入剩余量的水，攪拌均勻得他克莫司溶液，將此溶液加入到卡波姆溶 脹物中，攪勻，加入處方量三乙醇胺，攪拌均勻，得他克莫司凝膠劑,包裝即得。實施例11,他克莫司凝膠劑及其制備處方:他克莫司O. 3g，卡波姆(971) lg，羥丙甲纖維素O, 4g，甘油3g，丙二醇 20g，月桂氮卓酮2ml，吐溫-80 0. 5g， 二乙胺適量，加純化水至100g。制備:將卡波姆(971)和羥丙甲纖維素分別用純化水適量配制成5%禾陽％溶 液，卡波姆溶液用二乙胺調(diào)節(jié)pH至5， 5 7，將兩者混合均勻，再加入他克莫司在 甘油和丙二醇混合溶劑中的溶液，攪拌下加入月桂氮卓酮和溶有吐溫-80水溶液， 攪拌均勻，得他克莫司凝膠劑,包裝即得。實施例12.他克莫司乳膠劑及其制備處方:他克莫司O. 2g,硬脂酸4g，平平加O. 5g，十六醇2g，液狀石蠟4g，月桂氮 卓酮2. 5g，冰片O. 5g，卡波姆(940) lg，尼泊金乙酯lg,乙醇3mL，甘油10g，聚乙二 醇-400 10g，純化水加至100g。制備:卡波姆(940)分散在適量純化水中自然溶脹48 72h，待卡波姆(940)完全溶脹，溶液呈透明狀凝膠后備用。另取冰片溶于乙醇中，備用。將他克莫司 溶于甘油和聚乙二醇-400的混合溶劑中。另將硬脂酸、平平加、十六醇、液狀 石蠟、尼泊金乙酯等加熱至8(TC，過濾，與他克莫司溶液合并，在乳化機中攪拌3h以上，待溫度降至7(TC左右，加入予熱至60。C的卡波姆(940)凝膠，繼續(xù)攪拌，待 溫度降至5(TC左右，再加入月桂氮卓酮、冰片溶液等，待攪拌至冷凝后，分裝成 每管20g，封口即可。
實施例13.他克莫司乳膠劑及其制備
處方他克莫司O. lg，聚乙二醇-400 25g，丙二醇7g，卡波姆(940) lg，三乙醇 胺適量，月桂氮卓酮2g，甘油8g,蒸餾水加至100g。
制備:稱取處方量卡波姆，加適量蒸餾水，放置,使其完全溶脹后，依次加入 甘油、三乙醇胺、月桂氮卓酮攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH至6.5 7.5，得到空白凝膠液， 備用；另取他克莫司加入聚乙二醇-400和丙二醇中完全溶解后，將此液緩慢加入 空白凝膠液混中，邊加邊攪拌，包裝即得。
實施例14.他克莫司乳膠劑及其制備
處方:他克莫司O. 03g，丙二醇5g,聚乙二醇-400 10g，聚乙烯吡咯烷酮2. 3g， 甲基纖維素10g，月桂氮卓酮lg,蒸餾水加至100g。
制備:稱取處方量他克莫司溶于聚乙二醇和丙二醇中，另將聚乙烯吡咯烷 酮、甲基纖維素加余量蒸餾水，放置，使其完全溶脹后，加入他克莫司溶液和月桂 氮卓酮,攪拌,混和均勻，包裝即得。
實施例15.實施例1至實施例14所制備的他克莫司凝膠劑、乳膠劑在制備 治療特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)、銀屑病、激素依賴性皮炎、頑固性神經(jīng)性皮炎、紅 斑狼瘡、斑禿等疾病方面的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種含有他克莫司的凝膠劑組合物，含有他克莫司和基質(zhì)成份，其中基質(zhì)成份中含有液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種，他克莫司在凝膠劑中的含量為0.01％～0.5％，并且他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為1∶(50～3000)。
2. 權(quán)利要求1所述的他克莫司的凝膠劑組合物，其中所述液態(tài)聚乙二醇包 括聚乙二醇-200、聚乙二醇_300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-500、聚乙二醇-600、 聚乙二醇-700和聚乙二醇-800中的一種或幾種。
3.權(quán)利要求1所述的他克莫司的凝膠劑組合物,基質(zhì)成份選自卡波姆、殼聚 糖、硫糖鋁、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基 纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆、明膠、 海藻酸鈉中的一種或多種以任何比例混合的混合物，并且凝膠劑組合物中可進 一步含有透皮促進劑、保濕劑、pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、防腐劑與抗氧劑、穩(wěn)定劑。
4. 權(quán)利要求3所述的凝膠劑組合物，其中透皮促進劑選自月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷醇、薄荷油、桉葉油、 冰片、異丙醇、尿素、油酸中的一種或多種以任何比例混合的混合物；保濕劑選自水、山梨醇、麥芽糖醇中一種或多種以任何比例混合的混合物；pH調(diào)節(jié)劑選自三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、月桂 胺、葡甲胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀、鹽酸、磷酸鹽、枸 櫞酸及其鹽中的一種或多種以任何比例混合的混合物；增溶劑選自吐溫系列、司盤系列、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油、 平平加、二甲亞砜中的一種或多種以任何比例混合的混合物；防腐劑與抗氧劑選自乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、 苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼 泊金丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、 二叔丁基羥基甲苯中一 種或多種以任何比例混合的混合物；穩(wěn)定劑選自金屬螯合劑乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈣鈉鹽或二 乙酸胺五乙酸中的一種或多種以任何比例混合的混合物。
5. —種含有他克莫司的凝膠劑組合物，以質(zhì)量百分比計含有組分 他克莫司防腐劑與抗氧劑 透皮促進劑pH調(diào)節(jié)劑 水、液態(tài)聚乙二 醇、甘油和丙二醇 中的一種或幾種 其中凝膠基質(zhì)選自液態(tài)聚乙二醇，含量(重量%) 0. 01% 0. 5%，優(yōu)選0. 02% 0. 3%; 0. 3% 45%，優(yōu)選0. 5% 30%; 0% 30%，優(yōu)選0. 01% 5%; 0% 25%,優(yōu)選0. 1% 15%; 調(diào)節(jié)制劑pH值為5 9的用量；余]甘油和丙二醇中的一種或幾種外，還可以含有卡波姆、殼聚糖、硫糖鋁、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、聚乙烯醇、甲基纖 維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖 維素鈉、泊洛沙姆、明膠、海藻酸鈉中的一種或多種以任何比例混合的混合物； 防腐劑與抗氧劑選自乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯 甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊 金丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、 二叔丁基羥基甲苯中一種 或多種以任何比例混合的混合物；透皮促進劑選自月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、 薄荷醇、桉葉油、薄荷油、冰片、異丙醇、油酸中的一種或多種以任何比例混 合的混合物；pH調(diào)節(jié)劑選自三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙 胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或多種以任 何比例混合的混合物。
6. —種含有他克莫司的凝膠劑組合物，以質(zhì)量百分比計含有組分 他克莫司 卡波姆或殼聚糖 pH調(diào)節(jié)劑水、液態(tài)聚乙二 醇、甘油和丙二醇 中的一種或幾種 其中:pH調(diào)節(jié)劑選自三乙醇胺-含量(重量%) 0. 02% 0. 4%，優(yōu)選0. 03% 0. 2%; 0. 5% 3%，優(yōu)選0. 6% 2%; 調(diào)節(jié)制劑pH值為5 9的用量；二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或多種以任何比例混合的混合物;視需要可含有作為透皮促進劑的下列物質(zhì):月桂氮卓酮、乙醇、 薄荷醇、桉葉油、薄荷油、冰片、異丙醇、油酸中的一種或多種以任何比例混 合的混合物；視需要要可含有作為防腐劑與抗氧劑的下列物質(zhì)乙醇、氯甲酚、 硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯 扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生 素C、維生素E、 二叔丁基羥基甲苯中一種或多種以任何比例混合的混合物；視 需要要可含有作為穩(wěn)定劑的下列物質(zhì)乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈣 鈉鹽或二乙酸胺五乙酸。
7. —種含有他克莫司的凝膠劑組合物，以質(zhì)量百分比計含有組分 含量(重量%)他克莫司 0. 02% 0. 4%,優(yōu)選0. 03% 0. 2%;凝膠基質(zhì) 0. 5% 3%，優(yōu)選0. 6% 2%;水、液態(tài)聚乙二 〕醇、甘油和丙二醇1 余量；中的一種或幾種 一 其中凝膠基質(zhì)選自液態(tài)聚乙二醇、甘油、丙二醇、卡波姆、殼聚糖、硫糖 鋁、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖 維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆、明膠、海 藻酸鈉中的一種或多種以任何比例混合的混合物；視需要可含有作為透皮促進劑的下列物質(zhì):選自月桂氮卓酮、乙醇、薄荷醇、桉葉油、薄荷油、冰片、異丙 醇、油酸中的一種或多種以任何比例混合的混合物；視需要要可含有作為防腐 劑與抗氧劑的下列物質(zhì)乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、 苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼 泊金丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、 二叔丁基羥基甲苯中一 種或多種以任何比例混合的混合物；視需要要可含有作為穩(wěn)定劑的下列物質(zhì) 乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈣鈉鹽或二乙酸胺五乙酸。
8. 制備權(quán)利要求1至7所述的任何一項他克莫司的凝膠劑組合物的方法， 它包括(l)將凝膠基質(zhì)加入適量水、液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種中，使基質(zhì)完全溶解或溶脹，攪拌，得到空白凝膠基質(zhì)，視需要，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào) pH、加入防腐劑與抗氧劑、加入穩(wěn)定劑；(2) 將他克莫司用液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種溶解，并且 視需加入增溶劑；(3) 將上述(2)得到的他克莫司溶液或混濁液加入(1)得到的空白凝膠基質(zhì) 中，視需要可加入透皮促進劑、保濕劑,攪勻，分裝。
9. 一種含有他克莫司的凝膠劑組合物，其特征在于它由以下方法制備(1) 將凝膠基質(zhì)加入適量水、液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種 中，使基質(zhì)完全溶解或溶脹，攪拌，得到空白凝膠基質(zhì)，視需要，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào) pH、加入防腐劑與抗氧劑、加入穩(wěn)定劑；(2) 將他克莫司用液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種溶解，并且 他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為1:(50 3000);(3) 將上述(2)得到的他克莫司溶液或混濁液加入(1)得到的空白凝膠基質(zhì) 中，視需要可加入透皮促進劑、保濕劑，攪勻，分裝；其中所述凝膠基質(zhì)選自液態(tài)聚乙二醇、甘油、丙二醇、卡波姆、殼聚糖、 硫糖鋁、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙 基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆、明膠、 海藻酸鈉中的一種或多種以任何比例混合的混合物；視需要可含有作為透皮促 進劑的下列物質(zhì):選自月桂氮卓酮、乙醇、薄荷醇、桉葉油、薄荷油、冰片、異 丙醇、油酸中的一種或多種以任何比例混合的混合物；視需要要可含有作為防 腐劑與抗氧劑的下列物質(zhì)乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、 苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼 泊金丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、 二叔丁基羥基甲苯中一 種或多種以任何比例混合的混合物;視需要可含有作為穩(wěn)定劑的下列物質(zhì)乙二 胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈣鈉鹽或二乙酸胺五乙酸。
10. 權(quán)利要求1、 5、 6、 7、 9所述的任何一項含有他克莫司的凝膠劑組合物， 在制備治療特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)、銀屑病、激素依賴性皮炎、頑固性神經(jīng)性皮 炎、紅斑狼瘡、斑禿等疾病方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有他克莫司的凝膠劑組合物，含有他克莫司和基質(zhì)成份，其中基質(zhì)成份中含有液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種，他克莫司在凝膠劑中的含量為0.01％～0.5％，并且他克莫司與液態(tài)聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一種或幾種的重量比為1∶(50～3000)。本發(fā)還明涉及他克莫司的凝膠劑組合物的制備方法和它在制備治療特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)、銀屑病、激素依賴性皮炎、頑固性神經(jīng)性皮炎、紅斑狼瘡、斑禿等疾病方面的應(yīng)用。
文檔編號A61K9/00GK101288643SQ20081012880
公開日2008年10月22日 申請日期2008年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月17日
發(fā)明者楊喜鴻 申請人:楊喜鴻